Роль молекулярно- генетических и метаболических факторов в развитии хронической ишемии мозга у больных старших возрастных групп. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.52, кандидат медицинских наук Водолагина, Наталья Николаевна

• Водолагина, Наталья Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Водолагина, Наталья Николаевна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 .Эпидемиологические, этиологические, патофизиологические, патогенетические и клинические аспекты хронической ишемии головного мозга.

1.2 Метаболический синдром в патогенезе хронической ишемии головного мозга.

1.3. Генетические факторы в патогенезе хронической ишемии головного мозга.

1.4. Генетические факторы продолжительности жизни больных хронической ишемией головного мозга.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1. Общая характеристика пациентов.

3.2. Генотипические характеристики больных хронической ишемией головного мозга.

3.3. Особенности липидного метаболизма у больных хронической ишемией головного мозга в зависимости от генотипов генов липопротеинлипазы и белка переносчиков эфиров холестерина.

3.4. Особенности липидного метаболизма у больных хронической ишемией головного мозга.

3.5. Липидный метаболизм у больных хронической ишемией головного мозга с патологией печени.

3.6. Липидный метаболизм у больных хронической ишемией головного мозга с ожирением.

3.7. Метаболический синдром в патогенезе хронической ишемии головного мозга.

3.8. Генерик симвастатина - вазилип в лечении атерогенной дислипидемии у больных хронической ишемией головного мозг.

Глава 4. Обсуждение результатов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль молекулярно- генетических и метаболических факторов в развитии хронической ишемии мозга у больных старших возрастных групп.»

Цереброваскулярная патология занимает второе место в ряду основных причин смертности и инвалидизации населения в экономически развитых странах, что определяет ее как одну из важнейших медицинских и социальных проблем: (Смертность населения Российской Федерации. 1998г., Минздрав РФ 1999; World Health Report 1999; Гусев Е.И. с соавт. 2000; Гусев Е.И., Скворцова В.И. - 2001; Верещагин Н.В. с соавт. 2002; Медик В.А. 2003). Смертность от цереброваскулярных заболеваний в России - одна из самых высоких в мире: в 2000г. стандартизированный показатель составил 319,8 на 100 000 населения (Верещагин Н.В., Варакин Ю.Я. 2001).

В нашей стране неуклонно растет число пациентов с явлениями хронической ишемии головного мозга, составляя не менее 700 на 100 000 населения (Гусев Е.И., Скворцова В.И. 2001; Верещагин Н.В. с соавт. 2002). По данным современных крупных международных исследований (STONE, Syst - Eur, NICS) в структуре сердечно - сосудистой патологии инсульты стали преобладать над инфарктами миокарда по частоте примерно на 30% ("инсультный парадокс") (АРГУС 2002). Уровень заболеваемости инсультом в Москве за последние 20 лет вырос с 2,2 до 3,5 на 1000 населения (Виленский Б.С. 1995). По данным Фрамингемского исследования, заболеваемость инсультом в возрасте старше 55 лет удваивается с каждым десятилетием жизни. Повторный инсульт развивается у 7 % больных: в течение 1 года у 5-25% пациентов, в течение 3 лет - в среднем у 18%, в течение 5 лет - у 20-40% (Виленский Б.С. 2000). Только 20% выживших больных могут вернуться к прежней работе, а стоимость расходов на социальную реабилитацию и восстановительное лечение одного больного составляет от 55 до 73 тыс. долларов в год (Кадыков А.С. с соавт. 1997; Верещагин Н.В. с соавт. 2002).

По данным Научного центра неврологии РАМН дисциркуляторная энцефалопатия занимает одно из ведущих мест, в структуре всех сосудистых поражений головного мозга у лиц старше 60 лет (Максудов Г.А. 1975; Шмидт Е.В. 1985).

К числу основных факторов риска хронических сосудистых заболеваний головного мозга и инсульта относятся: артериальная гипертония с резкими колебаниями артериального давления и нарушениями нормального суточного ритма артериального давления (АД); атеросклероз магистральных артерий головы, стеноз сонных артерий, патология сердца, сахарный диабет, нарушение липндного метаболизма, курение, гиперагрегация тромбоцитов, повышение вязкости крови и гематокрита (Shaper A.G. et al. 1991; Sacco R.L. 1995; Sacco R.L et al. 1999; Верещагин H.B. с соавт. 2003).

Значение ожирения как фактора риска развития сердечно - сосудистых заболеваний (ССЗ) в последнее время значительно возросло, так как распространённость ожирения в мире увеличилась (Stevens J., et al. 1998; Ribero A.B., Zanella M.T. 1999; Аметов A.C. с соавт., 2001). Ожирение является важным фактором, предрасполагающим: к развитию дислипидемии, сахарного диабета 2 типа, артериальной гипертензии и внезапной смерти. Показано, что снижение массы тела всего на 5 - 10% и затем длительное поддержание массы тела уменьшают смертность и заболеваемость, улучшают состояние здоровья и прогноз течения сопуствующих заболеваний (Williamson D.F., et.al. 1995). Доказано, что коррекция липидного профиля больных стенокардией снижает смертность от сосудистых заболеваний мозга на 30% (Dtlanty N., Vaughan C.J. 1997; Amarenco P., Tonkin A.M. 2004). Однако не у всех больных с ХИМ выявляются, так называемые, классические факторы риска. Многие из пациентов, имея по стандартным критериям общеизвестных факторов риска низкую вероятность развития хронической ишемии мозга, часто оказываются подвержены крайне неблагоприятному течению болезни, переносят инсульт неоднократно или погибают от его осложнений. В связи с этим становится очевидной необходимость поиска новых маркёров, которые позволяли бы выделять группы пациентов с высоким риском неблагоприятного прогрессирующего течения ХИМ. В большинстве случаев сосудистое поражение головного мозга является мультифакториальным, обусловленным сочетанием нескольких факторов риска (Mancia G 2004). Так, наименее изучена связь нарушения липидного метаболизма, ожирения, метаболического синдрома и жирового гепатоза с хронической ишемией мозга и инсультом в зависимости от возраста.

В настоящее время все больше внимания уделяется взаимосвязи генетических факторов развития хронической ишемии мозга и инсульта. Изучается значение ряда генов (генов ренин-ангиотензиновой системы (АСЕ), системы гемостаза (факторы II, V, VII, PAI-1, фибриноген, ингибитор активатора фибриногена-1), генов, регулирующих функцию эндотелия и метаболизм липидов (LPL, СЕТР, ароА-I, ароА-П, LCAT, ароЕ и другие), генов программированной клеточной смерти и др., которые потенциально могут принимать участие в развитии инсульта (Hassan A, Markus US 2000; Скворцова В.И. с соавт 2001; Casas JP et al. 2004 и др.). Обращает на себя внимание, что в большинстве случаев роль генов в развитии тяжести течения хронической ишемии мозга изучается только на примере инсульта. Несмотря на значительное число исследований связи генов с развитием инсульта остается ряд нерешённых вопросов. Так, наименее изучены сравнительные аспекты связи полиморфных вариантов генов липопротеинлипазы (LPL), белка - переносчика эфиров холестерина (СЕТР) с характером течения хронической ишемии мозга, с липидным метаболизмом и с продолжительностью жизни больных. Генотип человека не меняется в течение жизни и не подвержен влиянию модифицирующих факторов внешней среды, т.е. анализ ДНК позволит выявить генетическую предрасположенность к нарушению липидного метаболизма задолго до проявления клинических признаков заболевания. Следовательно, для оценки инициации и прогрессирования цереброваскулярных заболеваний, наряду с биохимическими показателями липидного метаболизма целесообразно использовать и молекулярногенетические маркеры. Исследования по выявлению молекулярногенетических маркеров дислипидемий активно развиваются (Малыгина Н.А. с соавт. 2001; Костомарова И.В. с соавт. 2004; Atzmon G., et al. 2006; Barzilai N., et al. 2006). Большой интерес представляют данные о частоте встречаемости генетических вариантов, связанных с атерогенными липопротеинами у долгожителей. В связи с повышенным уровнем смертности у пациентов с неблагоприятными, в отношении прогрессирования атеросклероза, генотипами можно ожидать снижения частоты встречаемости таких генотипов у долгожителей, и, напротив, повышение частоты определенных генетических вариантов у долгожителей свидетельствует о повышении вероятности долголетия у пациентов с такими генотипами.

Проблемы лечения и профилактики хронической ишемии мозга и острых нарушений мозгового кровообращения - одна из главных проблем современной ангионеврологии и медицины в целом. До конца невыясненными остаются вопросы эффективности, безопасности и переносимости терапии статинами у больных хронической ишемией мозга с дислипидемией и имеющих патологию печени. Именно поэтому представляется перспективным и интересным дальнейшее изучение эффективности и безопасности терапии статинами у больных хронической ишемией мозга.

