Влияние сурфактантного белка D и цитокинового профиля на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных хронической обструктивной болезнью легких тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Сметнева, Наталья Сергеевна

• Сметнева, Наталья Сергеевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Сметнева, Наталья Сергеевна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о ХОБЛ

1.2. Значение хронического воспаления в патогенезе ХОБЛ и коморбидных заболеваний

1.3. Роль цитокинов в патогенезе ХОБЛ и сердечно-сосудистых заболеваний

1.4. Роль сурфактантного белка Б в патогенезе ХОБЛ и сердечнососудистых заболеваний

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика исследования

2.2. Клинические и лабораторные методы исследования

2.3. Инструментальные и инвазивные методы исследования

2.4. Общая характеристика обследованных групп

2.5. Клиническая характеристика контрольной группы

2.6. Клиническая характеристика больных с ХОБЛ 2 ст

2.7. Клиническая характеристика больных с ХОБЛ 3 ст

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Показатели концентрации БР-О в сыворотке крови и БАЛЖ у больных ХОБЛ

3.2. Показатели цитокинового профиля у больных ХОБЛ

3.3. Особенности баланса цитокинового профиля у больных ХОБЛ

3.4. Изучение состояния сердечно-сосудистой системы у больных ХОБЛ

3.4.1. Показатели эндотелий-зависимой вазодилатации у больных ХОБЛ

3.4.2. Показатели эхокардиографии у больных ХОБЛ

3.4.3. Показатели суточного мониторирования артериального

давления у больных ХОБЛ

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние сурфактантного белка D и цитокинового профиля на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных хронической обструктивной болезнью легких»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) — одна из центральных проблем современной медицины. Это болезнь второй половины жизни, которая характеризуется персистирующим ограничением скорости воздушного потока, которое обычно прогрессирует и связано с повышенным хроническим воспалительным ответом легких в ответ на действие патогенных частиц или газов [37]. Среди всех причин смертности в Российской Федерации ХОБЛ занимает 45-е место среди после сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), сахарного диабета и травм. По эпидемиологическим данным число больных ХОБЛ в стране может превышать 11 млн. человек. [38].

Чаще всего ХОБЛ развивается у длительно курящих людей в среднем возрасте, у пациентов обычно имеется ряд сопутствующих заболеваний, связанных с курением или возрастом [69]. Кроме того, ХОБЛ обладает внелегочными эффектами, включая потерю массы тела, нарушения питания и дисфункцию скелетных мышц. По данным ВОЗ, большинство больных ХОБЛ имеют два сопутствующих заболевания, из которых около половины является заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ССС) [12]. По данным анализа британской компьютерной базы The Health Improvement Network (THIN) [www.thin-uk.com], объединяющей более 5 млн. историй болезни пациентов с различными заболеваниями, у пациентов с ХОБЛ в 5 раз чаще, чем в общей популяции, встречаются ССЗ, а контингент таких пациентов становится все моложе [49].

В 62,2% случаев ХОБЛ ассоциируется с артериальной гипертензией, в 27% с ишемической болезнью сердца, в 43,6% с атеросклерозом сонных артерий и в 23,6% случаев с хронической сердечной недостаточностью [15].

Было установлено, что системное воспаление способствует развитию внелегочных эффектов ХОБЛ, и, в том числе, дисфункции эндотелия [111]. Особое место в регуляции воспалительной реактивности занимает цитокиновая сеть, куда входят интерлейкины (IL), интерфероны (INF), факторы некроза опухоли (TNF), факторы роста и т.д. Основными продуцентами цитокинов являются Т-клетки и активированные макрофаги. Цитокины приоритетно действуют в очаге воспаления, а также на территории реагирующих лимфоидных органов [8], и участвуют в развитии системного воспалении при попадании в кровоток [34, 65]. В то же время известна самостоятельная роль циркулирующих цитокинов в формировании атеросклероза и ССЗ [29].

В последние годы особое внимание уделяется сурфактантному белку D (SPD), важному компоненту антитело-независимой иммунной системы лёгких, который участвует в формировании местного иммунного статуса в альвеолоцитах при ХОБЛ. Этот белок может связываться с вирусами, бактериями, грибами, проявляя функции опсонинов, и играет роль в активации альвеолярных макрофагов. Существуют данные и о генерализованной роли SP-D в развитии иммунного ответа организма. Известно о наличии корреляции между выработкой этого белка и прогрессированием ХОБЛ [26-28]. Кроме того, предполагалось, что циркуляция SP-D в системном кровотоке может быть связана с нарушением функции эндотелия кровеносных сосудов, тем самым играя немаловажную роль в развитии ССЗ [60]. Роль SP-D изучалась изолированно при ХОБЛ, бронхиальной астме, саркоидозе, легочной гипертензии, а также различных состояниях, сопровождающихся эндотелиальной дисфункцией [77, 86, 110]. Однако данные о роли этого белка в развитии сочетанной патологии у больных ХОБЛ в доступной литературе отображены недостаточно.

В связи с этим нами были проведены исследования по изучению роли SP-D и цитокинового профиля в изменении функционального состояния ССС при ХОБЛ, а именно показателей трансторакальной эхокардиографии, эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии и суточного мониторирования артериального давления (СМАД).

Цель исследования

Изучение влияния сурфактантного белка D и цитокинового профиля на отдельные показатели функционального состояния сердечно-сосудистой системы у больных ХОБЛ 2 и 3 степени тяжести по международному клиническому руководство по ХОБЛ (GOLD) (2011) в фазу обострения.

Задачи исследования

1. Изучить концентрацию сурфактантного белка D в сыворотке крови и бронхо-альвеолярной лаважной жидкости у больных ХОБЛ 2 и 3 степени тяжести по GOLD (2011) в фазу обострения.

2. Оценить связь уровня сурфактантного белка D у больных ХОБЛ 2 и 3 степени тяжести по GOLD (2011) в фазу обострения и функционального состояния сердечно-сосудистой системы по данным трансторакальной эхокардиографии, пробы с реактивной вазодилатацией плечевой артерии и суточного мониторирования артериального давления.

3. Исследовать концентрацию комплекса провоспалительных цитокинов INF-y, IL-ip, IL-2, IL-5, IL-6, IL-8, IL-12p70, TNF-a, TNF-p и антивоспалительных цитокинов IL-4, IL-10 в сыворотке крови и бронхо-альвеолярной лаважной жидкости у больных ХОБЛ 2 и 3 степени тяжести по GOLD (2011) в фазу обострения.

4. Оценить связь показателей цитокинового профиля и функционального состояния сердечно-сосудистой системы у больных ХОБЛ 2 и 3 степени тяжести по GOLD (2011) в фазу обострения по данным трансторакальной эхокардиографии, пробы с реактивной вазодилатацией плечевой артерии и суточного мониторирования артериального давления.

