Клинико-функциональные особенности развития сердечно-сосудистых нарушений при ХОБЛ и хронических формах ИБС тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Мамаева, Марина Геннадьевна

• Мамаева, Марина Геннадьевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Мамаева, Марина Геннадьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Современные представления о патогенезе ХОБЛ

1.2. Маркеры эндотелиальной дисфункции при ХОБЛ

1.3. Системные эффекты ХОБЛ и коморбидные состояния при ХОБЛ

1.4. Клиническое значение оценки жесткости сосудов при

ХОБЛ

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

2.1. Общая клиническая характеристика обследованных больных

2.2. Методы исследования

2.3. Статистическая обработка результатов обследования больных

Глава 3. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ РЕСПИРАТОРНОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ ХОБЛ ТЯЖЕЛОГО И КРАЙНЕ ТЯЖЕЛОГО ТЕЧЕНИЯ И ХОБЛ В

СОЧЕТАНИИ С ИБС

3.1. Изменение показателей функции внешнего дыхания у больных ХОБЛ

тяжелого и крайне тяжелого течения и ХОБЛ в сочетании с ИБС

Глава 4. ОЦЕНКА ЖЕСТКОСТИ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ У БОЛЬНЫХ ХОБЛ ТЯЖЕЛОГО И КРАЙНЕ ТЯЖЕЛОГО ТЕЧЕНИЯ И ХОБЛ В СОЧЕТАНИИ С ИБС

4.1. Оценка артериальной ригидности у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения и ХОБЛ в сочетании с ИБС

4.2. Оценка центрального (аортального) давления у больных ХОБЛ тяжелого и

крайне тяжелого течения и ХОБЛ в сочетании с ИБС

Глава 5. СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЛЕВЫХ И ПРАВЫХ ОТДЕЛОВ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ ХОБЛ ТЯЖЕЛОГО И КРАЙНЕ

ТЯЖЕЛОГО ТЕЧЕНИЯ И ХОБЛ В СОЧЕТАНИИ С ИБС

5.1. Структурно-функциональное состояние миокарда левого желудочка у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения и ХОБЛ в сочетании с ИБС

2

5.2. Структурно-функциональное состояние правых отделов сердца у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения и ХОБЛ в сочетании с

ИБС

Глава 6. УРОВЕНЬ МАРКЕРОВ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ И ЭНДОТЕЛИАЛБНОЙ ДИСФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ ХОБЛ ТЯЖЕЛОГО И КРАЙНЕ ТЯЖЕЛОГО ТЕЧЕНИЯ И ХОБЛ В СОЧЕТАНИИ С ИБС

6.1. Уровень провоспалительных цитокинов и СРБ у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения и ХОБЛ в сочетании с ИБС в динамике заболевания

6.2. Показатели липидного обмена у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения и ХОБЛ в сочетании с ИБС в динамике заболевания

6.2. Эндотелиальная дисфункция у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения и ХОБЛ в сочетании с ИБС в динамике заболевания

6.3. Изменение экспрессии CD38 на лимфоцитах периферической крови у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения и ХОБЛ в сочетании с ИБС в

процессе динамического наблюдения

Глава 7. ВЛИЯНИЕ ФАРМАКОТЕРАПИИ НА КАЧЕСТВО ЖИЗНИ У БОЛЬНЫХ ХОБЛ ТЯЖЕЛОГО И КРАЙНЕ ТЯЖЕЛОГО ТЕЧЕНИЯ И ХОБЛ В СОЧЕТАНИИ С ИБС

7.1. Оценка качества жизни у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения и ХОБЛ в сочетании с ИБС с использованием CAT-теста в динамике заболевания

7.2. Фармакотерапия у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения и

ХОБЛ в сочетании с ИБС

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-функциональные особенности развития сердечно-сосудистых нарушений при ХОБЛ и хронических формах ИБС»

ВВЕДЕНИЕ

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из основных причин хронической заболеваемости и смертности во всем мире, что ведет к значительному экономическому и социальному ущербу [8]. Распространенность, болезненность и смертность от ХОБЛ напрямую зависят от распространенности курения табака, загрязнения воздуха и изменениями возрастной структуры населения [8]. Заболевание развивается у 11,8% мужчин и 8,5% женщин в возрасте старше 40 лет. По прогнозам «Исследования глобального ущерба от заболеваний», ХОБЛ, занимавшая 6-е место по числу смертей в 1990 г., к 2020 г. выйдет на 3-е место, а к 2030 г. - на 4-е место среди причин смерти [32, 74, 134].

Крупные эпидемиологические исследования продемонстрировали, что ведущей причиной летальности больных ХОБЛ является не дыхательная недостаточность, а сердечно-сосудистая патология - ишемическая болезнь сердца (ИБС) и сердечная недостаточность (СН) [63, 158, 190, 197].

Согласно данным популяционных исследований, у больных ХОБЛ риск сердечно-сосудистой смерти повышен в 2-3 раза и составляет ~ 50 % от общего количества смертельных случаев [116, 140, 148, 173]. ИБС и ХОБЛ имеют ряд общих факторов риска. Причиной частой ассоциации ХОБЛ и сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) может быть общий фактор риска — курение [166, 171], а также персистирующее системное воспаление, хронические инфекции, прием некоторых лекарственных средств, повышающих симпатическую активность нервной системы (р2-адреномиметики) и др.[46, 61]. Кроме того, сама ХОБЛ является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [80, 106]. Недавние исследования показали, что ИБС, сердечная недостаточность и легочная гипертензия играют важную роль в «коморбидности» при ХОБЛ, и могут привести к повышенному риску смерти [78].

Исследование жесткости центральных и периферических артерий используется для оценки кардиоваскулярного риска не только у лиц с артериальной

гипертензией, но и у больных ХОБЛ [26, 112, 204]. Одним из наиболее изученных параметров, характеризующих сосудистую жесткость, является скорость распространения пульсовой волны (СГТВА), а также индекс аугментации [7, 98]. В проведенных ранее исследованиях показано, что артериальная ригидность является независимым предиктором сердечнососудистого риска у больных ХОБЛ [22, 49].

В связи с ростом заболеваемости ХОБЛ, большое внимание уделяется изучению патогенетических факторов, лежащих в основе повреждения эндотелия. Эндотелиальная дисфункция выступает в качестве первых проявлений сосудистых осложнений ХОБЛ, обнаруживаясь уже на ранних стадиях заболевания [157, 189]. Нарушение функции эндотелия лежит в основе нарушения механических свойств артерий, что, в свою очередь, вызывает нарушения гемодинамики и может стать причиной серьезной кардиоваскулярной патологии [43]. В настоящее время представлено много данных о системном воспалении, вносящем вклад в патогенез атеросклероза и ССЗ у больных ХОБЛ [15; 27, 115, 179]. Однако, некоторые клеточно-молекулярные механизмы, способствующие развитию эндотелиальной дисфункции у больных ХОБЛ, приводящие к серьезным кардиоваскулярным эффектам, в настоящее время изучены недостаточно.

Известно, что у больных ХОБЛ отмечается повышение в крови уровня лейкоцитов, белков острой фазы, СРБ, фибриногена, воспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а) [57, 77]. Получены данные о том, что активированные лейкоциты экспрессируют в кровь ряд рецепторных молекул, особым образом взаимодействующих с клетками эндотелия. Увеличение экспрессии этих молекул может играть важную роль в повреждении и гибели эндотелиоцитов. В этом контексте привлекает внимание CD38 - трансмембранный гликопротеин, экспрессируемый клетками различной природы. Субстратным лигандом CD38 является НАД+, и основной продукт каталитической активности фермента — циклическая АДФ-рибоза, выполняющая роль мобилизатора кальция из внутриклеточных депо [85, 143]. Его несубстратным лигандом является

С031/РЕСАМ-1 - молекула тромбоцитарно-эндотелиоцитарной клеточной адгезии [144]. Участие С031/РЕСАМ-1в процессах апоптоза, гиперкоагуляции, тромбообразования и воспаления [153, 154], позволяет предположить ее ключевую роль и рассматривать в качестве маркера эндотелиальной дисфункции. В то же время, практически не изучена роль СЭ38 и С031/РЕСАМ-1в формировании эндотелиальной дисфункции при ХОБЛ. Изучение клеточно-молекулярных механизмов формирования эндотелиальной дисфункции и их взаимосвязь с клинико-функциональными параметрами у больных ХОБЛ, позволит проводить раннюю диагностику сердечно-сосудистых осложнений ХОБЛ с целью оптимизации терапевтических подходов в лечении больных ХОБЛ и сочетанной патологией.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить клинические проявления системного воспаления, эндотелиальной дисфункции, артериальной ригидности и ремоделирования левых и правых отделов сердца у больных с ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения и ХОБЛ в сочетании с ИБС для оптимизации диагностики и профилактики сердечнососудистых осложнений.

ЗАДАЧИ:

1. Оценить состояние респираторной системы у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения и ХОБЛ в сочетании с ИБС в период обострения и через 12 месяцев.

2. Комплексно изучить повреждение сосудистой стенки, эндотелиальную дисфункцию и артериальную ригидность методом артериографии у больных

ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения и ХОБЛ в сочетании с ИБС в динамике заболевания.

3. Изучить особенности ремоделирования левых и правых отделов сердца у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения и ХОБЛ в сочетании с ИБС в динамике заболевания.

4. Изучить влияние медиаторов системного воспаления на формирование эндотелиальной дисфункции у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения и ХОБЛ в сочетании с ИБС в период обострения и через 12 месяцев.

5. Оценить влияние фармакотерапии на качество жизни больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения и ХОБЛ в сочетании с ИБС в динамике заболевания.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. Впервые у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения и ХОБЛ в сочетании с ИБС проведена комплексная оценка функционального состояния респираторной системы, цитокинового профиля, молекулярных маркеров воспаления, артериальной ригидности и функционального состояния миокарда левого и правого желудочка.

2. Впервые у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения независимо от периода обследования показано увеличение экспрессии СЭ38 на лимфоцитах периферической крови и его взаимосвязь с уровнями 8СБ31/ИРИСАМ-1.

3. Впервые изучены взаимосвязи между основными показателями жесткости аорты, функциональным состоянием дыхательных путей, характеристиками миокарда левого и правого желудочка и уровня молекулярных маркеров воспаления у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения и ХОБЛ в сочетания с ИБС.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. По данным непрямой артериографии у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения повышены основные показатели артериальной ригидности, о чем свидетельствуют повышение СПВА, ИА и увеличение соотношения индексов коронарной перфузии ИПС/ИПД, независимо от периода наблюдения. У больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения, независимо от наличия ИБС, курение, возраст и бронхиальная обструкция являются основными патогенетическими факторами, способствующими формированию ригидности центральных артерий.