Таким образом, вышеизложенное обосновывает актуальность и перспективность избранной темы, разработка которой могла бы способствовать формированию молекулярно — генетических, биохимических и инструментальных подходов к индивидуальному прогнозированию течения хронической ишемии мозга, нарушению липидного метаболизма и продолжительности жизни больных хронической ишемией мозга. Это позволит своевременно выявлять группы риска, проводить профилактические мероприятия по предупреждению развития заболевания и определять индивидуальный подход к лечению.

Цель исследования:

Определить значимость генов липопротеинлипазы (LPL), белка-переносчика эфиров холестерина (СЕТР) и липидного метаболизма в развитии хронической ишемии мозга у пациентов старших возрастных групп.

Задачи исследования:

1. Изучить факторы риска и тяжесть течения хронической ишемии мозга в разных возрастных группах.

2.Изучить полиморфизм генов липопротеинлипазы, белка-переносчика эфиров холестерина у больных с хронической ишемией головного мозга.

3.Выявить характерные особенности возрастных изменений липидного метаболизма при хронической ишемии головного мозга.

4.Изучить связь аллельных вариантов генов и особенностей липидного метаболизма у больных с различными формами хронической ишемии головного мозга (хронической ишемией головного мозга I стадии; хронической ишемией головного мозга II стадии; хронической ишемией головного мозга III стадии), и ишемическим инсультом (давностью более 1 года).

5.Определить особенности липидного метаболизма у больных хронической ишемией головного мозга в зависимости от степени ожирения и сопутствующей патологии печени.

6.Выявить влияние метаболического синдрома на течение хронической ишемии головного мозга и на продолжительность жизни пациентов старших возрастных групп.

7.Изучить липидкорригирующую активность, безопасность и переносимость симвастатина - вазилипа у больных хронической ишемией головного мозга с атерогенной дислипидемией и с сопутствующим стеатозом печени.

Научная новизна исследования

Выявлено, что у больных хронической ишемией головного мозга носительство аллеля Н- гена липопротеинлипазы ассоциировано с благоприятным течением заболевания и продолжительностью жизни. Генотип Н+Н+ гена липопротеинлипазы ассоциирован с риском развития острых нарушений мозгового кровообращения.

Генотип В1В1 гена белка-переносчика эфиров холестерина ассоциирован с наследственной предрасположенностью к сердечнососудистым заболеваниям у больных хронической ишемией головного мозга, а генотип В2В2 с долголетием.

Установлено, что сочетанная дислипидемия у больных хронической ишемией головного мозга в возрастной группе 60 - 74 лет может являться одним из факторов риска развития острых нарушений мозгового кровообращения.

Высокая частота встречаемости ожирения II степени, жирового гепатоза и метаболического синдрома в возрастной группе 60 - 74 лет может быть предиктором развития ОНМК у больных этого возраста.

Практическая значимость

Выявленные молекулярно-генетические маркеры генов липопротеинлипазы (LPL) и белка-переносчика эфиров холестерина (СЕТР) могут быть использованы в качестве критериев раннего формирования групп больных повышенного риска хронической ишемии головного мозга и инсульта. Определение генотипа по генам LPL и СЕТР методом молекулярно-генетического типирования при хронической ишемии головного мозга позволяет прогнозировать характер течения заболевания и, следовательно, дает возможность выбора оптимальных патогенетических методов лечения и превентивной тактики.

Может быть рекомендовано типирование по генам ЛПЛ, СЕТР у ближайших родственников больных для определения у них риска развития хронической ишемии головного мозга и инсульта.

На основании высокой частоты встречаемости сочетанной дислипидемии и острого нарушения мозгового кровообращения в возрастной группе 60 - 74 лет, больных этого возраста считать группой риска по тяжёлому течению хронической ишемии головного мозга, что требует активной терапии с коррекцией липидного метаболизма.

В целях профилактики острого нарушения мозгового кровообращения для больных хронической ишемией мозга показано включение в обязательное обследование генов липидного метаболизма LPL и СЕТР, и развёрнутого анализа показателей липидного метаболизма (ОХС; ТГ; ХС ЛПНП; ХС ЛПВП; ХС ЛПОНП).

Рекомендовано в состав комплексной терапии пациентов с ХИМ и дислипидемией включать препарат вазилип.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Для оценки вероятности характера течения заболевания и продолжительности жизни пациентов с хронической ишемией головного мозга предлагаются такие молекулярно-генетические маркёры, как гены LPL и СЕТР. Генотип Н+Н+ гена LPL у больных ХИМ ассоциирован с риском развития ОНМК, а генотип В1В1 гена СЕТР с наследственной предрасположенностью к сердечно - сосудистым заболеваниям. Генотип Н-Н- гена LPL и В2В2 гена СЕТР ассоциированы с благоприятным течением заболевания и долголетием.

2. Хроническая гиперхолестеринемия на фоне сниженного уровня ЛПВП ассоциирована с тяжестью течения ХИМ I-II ст., а наличие сочетанной дислипидемии (ТГ более 1,77ммоль\л) - с ХИМ II -III ст. и перенесённым ОНМК. У долгожителей чаще встречаются нормальные показатели уровней липидного метаболизма и реже перенесённый ишемический инсульт.

3. Наличие ожирения II степени, жирового гепатоза и метаболического синдрома в возрастной группе 60 — 74 лет увеличивают вероятность развития онмк.

4. Вазилип - активный, безопасный и хорошо переносимый препарат для лечения больных ХИМ с дислипидемией и с сопутствующей патологией печени, что позволяет его включать в комплексную терапию при хронической ишемии головного мозга.

Внедрение результатов исследования в практику:

Разработанные методы молекулярно-генетического типирования для определения генотипа по генам липопротеинлипазы и белка-переносчика эфиров холестерина и технология комплексного исследования липидного метаболизма (ОХС; ТГ; ХС ЛПНП; ХС ЛПВП; ХС ЛПОНП) у пациентов старших возрастных групп применяются для обследования пациентов в неврологическом, кардиологическом, терапевтическом, гастроэнтерологи ческом отделениях Российского геронтологического научно-клинического центра Росздрава.

Апробация работы.

Основные положения диссертационной работы были представлены на IX международном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2002), на съезде ВОГИС "Генетика в XXI веке: современное состояние и перспективы развития " (Москва, 2004), конференции "Пожилой человек. Качество жизни " (Москва, 2005), III- ей Всероссийской научно-практической конференции "Общество, государство и медицина для пожилых" (Москва, 2006), VI Европейском конгрессе по геронтологии "Генетика инсульта" (2007).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ:

1. Костомарова И.В., Малыгина Н.А., Мелентьев И.А., Сайгитов Р.Т., Водолагина Н.Н., Дерягин Г.В., Серова Л.Д Связь генов липопротеинлипазы и аполипопротеина Е с инфарктом миокарда и продолжительностью жизни. IX Международный конгресс "Человек и лекарство". - М. 2002. - С. 562

2. Малыгина Н.А., Костомарова И.В., Водолагина Н.Н., Мелентьев И.А., Сайгитов Р.Т. Связь генов липидного обмена с инфарктом миокарда и продолжительносью жизни. //Ежемесячный научно-практический журнал "Медицинская генетика". - М. 2003г. - № 10. - С. 427.

3. Костомарова И.В., Малыгина Н.А., Водолагина Н.Н., Пащенко Д.Г., Митина З.С., Серова Л.Д. Связь генов липидного обмена с уровнем атерогенных липидов и продолжительностью жизни больных ИБС старших возрастных групп. Альманах "Геронтология и гериатрия ".- М. 2004г. - № 3. - С. 85 - 89.

4. Малыгина Н.А., Костомарова И.В., Водолагина Н.Н., Мелентьев И.А., Сайгитов Р.Т. Связь генов липидного обмена с инфарктом миокарда и продолжительносью жизни. Материалы съезда ВОГИС "Генетика в XXI веке: современное состояние и перспективы развития ". - М. - 2004. - С. 80.

5. Ефимова Л.И., Костомарова И.В., Водолагина Н.Н., Малыгина Н.Н.

IYD полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ) и Taq 1 В полиморфизма гена белка-переносчика эфиров холестерина (СЕТР) у якутов". Материалы конференции "Пожилой человек. Качество жзни". Клиническая геронтология. -М. 2005. - № 9. - С. 125.

6. Митина З.С., Мандрыгина Е.Л., Водолагина Н.Н. Гериатрические проблемы в клинической неврологии. //Руководство по Геронтологии. /Под редакцией академика РАМН, профессора В.Н.Шабалина.- М, 2005. - С. 346 -358.

7. Костомарова И.В., Ефимова Л.Н., Водолагина Н.Н., Малыгина Н.А.

Этнические особенности полиморфизма генов ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), липопротеинлипазы (LPL) и гена белка-переносчика эфиров холестерина (СЕТР) у пожилых больных ИБС и хронической ишемией мозга. //Материалы III Всероссийской научно-практической конференции "Общество, государство и медицина для пожилых". - М., 2006. - С. 56.

8. Малыгина Н.А., Водолагина Н.Н., Щербакова Н.Е., Мягчин П.С., Сидорова О.П. Генетика инсульта. //Альманах "Геронтология и гериатрия".-М. Выпуск 5.2006.- С. 48-56.

