Оценка выраженности локальных и системных проявлений воспалительного процесса у больных ХОБЛ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Медведев, Иван Дмитриевич

• Медведев, Иван Дмитриевич
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Медведев, Иван Дмитриевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение стр

Глава1. Обзор литературы

1.1 Современные представления о ХОБЛ и её патогенезе

1.2 Клинические проявления ХОБЛ

1.3 Системные проявления ХОБЛ

1.4 Роль цитокинов в патогенезе ХОБЛ

1.5 Исследование клеточного состава индуцированной

мокроты больных ХОБЛ

1.6 Новые подходы к лечению больных ХОБЛ

1.7 Заключение по обзору литературы

Глава 2. Материалы и методы исследования

Глава 3. Результаты исследования

3.1 Оценка клинической картины, данных клинического и биохимического

анализов крови пациентов исследуемых групп

3.2 Сравнительная оценка данных ФВД пациентов исследуемых

групп

3.3 Цитологическая характеристика индуцированной мокроты

пациентов исследуемых групп

3.4 Гормональный профиль больных ХОБЛ легкой и средней степени

тяжести, курящих мужчин и пациентов с хроническим бронхитом,

ассоциированным с курением

3.5 Оценка концентрации цитокинов в сыворотке крови пациентов

исследуемых групп

3.6 Результаты корреляционного анализа, проведенного

с учетом клинических проявлений, данных ФВД, гормонального и

цитокинового профиля

Глава 4. Обсуждение результатов исследования

Заключение

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка выраженности локальных и системных проявлений воспалительного процесса у больных ХОБЛ»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность

Распространенность; хронической обструктивной болезни (ХОБЛ) по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) составляет 10,1 на 1000 населения [41]. ХОБЛ занимает четвертое место в мире среди причин смерти и является одним из заболеваний, смертность от которых продолжает расти [GOLD, 2008].

Изучение распространенности курения в России, проведенное в 2009 г. Министерством здравоохранения и социального развития Российской Федерации при поддержке ВОЗ, показало, что в России потребляют табачные изделия 39,1 % взрослого населения (примерно 43,9 млн. человек), курильщиками являются 60,2 % российских мужчин и 21,7 % российских женщин. Курит почти половина граждан России в самой экономически и демографически активной возрастной группе от 19 до 44 лет [10].

Курение является ведущим этиологическим фактором, приводящим к развитию ХОБЛ, заболеваемость этого патологического состояния зависит от распространенности курения [Чучалин А.Г., 2007]. На сегодняшний день не существует критериев, позволяющих оценить степень риска развития ХОБЛ у курящих лиц. Достаточно сложной задачей является выявление хронических заболеваний на ранних стадиях, что особенно актуально для ХОБЛ. Курение, воздействуя на организм человека, может вызывать как развитие патологии органов дыхания, так и различные патологические изменения в различных органах и системах за счет потенцирования процессов окислительного стресса и воспалительных изменений, происходящих на системном уровне: приводит к развитию не только ХОБЛ, рак легких, языка и гортани, но и других внелегочных патологических состояний, в том числе, к заболеваниям сердечнососудистой системы и гормональным нарушениям.

В последние годы установлено, что патологические изменения органов дыхания при ХОБЛ сопровождаются такими системными проявлениями как дефицит массы тела, гипотрофия скелетной мускулатуры, анемия, остеопороз, а также функциональными нарушениями эндокринной системы, депрессией [2, 8, 40, 41]. У мужчин, больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения изменяется уровень половых гормонов и гормонов щитовидной железы, гормона роста [102]. При ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения в сыворотке крови повышается уровень провоспалительных цитокинов и нарушается баланс иммунорегуляторных цитокинов [51, 75].

Несмотря на большое количество исследований, посвященных патогенезу ХОБЛ, роль иммунологических и эндокринных нарушений в механизмах развития и прогрессирования этого заболевания на сегодняшний день остается недостаточно изученной. В большинстве работ по изучению системных нарушений при ХОБЛ в исследования включались пациенты с тяжелым и крайне тяжелым течением заболевания, когда патологические изменения приобретают необратимый характер.