2. У больных ХОБЛ и при сочетании ХОБЛ с ИБС отмечается нарушение диастолической функции левого желудочка релаксационного типа. Основными патогенетическими факторами, способствующими нарушению диастолической функции левого желудочка у больных ХОБЛ, являются повышенная артериальная ригидность, системное воспаление и бронхиальная обструкция.

3. Впервые у больных ХОБЛ и ХОБЛ в сочетании с ИБС независимо от периода обследования показано увеличение экспрессии СБ38 на лимфоцитах периферической крови и его взаимосвязь с уровнем 8СЭ31/8РЕСАМ-1. Выявлено влияние медиаторов системного воспаления (ФНО-а, СРБ, НЭ) на формирование эндотелиальной дисфункции у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения.

4. У больных ХОБЛ и ХОБЛ в сочетании с ИБС регистрируется высокая степень влияния заболевания на качество жизни, независимо от периода наблюдения. Худшее качество жизни наблюдается у больных ХОБЛ в сочетании с ИБС. В динамике заболевания увеличение объема базисной терапии привело к повышению качества жизни больных исследуемых групп, более значимое в группе ХОБЛ в сочетании с ИБС.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. В комплекс обследования больных ХОБЛ, независимо от степени тяжести, следует включать исследование артериальной ригидности (неинвазивная артериография) для выявления риска развития осложнений со стороны сердечнососудистой системы.

2. Наличие у больных ХОБЛ системного воспаления с развитием ремоделирования миокарда и нарушения диастолической функции левого и правого желудочка диктует необходимость включения в программу обследования всех больных ХОБЛ, независимо от степени тяжести, доплерэхокардиографии с целью раннего выявления изменений со стороны сердечно-сосудистой системы и профилактики кардиоваскулярных осложнений.

3. Определение уровня экспрессии CD38 на лимфоцитах периферической крови у больных ХОБЛ может служить дополнительным маркером кардиоваскулярного риска у больных ХОБЛ.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Метод определения артериальной ригидности у больных ХОБЛ, детекции CD38+ лимфоцитов крови у больных ХОБЛ методом иммуноцитохимии, оценка качества жизни с помощью CAT-теста внедрены в практику пульмонологического отделения КГБУЗ «Краевая клиническая больница» г. Красноярска. Методика исследования экспрессии CD38+ лимфоцитов крови у больных ХОБЛ внедрена в НИИ молекулярной медицины и патобиохимии ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого министерства здравоохранения РФ. Учебное пособие «ХОБЛ: вопросы функциональной и инструментальной диагностики» для клинических интернов, ординаторов, обучающихся по специальности «Терапия» внедрено на кафедре внутренних болезней №2 с

курсом ПО ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В. Ф.Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения Российской Федерации.

ЛИЧНЫИ ВКЛАД АВТОРА

Диссертация является самостоятельным трудом, выполненным на кафедрах внутренних болезней №2 с курсом ПО, биологической химии с курсом медицинской, фармацевтической и токсикологической химии и на базе Научно-исследовательского института молекулярной медицины и патобиохимии ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения РФ (ректор - д.м.н., проф. Артюхов И.П.), по основному плану НИР, номер государственной регистрации — РК № 000-20 01200907000.

Автор лично принимал участие на всех этапах выполнения работы: в сборе информации, анкетировании пациентов с помощью вопросника CAT™, проведении неинвазивной артериографии, во внесении в электронную базу данных, проведении иммуноцитохимического исследования. Автор самостоятельно провел поиск и критический анализ литературы по теме диссертации, статистическую обработку и анализ полученного материала, написание публикаций и диссертации.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации доложены и обсуждены на XXI Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, г. Уфа, 2011 г., на межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы пульмонологии и коморбидной патологии», г. Железногорск, 2011г.; на XXIII специализированном медицинском форуме «ЕнисейМедика» «Актуальные вопросы респираторной медицины», г. Красноярск, 2015г.; на краевой научно-практической конференции

«Актуальные вопросы пульмонологии, аллергологии, иммунологии», г. Красноярск, 2015г. Работа поддержана грантами фонда Бортника/Краевого государственного автономного учреждения «КРИТБИ» УМНИК и городского дворца культуры.

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Материал диссертации изложен на 218 страницах машинописного текста, иллюстрирован 20 рисунками, 63 таблицами, 3 приложениями. Работа состоит из введения, глав: обзор литературы; материалы и методы; функциональное состояние респираторной системы у больных ХОБЛ и при сочетании ХОБЛ И ИБС; оценка жесткости сосудистой стенки у больных ХОБЛ и ХОБЛ в сочетании с ИБС; структурно-функциональное состояние левых и правых отделов сердца у больных ХОБЛ и при сочетании ХОБЛ и ИБС; уровень маркеров системного воспаления и эндотелиальной дисфункции у больных ХОБЛ и ХОБЛ с ИБС; влияние фармакотерапии на качество жизни у больных ХОБЛ и сочетании ХОБЛ и ИБС; заключения; выводов; практических рекомендаций; списка литературы. Библиографический указатель включает 204 литературных источника, из них 36 отечественных и 168 иностранных авторов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ ХОБЛ

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - заболевание, характеризующееся персистирующим ограничением скорости воздушного потока, связанное с повышенным хроническим воспалительным ответом легких на воздействие патогенных частиц или газов, которое обычно прогрессирует, и которое можно предотвратить и лечить [8].

ХОБЛ связана с высокими затратами - как прямыми (стоимость ресурсов здравоохранения, необходимых для диагностики и лечения ХОБЛ), так и непрямыми (выраженное в денежном эквиваленте последствия инвалидизации, пропусков работы, преждевременной смертности, а также связанные с заболеванием затраты семей или лиц, ухаживающих за больным [8].

По данным многочисленных исследований, ХОБЛ развивается в результате взаимодействия генетических факторов и факторов окружающей среды [47, 129, 137].

В настоящее время наиболее изученным, доказанным фактором риска развития ХОБЛ, является курение [131; 159]. У курильщиков сигарет наблюдается повышенная распространенность респираторных симптомов и расстройств легочной функции, ускоренное ежегодное снижение OOBj и повышенная смертность от ХОБЛ по сравнению с некурящими. [107, 113]. В результате проведенных ранее исследований было установлено, что оксиданты сигаретного дыма способны инактивировать НЭ-ингибиторные свойства al-антитрипсина [131, 175, 186].

Наиболее значимым генетическим фактором риска, по данным многих авторов, является тяжелая наследственная недостаточность al-антитрипсина, основного ингибитора сериновых протеиназ в системном кровотоке [53, 184, 185].

В основе патогенеза ХОБЛ лежит естественный воспалительный процесс в дыхательных путях при вдыхании сигаретного дыма и других токсичных веществ.

Воспаление в дыхательных путях при ХОБЛ протекает как патологически усиленный воспалительный ответ на длительное воздействие раздражающего фактора. Хроническая воспалительная реакция при ХОБЛ протекает преимущественно в малых дыхательных путях, а также в паренхиме легких, в крупных бронхах и легочных сосудах [8, 198]. Как стало известно из многочисленных исследований, в хронической воспалительной реакции при ХОБЛ принимают участие воспалительные пептиды, активные формы кислорода и азота, хемокины, цитокины и факторы роста, которые участвуя в воспалительном процессе, приводят к фиброзу дыхательных путей и альвеолярному повреждению [54, 56, 102].

Сигаретный дым и другие раздражители активируют макрофаги в дыхательных путях, что приводит к высвобождению хемотаксических факторов нейтрофилов, в том числе IL-8 и LTB4. Эти клетки выделяют протеазы, которые расщепляют соединительную ткань в паренхиме легких, что приводит к эмфиземе, а также стимулируют гиперсекрецию слизи.

Этим ферментам обычно противодействует ингибиторы протеаз, в том числе а 1-антитрипсин, секреторный ингибитор протеиназы лейкоцитов (SLPI) и тканевые ингибиторы металлопротеиназ (TIMP). Цитотоксические Т-клетки (CD8 +) также вовлекаются в процесс разрушения альвеолярной стенки. [56, 69] (рисунок 1).

нейтрофильная эластаза, катепсины, матриксные металлопротеиназы

гиперсекреция слизи (хронический бронхит)

деструкци? альвеолярной стенки (эмфизема)

Рисунок 1 - Воспалительные механизмы при ХОБЛ

При ХОБЛ развивается фиброз и обструкция мелких бронхов, эмфизема с расширением воздушных пространств и разрушением паренхимы легких, потерей эластичности легких и обструкция малых дыхательных путей (рисунок 2).

Рисунок 2 - Механизмы ограничения воздушного потока при ХОБЛ

Обструкция периферических дыхательных путей происходит вследствие воспалительной инфильтрации клетками и фиброза, появлением воспалительного экссудата в просвете, указывая на важность хронического воспаления при ХОБЛ [193]. Эти патологические изменения приводят к задержке воздуха в легких, с образованием воздушных «ловушек» и прогрессирующему ограничению скорости воздушного потока, что на ранних этапах развития ХОБЛ проявляется одышкой и другими симптомами, характерными для ХОБЛ [8].

Ключевыми моментами патогенеза ХОБЛ являются окислительный стресс и дисбаланс в системе протеиназы-антипротеиназы. Сигаретный дым сам по себе является мощным источником окислителей, в нем содержится более 1015 свободных радикалов [159]. Некоторые виды загрязнения воздуха окружающей среды содержат озон, диоксид азота, частицы дизельного топлива. Существуют исследования, в которых доказано влияние оксидативного стресса на функцию внешнего дыхания [150]. С окислительным стрессом связано увеличение распространенности и числа обострений ХОБЛ [187].