5. Выявить общие закономерности в изменениях уровня сурфактантного белка D и цитокинового профиля, а также их влияния на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных ХОБЛ 2 и 3 степени тяжести по GOLD (2011) в фазу обострения по данным трансторакальной эхокардиографии, пробы с

реактивной вазодилатацией плечевой артерии и суточного мониторирования артериального давления.

Научная новизна

Впервые у больных ХОБЛ 2 и 3 степени тяжести по GOLD (2011) изучена корреляционная связь между концентрацией SP-D, провоспалительных цитокинов INF-y, IL-lß, IL-2, IL-5, IL-6, IL-8, IL-12p70, TNF-a, TNF-ß и антивоспалительных цитокинов IL-4, IL-10 в сыворотке крови и бронхо-альвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ) с такими функциональными показателями сердечнососудистой системы, как данные ЭхоКГ- конечно-диастолический размер правого желудочка, толщина свободной стенки правого желудочка, размер и объем правого предсердия, среднее и систолическое давление в легочной артерии, данные пробы с реактивной вазодилатацией плечевой артерии, а также данные СМАД - среднесуточное систолическое АД, среднесуточное диастолическое АД, гипертонический индекс, циркадный индекс, максимальное и минимальное систолическое АД и диастолическое АД.

Впервые показано отсутствие достоверной связи между концентрацией SP-D в крови и изменением указанных функциональных показателей сердечнососудистой системы у больных ХОБЛ 2 и 3 степени тяжести по GOLD (2011).

В результате проведенного исследования получены новые данные о связи сдвига концентрации цитокинов в сыворотке крови в сторону провоспалительного профиля и снижения реактивной вазодилатации плечевой артерии, а также повышения цифр среднесуточного, максимального и минимального диастолического АД по данным СМАД. Для среднего давления в легочной артерии, объема правого предсердия и степени трикуспидальной регургитации установлена обратная зависимость от концентрации провоспалительных IL-12p70, INF-y, TNF-a и TNF-ß и прямая зависимость от уровня антивоспалительных цитокинов IL-4, IL-10 в сыворотке крови. Отмечена обратная зависимость среднего и систолического ДЛА и степени трикуспидальной регургитации, а

также прямая зависимость фракции выброса левого желудочка от уровня IL-8 в БАЛЖ.

Проведена комплексная оценка динамики концентрации широкого спектра цитокинов в сыворотке крови и БАЛЖ. Выявлены изменения баланса цитокинового профиля в сыворотке крови с преобладанием провоспалительных цитокинов над антивоспалительными, а именно увеличение концентрации провоспалительных цитокинов TNF-a, TNF-(3, INF-y, IL-ip, IL-2, IL-5, IL-6, IL-8 и IL-12p70, и относительное снижение концентрации антивоспалительных цитокинов - IL-4, IL-10 у больных ХОБЛ 2 и 3 степени тяжести по GOLD (2011) в фазе обострения.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные в работе данные углубляют представления об особенностях иммунного статуса и патогенетических механизмах изменения функционального состояния сердечно-сосудистой системы у больных ХОБЛ, а также показывают возможность практического применения исследования иммунологических показателей при комплексной оценке состояния больных ХОБЛ.

Личный вклад автора

Соискателем лично проведен отбор и обследование 110-ти включенных в исследование пациентов. Самостоятельно произведена обработка полученного биологического материала, а также обеспечение его сохранности, в количестве 110-ти проб БАЛЖ и 110-ти проб сыворотки крови. Выполнены 110 эхокардиографических, 110 допплерографических исследований и 110 исследований СМАД. Автором произведена систематизация полученных клинико-инструментальных данных и их статистическая обработка. Самостоятельно выполнено подведение результатов, а также составление выводов и рекомендаций.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных ХОБЛ 2 и 3 степени тяжести по GOLD (2011) в фазе обострения выявлены корреляционные связи между концентрацией цитокинов INF-y, IL-lp, IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-12p70, TNF-a и TNF-p в сыворотке крови и функциональными показателями сердечно-сосудистой системы: данными ЭхоКГ - средним и систолическим давлением в легочной артерии, объемом правого предсердия, степенью трикуспидальной регургитации, фракцией выброса левого желудочка, данными СМАД (среднесуточным, максимальным и минимальным диастолическим АД) и данными пробы с реактивной гиперемией плечевой артерии.

2. У больных ХОБЛ 2 и 3 степени тяжести по GOLD (2011) в фазе обострения отмечено достоверное увеличение концентрации цитокинов INF-y, IL-lp, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12p70, TNF-a, TNF-p в сыворотке крови и снижение концентрации INF-y, IL-ip, IL-2, IL-4, IL-5, IL-12p70, TNF-p в бронхо-альвеолярной лаважной жидкости, а также изменение цитокинового профиля с относительным преобладанием провоспалительных цитокинов над антивоспалительными.

3. У больных ХОБЛ 2 и 3 степени тяжести по GOLD (2011) в фазе обострения установлено отсутствие значимой корреляционной связи между концентрацией сурфактантного белка D и изменениями функциональных показателей сердечно-сосудистой системы: данными ЭхоКГ - конечно-диастолическим размером выносящего тракта правого желудочка, толщиной свободной стенки правого желудочка, размерами и объемом правого предсердия, средним и систолическим давлением в легочной артерии, данными СМАД (среднесуточным систолическим АД (САД), среднесуточным диастолическим АД (ДАД), гипертоническим индексом,

циркадным индексом, максимальным и минимальным САД и ДАД, а также результатами пробы с реактивной гиперемией плечевой артерии.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на VI Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2011), на XXXIV и XXXVI Итоговой научной конференции молодых ученых ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России (Москва, 2012 и 2014), на Московском международном форуме кардиологов (Москва, 2012), на ежегодной международной конференции Ассоциации по изучению структуры и физиологии артерий «Artery 12» (Вена, 2012), на межкафедральной клинической конференции сотрудников кафедры факультетской терапии и профболезней, кафедры патологической физиологии лечебного факультета и кафедры клинической иммунологии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России 26 июня 2013 г., протокол №9.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в практическую деятельность пульмонологического и кардиологического отделений ГБУЗ «ГКБ №70 ДЗМ», а также используются в учебно-методической работе со студентами на кафедре факультетской терапии и профболезней, на кафедре патологической физиологии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России.

Публикации

По теме диссертации автором опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 работы в журналах, рекомендуемых ВАК при Минобрнауки РФ и 1 работа в сборнике материалов международной конференции Ассоциации по изучению структуры и физиологии артерий «Artery 12» (Вена, 2012).

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Сметнева Н.С., Викентьев В.В., Завьялова С.А., Попкова A.M., Малышев И.Ю. Роль воспалительных факторов в развитии сердечно-сосудистой патологии при хронической обструктивной болезни лёгких // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 3 (часть 1). - стр. 162-166.

2. Сметнева Н.С., Попкова A.C., Самойлова Н.В., Малышев И.Ю., Попкова A.M., Бондарец О.В., Кухаренок М.В., Вахрушкина O.E. Нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации у больных хронической обструктивной болезнью лёгких на фоне изменений цитокинового профиля // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - № 5; URL: http://www.science-education.ru/lll-10702 (дата обращения: 08.11.2013).