Данные литературы об изменениях на системном уровне у пациентов с хроническим бронхитом, ассоциированным с курением, и ХОБЛ легкого течения единичны. Поэтому изучение системных гормональных изменений и уровня цитокинов у пациентов с ХОБЛ легкой степени тяжести и лиц группы риска является важной задачей, решение которой может способствовать выявлению патологических изменений, и разработке мероприятий по профилактике этого заболевания, и новых подходов к патологически обоснованной терапии.

Базисными препаратами для лечения ХОБЛ являются пролонгированные бронхолитики, при тяжелом течении - ингаляционные и системные глюкокортикостероиды, однако, эта терапия не всегда эффективна, что диктует поиск новых патогенетически обоснованных

подходов к лечению данного заболевания, в том числе и с учетом системных проявлений ХОБЛ.

Цель исследования

Оценить выраженность локальных и системных проявлений воспалительного процесса у больных ХОБЛ стабильного течения.

Задачи исследования

1. Оценить выраженность воспалительного процесса в бронхах по данным цитологического исследования индуцированной мокроты у курящих мужчин, у мужчин с ХОБЛ легкой и средней степени тяжести.

2. Провести сопоставление клинических проявлений, нарушений вентиляционной функции легких по данным оценки ФВД с выраженностью воспалительных изменений в бронхах у курящих мужчин, у мужчин с ХОБЛ легкой и средней степени тяжести.

3. Провести исследование уровня цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, фактор некроза опухоли-а, интерферона-у, трансформирующего фактора роста (31) в сыворотке крови у мужчин с ХОБЛ легкой и степени тяжести и курящих лиц.

4. Провести оценку гормонального профиля (фолликулостимулирующего гормона, лютенизирующего гормона, половых гормонов и гормонов щитовидной железы) у курящих лиц и мужчин ХОБЛ легкой и средней степени тяжести.

5. Установить наличие возможных корреляционных взаимосвязей между клиническими, функциональными и лабораторными показателями, полученными при обследовании мужчин с ХОБЛ легкой и средней степени тяжести и курящих мужчин.

Научная новизна

1. На основании проведенного сравнительного комплексного клинико-функционального и лабораторного исследования (оценка клеточного состава индуцированной мокроты, гормонального и цитокинового профиля) у курящих мужчин без проявлений хронического бронхита, мужчин с хроническим бронхитом, ассоциированным с курением, больных ХОБЛ легкой и средней степени тяжести были выявлены различия не только в клиническом течении заболевания, цитологическому составу индуцированной мокроты, но и по гормональному профилю.

2. Данные исследования клеточного состава индуцированной мокроты указывают на наличие локального воспалительного процесса в бронхах у больных ХОБЛ легкой и средней степени тяжести даже при стабильном течении заболевания (отсутствие системных проявлений воспаления, о чем свидетельствуют нормальные концентрации в сыворотке крови ИЛ-2, ИЛ-4, ФНО-а, ИНФ-у).

3. Впервые выявлено снижение концентрации эстрадиола в сыворотке крови у мужчин с ХОБЛ средней степени тяжести по сравнению с курящими лицами без признаков бронхиальной обструкции.

4. Впервые выявлено снижение концентрации общего и свободного тестостерона в крови у мужчин с ХОБЛ средней степени тяжести по сравнению со здоровыми некурящими мужчинами, курящими лицами и больными ХОБЛ легкой степени тяжести.

5. Установлена прямая корреляционная связь между концентрацией общего и свободного тестостерона, дегидроэпиандростерона (ДГЭАС) в сыворотке крови и показателем объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ]). Показано, что по мере увеличения количества «пачек-лет» снижается концентрация свободного и общего тестостерона.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

По данным цитологического исследования индуцированной мокроты у мужчин больных ХОБЛ легкой и средней степени тяжести, даже в стадии стабильного течения, выявляются локальные проявления воспалительного процесса в бронхах, что следует учитывать при разработке схем лечения пациентов.

В работе показано, что уже на 2-ой стадии ХОБЛ развивается андрогенный дефицит, который отражает системные проявления заболевания и может влиять на течение воспалительного процесса в легких, что, возможно, требует медикаментозной коррекции.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Изменения клеточного состава индуцированной мокроты больных ХОБЛ легкой и средней степени тяжести указывают на более выраженные воспалительные изменения в респираторном тракте по сравнению с лицами с хроническим бронхитом, ассоциированным с курением. По данным анализа концентрации ИЛ-2, ИЛ-4, ФНО-а, ИНФ-у воспаление на системном уровне у пациентов этих групп не выражено.