Действие повреждающих факторов вызывает активацию макрофагов, эозинофилов, нейтрофилов, эпителиальных клеток, что приводит к продукции свободных радикалов кислорода (ROS): супероксидного аниона (02) и гидроксильного радикала (ОН). ROS непосредственно воздействуют на клетки -мишени и опосредованно активируют факторы транкскрипции с образованием

новых оксидантов [33]. ROS приводит к индукции экссудата в дыхательные пути, влияет на увеличение секреции слизи бокаловидными клетками за счет блокирования циклооксигеназных ингибиторов, способствует возникновению бронхоспазма, путем блокирования холинэстеразы, а активируя рецепторы к эпидермальному фактору роста (EGFR), усиливает слизеобразование и вызывает пролиферацию клеток дыхательных путей. При опосредованном влиянии ROS активирует фактор транскрипции NF-кВ, АР-1, МАР-киназу. NF-кВ, АР-1 индуцируют синтез провоспалительных цитокинов (ИЛ-8, СХС-хемокинов)[56]. Хемотаксические факторы вызывают активацию моноцитов, макрофагов в очаге воспаления с увеличением синтеза провоспалительных цитокинов: TNF-a, ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИЛ-8, а также хемокинов, способствуя дальнейшему усилению притока нейтрофилов в легочную ткань и прогрессирование воспаления [33]. Окислительный стресс может служить для усиления хронического воспалительного ответа при ХОБЛ и может быть важным механизмом, приводящим к усилению воспаления во время обострений.

Другой ведущий компонент патогенеза ХОБЛ - дисбаланс между протеазами и эндогенными антипротеазами. Постоянство структуры экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) регулируется активностью металлопротеиназ и их ингибиторами (ТИМП). В результате действия протеаз происходит разрушение компонентов соединительной ткани, в частности эластина в легочной паренхиме с развитием эмфиземы. Повышенные уровни коллагеназы (ММР-1) и желатиназы В (ММП-9) были обнаружены в БАЛ пациентов с эмфиземой. Получены данные о заметном увеличении экспрессии и активности ММР-2 и ММР-9 в паренхиме пациентов с эмфиземой по сравнению с пациентами с нормальными легкими [55].

Окислительный стресс может также нарушать функции антипротеаз, таких как a 1-антитрипсин и секреторный ингибитор протеиназы лейкоцитов (SLPI), и тем самым ускоряет распад эластина в легочной паренхиме [149, 175, 186]. Доказательством деградации эластина при ХОБЛ служит повышенная экскреция десмозина, полученная из эластина поперечных связей, у курильщиков с быстрым снижением функции легких. [199]. У этой части индивидуумов имеется

генетический дефицит a i - антитрипсина. У курильщиков одним из механизмов развития эмфиземы может быть также и инактивация ai-антитрипсина, что было продемонстрировано на моделях ХОБЛ на животных [88, 175]. Эластаза нейтрофилов и макрофагов также участвует в развитии и прогрессировании заболеваний легких. Нейтрофильная эластаза участвует в миграции нейтрофилов в очаг воспаления и деградации белков в пораженных органах [175]. При ХОБЛ и других различных воспалительных заболеваниях легких наблюдается избыточная продукция НЭ [2]. В исследовании Lapperre Т. S. et al., изучавших клеточный состав бронхиальных биопсий и БАЛ доказано, что повышение уровня нейтрофилов и высвобождение нейтрофильной эластазы, приводит к повреждению тканей и гиперсекреции слизи, что в конечном итоге ведет к сужению дыхательных путей у пациентов с ХОБЛ. Нейтрофильный характер воспаления дыхательных путей с участием НЭ, способствует прогрессированию ХОБЛ [180]. Нейтрофильная эластаза также может стимулировать воспаление за счет увеличения синтеза интерлейкина-8 (IL-8), ухудшать заживление путем инактивации цитокинов и факторов роста, и приводить к расщеплению поверхностных ano-белков.

ХОБЛ - комплексное заболевание, в патогенез которого вовлечены несколько типов клеток воспаления. Анализ клеточного профиля в альвеолах и дистальных дыхательных путях показал повышение всех типов клеток, включая нейтрофилы, макрофаги, Т-лимфоциты, В-лимфоциты, эпителиальные клетки, эозинофилы и дендритические клетки. Нейтрофилам и макрофагам принадлежит ведущая роль в патогенезе воспаления при ХОБЛ.

Повышение количества активированных нейтрофилов было обнаружено в мокроте, жидкости БАЛ пациентов с ХОБЛ. Тем не менее, в дыхательных путях и паренхиме они выявлялись в относительно малых количествах. Это может быть обусловлено их быстрым транзитом в дыхательных путях, легочной паренхиме. Нейтрофилы секретируют сериновые протеазы, включая нейтрофильную эластазу(НЭ), катепсин G, протеиназу 3, а также матриксную металлопротеиназу 8 (ММП-8) и ММП-9, которые способствуют разрушению альвеол [70].

Нейтрофилы стимулируют выработку слизистого секрета, адгезируются на клетках эндотелия и способствуют секреции Е-селектина. Под влиянием ИЛ-8 и лейкотриена В4 нейтрофилы мигрируют в дыхательные пути. Продолжительность жизни нейтрофилов в дыхательных путях может быть увеличена при участии цитокинов, таких как гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ОМ-СБР) и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор.

Макрофаги играют решающую роль в патофизиологии ХОБЛ. Определяется заметное увеличение (от 5 до 10 раз) числа макрофагов в дыхательных путях, легочной паренхиме, жидкости БАЛ, и мокроте у пациентов с ХОБЛ. При морфометрическом анализе в паренхиме пациентов с эмфиземой обнаружено 25-кратное увеличение численности макрофагов в тканях и альвеолярном пространство по сравнению с нормальными курильщиками. Макрофаги активируются с помощью сигаретного дыма с высвобождением воспалительных медиаторов, обеспечивая клеточный механизм, который обусловлен влиянием курения на развитие воспаления при ХОБЛ. Альвеолярные макрофаги также выделяют эластолитические ферменты, в том числе ММР-2, ММР-9, ММР-12, катепсины К, Ь, и 8 и эластазы нейтрофилов. [45]. Увеличение числа макрофагов у курильщиков и больных ХОБЛ может быть связано с повышенной миграцией моноцитов из кровообращения в ответ на моноцит-селективные хемокины и Т-лимфоциты через выделение хемотаксических факторов лимфоцитов. Повышенное количество макрофагов при ХОБЛ может также быть вызвано ростом пролиферации и увеличения их продолжительности жизни в легких у курильщиков и больных ХОБЛ [122].

Развитие воспалительного процесса во многом определяется состоянием иммунной системы. Предрасполагающим моментом к развитию ХОБЛ служит состояние реактивности дыхательных путей, напрямую зависящее от продукции медиаторов межклеточного взаимодействия - цитокинов [34].

Идентификация медиаторов воспаления и изучение их взаимодействия важно для понимания патогенеза ХОБЛ. В воспалительной реакции при ХОБЛ принимают участие множество медиаторов воспаления, наиболее изученные

среди них ИЛ-1(3, ИЛ-6, вМ-СЭР, ИЛ-10, ИЛ-8, ЬТВ4, Т№-а, а также С-реактивный протеин, фибриноген. Уровень провоспалительных цитокинов, СРБ и фибриногена у больных ХОБЛ зависит от степени тяжести заболевания и может меняться под влиянием некоторых лекарственных средств, повышаться в период обострения заболевания [92]. Только нейтрофилы и 1Ь-8 мокроты, также как сывороточный фактор некроза опухоли (ФНО-а) и С-реактивный белок, показали некоторую тенденцию к уточнению различных стадий ХОБЛ [57]. В таблице 1 представлены основные медиаторы воспаления при ХОБЛ.

Таблица 1

Медиаторы воспаления при ХОБЛ

Маркер Участие в патогенеза Локализация Клиническое значение

Интерлей кин-1(3 (ИЛ-10) стимулирует Т-лимфоциты и привлекает их в очаг воспаления альвеолярные макрофаги Определяется на ранних стадиях ХОБЛ.

Интерлей кин -6 (ИЛ-6) регулятор роста и дифференциации В-лимфоцитов, а также процесса биосинтеза ими антител. Активированные С04+ Т-лимфоциты (ТЬ2), тучные клетки, эозинофилы Определяется на ранних стадиях ХОБЛ, может использоваться для определения активности процесса.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мамаева, Марина Геннадьевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеев, С. Н. Легочная гипертензия при хронических респираторных заболеваниях / С. Н. Авдеев // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2010. -№2.-С. 3-10.

2. Аверьянов, А. В. Роль нейтрофильной эластазы в патогенезе хронической обструктивной болезни легких / А. В. Аверьянов // Цитокины и воспаление. -2007. - Т. 6, № 4. - С. 3-8.

3. Алиева, К. М. Ремоделирование и диастолическая функция правого желудочка у больных хронической обструктивной болезнью легких пожилого и старческого возраста / К. М. Алиева, М. И. Ибрагимова, К. А. Масуев // Пульмонология. — 2007.-№5.-С. 80-83.

4. Артериальная и миокардиальная ригидность у больных хронической обструктивной болезнью легких / Т. А. Бродская, Б. И. Гельцер, В. А. Невзорова [и др.] // Казанский мед. журн. - 2008. - Т. 89, № 5. - С. 642-647.

5. Большакова, Е. В. Роль экспрессии CD38 в формировании эндотелиальной дисфункции при остром инфаркте миокарда / Е. В. Большакова // Сиб. мед. обозрение. - 2007. - № 3. - С. 36-38.

6. Взаимосвязь клинико-функциональных параметров, системного воспаления в развитии артериальной ригидности у больных бронхиальной астмой / Е. А. Собко, А. Ю. Крапошина, О. П. Ищенко [и др.] // Бюл. физиологии и патологии дыхания. -2013.-№47.-С. 26-30.

7. Гельцер, Б. И. Оценка артериальной ригидности у больных хронической обструктивной болезнью легких / Б. И. Гельцер, Т. А. Бродская, В. А. Невзорова // Пульмонология. - 2008. - № 1. - С. 45-50.

8. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (пересмотр 2011 г.) : пер. с англ. / под ред. A.C. Белевского. - М. : Рос. респираторное о-во, 2012. - 80 с.

9. Гриппи, М. А. Патофизиология легких / М. А. Гриппи. - 2-е изд., исправ. - М. : БИНОМ, 2008. - 304 с.

10.Диагностика ранних признаков ремоделирования левых отделов сердца / И. J1. Горелик, Е. Н. Калманова, 3. Р. Айсанов [и др.] // Практ. медицина. - 2011. - Т. 51, № 3. - С. 72-77.

11.Изменение экспрессии и активности CD38 в клетках астроглиальной природы при нарушениях нейрон-глиальных взаимодействий при перинатальном гипоксически-ишемическом поражении головного мозга / А. Б. Салмина, О. С. Окунева, Н. А. Малиновская [и др.] // Нейрохимия. - 2009. - Т. 26, № 3. - С. 237244.