9. Малыгина Н.А., Водолагина Н.Н., Серова Л.Д. Генетические аспекты цереброваскулярных заболеваний. //Материалы III Всероссийской научно-практической конференции "Общетво, государство и медицина для пожилых". Тезисы докладов.- М., 2007. - С. 69.

10. Malygina N.A., Vodolagina N.N., Serova L.D. "Genetics of stroke". //YI European Congress of Gerontology//. 2007, p. 140-141.

11. Водолагина H.H., Малыгина H.H., Сидорова О.П., Костомарова И.В., Серова Л.Д. Продолжительность жизни и гены липидного обмена у больных хронической ишемией мозга старших возрастных групп. //Нижегородский медицинский журнал. Выпуск 6. - 2007г. - С. 12 - 18.

12. Костомарова И.В., Водолагина Н.Н., Малыгина Н.А., Митина З.С. Связь полиморфизма генов липопротеинлипазы и белка - переносчика эфиров холестерина с продолжительностью жизни больных хронической ишемией мозга. //Научно - практический журнал "Клиническая медицина". - М. Выпуск 4. - 2008. - С. 22 - 26.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 161 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 6 рисунками, цифровой материал представлен в 33 таблицах. Библиографический указатель содержит 295 источников.

Заключение диссертации по теме «Социология медицины», Водолагина, Наталья Николаевна

Выводы

1.Наиболее значимыми факторами риска развития хронической ишемии головного мозга являются: для пациентов молодого возраста (от 35 до 59 лет) - наследственная отягощённость по сердечно-сосудистым заболеваниям, курение, употребление алкоголя; для пациентов 60 - 89 лет - артериальная гипертония, перенесённый инфаркт миокарда, перенесённый ишемический инсульт; для пациентов старше 90 лет - ИБС: стенокардия II-III ФК, . перенесённый инфаркт миокарда

2. Тяжесть течения ХИМ от I до III стадии заболевания является возрастзависимой. Частота встречаемости перенесённого ишемического инсульта достоверно выше в возрастной группе 60 - 74 лет, достигает в группе долгожителей минимального значения.

3. Генотип Н+Н+ гена LPL ассоциирован с риском развития ОНМК. Генотипы Н-Н- и Н+Н- гена LPL и аллель В2 гена СЕТР можно рассматривать в качестве маркёров благоприятного течения хронической ишемии головного мозга и долголетия.

4. Генотип В1В1 гена СЕТР ассоциирован с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Связи гена СЕТР с тяжестью течения хронической ишемии головного мозга не выявлено.

5. Выраженная сочетанная дислипидемия с наибольшей частотой встречается у больных хронической ишемией головного мозга в возрастной группе 60 - 74 лет, что является важным фактором риска развития ОНМК в этом возрасте.

6. У больных хронической ишемией головного мозга в возрастной группе 35

- 59 лет и 60 - 74 лет по сравнению с группой долгожителей чаще . встречается ожирение II степени, которое ассоциировалось с сочетанной дислипидемией, жировым гепатозом, и метаболический синдром.

7. Метаболический синдром в сочетании с жировым гепатозом чаще всего встречаются у больных ХИМ II-III ст. с перенесённым ОНМК. Таким образом, для больных хронической ишемией головного мозга, метаболический синдром в сочетании с жировым гепатозом являются факторами риска развития ОНМК.

8. Гиполипидемический препарат сивмастатин (вазилип), обладает нормализующим действием на липидный метаболизм и хорошо переносится больными хронической ишемией головного мозга старшей возрастной группы с жировым гепатозом.

Практические рекомендации

Выявленные молекулярно-генетические маркеры генов LPL и СЕТР могут быть использованы в качестве критериев раннего формирования групп больных повышенного риска ХИМ и инсульта. Определение генотипа по генам LPL и СЕТР методом молекулярно-генетического типирования при ХИМ позволяет прогнозировать характер течения заболевания и, следовательно, дает возможность выбора оптимальных патогенетических методов лечения и превентивной тактики.

Рекомендовано типирование по генам LPL, СЕТР у ближайших родственников больных для определения у них риска развития ХИМ и инсульта.

На основании высокой частоты встречаемости сочетанной дислипидемии и ОНМК в возрастной группе 60 - 74 лет больных этого возраста можно считать группой риска по тяжёлому течению ХИМ, что требует активной терапии с коррекцией липидного метаболизма.

В целях профилактики ОНМК для больных ХИМ показано включение в обязательное обследование генов липидного метаболизма LPL и СЕТР, и развёрнутого анализа показателей липидного метаболизма (ОХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ХС ЛПОНП).

Рекомендовано в состав комплексной терапии пациентов с ХИМ и дислипидемией включать препарат вазилип.

Алгоритм ведения больных старших возрастных групп с риском развития и прогрессирования цереброваскулярных заболеваний

1.Сбор анамнеза, физикальное и клиническое обследование больного.

2. Молекулярно-генетическое исследование генов липопротеинлипазы и белка переносчиков эфиров холестерина для раннего выявления групп риска тяжёлого течения цереброваскулярных заболеваний. При выявлении генотипов Н+Н+ гена LPL и В2В2 гена СЕТР (ассоциированных с ГЛП-Ив типа) необходимо сразу же определять полный липидный профиль.

3. У больных с цереброваскулярными заболеваниями и пациентам от 35 лет и до 80 лет необходимо определять полный липидный профиль.

У лиц старше 80 лет при первом посещении определять ОХС и ТГ. В случае повышенного содержания одного из этих показателей провести развёрнутый липидный профиль.

4. При выявлении нарушений липидного метаболизма наметить цели гиполипидемической терапии. В первую очередь начать с немедикаментозного лечения (диета, коррекция веса - ИМТ<25, повышение физической активности, прекращении курения и приёма алкоголя).

Если в течение 8 недель не удаётся достичь целевых уровней липидов, то, следует начать дополнительно медикаментозную терапию с контролем уровней липидов и печеночных ферментов 1 раз в 3 месяца, затем 1 раз в 6 месяцев.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Водолагина, Наталья Николаевна, 2008 год

1. Автандилов Г.Г. Динамика атеросклеротического процесса у человека. М.- 1970. -С. 208.

2. Азизов В.А., Горшков А.Ш. Двухкамерная эхокардиография во время чреспищеводной электростимуляции левого предсердия в диагностике ишемической болезни сердца у больных артериальной гипертонией // Кардиология. 1994. - № 1. — С. 33 - 35.

3. Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Целиковская А.Л. Ожирение и сердечно сосудистые заболевания. Тех. Арх. 2001. - № 8. - С. 69 -72.

4. АРГУС. Артериальная гипертония у лиц старших возрастных групп. Монография. — М.: "Медицинское информационное агенство", 2002. -С. 448.

5. Богданов А.Н., Кравцов Ю.И. //Неврологический журнал. 1998. -№2.-С. 39-42.

6. Бредикис Ю.Ю., Дрогайцев А.Д., Стирбис П.П. Программируемая . электростимуляция сердца. -М., 1989.

7. Бурцев Е.М. Дисциркуляторная энцефалопатия (эпидимиология, варианты клинического течения, классификация, лечение) //Журн неврол. и психиатр. 1994. С. 83 - 102.

8. Бурцев Е.М. // Клиническая медицина. 1986. № 9. - С. 30 - 36.

9. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению// РМЖ. 2001. №2. - С. 56 - 60.

10. Верещагин Н.В., Брагина Л.К., Вавилов С.Б., Левина Г.я. Компьютерная томография мозга. М.: - 1986. — С. - 256.

11. Верещагин Н.В. Инсульт: увидим ли свет в конце тоннеля? //Врач. -1998. -№3.- С. 2-4.

12. Н.Верещагин Н.В., Борисенко В.В., Власенко А.Г. Мозговое кровообращение. Современные методы исследования в клинической неврологии. М., 1993.- 208 с.

13. Верещагин Н.В., Варакин Ю.Я. Регистры инсульта в России: результаты и методологические аспекты проблемы. Журнал //Неврология и психиатрия (приложение " Инсульт"). 2001. - №1. -С. 34-40.

14. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. -М.: Медицина, 1997.-288 с.

15. Верещагин Н.В., Пирадов М.А., Суслина З.А. Инсульт. Принципы диагностики, лечения и профилактики. М: Интермедика, 2002; -208 с.

16. Верещагин Н.В., Суслина З.А., Варакин Ю.А., Щелкова Е.И. Профилактика нарушений мозгового кровообращения: Пособие для врачей. М. 2003. - 28 с.

17. Верещагин Н.В. Варакин Ю.Я. //Журн. Неврол и психиатр.- 1996; 96: 5- С. 5-9.

18. Виленский Б.С. Инсульт. СПб: Медицинское информационное агенство, 1995. — 288 с.

19. Виленский Б.С. Осложнения инсульта: профилактика и лечение. Ст- -Петербург: Фолиант. 2000.