2. Установлено снижение концентрации мужских половых стероидных гормонов в сыворотке крови у мужчин с ХОБЛ средней степени тяжести.

3. Концентрация эстрадиола в сыворотке крови у мужчин с ХОБЛ средней степени тяжести снижена по сравнению с курящими мужчинами без признаков бронхиальной обструкции.

4. Показано, что по мере увеличения индекса курильщика, выраженного показателем «пачек-лет», снижаются уровни свободного и общего тестостерона в сыворотке крови. Между концентрацией общего и свободного тестостерона, ДГЭАС в крови и снижением показателей ФВД установлена обратная корреляционная связь.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Современные представления о ХОБЛ и её патогенезе

ХОБЛ - одно из самых распространенных заболеваний легких среди населения во всем мире. По последним эпидемиологическим данным, распространенность ХОБЛ у лиц старше 40 лет составляет 10,1 % [8, 41]. По уровню смертности ХОБЛ занимает 4 место, и согласно прогнозам к 2020 году займет 3 место по уровню смертности среди всех болезней [8]. ХОБЛ -заболевание, проявляющееся необратимым или частично обратимым ограничением воздушного потока, обусловленным развитием воспалительной реакции в бронхах и легких, и сопровождающееся внелегочными проявлениями, способными дополнительно отягощать течение болезни [8]. Степень выраженности симптомов ХОБЛ, частота обострений, наличие системных эффектов, любые сопутствующих заболевания определяют тяжесть состояния пациента [2, 8, 41].

В патогенезе ХОБЛ основную роль в развитии заболевания среди прочих механизмов, играет воспалительный процесс. Имеющиеся научные данные позволяют достаточно полно представить воспалительный процесс, происходящий в бронхах и легочной паренхиме в виде цепочки патологических событий, начиная от момента активации клеток иммунной системы до формирования необратимых морфологических изменений легких. Однако, и по сей день в патогенезе системных проявлений ХОБЛ многое неизвестно, например, насколько важна в их развитии роль тех или иных медиаторов воспаления, гипоксии, насколько взаимосвязан воспалительный процесс, протекающий в бронхах с системными изменениями.

ХОБЛ является полигенным заболеванием, при котором действие внешних факторов риска реализуется при наличии определенной генетической предрасположенности. Известно, что у гомозиготных лиц с Z-

аллелью развается дефицит а 1-антитрипсина, что приводит к быстрому прогрессированию ХОБЛ. Полиморфизм следующих генов может способствовать развитию ХОБЛ: ген 8Е11РЕЧЕ2; ген, отвечающий за синтез микросомальной эпоксид-гидролазы, которая участвует в детоксикации реактивных молекул; ген, ответственный за синтез ФНОа, ТФР(3| и глутатион Б-трансферазы и внеклеточной супероксиддисмутазы, разрушающих кислородные радикалы [123].

Факторами риска развития ХОБЛ, кроме генетических, являются: воздействие поллютантов, нарушения роста и развития легких, пол, возраст, респираторные инфекции, коморбидные состояния. Воздействие поллютантов включает в первую очередь курение, а также производственные пыли, пыль, образующуюся в домах, пыль окружающей среды [41]. Главным фактором риска в 80-90 % случаев ХОБЛ является курение [8]. У курящих лиц по сравнению с некурящими наблюдается повышенное годичное снижение ОФВ] и повышение смертности от ХОБЛ. Для курящего человека характерен дозозависимый риск развития ХОБЛ. Возраст, в котором начато курение, количество пачек - лет, текущий статус курения являются прогностическими показателями для смертности от ХОБЛ [8, 41]. Производственная пыль, содержащая кадмий и кремний, наиболее часто становится причиной развития ХОБЛ. Под пылью, образующейся в домах, подразумеваются частички, образующиеся при сгорании дров, торфа, угля в плохо вентилируемых помещениях. Описаны случаи развития ХОБЛ у лиц, имевших при рождении низкий вес. В последние годы активно изучаются тендерные различия в течении ХОБЛ, было выявлено, что у курящих женщин проявления ХОБЛ развиваются быстрее. Чаще всего ХОБЛ развивается во второй половине жизни, что отражает накопительный эффект курения. Респираторные инфекции способствуют прогрессированию заболевания. К заболеваниям, способствующим развитию ХОБЛ относят туберкулез легких [41].