12.Кароли, Н. А. Некоторые механизмы развития легочной гипертонии у больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких / Н. А. Кароли, А. П. Ребров // Терапевт, архив. - 2005. - № 3. - С. 87-93.

13.Кароли, Н. А. Эндотелиальная дисфункция и ее клиническое значение у больных хронической обструктивной болезнью легких / Н. А. Кароли, А. П. Ребров // Клинич. медицина. - 2005. - № 9. - С. 10-16.

14.Кароли, Н. А. Хроническая обструктивная болезнь легких и ишемическая болезнь сердца / Н. А. Кароли, А. П. Ребров // Клин, медицина. - 2005. - № 6. - С. 72-76.

15.Макарова, М. А. Артериальная ригидность и эндотелиальная дисфункция у больных хронической обструктивной болезнью легких / М. А. Макарова, С. Н. Авдеев // Пульмонология. - 2011. - № 4. - С. 109-117.

16.Маркер эндотелиальной дисфункции СБ38/АДФ-рибозилциклаза при бронхиальной астме / Е. А. Собко, А. Ю. Крапошина, И. В. Демко [и др.] // Клинич. медицина. - 2013. -№ 2. - С. 34—38.

17.Молекулярно-клеточные механизмы эндотелиальной дисфункции различного генеза (Сообщение 1) / А. И. Инжутова, А. А. Ларионов, А. Б. Салмина [и др.] // Сиб. мед. журн. (Иркутск). - 2010. - № 5. - С. 85-88.

18.НАД+-зависимые механизмы нарушения жизнеспособности клеток головного мозга в остром периоде гипоксически-ишемического перинатального поражения / А. Б. Салмина, О. С. Окунева, Н. А. Малиновская [и др.] // Нейрохимия. - 2008. -Т. 25, №3.-С. 247-254.

19.Науменко, Ж. К. Возможности эхокардиографии в пульмонологической практике / Ж. К. Науменко, Г. В. Неклюдова // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2009. - № 1.-С. 7-10.

20.Нейтрофильная эластаза и ее ингибиторы при операциях реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения / Л. Г. Князькова, Т. А. Могутнова, И. С. Зыков [и др.] // Патология кровообращения и кардиохирургия. -2009. -№ 1.-С. 43^47.

21. О механизмах развития легочной гипертензии при хронической обструктивной болезни легких / М. А. Бородина, Л. А. Мерзликин, В. В. Щетинин [и др.] // Пульмонология. - 2003. - № 3. - С. 120-124.

22.Орлова, Я. А. Жесткость артерий как интегральный показатель сердечнососудистого риска: физиология, методы оценки и медикаментозной коррекции / Я. А. Орлова // Сердце. - 2006. - Т. 56, № 2. - С. 65-69.

23. Особенности ремоделирования сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких, сочетанной с ишемической болезнью сердца / Т. Г. Шаповалова, Н. В. Шелобанова, М. В. Волкова [и др.] // Саратовский науч.-мед. журн. - 2009. -Т. 5, №3,-С. 352-355.

24.Особенности формирования эндотелиальной дисфункции при инфаркте миокарда / О. С. Бахметьева, А. Б. Салмина, М. М. Петрова [и др.] // Сиб. мед. журн. (Иркутск). - 2007. - Т. 73, № 6. - С. 13-15.

25.Петрова, М. М. Современные подходы к диагностике эндотелиальной дисфункции у больных гипертонической болезнью / М. М. Петрова, А. Б. Салмина, А. И. Инжутова // Сиб. мед. обозрение. - 2007. - Т. 45, № 4. - С. 17-20.

26.Рекомендации по лечению артериальной гипертонии. ЕЗН/ЕЭС 2013 // Рос. кардиол. журн. - 2014. - Т. 105, № 1. - С. 7-94.

27.Роль воспалительных факторов в развитии сердечно-сосудистой патологии при хронической обструктивной болезни легких / Н. С. Сметнева, В. В. Викентьев, С. А. Завьялова [и др.] // Фундам. исслед. - 2013. - № 3, Ч. 1. - С. 162-166.

28.Роль маркеров системного воспаления в формировании артериальной ригидности у больных бронхиальной астмой тяжелого течения / Е. А. Собко, А. Ю. Крапошина, И. В. Демко [и др.]. - Красноярск : КрасГМУ, 2012. - 97 с.

29.Структурно-функциональное состояние миокарда у больных хронической обструктивной болезнью легких, сочетанной с ИБС / Т. Г. Шаповалова, Н. В. Шелобанова, М. В. Волкова [и др.] // Сиб. мед. журн. (Иркутск). - 2010. - № 2. -С. 14-16.

30.Струтынский, А. В. Эхокардиограмма. Анализ и интерпретация : учеб. пособие / А. В. Струтынский. - 6-е изд. - М. : МЕДпресс-информ, 2012. - 208 с.

31 .Хаитов, Р. М. Иммунология : учеб. для студентов мед. вузов / Р. М. Хаитов. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 320 с.

32.Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) [Электронный ресурс] // ВОЗ. - Информ. бюл. № 315. - Режим доступа: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs315/ги/.

33. Хроническая обструктивная болезнь легких : моногр. / под ред. А. Г. Чучалина. -2-е изд., стереотип. - М. : Атмосфера, 2012. - 508 с.

34. Цитокиновый профиль у больных Хронической Обструктивной Болезнью Легких / А. Д. Комлев, Н. М. Калинина, К. А. Сысоев [и др.] // Мед. иммунология. - 2002. -Т. 4, № 1.-С. 87-92.

35.Шойхет, Я. Н. Клинико-функциональные нарушения сердечно-сосудистой ситемы у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких при наличии хронической сердечной недостаточности / Я. Н. Шойхет, Е. Б. Клестер // Пульмонология. - 2008. - № 2. - С. 62-67.

36.Шойхет, Я. Н. Особенности внутрисердечной и легочной гемодинамики по данным эхокардиографии у больных хронической обструктивной болезнью легких при наличии сочетанной патологии / Я. Н. Шойхет, Е. Б. Клестер // Пульмонология. - 2009. - № 3. - С. 55-60.

37. Эндотелиальная дисфункция и ремоделирование сосудов при артериальной гипертензии в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких: новые

терапевтические мишени / JI. А. Шпагина, О. Н. Герасименко, И. С. Шпагин [и др.] // Пульмонология. - 2009. - № 3. - С. 47-64.

38.Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease are accompanied by elevations of plasma fibrinogen and serum IL-6 levels / J. A. Wedzicha, T. A. Seemungal, P. K. MacCallum [et al.] // Thromb. Haemost. - 2000. - Vol. 84, № 2. - P. 210-215.

39.Adenosine promotes IL-6 release in airway epithelia / Y. Sun, F. Wu, F. Sun [et al.] // J. Immunol. - 2008. - Vol. 180, № 6. - P. 4173-4181.

40. Adenoviral mediated anti-sense CD38 attenuates TNF-alpha-induced changes in calcium homeostasis of human airway smooth muscle cells / B. N. Kang, D. A. Deshpande, K. G. Tirumurugaan [et al.] // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 2005. - Vol. 83, № 8-9.-P. 799-804.

41. Advanced chronic obstructive pulmonary disease is associated with high levels of high-density lipoprotein cholesterol / R. M. Reed, A. Iacono, A. DeFilippis [et al.] // J. Heart Lung Transplant. - 2011. - Vol. 30, № 6. - P. 674-678.

42. Advances in molecular imaging of atherosclerosis and myocardial infarction: shedding new light on in vivo cardiovascular biology / A. Phinikaridou, M. E. Andia, A. M. Shah [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2012. - Vol. 303, № 12. - P. H1397-H1410.

43.Alteration in the peripheral circulation in COPD / A. Boussuges, P. Rossi, M. Gouitaa [et al.] // Clin. Physiol. Funct. Imag. - 2007. - Vol. 27, № 5. - P. 284-290.

44.Altered airway responsiveness in CD38-deficient mice / D. A. Deshpande, T. A. White, A. G. Guedes [et al.] // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2005. - Vol. 32, № 2. - P. 149156.

45. Alveolar macrophage-mediated elastolysis: roles of matrix metalloproteinases, cysteine, and serine proteases / R. E. K. Russell, A. Thorley, S. V. Culpitt [et al.] // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2002. - Vol. 283, № 4. - P. L867-L873.

46.Ambrose, J. A. The pathophysiology of cigarette smoking and cardiovascular disease: an update / J. A. Ambrose, R. S. Barua // J. Am. Coll. Cardiol. - 2004. - Vol. 43, № 10. -P. 1731-1737.

47.An official American Thoracic Society public policy statement: Novel risk factors and the global burden of chronic obstructive pulmonary disease / M. D. Eisner, N. Anthonisen, D. Coultas [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. - 2010. - Vol. 182, № 5.-P. 693-718.

48.Arterial stiffness is associated with regional ventricular systolic and diastolic dysfunction: the multi-ethnic study of atherosclerosis / V. R. Fernandes, J. F. Polak, S. Cheng [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2008. - Vol. 28, № 1. - P. 194— 201.

49.Arterial stiffness is independently associated with emphysema severity in patients with chronic obstructive pulmonary disease / D. A. McAllister, J. D. Maclay, N. L. Mills [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2007. - Vol. 176, № 12. - P. 1208-1214.

50.Association between C-reactive protein concentration and chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis / Y. Zhang, H. Bunjhoo, W. Xiong [et al.] // J. Int. Med. Res. - 2012. - Vol. 40, № 5. - P. 1629-1635.

51.Association of oxidative stress markers and C-reactive protein with multidimensional indexes in COPD / F. Folchini, N. L. Nonato, E. Feofiloff [et al.] // Chron. Respir. Dis. -2011.-Vol. 8, №2.-P. 101-108.

52. Association of bronchial hyperresponsiveness and lung function with C-reactive protein (CRP): a population based study / S. Kony, M. Zureik, F. Driss [et al.] // Thorax. -2004. - Vol. 59, № 10. - P. 892-896.

53.Association of cigarette smoking and CRP levels with DNA methylation in ai -antitrypsin deficiency / M. Siedlinski, B. Klanderman, R. A. Sandhaus [et al.] // Epigenetics. - 2012. - Vol. 7, № 7. - P. 720-728.

54.Barnes, P. J. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellular mechanisms / P. J. Barnes, S. D. Shapiro, R. A. Pauwels // Eur. Respir. J. - 2003. - Vol. 22, №4.-P. 672-688.