20. Вознюк И.А. Церебральная гемодинамика у лиц с начальными .проявлениями недостаточности кровоснабжения мозга: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 1994.

21. Ганнушкина И.В., Лебедева Н.В. Гипертоническая энцефалопатия. — М., 1987.-224 с.

22. Гасилин B.C., Сидоренко Б.А. Стенокардия.- М:, 1987. С. 13-24.

23. Гехт А.Б., Гусев Е.И., Боголепова А.Н., Алферова В.В. Принципы реабилитации и фармакотерапии, больных инсультом в , восстановительном периоде. //Всероссийский съезд неврологов, 8-й: Материалы. Казань. 2001. - С. 220.

24. Глотов М.Н., Мазур Н.А. Диастолическая функция левого желудочка у больных гипертонической болезнью // Кардиология. -1994.-№1.-С. 90-93.

25. Гусев Е.И., Гехт А.Б., Гаптов В.Б., Тихопой Е.В. Реабилитация в неврологии. Учебное пособие. М 2000.

26. Гусев Е.И., Мартынов М.Ю., Ясаманова А.Н. Этиологические факторы и факторы риска сосудистой мозговой недостаточности и мозгового инсульта. //Невр. и психиат. (приложение " Инсульт"). -2001. -№ 1.-С. 41-46.

27. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2001. - С. 327- 328.

28. Дамулин И.В. Хроническая сосудистая мозговая недостаточность у пожилых //7-й Всероссийский съезд неврологов. Тез. Докл. -Н.Новгород. 1995. С. - 213.

29. Ефимова Л.Н. Клинико-диагностические особенности хронических цереброваскулярных заболеваний у больных пожилого и • старческого возраста Якутии. Дис.канд. мед. наук. М., 2007. — 120 с.

30. Захаров В.В., Дамулин И.В. Диагностика и лечение нарушений памяти и других высших мозговых функций у пожилых. Метод. Рекомендации. /Под редакцией проф. Н.Н. Яхно. М., ММА, 1997.

31. Зыков В.П. Церебральная гемодинамика у больных дисциркуляторной энцефалопатией: Дисс. канд. мед. наук. М., 1990.-22 с.

32. Кадыков А.С., Черникова Л.А., Калашникова Л.А., Шахпаронова Н.В. Ранняя реабилитация больных с нарушениями мозгового кровообращения //Неврологический журнал. — 1997 № 1 - С. 24 — 27.

33. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. 1995, СПб, «»Питер», С.89 - 199.

34. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и их нарушения. Питер, СПб. 1999. С. 512

35. Кобалова Ж.Д., Котовская Ю.В. Некоторые особенности суточных ритмов артериального давления у больных эссенциальной гипертензией с сопутствующими факторами риска // Практикующий врач. 1997. - № 11. - С. 6 - 9.

36. Колесникова О.А.б Пасман Н.М. Показатели липидного обмена и гемостаза у женщин в постменопаузе на фоне различных вариантов гормонотеарпии. //Вестник НГУ Биология клиническая медицина. — 2006. Т.4. - Вып. 1. - С. 51 - 55.

37. Костомарова И.В., Серова Л.Д., Мелентьев А.С. Молекулярно-генетические маркеры особенностей течения ишемической болезни сердца и продолжительности жизни больных старших возрастных групп: Диссертация канд. мед. наук.- М. 2002. С. 107 — 109.

38. Котов С.В., Исакова Е.В., Рябцева А.А., Лобов М.А., Рудакова И.Г. Комплексная терапия хронической ишемии мозга. /Под ред. В.Я. Неретина.- М., 2001. С. 5 - 7; 532.

39. Кухарчук В.В. Итоги XIV Международного конгресса по атеросклерозу. //Журнал «Кардиологический вестник». 2006. - №2.

40. Кухтевич И.И. Церебральная ангиодистония в практике невропатолога и терапевта. М., 1994.- 156 с.

41. Лунев Д.К., Покровский А.В., Никитин Ю.М. Нарушения мозгового кровообращения при различных вариантах стилсиндрома. // Невропатол и психиатр. 1991. - Вып. 1. - С. 10 - 14.

42. Максудов Г.А. Сосудистые заболевания нервной системы. /Под редакцией академика АМН СССР Е.В. Шмидта. М.: Медицина, 1975.-С. 501-512.

43. Мамедов М.Н. Руководство по диагностике и лечению метаболического синдрома. М: Мультипринт, 2005. - С. 13 - 24, 59 -65.

44. Манвелов Л.С. Варакин Ю.Я., Смирнов В.Е., Горностаева Г.В. //Невр. и психиатр. 1998; 98: 12: - С. 44 - 47.

45. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование. М.: Мир, 1984 .- 479 с.

46. Мартынов М.Ю. Хроническая мозговая сосудистая недостаточность и ишемический инсульт: Дис. .д-ра мед наук.- М., 2000.

47. Медик В.А. Заболеваемость населения: история, современное состояние и методология изучения. М.: Медицина, 2003. - С. 512.

48. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр. (МКБ 10). Т.1 (Ч. 1). -Женева: ВОЗ, 1995.-С. 315,510-511.

49. М1тченко O.I. Менопаузальний метабол1чний синдром // Нова медицина. -2005. № 4. - С. 18 - 23.

50. Михайленко А.А., Одинак М.М., Нечипоренко В.В. Сосудистая деменция // Клинич. медицина и патофизиология. 1996. - №3. - С. 35 - 44.

51. Мясник Б.Н., Мухаметбаев Ш.И. с соавт. Состояние регионарного мозгового кровотока в зависимости от характера окклюзирующего поражения ветвей дуги аорты // Журн. Невропатол. и психиатр. -1993. № 3. — С. 9 - 11.

52. Наследственные болезни нервной системы: Руководство для врачей / Под ред. Ю.Е. Вельтищева, П.А. Темина. М. Медицина, 1998, -496с.

53. Неретин В.Я., Котов С.В., Вострикова И.Л., Мнацаканова Л.И.

54. Одинак М.М., Одинак О.М. Патогенетическая терапия ' нейросифилиса/Шейроиммунология. 2003. -T.I.- № 2. -С. 1-12.

55. Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Метаболический синдром: патогенетические связи и направления коррекции // Кардиология. 2001.- № 3. С. 4 - 9.

56. Пирожков С.И., Сафонова Г.Л. Тенденции старения населения России и Украины: демографические аспекты. Успехи геронтологии, 2000; №4. - С. 14-20

57. Подымова С.Д. Болезни печени 3-е издание. Руководство для врачей. М:, Медицина. 1998. -703 с.

58. Покровский А.В., Варавва Б.Н., Зотиков А.Е. и др. Жури невропатол . и психиатр 1991; 91: 7:-С. 25-28.

59. Покровский А.В., Яхно Н.Н., Кунцевич Г.И. и др. Особенности внутримозговой гемодинамики при окклюзирующих поражениях магистральных артерий мозга // Журн невропатол и психиатр. 1989. № 9. - С. 7 - 14.

60. Рудакова И.Г. Заболевания поджелудочной железы /кн.: Калинина А.П., Котова С.В. Неврологические расстройства при эндокринных заболеваниях. М.: Медицина, 2001. - С. 174 - 188.

61. Савич В.И. Патологические изменения экстра — интракраниальных артерий и инфаркта мозга. Минск, 1987.- С. 144.

62. Сайгитов З.Т., Глезер М.Г., Семенцов Д.П., Малыгина Н.А. Особенности прогнозирования при остром коронарном синдроме у мужчин и женщин. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006.Т.5, -№1.-С. 63-70.

63. Семко Г.В., Стуке И.Ю. Влияние вертебрального синдрома при шейном остеохондрозе на течение гипертонической болезни I II ст., биоэлектрическую активность и гемодинамику мозга // Клин. Мед. - 1989. - № 5. - С. 60 - 63.

64. Симоненко В.Б., Арефьев Е.Ю. Использование неинвазивного мониторирования артериального давления в диагностике и лечении артериальной гипертонии. // Клин. Мед. 1998. - № 5. - С. 44 - 48.

65. Сироткина О.В., Шейдина A.M., Вавилова Е.В., Щварц Е.И. Генетика тромбофильных состояний, сб. « Молекулярно — биологические технологии в медицинской практике», 2004, вып.6. Новосибирск, из-во " Альфа-Виста", С. 127- 143.

66. Скворцова В.И. Механизмы повреждающего действия церебральной ишемии и новые терапевтические стратегии //Неврол. и психиат. . 2003. - № 9. - С. 20 - 22.

67. Скворцова В.И., Лимборская С.А., Кольцова Е.А., Сломинский П.А. //Журн неврол и психиат (приложение "Инсульт") 2001; № 1. - С. 23 - 29.

68. Скворцова В.И., Лимборская С.А., Кольцова Е.А., Сломинский П.А., Шетова И.М., Боцина А.Ю., Шамалов Н.А. // Журн неврол и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2002; 103: 3 - С. 47 - 51.