3. Попкова A.C., Сметнева Н.С., Игонина Н.П., Малышев И.Ю., Серегин A.A., Голобородова И.В., Попкова A.M. Особенности показателей артериального давления по данным суточного мониторирования у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - № 5; URL: http://www.science-education.ru/lll-10658 (дата обращения: 05.11.2013).

4. Лямина C.B., Сметнева Н.С., Попкова A.M., Малышев И.Ю. SP-D -дополнительный специфический маркер тяжести заболевания при хронической обструктивной болезни лёгких // Материалы VI Национального конгресса терапевтов. Москва 2011. - С. 131

5. Сметнева Н. С., Попкова А. М., Серегин А.А, Вешкина А. И., Вахрушкина О. Е. Взаимосвязь между толщиной комплекса интима-медиа сонных артерий и эндотелий-зависимой вазодилатацией у пациентов хронической обструктивной болезнью лёгких // Специальный выпуск журнала Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2012; 11. - С. 109

6. Сметнева Н.С. Воспалительные факторы в развитии ишемической болезни сердца у больных хронической обструктивной болезнью лёгких // Медицинский вестник. - 2012. - № 35 (612)

7. Smetneva N.S., Popkova A.M., Lyamina S.V., Seregin A.A., Malyshev I.Yu. Association between endothelium-dependent vasodilatation and serum pulmonary surfactant protein D concentration in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Artery Research. - 2012 - Vol. 6(4). - P. 200.

8. Сметнева Н.С. Роль цитокинового профиля в формировании суточного профиля артериального давления у больных ХОБЛ // Сборник материалов 36-й итоговой научной конференции общества молодых ученых МГМСУ имени А.И. Евдокимова. Москва 2014. - С. 108.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о ХОБЛ

Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) остается одной из важных проблем современного здравоохранения. По распространенности ХОБЛ занимает четвертое место среди всех причин смертности в мире [12, 81, 91, 121]. При этом в ближайшие десятилетия ожидается увеличение распространенности ХОБЛ и смертности от неё. Кроме того, по некоторым прогнозам, к 2020 г. это заболевание выйдет на пятое место по экономическому ущербу, наносимому болезнями в глобальном масштабе [12].

По современным представлениям ХОБЛ - заболевание, которое можно предотвратить и лечить, характеризующееся существенными вне лёгочными проявлениями, способными дополнительно отягощать течение болезни у отдельных пациентов. Воздействие ХОБЛ на функцию лёгких проявляется не полностью обратимым ограничением воздушного потока. Снижение скорости воздушного потока связано с патологическим воспалительным ответом дыхательных путей на ингалируемые патогенные частицы или газы и отличается постепенным прогрессированием. Воздействие ХОБЛ на каждого пациента зависит не только от выраженности ограничения скорости воздушного потока и степени тяжести респираторных симптомов (особенно одышки и снижения переносимости физической нагрузки), но и от внелёгочных проявлений и наличия любых сопутствующих заболеваний [12, 84, 94]. По определению GOLD, воспаление в дыхательных путях у пациентов с ХОБЛ представляет собой патологически усиленный воспалительный ответ дыхательных путей на постоянное воздействие различных ирритантов, например сигаретного дыма. На сегодняшний день продолжается изучение механизмов такого усиления воспалительного ответа, но, по всей видимости, оно обусловлено генетическими факторами. В некоторых случаях ХОБЛ может развиваться у некурящих лиц,

однако в этих случаях причина воспалительного ответа остается неизвестной [12, 112].

Курение табака в настоящее время является самым частым и значимым фактором риска развития ХОБЛ. У курящих людей чаще отмечаются респираторные симптомы и расстройства лёгочной функции, а также ускоренное ежегодное снижение показателей ОФВь что обусловливает более высокую смертность от ХОБЛ, чем среди некурящих. Хорошо известен дозозависимый риск развития ХОБЛ. Так, прогностическими критериями смертности от ХОБЛ служат возраст начала курения, значение индекса курящего человека (пачек-лет) и настоящий статус курения. Также дополнительный вклад в развитие респираторных симптомов при ХОБЛ вносит пассивное курение за счет увеличения общего воздействия на лёгкие ингалируемых частиц и газов. В то же время, клинически значимые формы ХОБЛ развиваются не у всех курящих, что позволяет предположить вклад генетических факторов на вероятность развития этого заболевания у конкретных лиц [53, 56, 73, 83, 100, 102, 121].

В клинической практике необходимо различать заболевания, проявившиеся при естественном течении ХОБЛ, и те, что сопровождают основное заболевание. В последние годы повышается значение коморбидности как прогностического фактора риска при ХОБЛ, который определяет общую смертность пациентов. Традиционно, коморбидными называют заболевания, сопутствующие основному процессу. К ним можно отнести ряд заболеваний сердечно-сосудистой системы, в том числе артериальную гипертензию и ишемическую болезнь сердца, включая инфаркт миокарда, а также рак лёгкого, остеопороз, переломы костей, инфекции дыхательных путей, депрессию, сахарный диабет и нарушения сна [46, 56]. На долю перечисленных заболеваний приходится более 30% всех форм патологии человека [16, 109].

Поскольку ХОБЛ, как правило, развивается у лиц среднего возраста с длительным стажем курения, у таких пациентов часто встречаются другие заболеваниями, связанные или с курением, или с возрастом [70]. Существуют данные, что до 25% лиц в возрасте 65 лет и старше страдают двумя

заболеваниями, сопутствующими ХОБЛ, и до 17% - тремя сопутствующими заболеваниями. ХОБЛ ассоциируется с артериальной гипертензией в 62,2% случаев, с ИБС в 27%, с атеросклерозом сонных артерий в 43,6% и хронической сердечной недостаточностью в 23,6% случаев [16]. Помимо этого, сама по себе ХОБЛ обладает выраженными системными внелёгочными эффектами, которые могут приводить к сопутствующим заболеваниям [55, 64, 92, 107].

Коморбидность сердечно-сосудистых заболеваний и ХОБЛ представляет собой междисциплинарную проблему, поскольку сочетание этих заболеваний усугубляет патологические изменения, свойственные каждому из них в отдельности. Указанные заболевания объединены многими патогенетическими факторами, такими как малоподвижный образ жизни, обструктивное апноэ во сне, лёгочная гипертензия, эндотелиальная дисфункция и вторичный эритроцитоз, протеолиз, перекисное окисление липидов, нарушения липидного обмена и гемостаза, а также вторичный гиперальдостеронизм и нейрогуморальные расстройства [14].

В связи с этим следует уделять особое внимание сопутствующим заболеваниям и их значению для качества жизни пациента. Каждый больной с хроническим снижением скорости воздушного потока нуждается в тщательной дифференциальной диагностике и точной оценке выраженности сопутствующих заболеваний. Необходимо подчеркнуть, что планируемые лечебные и профилактические программы при ХОБЛ в значительной степени зависят от коморбидности, или сопутствующих заболеваний, на фоне которых она протекает [12].