55.Barnes, P. J. Mechanisms in COPD : differences from asthma / P. J. Barnes // Chest. -2000. - Vol.117, Suppl. 2. - P.10S-14S.

56.Barnes, P. J. Mediators of chronic obstructive pulmonary disease / P. J. Barnes // Pharmacol. Rev. - 2004. - Vol. 56, № 4. - P. 515-548.

57.Barnes, P. J. Systemic manifestations and comorbidities of COPD / P. J. Barnes, B. R. Celli // Eur. Respir. J. - 2009. - Vol. 33, № 5. - P. 1165-1185.

58.Blood fibrinogen as a biomarker of chronic obstructive pulmonary disease / A. Duvoix, J. Dickens, I. Haq [et al.] // Thorax. - 2013. - Vol. 68, № 7. - P. 670-676.

59.Bronchial inflammation in acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis: the role of leukotriene B4 / S. W. Crooks, D. L. Bayley, S. L. Hill [et al.] // Eur. Respir. J. -2000. - Vol. 15, № 2. - P. 274-280.

60.Burghuber, O. C. Knowing chronic obstructive pulmonary disease by heart / O. C. Burghuber, A. Valipour // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2009. - Vol. 180, № 6. - P. 487-490.

61.Cairns. B. J. Air pollution and traffic noise: do they cause atherosclerosis? /B. J. Cairns, C. Baigent // Eur. Heart J. - 2014. - Vol. 35, № 13. - P. 826-828.

62.Cardiovascular morbidity in COPD: a study of the general population / P. Lange, R. Mogelvang, J. L. Marott [et al.] // COPD. - 2010. - Vol. 7, № 1. - P. 5-10.

63.Cause of death on older patients with amatomo-pathological evidence of chronic bronchitis of emphysema: a case-control study based on autopsy findings / J. P. Janssens, F. Herrmann, W. MacGee [et al.] // J. Am. Geriatr. Soc. - 2001. - Vol. 49, №

5.-P. 571-576.

64.CD38 at the junction between prognostic marker and therapeutic target / S. Deaglio, S. Aydin, T. Vaisitti [et al.] // Trends Mol. Med. - 2008. - Vol. 14, № 5. - P. 210-218.

65. CD38 expression in neutrophils from patients with localized aggressive periodontitis / T. Fujita, A. Kantarci, M. L. Warbington [et al.] // J. Periodontal. - 2005. - Vol. 76, № 11.-P. 1960-1965.

66.CD38 orchestrates migration, survival, and Thl immune response of human mature dendritic cells / L. Frasca, G. Fedele, S. Deaglio [et al.] // Blood. - 2006. - Vol. 107, №

6. - P. 2392-2399.

67.CD38 signaling in B lymphocytes is controlled by its ectodomain but occurs independently of enzymatically generated ADP-ribose or cyclic ADP-ribose / F. E. Lund, H. M. Muller-Steffner, N. Yu [et al.] // J. Immunol. - 1999. - Vol. 162, № 5. - P. 2693-2702.

68.CD38: a new paradigm in lymphocyte activation and signal transduction / F. E. Lund, D. A. Cockayne, T. D. Randall [et al.] // Immunol. Rev. - 1998. - Vol. 161. - P. 79-93.

69.CD8+ T-lymphocytes in the peripheral airways of smokers with chronic obstructive pulmonary disease / M. Saetta, A. Di Stefano, G. Turato [et al.] // Am. J. Respyr. Crit. Care Med. - 1998. - Vol. 157, № 3 (Pt.l). - P. 822-826.

70. Chemokine release by neutrophils in chronic obstructive pulmonary disease / K. Blidberg, L. Palmberg, B. Dahlen [et al.] // In. Immun. - 2012. - Vol. 18, № 3. - P. 503-510.

71.Chemotaxis of mouse bone marrow neutrophils and dendritic cells is controlled by adp-ribose, the major product generated by the CD38 enzyme reaction / S. Partida-Sanchez, A. Gasser, R. Fliegert [et al.] // J. Immunol. - 2007. - Vol. 179, № 11. - P. 7827-7839.

72. Chronic obstructive pulmonary disease in patients admitted with heart failure / K. K. Iversen, J. Kjaergaard, D. Akkan [et al.] // J. Intern. Med. - 2008. - Vol. 264, № 4. - P. 361-369.

73.Chronic obstructive pulmonary disease is an independent predictor of death but not atherosclerotic events in patients with myocardial infarction: analysis of the Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial (VALIANT) / N. M. Hawkins, Z. Huang, K. S. Pieper [et al.] // Eur. J. Heart Fail. - 2009. - Vol. 11, № 3. - P. 292-298.

74.Chronic obstructive pulmonary disease: current burden and future projections / A. D. Lopez, K. Shibuya, C. Rao [et al.] // Eur. Respir. J. - 2006. - Vol. 27. - P. 397-412.

75.Circulating monocytes from healthy individuals and COPD patients [Electronic resource] / R. Aldonyte, L. Jansson, E. Piitulainen [et al.] // Respir. Res. — 2003. - Vol. 4. - URL: http://www.respiratory-research.com/content/pdf/1465-9921-4-l 1.pdf.

76.Clinical applications of arterial stiffness; definitions and reference values / M. F. O'Rourke, J. A. Staessen, C. Vlachopoulos [et al.] // Am. J. Hypertens. — 2002. -Vol.15, №5.-P. 426-444.

77.Clinical utility of biomarkers as predictors of lung function in chronic obstructive pulmonary disease / N. Samy, A. El-Maksoud, A. EL. Khayyal [et al.] // N. Y. Sei. J. -2010. - Vol. 3, № 3. - P. 25-32.

78. Comorbidities and risk of mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease / M. Divo, C. Cote, J. P. de Torres [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2012.-Vol. 186, №2.-P. 155-161.

79.Comorbidities in chronic obstructive pulmonary disease / W. M. Chatila, B. M. Thomashow, O. A. Minai [et al.] // Proc. Am. Thorac. Soc. - 2008. - Vol. 5, № 4. - P. 549-555.

80. Complex chronic comorbidities of COPD / L. M. Fabbri, F. Luppi, B. Beghe [et al.] // Eur. Respir. J. - 2008. - Vol. 31, № 1. - P. 204-212.

81.C-reactive protein and mortality in mild to moderate chronic obstructive pulmonary disease / S. F. Man, J. E. Connett, N. R. Anthonisen [et al.] // Thorax. - 2006. - Vol. 61, № 10.-P. 849-853.

82.C-reactive protein in patients with COPD, control smokers and non-smokers / V. M. Pinto-Plata, H. Mullerova, J. F. Toso [et al.] // Thorax. - 2006. - Vol. 61, № 1. - P. 2328.

83.C-reactive protein levels and survival in patients with moderate to very severe COPD / J. P. de Torres, V. Pinto-Plata, C. Casanova [et al.] // Chest. - 2008. - Vol. 133, № 6. -P.1336-1343.

84. C-reactive proteinin atherosclerotic lesions: its origin and pathophysiological significance / H. Sun, T. Koike, T. Ichikawa [et al.] // Am. J. Pathol. - 2005. - Vol. 167, №4.-P. 1139-1148.

85.Cyclic ADP-ribose as a universal calcium signal molecule in the nervous system / H. Higashida, A. B. Salmina, R. Y. Olovyannikova [et al.] // Neurochem. Int. - 2007. -Vol. 51, №2-4.-P. 192-199.

86.Cyclic ADP-ribose production by CD38 regulates intracellular calcium release, extracellular calcium influx and Chemotaxis in neutrophils and is required for bacterial clearance in vivo / S. Partida-Sánchez, D. A. Cockayne, S. Monard [et al.] // Nat. Med. -2001.-Vol. 7, № 11.-P. 1209-1216.

87.Cytokines and dietary energy restriction in stable chronic obstructive pulmonary disease patients /1. Godoy, A. O. Campana, R. R. Geraldo [et al.] // Eur. Respir. J. - 2003. -Vol. 22, № 6. - P. 920- 925.

88.Dawkins, P. A. Animal models of chronic obstructive pulmonary disease / P. A. Dawkins, R. A. Stockley // Thorax. - 2001. - Vol. 56, № 12. - P. 972-977.

89.Deaglio, S. Human CD38: a revolutionary story of enzymes and receptors / S. Deaglio, K. Mehta, F. Malavasi // Leuk. Res. -2001. - Vol. 25, № 1. - P. 1-12.

90.Deficit of CD38/cyclic ADP-ribose is differentially compensated in hearts by gender / J. Takahashi, Y. Kagaya, I. Kato [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2003. -Vol. 312, №2.-P. 434-440.

91.Detection and clinical significance of vascular cell adhesion molecules-1 in chronic obstructive pulmonary disease / L. Pan, Y. H. Yang, D. Q. Dong [et al.] // Zhongua Jie He He Hu Xi Za Zhi. - 2008. - Vol. 31, № 4. - P. 291-293.

92. Determinants of systemic vascular function in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease / P. Eickhoff, A. Valipour, D. Kiss [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2008.-Vol. 178, № 12.-P. 1211-1218.

93.Differences in interleukin-8 and tumor necrosis factor-alpha in induced sputum from patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma / V. M. Keatings, P. D. Collins, D. M. Scott [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1996. - Vol. 153, № 2. -P. 530-534.

94.Echocardiographic abnormalities in patients with COPD at their first hospital admission / X. Freixa, K. Portillo, C. Pare [et al.] // Eur. Respir. J. - 2013. - Vol. 41. - P. 784-791.

95. Elevated C-reactive protein levels and impaired endothelial vasoreactivity in patients with coronary artery disease / S. Fichtischerer, G. Rosenberger, D. H. Walter [et al.] // Circulation. - 2000. - Vol. 102, № 9. - P. 1000-1006.

96. Endothelial cell activity in chronic obstructive pulmonary disease without severe pulmonary hypertension / G. Cella, M. Saetta, S. Baraldo [et al.] // Clin. Appl. Thromb. Hemost. - 2005. - Vol. 11, № 4. - P. 435^140.

97.Endothelial cytosolic proteins bind to the 3'untranstated region of endothelial nitric oxide synthase mRNA: regulation by tumor necrosis factor alpha / J. Alonso, L. Sanchez de Miguel, M. Monton [et al.] // Mol. Cell. Biol. - 1997. - Vol. 17, № 10. - P. 5719-5726

98.Estimation of central aortic pressure waveform by mathematical transformation of radial tonometry pressure: validation of generalized transfer function / C. H. Chen, E. Nevo, B. Fetics [et al.] // Cerculation. - 1997. - Vol. 95, № 7. - P. 1827-1836.