69. Смертность населения Российской Федерации. 1998 (статистические материалы). М: Минздрав РФ 1999.

70. Суслина З.А. Ишемические нарушения мозгового кровообращения и система простаноидов: Дис. . .д-ра мед наук. М., 1990.

71. Терешина Е.В. Распределение глюкозы, жирных кислот и холестерина в организме человека. Этиология метаболического синдрома //Альманах "Геронтология и гериатрия".-2007. -№7.- С. 78 -84.

72. Украинцева С.В. Индивидуальные возрастные изменения и смертность в популяции. Успехи геронтологии. — 2000. №4. — С. 21 -28

73. Фейгин B.JL, Никитин Ю.П., Холодов В.А. и др. //Журн неврол и психиатр 1996; 96: 6: С. 59 - 65.

74. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. М: Media Medica, 2004. - С. 47 - 49.

75. Чухловина M.JI. Клинико-патогенетические аспекты нейросифилиса //Нейроиммунология. 2004. Т. 2. -№ 2.- С. 114 - 115.

76. Шмидт Е.В. Классификация сосудистых поражений головного и спинного мозга. // Журн невропатол и психиатр. 1985 -Т.85, № 9. -С. 1281 1288.

77. Шмырев В.И., Мартынов А.И., Стрепура О.Б., Курильченко Д.С., Остроумова О.Д. //Невр журн. 1997. - № 6. - С. 29-33.

78. Шпекер X., Радемахер Й., Сонген Д. и др. // Междунар мед журн 1998. -№3.-С. 244-249.

79. Шпрах В.В. Варианты клинического течения дисциркуляторной энцефалопатии //Проблемы неврологии и нейрохирургии: Сб. науч.тр. под ред. Е.М. Бурцева. Иваново, 1994. -С. 257 - 265.

80. Шумилина М.В. Нарушения венозного церебрального кровообращения у больных с сердечно — сосудистой патологией. Дисс. докт. мед. наук. М., 2002. С. 48.

81. Яхно Н.Н. Актуальные вопросы нейрогериатрии. Достижения в нейрогериатрии. /Под ред. Н.Н. Яхно, И.В. Дамулина. — М.: ММА, 1995.-С. 9-29.

82. Adams RJ. Lessons from the Stroke Prevention Trial in Sickle Cell Anemia (STOP) study. J Child Neurol. 2000, 15:344-349.

83. Ahn Y. I., Kamboh M. I., Hamman R.F. et al. Two DNA polymorphism in lipoprotein lipase gene and there associations with factors related to cardiovascular disease. J Lipid Res. 1993; 34:421-428

84. Albers G.W. yet al. A statement of the Ad hoc Committee on the guidelines for themanagement of transient ischemic attack. Stroke 1999; 30: 2502-2511.

85. Alberts M.J. Genetic aspects of cerebrovascular disease. Text. / M.J. Alberts // Stroke. 1991 - Vol.22 - p. 276 - 280.

86. Albrink M.J., Man E.B. Serum triglycerides in coronary artery disease. Arch Intern Med. 1959;103:4-8

87. Alexandri N.M., Tavemarakis A., Potagas C. et al. Ischemic stroke and herpes simplex virus type-1 associated meningoencephalitis//RevNeurol.- 2004. V.160. -№5. -P. 579-581.

88. Amarenco P., Tonkin A.M. Statins for Stroke Prevention. Circulation 2004; III-44-III-49.

89. American Heart Association? 1997 Heart and stroke statistics: 1997 Statistical Supplement. Dallas, TX: American Heart Association.

90. Anderson J.L., King G.J., Bair T.L. et al. Association of lipoprotein lipase gene polymorphism with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 1999; 15:33(4): 1013-1020

91. Anzini A., Cassone A., Rasura M. et al. Chlamydia pneumoniae infection in young stroke patients // EurJ Neurol. 2004. - V. 11. - № 5. -P. 321-327.

92. Atzmon G., Rincon M., Schechter C.B. et al. Lipoprotein genotype and conserved pathway for exceptional longevity in humans. PLOS biology 2006; 4: 1—18.

93. Austin MA., Hokanson JE., Edvards KL. Hypertriglycerideemia as a cardiovascular risk factor. Am J Cardiol. 1998. 81: 7B 12 B.

94. Babikian V., Popper A.N. Binswanger is disease // Stroke. 1987. - v. 18.-2-12 p.

95. Bak S. Gaist D, Sindrup SH, Skytthe A, Christensen K. Genetic liability in stroke: a long-term follow-up study of Danish twins. Stroke. 2002:33:769-774.

96. Baleva M., Chauchev A., Dikova С et al. Stroke 1995; 26: 7: 1303 ■ 1304.

97. Banet G.A. Stroke in young adults: a retrospective analysis. J Vase Nurs 1994; 12:4:101 105.

98. Bendixen B.H., Posner J., Lango R. Stroke in young adults and children. Curr Neurol Neurosci Rep 2001; 1:1:54 — 66.

99. Bennett D.A., Wilson R.S., Gilley D.W., Fox J.H. Clinical diagnosis of Binswanger is disease // J. Neurol. Neurosurg. Psybh. 1990. - V. 53.- № 2. 961 -965 p.

100. Berger J.R. Concha M. Progressive multifocal leukoencephalopathy: the evolution of a disease once considered rare/ J — Neurovirol. 1995, 1, l.P. 5-18.

101. Berliner J.A., Navab M., Fogelman A.M. Atherosclerosis: basic mechanisms. Oxidation, inflammation, and genetics. Circulation. 1995;91:2488-2496

102. Bjorntop P. «Portal» adipose tissue as a generator of risk factors for cardiovascular disease and diabetes. Aterosclerosis, 1990; 10: 493-496.

103. Bladbjerg E.M., Andersen-Ranberg K., de Maat M.P., Kristensen S.R., Jeune В., Gram J., Jespersen J. Longevity is independent ofcommon variations in genes associated with cardiovascular risk. Thromb Haemost 1999;82 (3): 1100-5

104. Bogousslavsky J., Pierre P. Ischemic stroke in patients under age 45. Neurol Clin 1992; 10:1:113 124.

105. Bousserm G. Stroke in women. Circulation 1999; 99:463 467.

106. Bowler J.V., Hachinski V. The concept of vascular cognitive impairment// In T. Erkinjuntti, S. Gauthier (Eds). Vascular cognitive impairment. Martin Dunitz. 2002. - P. 9 - 26.

107. Brass LM, Isaacsohn JL, Merikangas KR, Robinette CD. A study of twins and stroke. Stroke. 1992; 23:221-223.

108. Bray P.F., Cannon C.P., GoldschmidtClermont P. et al. The platelet P1(A2) and angiotensinconverting enzyme (ACE) D allele polymorphisms and the risk of recurrent events after acute myocardial infarction // Am. J. Cardiol.— 2001.— Vol. 88.— P. 347—352.

109. Brown M., Wade J., Marshall J. Fundamental importance of arterial oxigen content in the regulation of cerebral blood flow in man // Brain. 1985, 108. p. 81-93.

110. Brown P., Gross M., Harrison M. Paraplegia follwing oral hypotensive treatment of malignant hypertension // J. Neurol., Neurtosurg, Psychiatr. 1987; 50, 1.

111. Caicoya M, Corrales C, Rodriguez T. Family history and stroke: a community case-control study in Asturias, Spain. J Epidemiol Biostal. 1999;4:313-320.

112. Calero M, Pawlik M, Soto C, et al. Distinct properties of wild-type and the amyloidogenic human cystatin С variant of hereditaiy cerebral hemorrhage with amyloidosis, Icelandic type. J Neurochem. 2001; 77:628-637.

113. Caplan L. Binswangers diseas revisted // Neurology. 1995, 45, 4. P. 626-633.

114. Carolei A., Marini C.,Ferranii E et al. Stroke 1993 ; 24 : 3 : 362 367.

115. Carreiro-Lewandowski E. Newborn screening: an overview. Clin Lab Sci. 2002, 15:229-238.

116. Casas JP, Hingorani AD, Bautista LE, Sharma P. // Meta analysis of genetic studies in ischemic stroke thirty - two genes involving approximately 18,000 cases and 58,000 controls. Arch Neurol. 2004, Nov; 61 (11): P. 1652-1661.

117. Castelli W.P., Wilson P.W., Levy D. et al. Cardiovascular risk factors in the elgery. Am J cardiol. 1989; 63:12-9

118. Chamberlain J.C., Thorn J.A., Morgan R. et.al. Genetic variation at the lipoprotein lipase gene associated with coronary atherosclerosis. Adv Exp Med Biol 1990; 285:275-281.

119. Chien D., Dean D., Sahe A.K., Flatt J.P., Ruderman N.B. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2000. V. 279. P. E 259.

120. Choi D.W. Proc natl Acad Sci USA 1993; 90: 9741.

121. Chui H.C., Victoroff J.I., Margolin D. et al. "Criteria for the diagnosis of ischemic vascular dementia, proposed by the State of California Alzheimer's Disease Diagnostic and treatment Centers." //Neurology. -1992. -Vol.42. -P. 473-480.