В современных условиях становится понятно, что разработка новых методов диагностики, лечения и профилактики заболевания требует углубленного изучения молекулярных и клеточных механизмов, определяющих развитие патологического процесса при ХОБЛ. Научный поиск в исследованиях проблемы ХОБЛ направлен на активное изучение взаимосвязи между местным воспалительным процессом, локализующимся в легочной ткани и бронхах, и системным воспалением, проявляющимся развитием изменений со стороны других органов и систем.

Воспалительный процесс при ХОБЛ распространяется не только на воздухопроводящие пути, но и на респираторный отдел и кровеносные сосуды легких. При ХОБЛ выраженные морфологические изменения наблюдаются в дистальных бронхах мелкого калибра. В них отмечается увеличение количества и размеров подслизистых желез, гиперплазия и гипертрофия гладкомышечных клеток, фиброз стенки бронхов, среди эпителиальных клеток, выстилающих поверхность бронхов возрастает содержание бокаловидных клеток [8, 50, 52, 126]. Перечисленные структурные изменения объединены понятием - ремоделирование бронхов, которое приводит к нарушению таких функциональных параметров, как мукоциллиарный клиренс, тонус гладкой мускулатуры, проведение воздуха.

В респираторном отделе легких развивается эмфизема, одним из последствий которой является уменьшение площади аэрогематического барьера. Для больных ХОБЛ характерно развитие центролобулярной эмфиземы [41].

В ранее проведенных исследованиях было установлено, что в развитии воспаления принимают участие разные клетки дыхательных путей: нейтрофилы, макрофаги, дендридные клетки, Т-лимфоциты (особенно СВ8+), эпителиальные клетки, а при тяжелом течении заболевания - В-лимфоциты, эозинофилы. В результате активации этих клеток происходит высвобождение про- и противовоспалительных медиаторов, которые

запускают и контролируют процессы повреждения и репарации в легочной ткани [52, 75]. Свойства и роль ряда про- и противовоспалительных медиаторов в развитии и поддержании воспаления до конца не ясны.

Важную роль в запуске и поддержании воспалительного процесса в легких играют нейтрофилы. В мокроте и жидкости бронхоальвеолярного смыва у больных ХОБЛ выявляют повышенное количество активированных нейтрофилов, увеличивается их количество в стенках бронхов и легочной паренхиме, что обусловлено их миграцией из кровотока в просвет бронхов [41]. Выявлена прямая положительная связь между количеством нейтрофилов в индуцированной мокроте и инфильтрацией нейтрофилами стенок бронхов со степенью тяжести ХОБЛ и снижением показателя ОФВ1 [52, 79]. Активация и миграция нейтрофилов наиболее часто вызвана воздействием табачного дыма, и воздействием хемотаксических факторов: лейкотриена В4 и ИЛ-8. Указанные провоспалительные медиаторы продуцируются альвеолярными макрофагами, Т-лимфоцитами, эпителиальными клетками, нейтрофилами. Повышенная продукции гранулоцитов, их ускоренное высвобождение из костного мозга, возможно, обусловлены влиянием гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, синтезируемого макрофагами легких, который также продлевает срок пребывания нейтрофилов в просвете бронхов [75]. Активированные нейтрофилы секретируют нейтрофильную эластазу, катепсин-О, протеиназу -3, матриксные металлопротеиназы (ММР - 8, ММР - 9), оказывающие повреждающее действие на ткани легких. Протеиназы, выделяемые нейтрофилами, вызывают секрецию слизи подслизистыми железами бронхов и бокаловидными клетками эпителиальной выстилки [8, 41, 75].