99.Evaluation of the COPD Assessment Test and GOLD patient types: a cross-sectional analysis / J. L. Lopez-Campos, A. Fernandez-Villar, C. Calero-Acuña [et al.] // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmón. Dis. - 2015. - Vol. 10. - P. 975-984.

100. Evidence for a relation between metabolic derangements and increased levels of inflammatory mediators in a subgroup of patients with chronic obstructive pulmonary disease / A. M. Schols, W. A. Buurman, S. van den Brekel [et al.] // Thorax. - 1996. -Vol. 51, №8.-P. 819-824.

101. Evolution and function of the ADF ribosyl cyclase/CD38 gene family in physiology and pathology / F. Malavasi, S. Deaglio, A. Funaro [et al.] // Physiol. Rev. - 2008. - Vol. 88, № 3. - P. 841-886.

102. Exacerbations of Bronchitis: bronchia eosinophilia and gene expression for interleukin-4, interleukin-5, and eosinophil_chemoattractants / J. Zhu, Y. S. Qiu, S. Majumdar [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2001. - Vol. 164, № l. - p. 109116.

103. Expert consensus document on the measurement of aortic stiffness in daily practice using carotid-femoral pulse wave velocity / L. M. van Bortel, S. Laurent, P. Boutouyrie [et al.] // J. Hypertens. - 2012. - Vol. 30, № 3. - P. 445^48.

104. Expression of CD31 by cells of extensive ductal in situ and invasive carcinomas of the breast / A. Sapino, M. Bongiovanni, P. Cassoni [et al.] // J. Pathol. - 2001. - Vol. 194, №2.-P. 254-261.

105. Feigenbaum, H. A digital echocardiographic laboratory / H. Feigenbaum // J. Am. Soc. Echocardiogr. - 1994. - Vol. 7, № 1. - P. 105-106.

106. Finkelstein, J. Chronic obstructive pulmonary disease as an independent risk factor for cardiovascular morbidity / J. Finkelstein, E. Cha, S. M. Scharf // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmón. Dis. - 2009. - Vol. 4. - P. 337-349.

107. Gerhardsson de Verdier, M. The big three concept / M. Gerhardsson de Verdier // Proc. Am. Thorac. Soc. - 2008. - Vol. 5, № 8. - P. 800-805.

108. Giaid, A. Nitric oxide and endothelin-1 in pulmonary hypertension / A. Giaid // Chest. - 1998. - Vol. 114 (Suppl. 3). - P. 208S-212S.

109. Granulocyte inflammatory markers and airway infection during acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease / S. D. Aaron, J. B. Angel, M. Lunau [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2001. - Vol. 163, № 2. - P. 349-355.

110. Guse, A. H. Regulation of calcium signaling by the second messenger cyclic adenosine diphosphoribose (cADPR) / A. H. Guse // Curr. Mol. Med. - 2004. - Vol. 4, № 3. - P. 239-248.

111. Hanselli, A. L. What do chronic obstructive pulmonary disease patients die from? A multiple cause coding analysis / A. L. Hanselli, J. A. Walk, J. B. Soriano // Eur. Respir. J. - 2003. - Vol. 22, № 5. - P. 809-814.

112. Heart rate and pulse pressure amplification in hypertensive subjects / P. Laurent, P. Albaladejo, J. Blacher [et al.] // Am. J. Hypertens. - 2003. - Vol. 16, № 5. - P. 363370.

113. Heterogeneity of pulmonary perfusion as a mechanistic image-based phenotype in emphysema susceptible smokers / S. K. Alford, E. J. van Beek, G. McLennan [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2010. - Vol. 107, № 16. - P. 7485-7490.

114. High levels of interleukin-6 in the exhaled breath condensate of patients with COPD / E. Bucchioni, S. A. Kharitonov, L. Allegra [et al.] // Respir. Med. - 2003. - Vol. 7, № 12.-P. 1299-1302.

115. Hopkins, P. N. Molecular biology of atherosclerosis / P. N. Hopkins // Physiol. Rev. -2013.-Vol. 93, №3.-P. 1317-1542.

116. Huiart, L. Cardiovascular morbidity and mortality in COPD / L. Huiart, P. Ernst, S. Suissa // Chest. - 2005. - Vol. 128, № 4. - P. 2640-1264.

117. Human CD38 and its ligand CD31 define a unique lamina propria T lymphocyte signaling pathway / S. Deaglio, R. Mallone, G. Baj [et al.] // FASEB J. -2001. -Vol.15, №3,-P. 580-582.

118. Imbalanc'ed secretion of IL-1B and IL-1RA in Chlamydia pneumoniae-infected mononuclear cells from COPD patients / J. Rupp, H. Kothe, A. Mueller [et al.] // Eur. Respir. J. - 2003. - Vol. 22, № 2. - P. 274-279.

119. Immunophenotyping of T lymphocytes by three-color flow cytometry in healthy newborns, children, adults / T. W. McCloskey, T. Cavaliere, S. Bakshi [et al.] // Clin. Immunol. Immunopathol. - 1997. - Vol. 84, № 1. - P. 46-55.

120. Increased arterial stiffness in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a mechanism for increased cardiovascular risk / N. L. Mills, J. J. Miller, A. Anand [et al.] // Thorax. - 2008. - Vol. 63, № 4. - P. 306-311.

121. Increased levels of interleukin-8 in BAL fluid from smokers susceptible to pulmonary emphysema / M. Tanino, T. Betsuyaku, K. Takeyabu [et al.] // Thorax. - 2002. - Vol. 57, №5.-P. 405-411.

122. Increased p21(CIPl/WAFl) and B cell_lymphoma leukemia-x(L) expression and reduced apoptosis in alveolar macrophages from smokers / K. Tomita, G. Caramori, S. Lim [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2002. - Vol.166, № 5. - P. 724-731.

123. Increased serum ox-LDL levels correlated with lung function, inflammation, and oxidative stress in COPD [Electronic resource] / Y. Shen, T. Yang, S. Guo [et al.] // Mediators Inflamm. - 2013. - URL : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3774040/.

124. Inflammation and endothelial function direct vascular effects of human c-reactive protein on nitric oxide bioavailability / B. R. Clapp, G. M. Hirschfield, C. Storry [et al.] // Circulation. - 2005. - Vol. 111, № 12. - P. 1530-1536.

125. Inflammatory changes, recovery and recurrence at COPD exacerbation / W. R. Perera, J. R. Hurst, T. M. Wilkinson [et al.] // Eur. Respir. J. - 2007. - Vol. 29, № 3. -P. 527-534.

126. Interleukin-8 gene expression in human bronchial epithelial cells / H. Nakamura, K. Yoshimura, H. A. Jaffe [et al.] // J. Biol. Chem. - 1991. - Vol. 266. - P. 19611-19617.

127. Interleukin-8 in airway inflammation in patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease / R. E. Nocker, D. F. Schoonbrood, E. A. van de Graaf [et al.] // Int. Arch. Allergy Immunol. - 1996. - Vol. 109, № 2. - P. 183-191.

128. Interleukins in atherosclerosis: molecular pathways and therapeutic potential / J. H. von der Thusen, J. Kuiper, T. J. C. Van Berkel [et al.] // Pharmacol. Rev. 2003. - Vol. 55, № l.-P. 133-166.

129. International variation in the prevalence of COPD (the BOLD Study): a population-based prevalence study / A. S. Buist, M. A. McBurnie, W. M. Vollmer [et al.] // Lancet. - 2007. - Vol. 370, № 9589. - P. 741-750.

130. Is the CAT questionnaire sensitive to changes in health status in patients with severe COPD exacerbations? / A. Agusti, J. J. Soler, J. Molina [et al.] // COPD. - 2012. - Vol. 9, №5.-P. 492^98.

131. Janoff, A. Possible mechanisms of emphysema in smokers: cigarette smoke condensate suppresses protease inhibition in vitro / A. Janoff, H. Carp // Am. Rev. Respir. Dis. - 1977. - Vol. 116, № 1. - P. 65-72.

132. Kawut, S. M. COPD: Cardiopulmonary Disease? / S. M. Kawut // Eur. Respir. J. -2013.-Vol. 41, №6.-P. 1241-1243.

133. Levels of cytokines, sCD31 and expression of CD38 in patients with bronchial asthma of various severity out of a disease exacerbation / A. Ya. Kraposhina, E. A. Sobko, I. A. Soloveva [et al.] // Eur. Respir. J. - 2014. - Vol. 44, Suppl. 58. - P. 1030.

134. Lopez, A. D. Measuring the global burden of disease and epidemiological transitions: 2002-2030 / A. D. Lopez, C. D. Mathers // Ann. Trop. Med. Parasitol. - 2006. - Vol. 100, №5-6.-P. 481^199.

135. Lopez-Campos, J. L. Evaluation of the COPD Assessment Test and GOLD patient types: a cross-sectional analysis / J. L. Lopez-Campos, A. Fernandez-Villar, C. Calero-Acuña// Int. J. of COPD.- 2015. -Vol. 10.-P. 975-984.

136. Low grade rhinovirus infection induces a prolonged release of IL-8 in pulmonary epithelium / S. L. Johnston, A. Papi, P. J. Bates [et al.] // J. Immunol. - 1998. - Vol. 160, № 12.-P. 6172-6181.

137. Maciewicz, R. A. Can increased understanding of the role of lung development and aging drive new advances in chronic obstructive pulmonary disease? /R. A. Maciewicz, D. Warburton, S. I. Rennard // Proc. Am. Thorac. Soc. - 2009. - Vol. 6, № 7. - P. 614617.

138. Mackman, N. Does tissue factor expression by vascular smooth muscle cells provide a link between C-reactive protein and cardiovascular disease? / N. Mackman, M. B. Taubman // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2008. - Vol. 28, № 4. - P. 601-603.

139. Markers of plaque instability in the early diagnosis and risk stratification of acute myocardial infarction / N. Schaub, T. Reichlin, C. Meune [et al.] // Clin. Chem. - 2012. -Vol. 58, № l.-P. 246-256.

140. Mortality in COPD: role of comorbidities / D. D. Sin, N. R. Anthonisen, J. B. Soriano [et al.] // Eur. Respir. J. - 2006. - Vol. 28, № 6. - P. 1245-1257.

141. Mukaida, N. Pathophysiological roles of interleukin-8/CXCL8 in pulmonary diseases / N. Mukaida // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. - 2003. - Vol. 284. - P. L566-L577.