122. Cummings J.L. Vascular subcortical dementias: Clinical aspects. /In: Vascular Dementia. Etiological, Pathogenetic, Clinical and Treatment Aspects. Ed. by L.A.Carlson, C.G.Gottfries, B.Winblad. -Basel etc.: S.Karger, 1994. -P. 49-52.

123. Dargie H.J., Mc Murray J.J., Mc Donagh T.A. Heart failure -implications of the true of the problem // J/ intern. Med. 1996 / Vol., № 4. -P. 309 — 315.

124. Despres, J.-P.: Obesity and lipid metabolism: relevance of body fat distribution. Current Opinion in Lipidology 2 (1991), 5-15.

125. Desnick R.J., Brady R, Barranger J, et al. // Fabry disease, an under-recognized multisystemic disorder: expert recommendations for diagnosis, management, and enzyme replacement therapy. Ann Intern Med. 2003, 138: P. 338-346.

126. Dichgans M, Holtmannspotter M, Herzog J, Peters N, Bergmann M, Yousry ТА. Cerebral microbleeds in CADASIL: a gradient-echo magnetic resonance imaging and autopsy study. Stroke. 2002; 33:67-71.

127. Dichgans M, Mayer M, Uttner I, et al. The phenotypic spectrum of CADASIL: clinical findings in 102 cases. Ann Neuro/. 1998; 44:731739.

128. Dtlanty N., Vaughan С J. Vascular effects of statins in stroke. Stroke 1997;28:2315-2320.

129. Erkinjuntti T. Clinical criteria for vascular dementia: The NINDS-AIREN criteria. /In: Vascular Dementia. Etiological, Pathogenetic, Clinical and Treatment Aspects. Ed. by L.A.Carlson, C.G.Gottfries, B.Winblad. -Basel etc.: S.Karger, 1994. -P. 61-64

130. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on detection Evaluation and Treatmen of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatmen Panel III). JAMA 2001; 285: 2486-2497.

131. Fischer P. The spectrum of depressive pseudo-dementia 11 J.of Neural Transmission. "New Trends in the Diagnosis and Therapy of Non -Alzheimer is Dementia". - 1996. - Suppl. 47. - 193 - 203 p.

132. Flossmann E, Schulz UG, Rolhwell PM. Systematic review of methods and results of studies of the genetic epidemiology of ischemic stroke. Stroke. 2004, 35: 212-227.

133. Fotherby M.D., Panayiotov B. Antihypertensive therapy intrevention of stroke. Drugs 1999; 58: 663 674.

134. Fukui M, Kono S, Sueishi K., Ikezaki K. Moyamoya disease. Neuropathology. 2000, 20(suppl): S61- S64.

135. Funke H., Assmann G. International Task Forse for Prevention of Coronary Heart Disease. Curr. Opin. Lipidol. 1999; 10: 285-291

136. Gambino R., Scaglione L., Alemanno N., Pagano G., Cassader M. Human lipoprotein lipase Hindlll polymorphism in young patients with • myocardial infarction. Metabolism 1999; 48 (9): 1157-61

137. Gandolfo C., Croce R. Ischemic stroke in the young adult. Ann Ital Med Int 1996; 11:1:33-38.

138. Gary F. L., A. Carpentier, K. Adeli, A. Giacca. Disordered fat storage and mobilization in the pathogenesis of insulin resistance and type 2 diabetes.// Endocrine Reviews. 2002. - V. 23. - P. 201-229.

139. Gauthier S., Touchon J. Subclassification of mild cognitive impairment in research and in clinical practice //Alzheimer"s Disease and Related Disorders Annual. 2004. - P. 61 - 70.

140. Gerdes C, Gerdes LU, Hansen PS, Faergeman O. Polymorphisms in the lipoprotein lipase and their associations with plasma lipid concentrations in 40-year-old Danish men. Circulation. 1995 Oct 1; 92 (7): 1765-1769.

141. Germing A., Machrauoi A. et al. Hypertriglyceridemia as a risk factor for coronary heart disease an angiographic study. Herz Kreizl 1996; 28: 282-284

142. Gordon D.J., Rifkind B.M. Treating high blood cholesterol in the older patient. // Am. J. Cardiol. 1989. V. 63. -P. 48 - 52.

143. Gorelick P.D.et al. Prevention of first stroke. JAMA 1999; 281:1112 • 1120.

144. Gormsen L. C., M.D. Jensen, O. Schmitz, N. Moller, J. S. Christiansen, S. Nielsen. Energy expenditure, insulin, and VLDL-triglyceride production in humans // J. of Lip. Res. 2004. - V. 47. - P. 2325-2332.

145. Gretarsdottir S, Thorleifsson G, Reynisdottir ST, et al. The gene encoding phosphodiesterase 4D confers risk of ischemic stroke. Nat Genet 2003; 35:131-138.

146. Grewal RP. Stroke in Fabry's disease. J Neural. 1994, 241:153-156.

147. Grundi SM, Vega G. Causes of high blood cholesterol. Circulation 1990; 81-C. 412-27.

148. Guidelines Subcommittee. 1999 WHO International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension. J Hypertension. 1999; 17(2): 151-183.9

149. Gullov A.L., Pott F. Transcranial Doppler determined middle cerebral artery blood velocity during cycling in atrial fibrillation // Eur. J. Neurol.- 1995. Vol. 2. - Suppl. 2. - P. 20.

150. Gusev E., Haas A., Schimrigk K., Guekht A. Russian-German stroke data bank: 3-year follow-up of the Russian part Europ. J Neurol 2000; 7: Suppl 3:21.

151. Harrison M.J.G. Vascular and multi-infarct dementia // Eds. J.S. Meyer et al/ Mount Kisko. - 1988. - 5 - 12 p.

152. Hassan A, Markus US. Genetics and ischaemic stroke. Brain. 2000; ' 123 (pt9): 1784-1812.

153. Heart Protection Studi Collaborative Group. MRSVBHF Heart. Protection Studi of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high- risk individualis: arandomize placebo — controlled trial. Lancet 2002; 355:956-962.

154. Heiss G., Sharrett R., Barnes P. et.al. Carotid atherosclerosis measured by B-mode ultrasound in populations: associations with cardiovascular risk factors in ARIC study. Am J Epidemiol 1991; 134: 250 256.

155. Heizmann С., Kirchgessner Т., Ladias J. A. et al. DNA polymorphism • haplotypes of the human lipoprotein lipase gene: possible association with high density lipoprotein levels. Hum Genet.1991; 86:578 584

156. Heizmann C., Ladias J., Antonarakis S., Kirchgessner T. et al. RFLP for the human lipoprotein lipase (LPL) gene: Hind III. Nucleic Acids Res. 1987; 15:6763

157. Helgadottir A, Manolescu A, Thorleifsson G, et al. The gene encoding 5-lipoxygenase activating protein confers risk of myocardial infarction and stroke. Nat Genet. 2004; 36:233-239.

158. Hershey L.A., Olszewski W.A. Ischemic vascular dementia./In: Handbook of Demented Illnesses. Ed. Bv J.C. Moms. New York etc.: Marcel Dekker, Inc., 1994. - P. 335 -351.

159. Hessner M.J., Dinauer D.M., Kwiatkowski R., Neri В., Raife T.J. Age-dependent prevalence of vascular disease-associated polymorphisms among 2689 volunteer blood donors. Clin Chem 2000; 47(10): 1879-84

160. Hillbom M., Haapaniemi H., Juvela S et al. Recent alcohol consumption, cigarette smoking, and cerebral infarction in young adults. Stroke 1995; 26:40-45.

161. Hirano M, Pavlakis SG. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes (MELAS): current concepts. J Child Neural. 1994; 9:4-13.

162. Hulley S.B., Newman T.B. Cholesterol in the elderly: is it impotant? Editorial. // JAMA. 1994. -V. 272. P. 1372-1374.

163. Humphries S.E.,Talmud P.J., Cox C. et al. Genetic factors affecting the consistency and magnitude of changes in plasma cholesterol in response to dietary challenge. QJM. 1996; 89:671-680.

164. Isoma, В., Lahti, K., Almengren, P., Nissim, M., Tuomi, Т., Taskinen, M.-R., Forsftn, В., Groop, L.: Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care 24 (2001), 683— 689.

165. Jakovlievic D., Sarti C., Hyttinen V. et al. Risk of stroke in type 1 diabetic subjects in Finland // Eur.J.Neurol. 2002. - V.9. - Suppl.t2. -P.32.

166. Jemaa R., Fumeron F., Cambien F., Tiret L. et.al. Lipoprotein lipase gene polymorphisms: associations with myocardial infarction and lipoprotein levels, the ECTIM study. J Lipid Res.1995; 36:2141-2146

167. Journal Watch Neurology, January 23, 2007

168. Joutel A, Andreux F, Gaulis S, et al. The ectodomain of the Notch3 receptor accumulates within the cerebrovasculature of CADASIL patients. J Clin Invest. 2000; 105:597-605.