Наряду с нейтрофилами большое значение в патогенезе ХОБЛ играют макрофаги, количество которых повышено в мокроте, в дыхательных путях, в паренхиме легких, с активностью которых связывают развитие эмфиземы легких. Количество макрофагов в легочной паренхиме при эмфиземе легких

в 25 раз превышает таковой показатель у курильщиков, у которых не развилась эмфизема [50, 52]. При активации макрофаги становятся источником таких провоспалительных медиаторов как ФНОа, хемокины, лейкотриен В4, ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИЛ-18, радикалы кислорода, а также металлопротеазы и катепсины, которые приводят к разрушению легочной ткани и усилению воспалительной реакции. Выявлено, что у больных ХОБЛ макрофаги обладают более выраженной эластолитической способностью и секретируют большее количество протеиназ, чем у курящих людей при отсутствии признаков ХОБЛ. У больных ХОБЛ в мокроте повышена концентрация моноцитарных хемокинов, способствующих привлечению макрофагов из гемоциркуляторного русла и увеличению их количества в альвеолах легких [51]. Большое количество макрофагов в дыхательных путях курильщиков объясняется и увеличением срока их жизни: в макрофагах выявляется экспрессия антиапоптических белков. Активации и поддержанию выживаемости макрофагов способствует влияние интерферона у, источником которого являются Т-лимфоциты хелперы (ТЫ).

У больных ХОБЛ повышено количество и Т-лимфоцитов в проксимальных и дистальных дыхательных путях, преимущественно за счет СБ8+ клеток [41, 75, 79]. Миграция лимфоцитов в дыхательные пути осуществляется под воздействием хемотаксических молекул, которые выделяются эпителиальными клетками бронхов. Между концентрацией Т-клеток и степенью выраженности повреждений альвеол и выраженностью бронхиальной обструкции была обнаружена прямая положительная связь. [143].

На сегодняшний день установлено, что за инициацию воспалительных изменений при ХОБЛ ответственны также эпителиальные клетки. При воздействии табачного дыма на эпителиальные клетки запускается продукция ими провоспалительных медиаторов (Т№а, ИЛ—1, ИЛ-8,

гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, трансформирующего фактора роста (ТОР(3), которые способны индуцировать фиброз, способствуют хемотаксису [75, 143]. Эпителиальные клетки играют важную роль в антибактериальной защите: вырабатывают пептиды, обладающие антибактериальными свойствами, а также являются источником антиоксидантов и антипротеаз и иммуноглобулина А. Повреждение эпителиальных клеток, их метаплазия приводят к нарушению местных защитных механизмов.

У некоторых больных ХОБЛ повышается содержание эозинофилов в жидкости бронхоальвеолярного смыва, особенно при обострении, однако на настоящий момент роль этих клеток в патогенезе заболевания до конца не ясна [75].

Таким образом, в формировании хронического воспалительного процесса при ХОБЛ принимают участие различные про- и противовоспалительные цитокины, секретирующиеся активированными клетками. Концентрация некоторых цитокинов повышается не только в тканях бронхов, легочной паренхиме, мокроте, но и в циркулирующей крови. [1,41,51,75, 161].

Одними из ключевых звеньев патогенеза ХОБЛ являются оксидативный стресс, приводящий к повреждению тканей бронхов и легких, и дисбаланс в системе протеазы/антипротезы, благодаря которому происходит избыточное образование соединительной ткани и формируется необратимый компонент бронхиальной обструкции [142].

С воздействием курения на организм связывают не только развитие ХОБЛ и злокачественных новообразований верхних и нижних дыхательных путей, но и внелегочной патологии. Развитие заболеваний системы органов дыхания может быть обусловлено прямым воздействием табачного дыма, в то время как патология других органов и систем возникает за счет непрямого действия табачного дыма, которое опосредуется с помощью оксидативного

стресса и активации провоспалительных клеток и цитокинов [165]. С табачным дымом при каждом вдохе в организм курящего человека попадает приблизительно 1017 оксидативных молекул. Эффекты оксидативного стресса отмечаются на системном уровне, при этом у курильщиков выявляют истощение антиоксидантных систем. В крови курящих лих увеличивается содержание лейкоцитов, преимущественно за счет сегментоядерных нейтрофилов, а также СЭ4+ лимфоцитов. Установлено, что курение способствует высвобождению более молодых нейтрофилов из костного мозга [165]. Активированные клетки иммунной системы в ответ на воздействие табачного дыма секретируют провоспалительные медиаторы, в первую очередь острофазые белки и цитокины. У курильщиков описано повышение концентрации в сыворотке крови фибриногена и С-реактивного белка, повышение концентрации которого зависит от стажа курения. Повышение уровня С-реактивного белка может способствовать усилению воспалительных изменений, происходящих в атеросклеротической бляшке, а повышение концентрации фибриногена может привести к повышению вязкости крови. Таким образом, изменение концентрации этих двух белков острой фазы под действием курения может способствовать развитию сердечно-сосудистой патологии. С курением также связывают развитие эндотелиальной дисфункции, которая является одним из универсальных механизмов развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний.