142. Muscle force during an acute exacerbation in hospitalised patients with COPD and its relationship with CXCL8 and IGF-I / M. A. Spruit, R. Gosselink, T. Troosters [et al.] // Thorax. - 2003. - Vol. 58, № 9. - P. 752-756.

143. NAD+ metabolism and ADP-ribosyl cyclase as targets for central nervous system therapy / A. B. Salmina, R. Ya. Olovyannikova, M. Noda [et al.] // Cur. Med. Chem. -2006.-Vol. 6.-P. 193-210.

144. Newton-Nash, D. K. A new role for platelet-endothelial cell adhesion molecule-1 (CD31): inhibition of TCR-mediated signal transduction / D. K. Newton-Nash, P. J. Newman // J. Immunol. - 1999. - Vol.163, № 2. - P. 682-688.

145. Nicholls, S. J. Myeloperoxidase and cardiovascular disease / S. J. Nicholls, S. L. Hazen // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2005. - Vol. 25, № 6. - P. 1102- 1111.

146. Nucleotides induce IL-6 release from human airway epithelia via P2Y2 and p38 MAPK-dependent pathways / C. D. Douillet, W. P. Robinson, P. M. Milano [et al.] // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2006. - Vol. 291, № 4. - P. L734- L746.

147. Nussbaumer-Ochsner, Y. Systemic manifestations of COPD / Y. Nussbaumer-Ochsner, K. F. Rabe // Chest. - 2011. - Vol. 139, № 1. - P. 165-173.

148. Occurrence and prognostic significance of ventricular arrhythmia is related to pulmonary function: a study from "men born in 1914", Malmo, Sweden / G. Engstrom, P. Wollmer, B. Hedblad [et al.] // Circulation. - 2001. - Vol. 103, № 25. - P. 30863091.

149. Oxidation of either methionine 351 or methionine 358 in ai-antitrypsin causes loss of anti-neutrophil elastase activity / C. Taggart, D. Cervantes-Laurean, G. Kim [et al.] // J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275, № 35. - P. 27258-27265.

150. Oxidative stress and pulmonary function in the general population / H. M. Ochs-Balcom, B. J. Grant, P. Muti [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 2005. - Vol. 162, № 12. - P. 1137-1145.

151. Patterns of comorbidities in newly diagnosed COPD and asthma in primary care / J. B. Soriano, G. T. Visick, H. Muellerova [et al.] // Chest. - 2005. - Vol. 128, № 4. - P. 2099-2107.

152. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension / A. Ganau, R. B. Devereux, M. J. Roman [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. -1992. - Vol. 19, № 7. - P. 1550-1558.

153. PECAM-1 is required for transendothelial migration of leukocytes / W. A. Muller, S. A. Weigl, X. Deng [et al.] // J. Exp. Med. - 1993. - Vol. 178, № 2. - P. 449-460.

154. Pepene, C. E. Soluble platelet/endothelial cell adhesion molecule (sPECAM)-l is increased in polycystic ovary syndrome and related to endothelial dysfunction / C. E. Pepene // Gynecol. Endocrinol. - 2012. - Vol. 28, № 5. - P. 370-374.

155. Percent emphysema, airflow obstruction, and impaired left ventricular filling / R. G. Barr, D. A. Bluemke, F. S. Ahmed [et al.] //N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 362, № 3.-P. 217-227.

156. Performance of primary and derived M-mode echocardiographic measurements for detection of left ventricular hypertrophy in necropsied subjects and in patients with systemic hypertension, mitral regurgitation and dilated cardiomyopathy / R. B. Devereux, P. N. Casale, P. Kligfield [et al.] // Am. J. Cardiol. - 1986. - Vol. 57, № 15. -P. 1388-1393.

157. Pistelli, R. Risk factors of chronic obstructive pulmonary disease / R. Pistelli, F. Baldari, S. Sammarro // Ann. 1st. Super Sanita. - 2003. - Vol. 39, № 4. - P. 485-493.

158. Prevalence of major comorbidities in subjects with COPD and incidence of myocardial infarction and stroke: a comprehensive analysis using data from primary

care / J. R. Feary, L. C. Rodrigues, J. C. Smith [et al.] // Thorax. - 2010. - Vol. 65, № 11.-P. 956-962.

159. Pryor, W. A. Oxidants in cigarette smoke. Radicals, hydrogen peroxide, peroxynitrate, and peroxynitrite / W. A. Pryor, K. Stone // Ann. N. Y. Acad Sci. 1993. -Vol. 686.-P. 12-27.

160. Pulmonary diseases and the heart / M. K. Han, V. V. McLaughlin, G. J. Criner [et al.] // Circulation. - 2007. - Vol. 116, № 25. - P. 2992-3005.

161. Pulmonary hypertension in COPD: results from the ASPIRE registry / J. Hurdman, R. Condliffe, C. A. Elliot [et al.] // Eur. Respir. J. - 2013. - Vol. 41, № 6. - P. 12921301.

162. Recommendations for chamber quantification / R. M. Lang, M. Bierig, R. B. Devereux [et al.] // Eur. J. Echocardiogr. - 2006. - Vol. 7, № 2. - P. 79-108.

163. Recommendations regarding quantitation in M-mode echocardiography: results of a survey of echocardiographic measurements / D. J. Sahn, A. D. Maria, J. Kisslo [et al.] // Circulation. - 1978. - Vol. 58, № 6. - P. 1072-1083.

164. Regulation of dendritic cell trafficking by the ADP-ribosyl cyclase CD38: impact on the development of humoral immunity / S. Partida-Sánchez, S. Goodrich, K. Kusser [et al.] // Immunity. - 2004. - Vol. 20, № 3. - P. 279-291.

165. Relation of sputum inflammatory markers to symptoms and lung function changes in COPD exacerbations / A. Bhowmik, T. A. Seemungal, R. J. Sapsford [et al.] // Thorax. -2000.-Vol. 55, №2.-P. 114-120.

166. Relationship between chronic obstructive pulmonary disease and subclinical coronary artery disease in long-term smokers / T. Rasmussen, L. Kober, J. H. Pedersen [et al.] // Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaging. - 2013. - Vol. 14, № 12. - P. 1159-1166.

167. Relationship between lung function impairment and incidence or recurrence of cardiovascular events in a middle-aged cohort / A. K. Johnston, D. M. Mannino, G. W. Hagan [et al.] // Thorax. - 2008. - Vol. 63, № 7. - P. 599-605.

168. Report of the American Society of Echocardiography Committee on Nomenclature and Standards in Two-dimensional Echocardiography / W. L. Henry, A. DeMaria, R. Gramiak [et al.] // Circulation. - 1980. - Vol. 62, № 5. - P. 212-234.

169. Report on management of renal failure in Europe, XXII 1991 / A. E. G. Raine, R. Margreiter, P. P. Brunner [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. - 1992. - Vol. 7, Suppl. 2. -P. 7-35.

170. Ridker, P. M. C-reactive protein and the prediction of cardiovascular events among those at intermediate risk: moving an inflammatory hypothesis toward consensus / P. M. Ridker // J. Am. Coll. Cordiol. - 2007. - Vol. 49, № 21. - P. 2129-2138.

171. Rigotti, N. A. Managing tobacco use: the neglected cardiovascular disease risk factor / N. A. Rigotti, C. Clair // Eur. Heart J. - 2013. - Vol. 34, № 42. - P. 3259-3267.

172. Role of CD38 in TNF-alpha-induced airway hyperresponsiveness / A. G. Guedes, J. A. Jude, J. Paulin [et al.] // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2008. - Vol. 294, № 2. - P. L290-L299.

173. Rosengren, A. Respiratory symptoms and long-term risk of death from cardiovascular disease, cancer and other causes in Swedish men / A. Rosengren, L. Wilhelmsem // Int. J. Epidemiol. - 1998. - Vol. 27, № 6. - P. 962-969.

174. Safar, M. E. Current perspective on arterial stiffness and pulse pressure in hypertension and cardiovascular disease / M. E. Safar, B. I. Levy, H. Struijker-Boudier // Circulation. - 2003. - Vol. 107, № 22. - P. 286^2869.

175. Sandhaus, R. A. Neutrophil elastase-mediated lung disease / R. A. Sandhaus, G. Turino // COPD. - 2013. - Vol. 10, Suppl. 1. - P. 60-63.

176. Schuber, F. Structure and enzymology of ADP-ribosylcyclases: conserved enzymes that produce multiple calcium mobilizing metabolites / F. Schuber, F. E. Lund // Curr. Mol. Med. - 2004. - Vol. 4, № 3. - P. 249-261.

177. Severity of elastase-induced emphysema is decreased in tumor necrosis factor-alpha and interleukin-lbeta receptor-deficient mice / E. C. Lucey, J. Keane, P. P. Kuang [et al.] // Lab. Invest. - 2002. - Vol. 82, № 1. - P. 79-85.

178. Signaling through CD38 induces NK cell activation / R. Mallone, A. Funaro, M. Zubiaur [et al.] // Int. Immunol. - 2001. - Vol. 13, № 4. - P. 397-409.

179. Sin, D. D. Why are patients with chronic obstructive pulmonary disease at increased risk of cardiovascular diseases? The potential role of systemic inflammation in chronic

obstructive pulmonary disease / D. D. Sin, P. Man // Circulation. - 2003. - Vol. 107, № 11.-P. 1514-1519.

180. Small airways dysfunction and neutrophilic inflammation in bronchial biopsies and BAL in COPD / T. S. Lapperre, L. N. Willems, W. Timens [et al.] // Chest. - 2007. -Vol. 131, № 1. - P. 53-59.

181. Smoking status and tumor necrosis factor-lpha mediated systemic inflammation in COPD patients [Electronic resource] / S. E. Tanni, N. R. Pelegrino, A. Y. Angeleli [et al.] // J. Inflamm. (Lond.). - 2010. - URL : http://10.24.53.19:9091/servlet/com.trend.i wss .user. servlet. sendfile?do wnloadfile=IRES -1440016141-1258F210-8166-8133-31.

182. Soehnlein, O. Multiple roles for neutrophils in atherosclerosis / O. Soehnlein // Circ. Res. - 2012. - Vol. 110, № 6. - P. 875-888.

183. Standartisation of measurement of lung volumes / J. Wanger, J. L. Clausen, A. Coates [et al.] // Eur. Respyr. J. - 2005. - Vol. 26, № 3. - P. 511-522.

184. Stoller, J. K. A review of ai-antitrypsin deficiency / J. K. Stoller, L. S. Aboussouan // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2012. - Vol. 185, № 3. - P. 246-259.