169. Joutel A, Corpechot C, Ducros A, et al. Notch3 mutations in CADASIL, a hereditary adult-onset condition causing stroke and dementia. Nature. 1996; 383:707-710.

170. Joutel A, Dodick DD, Parisi JE, Cecillon M, Toumier-Lasserve E, Bousser MG. De novo mutation in the Notch3 gene causing CADASIL. Ann Neurol. 2000; 47:388-391.

171. Joutel A, Favrole P, Labauge P, et al. Skin biopsy immunostaining with a Notch3 monoclonal antibody for CADASIL diagnosis. Lance/1. 2001,358: 2049-2051.

172. Joutel A, Vahedi K, Corpechot C, et al. Strong clustering and stereotyped nature of Notch3 mutations in CADASIL patients. Lancet. 1997; 350:1511-1515.

173. Kannel WB. Blood pressure as a cardiovascular risk factor: prevention . and treatment. JAMA 1996; 275 (24): 1571-6.

174. Katsuhika K., Michija I. A symptomatic cerebrovascular damages in essential hypertension in the elderly // Amer. J. Hypertens. 1997. Vol. 10.-P. 829-835.

175. Kiely DK, Wolf PA, Cupples LA, Beiser AS, Myers RH. Familial aggregation of stroke: the Framingham Study. Stroke. 1993; 24:13661371.

176. Ко CH, Lam CW, Tse PW, Kong CK, Chan AK, Wong LJ. De novo mutation in the mitochondrial TRNALeu (UUR) gene (A3243G) with rapid segregation resulting in MELAS in the offspring. J Paediatr Child Health. 2001; 37:87-90.

177. Kristensen В., Malm J., Carlberg В et al. Epidemiology and etiology aged 18 to 44 years in Northern Sweden. Stroke 1997; 28: 1702 1709.

178. Kronmal R.A., Cain K.C., Ye Z., Omenn G.S. Total serum choleaterol levels and mortality risk as a function of age. A report based on the Framingham data. // Arch. Intern. Med. 1993. V. 153 - P. 1065 - 1073

179. Krumholz H.M., Seeman Т.Е., Merrill S.S., et al. Lask of association between choleaterol and coronary heart disease mortality and morbidity and all cause mortality in persons older than 70 years. // JAMA. 1994. -V. 272.-P. 1335- 1340.

180. Labauge P, Laberge S. Brunereau L, Levy C, Tournier-Lasserve E. Hereditary cerebral cavernous angiomas: clinical and genetic features in 57 French families. Lancet. 1998, 352:1892-1897.

181. Lardelli M, Dahlstrand J, Lendahl U. The novel Notch homologue mouse Notch 3 lacks specific epidermal growth factor-repeats and is expressed in proliferating neuroepithelium. Mech Dev. 1994; 46.123136.

182. Lee W.J., Sheu W.H., Jeng C.Y., Young M.S., Chen Y.T. Associations between lipoprotein lipase gene polymorphisms and insulin resistance in coronary heart disease. Chung Hua 1 Hsueh Tsa Chih (Taipei) 2000; 63(7): 563-72

183. Lernfelt В., Landahl S. et.al. Coronary heart disease at 70, 75 and 79 years of age: a longitudinal study with special referens to sex difference and mortality. Age Ageing 1990; 19:297-303

184. Leys D., Lucas C., Gorbert M et al. Eur Nturol 1997; 31: 1:3 12.

185. Liao D, Myers R. Hunt S, et al. Familial history of stroke and stroke risk: The Family Heart Study. Stroke. 1997; 28:1908-1912.

186. Libby P. Atheroma: more than mach // Lancet. 1996. - Vol. 384. -p. 4-7.

187. Luft F.C. Bad genes, good people, association, linkage, longevity and the prevention of cardiovascular disease. Clin and Exp Praarm and Physiol. 1999; 26:576-579

188. Mancia G. Prevention and treatmtnt of stroke in patients with hypertension. ClinTher. 2004; 26(5):631 -48.

189. Manolio T.A., Pearson T.A., Wenger N.K., et al. Cholesterol and heart disease in older persons and women. Review of an NHLBI workshop. // Ann. Epidemiol. 1992. V.2.-P. 161-176.

190. Manson J.E. Postmenopausal hormone therapy and atherosclerotic disease.//Am.Heart. J. 1994.-V. 128 №6 (Pt2.) - P.1337 - 1343.

191. Mao C., Soubrier F. The vascular wall as target for association studies -by candidat gene approach. Blood Pressure 1996; (Suppl 4): 6-12.

192. Markus H. //Genes for stroke // Journal of Neurology Neurosurgery and Psichiatry. 2004. 75: p. 1229 1231.

193. Martin P., Enevoldson Т., Humphrey P. Causes of ischemic stroke in the young. Postgrad Med J 1997; 73:855:8 16.

194. Mayer M, Straube A, Bruening R, et al. Muscle and skin biopsies are a sensitive diagnostic tool in the diagnosis of CADASIL. J Neurol. 1999, 246: 526-532.

195. McKusick V.A. On-line Mendelian Inheritance in Man (OMIM) -2000.

196. Meldrum B.S, Garthwaite J.Trends Pharmacol Sci 1990; 11: 379 -387.

197. Meschia J.F., Brott T.G., Brown RD. //Genetics of Cerebrovascular Disordes. Mayo Clin Proc. 2005; 80 (1): P. 122 132.

198. Millar J.S., A.H. Lichtenstein, M. Cuchel, G.G.Dolninovski, D.L. Hachey, J.s. Cohn, E.S. Schaefer. Impact of age on the metabolism of VLDL, IDL and LDL apolipoprotein В 100 in men. // J. of Lip. Res. — 1995.-V. 36.-P. 1156-167.

199. Mitropoulos K.A., Miller G.J., Watts G.F. et al. Lipolysis of triglycerid-rich lipoproteins activates coagulant factor XII: a study in familial lipoprotein lipase deficiency. Atherosclerisis. 1992;95:119-125

200. Mitsias P, Levine SR. Cerebrovascular complications of Fabry's disease. Ann Neural. 1996; 40:8-17.

201. Moccia F., Colla G., Castelli F et al. The application of a new diagnostic protokol for stroke in the young. Clin Ther 1996; 147:4: 155 — 160.

202. Mott J.W., Wang J., Thornton J.C., Allison D.B., Heynsfield S.B., Brenson R.N., Jr. //Am.J. Clin. Nutr. 1999. V. 69. P. 1007.

203. Mraovitch S., Iadecola C., Ruggiero D., Reis D. Widespread reductions in cerebral blood flow and metabolism elicited by electrical stimulation of the parabrachial nucleus in rat // brain Research. 1985, 341. P. 283-296.

204. McFarlane S., Banerij M., Sowers J. Insulin resistanse and cardiovascular disease // J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 713-8.

205. Neto J., Santoa A., Fabio S., Sakamoto A. Stroke 1996; 27: 11: 2016 -2019.

206. Nichols FT, Jones AM, Adams RJ. Stroke Prevention in Sickle Cell Disease (STOP) study guidelines for transcranial Doppler testing. J Neuro-imaging. 2001, 11:354-362.

207. Nishino I, Komatsu M, Kodama S, Horai S, Nonaka I, Goto Y. The 3260 mutation in mitochondrial DNA can cause mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes (MELAS). Muscle Nerve. 1996; 19:1603-1604.

208. Nornes H. The pole of the internal carotid artery in man // Acta Neurochir. 1973, 28. P. 165 177.

209. Novo S., Geraci A.M. Risk factors ageing and asymptomatic carotid plague//Ibid. 1996.-p. 62.232. 0"Brien J.T., Erkinjuntti Т., Reisberg В., et al. Vascular cognitive impairment //Lancet Neurology. 2003. - V.2. - P. 89 - 98.

210. Ohara Y., Peterson t. E. et al. Hypercholesterolemia increase endotelian superoxide anion production. J Clin Invest. 1993; 91:25462551.

211. Ohene-Frempong K, Weiner SJ, Sleeper LA, et ai. Cerebrovascular accidents in sickle cell disease: rates and risk factors. Blood. 1998; . 91:288-294.

212. Olafsson E, Hauser WA. Prevalence of epilepsy in rural Iceland: a population-based study. Epilepsia. 1999; 40:1529-1534.

213. Olney J.W. J Neural Transm Suppl 1994; 43: 47 51.

214. Ordovas J.M, Lopez-Miranda J, Mata P, Perez-Jimenez F, Lichtenstein AH, Schaefer EJ. Gene-diet interaction in determining plasma lipid response to dietary intervention. Atherosclerosis 1995; 118: Suppl:S 11-27

215. Pang CY, Huang CC, Yen MY, et al. Molecular epidemiologic study of mitochondrial DNA mutations in patients with mitochondrial diseases in Taiwan. J Formos MedAssoc. 1999, 98:326-334.

216. Pavlakis SG, Phillips PC, DiMauro S, De Vivo DC, Rowland LP. Mitochondria! myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes: a distinctive clinical syndrome. Ann Neural. 1984; 16:481488.