1.2.Клинические проявления ХОБЛ

Клиническая картина ХОБЛ зависит от стадии и скорости прогрессирования заболевания. Обычно ХОБЛ торпидно развивается под действием факторов риска и достаточно медленно прогрессирует. Скорость прогрессирования симптомов зависит от интенсивности воздействия этиологических факторов и их суммации [8]. Характерными симптомами для больных ХОБЛ являются кашель, как правило, с отхождением мокроты,

одышка, вначале при физической нагрузке различной интенсивности, и в покое - при терминальных стадиях и обострении. Обращает на себя внимание субклиническое начало заболевания. Временной промежуток между истинным началом болезни и обращением больного за медицинской помощью, связанной с одышкой, может составлять около 10 лет, что затрудняет раннюю диагностику [41]. В течение ХОБЛ выделяют стабильную фазу и обострение. Стабильным считается состояние, когда выраженность симптомов не меняется на протяжении длительного времени (недели, месяцы), при этом, прогрессирование заболевания можно определить при длительном динамическом наблюдении за больным. Обострения ХОБЛ представляют собой периодически возникающие ухудшения состояния длительностью не менее 2-3 дней, проявляющееся усилением кашля, одышки, продукцией мокроты, также могут появляться дистанционные хрипы и чувство сдавления в груди [8].

Для пациентов с ХОБЛ легкой степени тяжести характерны жалобы на кашель, обычно в утренние часы с небольшим количеством слизистой мокроты. Часто эти симптомы игнорируются больным. Больные ХОБЛ средней степени тяжести предъявляют жалобы на кашель с мокротой в течение дня, может отмечаться одышка при физической нагрузке. При тяжелом и крайне тяжелом течении кашель и одышка дополняются признаками гипоксии и гиперкапнии, утомления дыхательной мускулатуры, проявлениями легочного сердца, отмечается рефрактерность к бронходилататорам.

Наряду с изменениями органов дыхания в патологический процесс вовлекаются другие органы и системы организма, развиваются системные проявления ХОБЛ.

1.3. Системные проявления ХОБЛ

1.3.1. Изменения гормонального профиля больных ХОБЛ

и курящих лиц

Одним из проявлений системных изменений, наблюдаемых у пациентов с ХОБЛ, является изменение концентрации гормонов в сыворотке крови. Наибольший интерес в этой области представляет изучение изменений концентрации тестостерона, поскольку снижение концентрации этого гормона у больных ХОБЛ может объяснить происхождение таких системных явлений как снижение массы тела, мышечная слабость, снижение минеральной плотности костной ткани [2, 153, 158, 162].

В исследованиях, посвященных изучению гормональных изменений у больных ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения, проводятся попытки найти взаимосвязь между проявлениями системного воспаления и изменениями гормонального статуса. R. Debigare и соавт. [80] изучили причины энергетического дисбаланса при ХОБЛ. В исследование было включено 45 мужчин, средний возраст которых составил 65 лет, а показатель OOBi - 40 ± 3 %. Авторами были изучены показатели, характеризующие катаболические (кортизол крови, ИЛ-6) и анаболические процессы (тестостерон, дегидроэпиандростерона сульфат, инсулиноподобный фактор роста). Результаты исследования показали, что при ХОБЛ снижаются показатели, характеризующие анаболические процессы, а также выявлен больший процент развития андрогенного дефицита у больных ХОБЛ (у 22 %) по сравнению с контрольной группой. Полученные данные указывают на преобладание процессов катаболизма над процессами анаболизма у больных ХОБЛ.