1.2. Значение хронического воспаления в патогенезе ХОБЛ и коморбидных заболеваний

Как подчеркивается в определении ХОБЛ, хроническое воспаление дыхательных путей занимает центральное место в патогенезе заболевания и провоцируется ингаляцией патогенных частиц или газов, как правило - табачного

дыма. Воспалительный процесс при ХОБЛ отличается увеличением количества нейтрофилов, макрофагов и Т-лимфоцитов, особенно CD8+, в центральных и периферических отделах дыхательных путей, а также в паренхиме и сосудах лёгких [57].

Макрофаги оказывают регулирующее влияние на воспаление при ХОБЛ посредством выброса таких медиаторов, как фактор некроза опухоли (TNF), интерлейкин-8 (IL-8) и лейкотриен В-4, которые способствуют развитию нейтрофильного воспаления. Важными источниками воспалительных медиаторов при ХОБЛ также служат эпителиальные клетки дыхательных путей и альвеол. Нейтрофилы вырабатывают различные протеиназы, способные приводить к деструкции лёгочной паренхимы и хронической гиперсекреции слизи.

Установлено, что у больных ХОБЛ увеличивается концентрация многих медиаторов, которые способствуют воспалению за счет привлечения воспалительных клеток из кровотока (факторы хемотаксиса), усилению воспалительного процесса (провоспалительные цитокины) и развитию структурных изменений (факторы роста) [45, 46]. Поскольку провоспалительные цитокины у пациентов с ХОБЛ усиливают воспалительный процесс [8, 50, 97], весомый вклад в развитие патологических изменений в бронхо-лёгочной системе вносит дисбаланс в системе цитокинового профиля. Развитие хронического воспалительного процесса в лёгочной паренхиме приводит к нарушению баланса цитокинов не только в зоне повреждения, но и в общем кровотоке, и, таким образом, к развитию системных эффектов [65].

Известно, что циркулирующие в кровотоке провоспалительные цитокины способствуют развитию дисфункции эндотелия. Отмечено, что IL-6 и TNF-a негативно влияют на численность и функции эндотелиальных клеток-предшественников, которые мобилизуются из костного мозга и принимают участие васкулогенезе в постнатальном периоде [9, 8]. Дисфункция эндотелия является общим звеном патогенеза при заболеваниях сердечно-сосудистой системы и ХОБЛ [18]. При изолированном изучении патогенеза эндотелиальной дисфункции и повреждения эндотелия при гипертонической болезни,

ишемической болезни сердца (ИБС) и атеросклерозе была выявлена роль тех же провоспалительных цитокинов, что и в патогенезе ХОБЛ и её осложнений. К таким факторам риска повреждения эндотелия относятся: повышенный уровень провоспалительных цитокинов IL-lß , IL-6, IL-8, TNF-a и С-реактивного белка (CRP) [29, 94, 99, 106].

Важное место в патогенезе ХОБЛ занимает дисбаланс протеаз и антипротеаз, который возникает как при усилении выработки или активности протеиназ, так и в следствие инактивации или снижения синтеза антипротеиназ. По наблюдениям Laurell и Eriksson ещё в 1963 году было установлено, что пациенты с дефицитом al-антитрипсина, ингибирующего ряд сывороточных протеиназ, включая нейтрофильную эластазу, отличаются увеличенным риском развития эмфиземы, по причине того, что указанный фермент вызывает разрушение эластина, являющегося одним из основных компонентов стенки альвеол. Кроме того, воспаление поддерживается за счет воздействия фрагментов эластина на нейтрофилы и макрофаги [12, 30]. Хотя дефицит al-антитрипсина наиболее характерен для эмфиземы лёгких, дисбаланс этой ферментной системы играет определенную роль и в патогенезе ХОБЛ [3, 30, 74].

О роли окислительного стресса в развитии воспаления свидетельствуют маркеры, обнаруживаемые у курильщиков и больных ХОБЛ в секрете на поверхности эпителия бронхов, а также в моче и выдыхаемом воздухе, которым относятся оксид азота (N0) и перекись водорода (Н202). Эти вещества образуются при курении или высвобождаются из лейкоцитарных и эпителиальных клеток при воспалительном процессе. Н202 обнаруживается в увеличенной концентрации в выдыхаемом воздухе у больных ХОБЛ, и в течение ремиссии и во время обострения заболевания, а уровень в выдыхаемом воздухе N0 нарастает только во время обострения. Помимо этого, в выдыхаемом воздухе и моче больных ХОБЛ, по сравнению со здоровыми лицами, увеличен уровень изомера простагландина изопростана F2a-III, являющегося ещё одним биомаркером окислительного стресса в лёгких in vivo и образующегося в процессе свободнорадикального

окисления арахидоновой кислоты, концентрация которого ещё больше увеличивается в фазу обострения [40, 52].

Окислительный стресс служит важным патогенетическим фактором в развитии ХОБЛ. Оксиданты оказывают повреждающее действие на биологические молекулы: жиры, белки, нуклеиновые кислоты, которое приводит к дисфункции и гибели клеток, а также к разрушению внеклеточного матрикса. Помимо этого, на фоне окислительного стресса усиливается дисбаланс в системе протеиназ-антипротеиназ за счет активации протеиназ, таких как металлопротеиназы, и инактивации антипротеиназ. Известно, что протеиназы вырабатываются макрофагами, нейтрофилами и эпителиоцитами. При этом активность антипротеазной системы снижается не только из-за воздействия табачного дыма, но и за счет процессов окислительного стресса. Оксиданты усиливают воспаление посредством активации экспрессии воспалительных белков, таких как IL-8 и TNF-a. Окислительный стресс способен приводить к обратимой бронхиальной обструкции за счет того, что Н2О2 вызывает in vitro сокращение гладкомышечных клеток, а изопростан F2a-III вызывает выраженную обструкцию бронхов у человека. При этом, в фазу обострения ХОБЛ происходит усиление окислительного стресса. Сигаретный дым и другие ингалируемые частицы также приводят к образованию оксидантов и их высвобождению из активированных клеток воспаления: нейтрофилов и макрофагов. Кроме того, у больных ХОБЛ возможно снижение концентрации эндогенных антиоксидантов

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сметнева, Наталья Сергеевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеев С.Н., Баймаканова Т.Е. С-реактивный белок - новый или старый маркер бронхо-лёгочных инфекций? // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. — 2008. — №4. — С.26—32.

2. Авдеев С.Н. Лёгочная гипертензия при хронической обструктивной болезни лёгких // Consilium-medicum. — 2004. — №6 (1, прил.: Систем, гипертенз.). — С. 14—17.

3. Аверьянов A.B., Поливанова А.Э. Дефицит а 1-антитрипсина и хроническая обструктивная болезнь лёгких // Пульмонология. — 2007.

— №3. — С.103—109.