217. Pearson T.A. et al. AHA guidelines for primary prevention of . cardiovascular diseaseand stroke: 2002 update. Circulation 2002; 106:388-391.

218. Reaven G. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37: 1595-1607.

219. Peregud-Pogorzelska M., Fabian A., Wojtarowicz A., et al. Ischemic stroke as in a young women with mitral valve prolapse and atrial septal aneurysm using hormonal contraception a case report //Pol Arch Med Wewn. - 2004. - V.I 11. - № 3. - P. 343-346.

220. Petersen P. Stroke 1990; 21: 1: 4 13.

221. Phesical status: the use and interpretation of anthropometre: report of a WHO expert committee. WHO Tech Rep Ser 1995; 854:1 452.

222. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the second joint task force of Europtfn and other Societies of coronary prevention//Eur. Heart. J. 1998. — v. 19. — P. 11434.

223. Qureshi A.I., Akbar M.S., Czander E et al. Crack cocaine use and stroke in young patients. Neurology 1997; 48:341 345.

224. Revesz T, Holton JL, Lashley T, et al. Sporadic and familial cerebral amyloid angiopathies. Brain Pathol. 2002, 12:343-357.

225. Ribero A.B., Zanella M.T. Ожирение как фактор риска развития сердечно- сосдистых осложнений. Международные направления в исследовании артериальной гипертензии 1999; №9.- С. 7 9.

226. Rigamonti D, Hadley MN, Drayer BP, et al. Cerebral cavernous malformations: incidence and familial occurrence. N Engl J Med. 1988; 319:343-347.

227. Ringelstein E.B., Sievers C., Ecker S., et al. Noninvasive assessment of C02 induced cerebralvasomotor response in normal individuals and patients with internal carotid artery occlusions // Stroke. 1988, 19. P. 813 - 820.

228. Roman G.C., Tatemichi Т.К., Erkinjuntti T. et al. "Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies. Report of the NINDS-AIREN International Workshop." //Neurology. -1993. -Vol.43. -P.250-260.

229. Roman G.C., Erkinjuntti Т., Wallin A., et al. Subkortical ischemik vascular dementia //Lancet Neurology. 2002. - V. 1. — P. 426 - 436.

230. Rosei E.A. Hypertension, atherosclerosis and LVH in ELSA. Blood Pressure. 1996; 5: Suppl 4: 44-47

231. Ross G.W., Cummings J.L. Vascular dementias. /In: Cognitive Disorders: Pathophysiology and Treatment. Ed. by L J.Thai, W.H.Moos, E.R.Gamzu. -New York etc.: Marcel Dekker, Inc., 1992. -P.271-289.

232. Sacco R.L. Risk factors and outcomes for ischemic stroke. Neurology 1995;45:10-14.

233. Sacco R.L., Wjlf P.A., Gorelick P.B. Risk factors and their management for stroke prevention: outlook for and beyond. Neurology 1999; 53: Suhhl 4:S15 S24.

234. Sandercock P., Tangkanakul C. Very early of stroke recurrence. Cerebrovasc Dis 1997; Suppl 1:10-15.

235. Sato W, Hayasaka K, Shoji Y, et al. A mitochondrial tRNA (Leu)(UUR) mutation at 3,256 associated with mitochondrial myopathy, encephalopathy lactic acidosis, and stroke-like episodes (MELAS). BiochemMol Biol Int. 1994; 33:1055-1061.

236. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvaststin Survival Study (4S) // Lancet 1994; 344: 1383 . 1389.

237. Scuteri A, Bos AJ, Zonderman AB, Brant LJ, Lakatta EG, Fleg JL Is the apoE4 allele an independent predictor of coronary events? Med 2001;110(l):28-32 Comment in: Am J Med. 2001; 110(l):71-2

238. Senti M, Bosch M, Aubo C, Elosua R, Masia R, Marrugat J. Relationship of abdominal adiposity and deslipemic status in women with a common mutation in the lipoprotein lipase gene. The REGICOR investigators. Atherosclerosis. 2000; 150 (1): 135 — 41.

239. Shaper A.G., Phillips A.N., Pocock S.J. et al. Risk factors for stroke in middle aged British men.Br Med J. 1991; 302: 1111 1115.

240. Shwartz S.M., Siscovick D.S., Longstreth W.TJr et al. Use of low-dose oral contraceptives and stroke in young women. Ann Intern Med 1997; 127:596-603.

241. Simon J.A. Postmtnopausal hormone therape and risk of stroke. The Htart and Estrogen progestin Replacement Study (HERS). Circulation 2000; 103:638-642.

242. Singhal A.B. Cerbral vasoconstriction syndromes // Top Stroke Rehabil. 2004. V. 11. - № 2. - P. 1-6.

243. Smith M.A., Rothkamp C.A., Ninomura A., Raina A.K., Perry G. Oxidative stress in Alzheimer disease. //Biochim. Biophys. Acta.2000. V.1502. P.139.

244. Sniderman A.D., K. Cianflone. Substrate delivery as a determinant of hepatic apo В secretion.// Arterioscler. Thromb. — 1993. V. 13. - P. 629-636.

245. Soubrier F., Lathrop G.M. The genetic basis of hypertension. Сип-Орт nephrol Hypertens. 1995;4:177-181.

246. Sparkes R.S., Zollman S., Klisak I. et.al. Human genes involved inlipolys of plasma lipoproteins: mapping of locifor lipoprotein lipase to 8p22 and hepatic lipase to 15q21. Genomics 1987; 1:138-144

247. Stevens J., Cai J., Pamuk E.R. et al. The effect of age on the association between bodi — mass index and mortality. New Engl J Med 1998; 338: 1 -7.

248. Syvanne M, Talmud PJ, Humphries SE, Fisher RM, Rosseneu M, Hilden H, Taskinen MR. Determinants of postprandial lipemia in men with coronary artery disease and low levels of HDL cholesterol. J Lipid Res 1997; 38 (7): 1463-72

249. The 4S Investigators. Randomised trial of the cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Study (4S). Lancet 1994; 344:1383-1389.

250. Thomm TJ. Stroke mortality trends: an international perspective. Text. T.J. Thomm // Ann. Epidemiol. 1993 - Vol. 3 - p.509 - 518.

251. Tournier -Lasserve E. // New players in the genetics of stroke. New Eng. J. Med. 2002. 347: P. 1711 - 1712.

252. Tucker M.Z., Turcotte L.P. // Am.J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2002. -V.282. -P.E 177.

253. Unger R.H., Orci L. Diseases of liporegulationA new perspective on obesity and related disorders.// FASEB J.-2001.-P. 312- 320.

254. Uwatoko Т., Toyoda K., Fujimoto S. et al. Behavioral situation at onset of paradoxical brain embolism due to patent foramen ovale // Rinsho Shinkeigaku. 2004. V. 44. - № 8. - P.503-507.

255. Verlaan DJ, Davenport WJ, Stefan H, Sure U, Siegel AM, Rouleau GA. Cerebral cavernous malformations: mutations in Kritl. Neurology. 2002; 58: 853-857.

256. Wallace A.J., Mann J.I., Williams S. et al. Variants in the cholesterl ester transfer protein and lipoprotein lipase genes are predictor of plasma cholesterol response to dietary change. Atherosclerosis. 2000; 152 (2): 327-336

257. Walsh JS, Perniciaro C, Meschia JF. CADASIL (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy): diagnostic skin biopsy changes determined by electron microscopy. J Am Acad dermatol. 2000, 43:1125-1127.

258. WHO. World Health Report 1999. Geneva: WHO, 1999. 17: 151 -183.

259. Williams L.S., Garg B.P., Cohen M et al. Subtypes of ischemic stroke in children and young adults. Neurology 1997; 49:6: 1541 1545.

260. Williamson D.F., Pamuk E., Thun M. et.al. Prospective study of intentional weight loss and mortality in never smoking overweight US white women aged 40 - 64 years. Am J Epidemiol 1995; 141: 1128 - -1141.

261. Wilson P.W.F., William H.W., Castelli W.P. et al. Coronary risk predition in adults (The Framingham Study). Am J Cardiol. 1987; 59:91G-94G

262. Writing Group for the Womens Health Initiative Inverstigators. Risk and benefits of estrogen plusporogestin in healthy postmenopausal women. JAMA 2002; 288:321 333.

263. Ye P., Pei L., Wang S. Polymorphisms of the human lipoprotein lipase gene: possible association with lipid levels in patients with coronary heart disease in Beijing area. Chin Med Sci J 1996; 11(3): 157-61

264. Ymamoto H., Bogousslavsky J. Mechanism of second and futher strokes. J Neurol Neurosurg Psychiat 1998; 64:771 776.

265. You R.X., McNeil J.J., О Malley H.M et al. Risk factor for stroke due to cerebral infarction in young adults. Stroke 1997; 28:1913-1918.

266. Zh. Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova 2002; 103: 3: 47—51.