185. Stoller, J. K. Alpha 1-antitrypsin deficiency / J. K. Stoller, L. S. Aboussouan // Lancet. - 2005. - Vol. 365, № 9478. - P. 2225-2236.

186. Strange, C. Airway disease in alpha-1 antitrypsin deficiency / C. Strange // COPD. -2013.-Vol. 10, Suppl. l.-P. 68-73.

187. Sunyer, J. Urban air pollution and chronic obstructive pulmonary disease: a review / J. Sunyer // Eur. Respir. J. - 2001. - Vol. 17, № 5. - P. 1024-1033.

188. Synthesis and hydrolysis of cyclic ADP-ribose by human leukocyte antigen CD38 and inhibition of the hydrolysis by ATP / S. Takasawa, A. Tohgo, N. Noguchi [et al.] // J. Biol. Chem. - 1993. - Vol. 268. - P. 26052-26054.

189. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease / A. G. Augusti, A. Noguera, J. Sauleda [et al.] // Eur. Respir. J. - 2003. - Vol. 21, № 2. - P. 347-360.

190. The importance of cardiovascular disease for mortality in patients with COPD: a prognostic cohort study / J. Zhanga, F. H. Rutten, M. J. Cramer [et al.] // Family Practice. - 2011. - Vol. 28, № 5. - P. 474-481.

191. The levels of serum vitamin C, malonyldialdehyde and erythrocyte reduced glutathione in chronic obstructive pulmonary disease and in healthy smokers / M. Calikoglu, A. Unlu, L. Tamer [et al.] // Clin. Chem. Lab. Med. - 2002. - Vol. 40, № 10. -P. 1028-1031.

192. The natural history of chronic obstructive pulmonary disease / D. M. Mannino, G. Watt, D. Hole [et al.] // Eur. Respir. J. - 2006. - Vol. 27, № 3. _ p. 627-643.

193. The nature of small airway obstruction in chronic pulmonary obstructive disease / J. C. Hogg, F. Chu, S. Utokaparch [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 350, № 26. -P. 2645-2653.

194. The prognostic importance of lung function in patients admitted with heart failure / K. K. Iversen, J. Kjaergaard, D. Akkan [et al.] // Eur. J. Heart Fail. - 2010. - Vol. 12, № 7.-P. 685-691.

195. The relationship between inflammation and arterial stiffness in patients with essential hypertension / P. Kampus, P. Muda, J. Kals [et al.] // int. J. Cardiol. - 2006. - Vol. 112, № l.-P. 46-51.

196. Tkac, J. Systemic consequences of COPD / J. Tkac, P. S. F. Man, D. S. Sin // Ther. Adv. Respir. Dis. - 2007. - Vol. 1, № 1. - P. 47-59.

197. Unrecognized heart failure in elderly patients with stable chronic obstructive pulmonary disease / F. H. Rutten, M. J. Cramer, D. E. Grobbee [et al.] // Eur. Heart J. -2005.-Vol. 26, № 18.-P. 188-1894.

198. Update on the roles of distal airways in COPD / P. R. Burgel, A. Bourdin, P. Chanez [et al.] // Eur. Respir. Rev. - 2011. - Vol. 20, № 119. - P. 7-22.

199. Urinary desmosine excretion in smokers with and without rapid decline of lung function: the Normative Aging Study / D. J. Gottlieb, P. J. Stone, D. Sparrow [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1996. - Vol. 154, № 5. - P. 1290-1295.

200. User's manual. TensioClinic. TensioMed Arteriograph and TensioMed program [Electronic resource], - URL : http://www.ttu,ee/public/t/Tehnomeedikum/Instituudid/Biomeditsiinitehnika_ihstituut/0 ppetoo/Oppemateijalid/ Arteriograph 1 .pdf.

201. Voelkei, N. F. Hypoxia-induced pulmonary vascular remodelling: a for what human disease? / N. F. Voelkei, R. M. Tuder // J. Clin. Invest. - 2000. - Vol.106, № 6. - P. 733-738.

202. Wilkinson, I. Cholesterol, lipids and arterial stiffness /1. Wilkinson, J. R. Cockcroflt // Adv. Cardiol. - 2007. - Vol. 44. - P. 261-277.

203. Woolhouse, I. S. Sputum chemotactic activity in chronic obstructive pulmonary disease: effect of aj-antitrypsin deficiency and the role of leukotriene B4 and interleukin 8 /1. S. Woolhouse, D. L. Bayley, R. A. Stockley // Thorax. - 2002. - Vol. 57, № 8. -P. 709-714.

204. Zieman, S. J. Mechanisms, pathophysiology, and therapy of arterial stiffness / S. J. Zieman, V. Melenovsky, D. A. Kass // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2005. - Vol. 25, №5.-P. 932-943.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Хроническая обструктивная болезнь легких как социально-экономическая проблема / И. В. Демко, Т. В.Гайгольник, М. Г.Мамаева, Е. Н. Шарайкина, Г. Е. Флусова // Сб. III Общероссийской науч.-практ. конф. «Современные исследования социальных проблем». - Красноярск, 2011. - С. 140-143.

2. Взаимосвязь клинико-функциональных параметров и жесткости центральных артерий у больных ХОБЛ и сочетанной патологией / И. В. Демко, М. Г. Мамаева, Т. В. Гайгольник, Н. Г. Рязанова, Г. Е. Флусова // Сборник трудов XXI Национального Конгресса по болезням органов дыхания. - Уфа, 2011. - С. 411.

3. Социальные и фармако-экономические аспекты хронической обструктивной болезни легких / И.В. Демко, Т.В. Гайгольник, М.Г. Мамаева, Г.Е. Флусова, Е. Н. Шарайкина, Л.К. Данилова, Н.В. Гордеева // Актуальные вопросы коморбидной патологии в пульмонологии: материалы регион, науч.-практ. конф. посвящ. 60-летию КБ№51г. Железногорска ФМБА России / отв. ред. М. М. Петрова, И. В. Демко - Красноярск: Версо, 2011. - С. 3-8.

4. Взаимосвязь клинико-функциональных параметров и артериальной ригидности у больных хронической обструктивной болезнью легких / И. В. Демко, М. Г. Мамаева, Т. В. Гайгольник, Г. Е. Флусова, Н. Г. Рязанова // Актуальные вопросы коморбидной патологии в пульмонологии: материалы регион, науч.-практ. конф. посвящ. 60-летию КБ№51г. Железногорска ФМБА России / отв. ред. М. М. Петрова, И. В. Демко-Красноярск: Версо, 2011. - С. 106-114.

5. Взаимосвязь клинических и функциональных параметров у больных ХОБЛ и сочетанием ХОБЛ и бронхиальной астмы, ХОБЛ и ИБС с нарастанием тяжести заболевания / Т. В. Гайгольник, М. Г. Мамаева, И. В. Демко, Г.Е. Флусова // Первая краевая. -2012. - №1(45). - С.20-22.

6. Маркеры системного воспаления и эндотелиальной дисфункции у больных ХОБЛ, сочетания ХОБЛ и бронхиальной астмы, ХОБЛ и ИБС / И.В. Демко, Т.В. Гайгольник, М.Г. Мамаева // Материалы юбилейной научно-практической конференции, посвященной 70-летию Краевой клинической больницы. -Красноярск, 2012. - С. 58-60.

7. Социальные и фармако-экономические проблемы хронической обструктивной болезни легких / А. Д. Мельгунов, И. В. Демко, И.А. Соловьева, С. В. Чубарова, М. Г. Мамаева, М. М. Соломатова, А. Ю. Крапошина, В. Т. Хендогина, С. В. Зеленый // Первая краевая. - 2013. - №1(50). - 2013. - С.38-39.

8. Маркеры системного воспаления и эндотелиальной дисфункции у больных хронической обструктивной болезнью легких / М. Г. Мамаева, И. В. Демко, Я.И. Вериго, А. Ю. Крапошина, И. А. Соловьева, В.Т. Хендогина // Сибирское медицинское обозрение. -2014. - Т. 85, №1. - С. 12-19.

9. Оценка артериальной ригидности у больных ХОБЛ и бронхиальной астмой / М. Г. Мамаева, И. В. Демко, Е. А. Собко, А. Ю. Крапошина, И. А. Соловьева // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2014. - № 51. - С.38-43.

10. Psychological problems and life quality in patients with COPD / I.V. Demko, I.N. Kan, A.D. Melgunov, M. G. Mamaeva // International congress on neuroscience : abstract book. - Krasnoyarsk, 2014.-P. 21.

11. Smoking status, psychological characteristics and life quality in patients with COPD / I.V. Demko, Т. V. Sumtsova, A.D. Melgunov, M. G. Mamaeva // International congress on neuroscience: abstractbook. - Krasnoyarsk, 2014. - P. 22.

12. Взаимосвязь показателей артериальной ригидности и маркеров системного воспаления у больных ХОБЛ и ИБС / М. Г. Мамаева, И.В. Демко, А. Б. Салмина, Е. А. Собко, Н.Г. Рязанова, А.Ю. Крапошина, И.А. Соловьева // Материали за 10-а международна практична конференция «Динамиката на съвременната наука» -2014. - София: Бял ГРАД-БГ» ООД, 2014. - Т. 9. Лекарство. Биологии. Физическа култура и спорт. -С. 34-40.

13. Взаимосвязь клинико-функциональных показателей и ремоделирования левых отделов сердца при ХОБЛ и ИБС / М.Г. Мамаева, Е.А. Собко, А.Ю. Крапошина, А.Б. Салмина, И.В. Демко // Сборник трудов XXIV Национального Конгресса по болезням органов дыхания. - М., 2014. - С. 360.

14. Клинико-патогенетические аспекты формирования артериальной ригидности и ремоделирования левых отделов сердца при ХОБЛ и ИБС / М. Г. Мамаева, Е. А. Собко, А. Ю. Крапошина, И. А. Соловьева, Н. С. Логачева, Н. С.

Эйдемиллер, Т. Н. Кузьминова, А. Б. Салмина, И. В. Демко // Пульмонология. -2014.-№5. -С. 5-10.

15. ХОБЛ: вопросы функциональной и инструментальной диагностики: учеб. пособие для клинич. интернов, ординаторов, обучающихся по специальности «Терапия» / М.Г. Мамаева, А.Ю. Крапошина, И.А. Соловьева, Н.В. Гордеева, И.В. Демко // под ред. И.В. Демко. - Красноярск: тип. КрасГМУ, 2015. - 100 С.