4. Адашева Т.В., Задионченко B.C., Мациевич М.В. Артериальная гипертензия и ХОБЛ - рациональный выбор терапии // Русский медицинский журнал: Независимое издание для практикующих врачей.

— 2006. — Т. 14. — №10. — С.795—800.

5. Адашева Т.В., Фёдорова И.В., Задионченко B.C. Антигипертензивная терапия у больных хронической обструктивной болезнью лёгких: преимущества антагонистов кальция // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2008. — № 5. — С. 39—45.

6. Адашева Т.В. Клинико-функциональные характеристики артериальной гипертонии у больных хронической обструктивной болезнью лёгких / Адашева Т.В., Федорова И.В., Задионченко B.C. и др. // Сердце. — 2009. — №6. — С.345—351.

7. Аксенов Д.В. Модуляция ассоциации липопротеидов низкой плотности крови человека: автореф. дисс. на соискание ученой степени канд. мед. наук: 14.00.16 / Аксенов Денис Владимирович. — М., 2007. — 24 с.

8. Блюм Н.Э. Особенности цитокинового баланса при хронической обструктивной болезни лёгких // Русский медицинский журнал. - 2006. -№22.-С. 1620-1621.

9. Вассерман E.H. Отсутствие гена SP-D приводит к усилению ЛПС-индуцированного синтеза HSP70 в М2, но не в М1 фенотипе перитонеальных макрофагов: возможная роль интерлейкина - 10 / Вассерман Е. Н., Абрамова Е. В., Круглов С. В. и др. // Фундаментальные исследования. — 2010. — №6. — С. 19—27.

10. Вассерман E.H. SP-D контролирует баланс Thl и Th цитокинов и обладает признаками эндогенного фактора репрограммирования макрофагов / Вассерман E.H., Лямина C.B., Шимшелашвили Ш.Л. и др. // Фундаментальные исследования. — 2010. — №6. — С. 28—36.

11. Воспаление и лёгочная гипертензия у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких / Наконечников С.Н., Ратова Л.Г., И.Е. Чазова, Т.В. и др. // Системные гипертензии. — 2011. — №1. — С.15— 18.

12. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни лёгких (пересмотр 2011 г.) / Пер. с англ. под ред. A.C. Белевского. — М.: Российское респираторное общество, 2012. — 80 с.

13. Илькович М.М., Игнатьев В.А. ХОБЛ: нозологическая форма или группа заболеваний? // МЕДИНФА Медицинская энциклопедия. — 2003. [Электронный ресурс] URL: http:// http://medinfa.ru/article/29/l 18295 (дата обращения: 20.02.2014).

14. Казанбиев Н.К., Казанбиев Д.Н., Атаева З.Н. Диагностика и лечение сердечной недостаточности при хронической обструктивной болезни лёгких // Клиническая медицина. — 2011. — №2. — С.4—8.

15. Кароли H.A., Ребров А.П. Коморбидность у больных хронической обструктивной болезнью лёгких: место кардиоваскулярной патологии // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2009. — № 4. — С. 9— 1.

16. Кароли H.A., Ребров А.П. Смертность при хронической обструктивной болезни лёгких. Роль коморбидности // Клиническая медицина. — 2006. — №7. — С.397—412.

17. Кобалава Ж. Д. Эхокардиографическая оценка фиброза миокарда у молодых мужчин с артериальной гипертонией и разными типами ремоделирования левого желудочка / Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Сафарова А.Ф., Моисеев B.C.// Кардиология. -2011. -Т.51. -№ 2. - С.52-64.

18. Куваев B.C. Эндотелиальная дисфункция у курящих и пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких / Куваев B.C., Богданова Ю.В., Селихова М.А. и др. // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. — 2012. — Т. 14. — №5(2). — С. 463—467.

19. Курашвили Л.В. Липидный обмен при неотложных состояниях. / Курашвили Л.В., Васильков В.Г. — Пенза: Пензенский институт усовершенствования врачей, 2003. — 198 с.

20. Лямина C.B. Роль модулирующего цитокина, SP-D и стресс-белков в регуляции воспалительной реакции / Лямина C.B., Вассерман E.H., Круглов C.B., Малышев И.Ю. // Материалы V Национального конгресса терапевтов. —М., 2010. — С. 157.

21. Лямина C.B. Особенности фагоцитарной и миграционной активности альвеолярных макрофагов М1 и М2 фенотипов / Лямина C.B., Веденикин Т.Ю., Круглов С.В и др. // Фундаментальные исследования. — 2011. —№11(3). —С. 536—539.

22. Лямина C.B., Веденикин Т.Ю., Малышев И.Ю. Современный подход к анализу иммунного ответа при заболеваниях лёгких: сурфактантный белок D и его роль / // Современные проблемы науки и образования. — 2011. — №4. [Электронный ресурс] URL: http://www.science-education.ru/98-4717 (дата обращения 01.02.2014)

23. Лямина C.B. Особенности фенотепирования альвеолярных макрофагов при бронхиальной астме, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и их сочетании / Лямина C.B., Калиш C.B., Игонина Н.П. и др. // Материалы VII Национального конгресса терапевтов. — М., 2012. — С.121—122.

24. Лямина C.B. Новая стратегия управления иммунным ответом при заболеваниях лёгких? Роль сурфактантного белка D как бивалентного фактора репрограммирования макрофагов / Лямина C.B., Круглов C.B., Веденикин Т.Ю., Малышев И.Ю. // Фундаментальные исследования. —

2011. — №1. — С.90—98.

25. Лямина C.B., Малышев И.Ю. Сурфактантный белок D в норме и при заболеваниях лёгких // Российский медицинский журнал. — 2012. — №1. —С.50—55

26. Лямина C.B. SP-D - дополнительный специфический маркер тяжести заболевания при хронической обструктивной болезни лёгких / Лямина C.B., Сметнева U.C., Попкова A.M., Малышев И.Ю. // Материалы VI Национального конгресса терапевтов. — М., 2011. — С. 131

27. Лямина C.B., Шимшелашвили Ш.Л., Малышев И.Ю. Сурфактантный белок D - эндогенный регулятор воспаления и иммунной защиты // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. —

2012. — №1. — С. 60—66.

28. Малышев И.Ю. Функциональные ответа альвеолярных макрофагов, сурфактантный белок D и заболевания лёгких / Малышев И.Ю., Лямина C.B., Шимшелашвили Ш.Л., Вассерман E.H. // Пульмонология. — 2011.

— №3. — С.101—107.

29. Мартынов А.И. Дисфункция эндотелия у больных гипертонической болезнью / Мартынов А.И., Аветян Н.Г., Акатова Е.В. и др. // Кардиология. — 2005. —№10. — С. 101—104.

30. Овчаренко С.И. Хроническая обструктивная болезнь лёгких при дефиците al-антитрипсина (синдром Лаурелла-Эрикссона) / Овчаренко С.И., Королева И.М., Лакшина H.A. и др. // Consilium medicum. — 2011.

— №3. — С.43—46.

31. Сметнева H.С., Викентьев В,В., Завьялова С.А., Попкова A.M., Малышев И.Ю. Роль воспалительных факторов в развитии сердечнососудистой патологии при хронической обструктивной болезни лёгких // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 3 (часть 1). - стр. 162-166.

32. Сметнева Н.С., Попкова A.C., Самойлова Н.В., Малышев И.Ю., Попкова A.M., Бондарец О.В., Кухаренок М.В., Вахрушкина O.E. Нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации у больных хронической обструктивной болезнью лёгких на фоне изменений цитокинового профиля // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - № 5; URL: http://www.science-education.ru/lll-10702 (дата обращения: 08.11.2013).

33. Сметнева Н.С. Роль цитокинового профиля в формировании суточного профиля артериального давления у больных ХОБЛ // Сборник материалов 36-й итоговой научной конференции общества молодых ученых МГМСУ имени А.И. Евдокимова. Москва 2014. - С. 108.

34. Палеев Ф.Н. Неспецифические маркеры воспаления в прогнозировании течения ишемической болезни сердца / Палеев Ф.Н., Абудеева И. С., Москалец О. В. и др. // Кардиология. — 2009. — № 9. — С. 59—65.

35. Полосьянц О.Б., Алексанян JI.A. Витамины-антиоксиданты в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний. // Рус. мед. журн. — 2005. — №2 11. — С. 780—784.

36. Попкова A.C., Сметнева Н.С., Игонина Н.П. и др. Особенности показателей артериального давления по данным суточного мониторирования у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - № 5. [Электронный ресурс] URL: http://www.science-education.ru/lll-10658 (дата обращения: 05.11.2013).

37. Респираторная медицина: национальное руководство в 2 т. / Под ред. А. Г. Чучалина. // М.: ГЭОТАР -Медиа, 2007. — Т. 1. — С.597— 651.

38. Стандарты по диагностике и лечению больных хронической обструктивной болезнью лёгких (ATS/ERS, пересмотр 2004 г.) / под ред. А.Г. Чучалина; пер. с англ. // М.: Атмосфера, 2005. — 96 с.

39. Фуштей И.М. Динамика про- и противовоспалительных цитокинов у больных с острым инфарктом миокарда / Фуштей И.М., Подсевахина C.JL, Ткаченко О.В., Аашкуа З.В. // Медицина неотложных состояний. — 2007. —№6. —С .13.

40. Хаитов P.M. Иммунология: учебник для студентов медицинских вузов / P.M. Хаитов М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. — С.152—154.

41. Цветкова O.A., Абидов A.M. Роль макрофагов и цитокинов в формировании воспаления и прогрессировании хронической обструктивной болезни лёгких // Российские медицинские вести. — 2010. — №3, — С.21— 25.

42. Ющук E.H. Эндотелиальная дисфункция при заболеваниях сердечно-сосудистой системы и методы ее коррекции / Ющук E.H., Васюк Ю.А., Хадзегова А.Б. и др. // Клин, фармакол. и терапия. — 2005. — Т. 14. — № 3. — С. 85—88.

43. Atochina-Vasserman E.N., Abramova H. Regulation of NO Metabolism And Cytokines Production in Lipopolysaccharide (LPS)-Stimulated Peritoneal Macrophages // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2010. — Vol.181. — P.24—53.

44. Atochina E.N., Beers M.F., Iiawgood S. et al.Surfactant protein-D, a mediator of innate lung immunity, alters the products of nitric oxide metabolism // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. — 2004. — Vol.30. — P.271— 279.

45. Barczyk A. Cytokine production by bronchoalveolar lavage T lymphocytes in chronic obstructive pulmonary disease // J. Allergy Clin. Immunol. — 2006. — Vol.117. — P. 1484—1492.

46. Barr R.G., Bluemke D.A., Ahmed F.S., et al. Percent emphysema, airflow obstruction, and impaired left ventricular filling / // N. Engl. J. Med. — 2010. —Vol.36 2. — P. 217—227.

47. Barr R.G., Celli B.R., Mannino D.M. et al. Comorbidities, patient knowledge, and disease management in a national sample of patients with COPD // Am. J. Med. — 2009. — Vol. 122(4). — P.348—355.

48. Barnes P.J. The cytokine network in asthma and chronic obstructive pulmonary disease // J. Clin. Invest. - 2008. — Vol. 18(11). — P.3546—3556.

49. Barnes P.J., Celli B.R. Systemic manifestations and comorbidities of COPD // Eur. Respir. J. - 2009. — Vol.33. — P. 1165—1185.

50. Bestall J.C., Paul E.A., Garrod R. et al. Usefulness of the Medical Research Council (MRC) dyspnoea scale as a measure of disability in patients with chronic obstructive pulmonary disease. // Thorax. — 1999. — Vol.54. — P.581—586.

51. Biochemistry of Atherosclerosis Edited by Sukhinder Kaur Cheema, PhD. // Memorial University of Newfoundland, St. John's NL. — Canada 2006. —579 p.

52. Botas C.F., Poulain J., Akiyama J. et al. Altered surfactant homeostasis and alveolar type II cell morphology in mice lacking surfactant protein D // Proc. Natl. Acad. Sei. - - 1998. - Vol.95(20). — P.l 1869—11874.

53. Castaldi P.J., Cho M.H., Cohn M. et al. The COPD genetic association compendium: a comprehensive online database of COPD genetic associations //Hum. Mol. Genet. — 2010. — Vol. 19(3). — P.526—534.

54. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // The Lancet. - 1992. —Vol.340. — P.l 111—1115.

55. Celli B. R., Cote C. G., Marin J. M. et al. The body-mass index, airflow obstruction, dyspnea, and Exercise Capacity Index in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. // N. Engl. J. Med. - - 2004. — Vol. 350. — P. 1005— 1012.

56. Cho M.H., Boutaoui N., Klanderman B.J., et al. Variants in FAM13A are associated with chronic obstructive pulmonary disease // Nat Genet. — 2010. — Vol.42. -- P.200—202.

57. Cosio M.G., Saetta M., Agusti A. Immunologic aspects of chronic obstructive pulmonary disease // N. Engl. J. Med. - 2009 — Vol.360. — P.2445—2454.

58. Crouch E.C. Structure, biologic properties and expression of surfactant protein D // Biochim. Biophys. Acta. - 1998. — №1408. — P.278—289.

59. Defouilloy C., Teiger E., Sediame S. et al. Polycythemia impairs vasodilator response to acetylcholine in patients with chronic hypoxemic lung disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1998. — Vol.157. — P.1452— 1460.

60. Don D. Sin, Rochelle L., Wen Q. G. and Paul M. Circulating surfactant protein D as a potential lung-specific biomarlcer of health outcomes in COPD: a pilot study // BMC Pulmonary Medicine. — 2007. — Vol.7. — P. 13.

61. Eisner M.D., Parsons P., Matthay M.A., et al. Acute Respiratory Distress Syndrome Network. Plasma surfactant protein levels and clinical outcomes in patients with acute lung injury // Thorax. — 2003. — Vol.58. — P.983—988.

62. Fisher J.H., Larson J., Cool C., Dow S.W. Lymphocyte activation in the lungs of SP-D null mice // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. — 2002. — Vol.27.

— P.24—33.

63. Fisher J.IL, Sheftclyevish V., Y.-S. Ho et al. Pulmonary-specific expression of SP-D corrects pulmonary lipid accumulation in SP-D gene-targeted mice // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. — 2000. — Vol.278. P.365—373.

64. Fukuchi Y., Nishimura M., Ichinose M., et al. COPD in Japan: the Nippon COPD Epidemiology study // Respirology. — 2004. — Vol.9. — P.458—465.

65. Gan W.Q., Man S.F., Senthilselvan A., Sin D.D. The association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis // Thorax. — 2004. — Vol. 59. — P. 574—580.

66. Gardai S. J., Xiao Y. Q., Dickinson M. et al. By binding SIRP-alpha or calreticulin/CD91, lung collectins act as dual function surveillance molecules to suppress or enhance inflammation // Cell. — 2003. — Vol.115. — P. 13— 23.

67. Gordon S. The macrophage: Past, present and future // Eur. J. Immunol.

— 2007. —Vol.37. —P.9.

68. Guo C.J., Atochina-Vasserman E.N., Abramova H. et al. S-Nitrosylation of surfactant protein-D controls inflammatory function // PLOS Biology. -2008.-Vol. 6(11). — P.2414—2423.

69. Hansel A.L., Walk J.A., Soriano J.B. What do chronic obstructive pulmonary disease patients die from? A multiple cause coding analysis / // Eur. Respir. J. — 2003. — Vol.22(5). — P.809—814.

70. Hall W.H., Ramachandran R., Narayan S. et al. An electronic application for rapidly calculating Charlson comorbidity score // BMC Cancer. — 2004. — Vol.4. — P.94.

71. Hansel, A.L. What do chronic obstructive pulmonary disease patients die from? A multiple cause coding analysis / A.L. Hansel, J.A. Walk, J.B. Soriano // Eur. Respir. J. — 2003. — Vol.22(5). — P.809—814.

72. Herbein J.F., Savov J., Wright J.R. Binding and uptake of surfactant protein D by freshly isolated rat alveolar type II cells // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2010. - Vol. 278(4). — P.830—839.

73. Hunninghake G.M., Cho M.H., Tesfaigzi Y., et al. MMP12, lung function, and COPD in high risk populations // N. Engl. J. Med. — 2009. — Vol.361. — P.2599—2608.

74. Janciauskiene S.M., Nita I.M., Stevens Т. a 1-antitrypsin exerts in vitro anti-inflammatory activity in human monocytes by elevating cAMP // J. Biol. Chem. — 2007. — Vol. 282. — P.8573—8582.

75. John H., Claire H., Paul Man S.F., et al. Circulating surfactant protein-D and the risk of cardiovascular morbidity and mortality // Eur. Heart J. — 2011. -Vol.32 —P. 1918—1925.

76. Karoli N., Rebrov A., Lyamina N.et al. Changes in nitric oxide production in patients with COPD // Europ. Resp. J. — 2006. — Vol. 28. — P.190—199.

77. Kirkwood A., Pritchard. Jr. Surfactant protein D: not just for the lung anymore // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2008. — Vol.294. — P. 1994.

78. Lee M.Y., Sorensen G.L., Holmskov U., Vanhoutte P.M. The presence and activity of SP-D in porcine coronary endothelial cells depend on Akt/PI3K, Erk and nitric oxide and decrease after multiple passaging // Mol. Immunol. — 2009. — Vol.46(6). — P. 1050—1057.

79. Koenig W., Khuseyinova N. Biomarkers of atherosclerotic plaque instability and rupture // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 2007. — Vol.27.

— P. 15—26.

80. LeVine A.M., Whitsett J.A., Gwozdz J.A. et al. Distinct effects of surfactant protein A or D deficiency during bacterial infection on the lung // J. Immunol. — 2000. — Vol. 165. — P.3934—3940.

81. Lopez A.D., Shibuya K., Rao C., et al. Chronic obstructive pulmonary disease: current burden and future projections // Eur. Respir. J. — 2006. — Vol.27. — P.397—412.

82. Lyamina S.V., Monastyrskaya E.A., Borodovitsina O.A., et al. Alveolar Macrophages Phenotype: Adaptive Programming and Disorders in Pulmonary Diseases // Adaptation Biology and Medicine. — 2011. —Vol.6. — P. 209— 225.

83. McCloskey S.C., Patel B.D., Hinchliffe S.J. et al. Siblings of patients with severe chronic obstructive pulmonary disease have a significant risk of airflow obstruction // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2001. — Vol.164. — P.1419—1424.

84. Maciewicz R.A., Warburton D., Rennard S.I. Can increased understanding of the role of lung development and aging drive new advances in chronic obstructive pulmonary disease? // Proc. Am. Thorac. Soc. — 2009.

— Vol.6. — P.614—617.

85. Malhotra D., Thimmulappa R., Navas Acien A., et al. Decline in NRF2-regulated antioxidants in chronic obstructive pulmonary disease lungs due to loss of its positive regulator, DJ-1 // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2008.

— Vol. 178. —P.592—604.

86. Man S.F., Connett J.E., Anthonisen N.R. et al. C-reactive protein and mortality in mild to moderate chronic obstructive pulmonary disease // Thorax.

— 2006. — Vol.61(10). — P.849—853.

87. Man S.F., Xing L., Connett J.E. et al. Circulating fibronectin to C-reactive protein ratio and mortality: a biomarker in COPD? // Eur Respir J. — 2008. — Vol.32(6). — P.1451—1457.

88. Mantovani A., Sica A., Locati M., Macrophage Polarization Comes of Age // Immunity. — 2005. — Vol.23(4). — P. 344—346.

89. Mary Y.K. Lee; Grith L. Sorensen; Holmskov U., Vanhoutte P.M. The presence and activity of SP-D in porcine coronary endothelial cells depend on Akt/PI3K, Erk and nitric oxide and decrease after multiple passaging // Molecular immunology. — 2009. — Vol.46(6). — P. 1050—1057.

90. Martinez F.O., Sica A., Mantovani A., Locati M. Macrophage activation and polarization // Front Biosci. —2008. — Vol. 1(13). — P.453—461.

91. Mathers C.D., Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030 // PLOS Med. — 2006. — Vol.3. — P.442.

92. Menezes A.M., Perez Padilla R., Jardim J.R., et al. Chronic obstructive pulmonary disease in five Latin American cities (the PLATINO study): a prevalence study // Lancet. — 2005. — Vol.366. — P. 1875—1881.

93. Mills N.L., Miller J.J., Anand A.et al. Increased arterial stiffness in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a mechanism for increased cardiovascular risk / // Thorax. — 2008. — Apr. Vol.63(4). — P.306—311.

94. Mukaida N. Harada A., Yasumoto K., Matsushima K. Properties of proinflammatory cell type-specific leukocyte chemotactic cytokines, interleukin 8 (IL-8) and monocyte chemotactic and activating factor (MCAF) / // Microbiol. Immunol. — 1992. — Vo!.36(8). — P.773—789.

95. Murray C.J., Lopez A.D. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: Global Burden of Disease Study // Lancet. — 1997. — Vol.349.— P. 1498—1504.

96. National Heart Lung and Blood Institute. Morbidity and Mortality: 2009 Chartbook on Cardiovascular, Lung, and Blood Diseases. [Electronic resource] // National Heart Lung and Blood Institute. [Official website]. 2009. URL: http://www.nhlbi.nih.gov/resources/docs/2009__ChartBook.pdf] (accessed: 13.01. 2011).

97. Nishimura K., Izumi T., Tsukino M., Oga T. Dyspnea is a better predictor of 5-year survival than airway obstruction in patients with COPD // Chest. — 2002. — Vol.121. — P.1434— 1440.

98. Oberley R.E., Goss K.L., Ault K.A. et al. Surfactant protein D is present in human female reproductive tract and inhibits Chlamydia trachomatisinfection // Mol Human Reprod. — 2004. — Vol.10. — P.861—870.

99. Pietra G.G., Capron F., Stewart S. et al. Pathologic assessment of vasculopathies in pulmonary hypertension // J Am Coll Cardiol. — 2004. — Vol.43(12). - P.25—32.

100. Pillai S.G., Ge D., Zhu G. ct al. A genome-wide association study in chronic obstructive pulmonary disease (COPD): identification of two major susceptibility loci PLoS // Genet. -- 2009. -- Vol.5. — P.1004—1021.

101. Ratanakom D., Keandoungchun J., Tegeler C.H. Prevalence and Association between Risk Factors, Stroke Subtypes, and Abnormal Ankle Brachial Index in Acute Ischemic Stroke // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 2011. — Vol.12.-P.145—147.

102. Repapi E., Sayers I., Wain L.V. et al. Genome-wide association study identifies five loci associated with lung function // Nat Genet. — 2010. — Vol.42. — P.36-—44.

103. Ryan K.E., McCance D.R., Powell L. et al. Fenofibrate and pioglitazone improve endothelial function and reduce arterial stiffness in obese glucose tolerant men // Atherosclerosis. — 2007. — Vol.194. — P. 123—130.

104. Salvi S.S., Barnes P.J. Chronic obstructive pulmonary disease in non-smokers // Lancet. — 2009. — Vol.374. — P.733—743.

105. Sharar S.R., Winn R.K., Harlan J.M. The adhesion cascade and anti-adhesion therapy: An overview // Springer Semin Immunopathol. — 1995. — Vol.16. — P.359.

106. Schieffer B., Selle T., Hilfilcer A. et al. Impact of interleukin-6 on plaque development and morphology in experimental atherosclerosis // Circulation. — 2004. — Vol.110. — P. 3493—3500.

107. Schirnhofer L., Lamprecht B., Vollmer W.M., et al. Results from the Burden of Obstructive Lung Disease (BOLD) Study // Chest. — 2007. — Vol.131.—P.29—36.

108. Sharma R., Anker S.D. Immune and neurohormonal pathways in chronic heart failure // Congest.Heart Fail. — 2002. — Vol.8. — P.23—28.

109. Sin D.D., Anthonisen N.R., Soriano J.B., Agusti A.G. Mortality in COPD: role of comorbidities // Eur. Respir. J. — 2006. — Vol. 28. — P. 1245—1257.

110. Sin D.D., Pah 1 avan P.S., Man. P.S. Paul. Surfactant Protein D: A Lung Specific Biomarker in COPD? Potential Biological Roles of SP-D in COPD // Ther Adv Resp Dis...........2008. - Vol.2(2). — P.65 -74.

111. Sin D.D., Man S.F. Why are the patients with chronic obstructive pulmonary disease at increased risk of cardiovascular disease? The potential role of systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease // Circulation.

— 2003,—Vol. 107(11). P. 1514-.......1519.

112. Smith C.A., Harrison D.J. Association between polymorphism in gene for microsomal epoxide hydrolase and susceptibility to emphysema // Lancet. — 1997. — Vol.350(9078). - - P.6303.

113. Snyder G.D., Obcrley-Deegan R.E., Goss K.L. et al. Surfactant protein D is expressed and modulates inflammatory responses in human coronary artery smooth muscle cells // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2008. — Vol.10.

— P.1152.

114. Sorensen G.L., Husby S., Holmskov U. Surfactant protein A and surfactant protein D variation in pulmonary disease // Immunobiology. — 2007. — Vol.212(4—5). — P.3 81 —416.

115. Thum T.I., Erpenbeck V.J., Moeller J. et al. Expression of xenobiotic metabolizing enzymes in different lung compartments of smokers and non-smokers // Environmental Health Perspectives. — 2006. —Vol. 114(11). — P.1655—1661.

116. Vakkilainen J., Steiner G., Ansqner J.C. et al. Relationships between low-density lipoprotein particle size, plasma lipoproteins, and progression of coronary arteiy disease: the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DIAS)// Circulation. — 2003. — Vol. 107. — P. 1733—1737.

117. Warburton D., Schwarz M., Tefft D. et al. The molecular basis of lung morphogenesis. Mech.Dev. — 2000. — Vol.92. — P.55—81.

118. Weitzenblum E., Chaouat A. Hypoxic pulmonary hypertension in man: what minimum daily duration of hypoxaemia is required? // Eur Respir J. — 2001. —Vol.18. —P.251—253.

119. Wert S.E., Yoshida M., LeVine A.M. et al. Increased metalloproteinase activity, oxidant production, and emphysema in surfactant protein D gene-inactivated mice // Proc. Nat. Acad. Sei. — 1997. — Vol.7. — P.5972—5977.

120. Wert S.E., Yoshida M., LeVine A.Met al. Increased metalloproteinase activity, oxidant production and emphysema in surfactant D gene-inactivated mice // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 2000. — Vol.97. — P.5972—5977.

121. WHO Library Cataloguing-in-Publication Data Global status report on noncommunicable diseases 2010. [Electronic resource] // World Health Organization [Official website]. URL: http://www.who.int/nmh/publications/ncd_report_full_en.pdf (assesed: 12.11.2013).

122. Zhang L., Ikegami M., Crouch E.C. et al. Activity of pulmonary surfactant protein-D (SP-D) in vivo is dependent on oligomeric structure // J. Biol. Chem. — 2001. —Vol. 276(22).—P.19214 — 19219.

123. Zhang X., Morrison D.C. Lipopolysaccharide-induced selective priming effects on tumor necrosis factor a and nitric oxide production in mouse peritoneal macrophages // J. Exp. Med. — 1993. - Vol. 177(2). — P.511—516.