М. Van Vliet и соавт. [153] были изучены изменения в сыворотке крови уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), тестостерона и глобулина, связывающего половые гормоны, проведена оценка силы четырехглавой мышцы бедра и толерантности к

физической нагрузке (шестиминутный тест с ходьбой). Было обследовано 78 мужчин больных ХОБЛ, средний возраст которых составил 66 лет, средний показатель ОФВ! - 44 %. Контрольную группу представлял 21 здоровый мужчина в возрасте 63 лет со средним показателем ОФВ] 108 %. Было показано, что по сравнению с показателями контрольной группы у-больных ХОБЛ имеются более высокие концентрации ФСГ и ЛГ, и более низкие -тестостерона и свободного тестостерона даже при нормальных показателях газового состава крови и при отсутствии терапии системными кортикостероидами. Кроме того, авторами была установлена обратно пропорциональная связь между индексом массы тела и уровнем общего и свободного тестостерона, белка, связывающего половые гормоны. Выявлена прямая связь между дистанцией, пройденной в тесте с шестиминутной ходьбой, силой четырехглавой мышцы и концентрацией циркулирующего тестостерона. Было установлено, что при более высоком показателе индекса курильщика, выраженного в пачках-лет, определяется более низкий уровень свободного тестостерона. При более низких показателях общего и свободного тестостерона, белка связывающего половые гормоны, концентрация С-реактивного белка была выше.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Медведев, Иван Дмитриевич, 2013 год

Список литературы

1. Авдеев С.Н. Обострение ХОБЛ. В кн.: Клинические рекомендации по ХОБЛ под. ред. Чучалина А.Г. - М.:Атмосфера, 2003. - С.69-92.

2. Авдеев С.Н. Системные эффекты у больных ХОБЛ // Врач. - 2006. - №12. -С. 3—10.

3. Белевский A.C. Хроническая обструктивная болезнь легких. В книге: линические рекомендации по пульмонологии под. ред. Чучалина А.Г. -М.:ГЭОТАР-Медиа, 2005. - С. 171-172.

4. Бородина М.А., Мерзликин Л.А., Щетинин В.В. О механизмах развития легочной гипертензии при хронической обструктивной болезни легких // Пульмонология. - 2003. - Т.13,№3. - С. 120 — 124.

5. Бродская Т.А., Невзорова В.А., Гельцер Б.И., Моткина Е.В. Дисфункция эндотелия и болезни органов дыхания. // Тер. Архив. - 2007. - №3. - С.76 — 84.

6. Верткин А.Л., Пушкарь Д.Ю. Возрастной андрогенный дефицит и эректильная дисфункция. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 170с.

7. Воронкова О.О. Состояние системы провоспалительных цитокинов и неспецифических маркеров воспаления у больных ХОБЛ и динамика их на фоне лечения: автореф. дисс. канд. мед. наук: шифр спец. 14.00.05 / ММА им. И.М.Сеченова - М.: 2006. - 91с.

8. Глобальная инициатива по Хронической Обструктивной Болезни Лёгких (пересмотр 2007 г.). Global initiative for chronic Obstructive pulmonary Disease. — Москва: Атмосфера, 2008. — 101 с.

Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хроническ^ обструктивной болезни лёгких / пер. с англ. под ред. А.Г.Чучалина. — М.: АтмосгЬепя 2003 — 96 с

10. Глобальный опрос взрослого населения о потреблении табака. Страновой отчет. // Российская Федерация 2009 г. - 185 С.

11. Голошубина В.В. Артериальная гипертензия у больных хронической обструктивной болезнью легких: клинико-анатомические параллели, принципы программного лечения и реабилитации: автореф. дис. канд.мед наук: шифр спец. 14.00.05 / Омск. гос. мед. ак. - Омск.: 2007. - 142с.

12. Дворецкий Л.И. Клинические рекомендации по ведению больных ХОБЛ в сочетании с артериальной, гипертонией и другой патологией. // Русский медицинский журнал. - 2005. - №10. - 672 - 676.

13. Дворецкий Л.И. Пожилой больной хронической обструктивной болезнью легких. //Пульмонология. - 2001. -№1 - С. 105-118.

14. Дворецкий Л.И., Сергеева Е.В. Место глюкокортикоидов в лечении больных ХОБЛ // Русский мед. журнал. — 2008.— Том 16. — № 7. — С. 466-470.

15. Дедов И.И., Калинченко С.Ю. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин. - М.: Практическая медицина. 2006. - 240с.

16. Заикина Е.В., Ракита Д.Р. Возможности первичной диагностики ХОБЛ и эффективность длительной бронхолитической терапии в амбулаторных условиях // Пульмонология и аллергология. — 2007. — № 4. — С. 27-30.

17. Зильбер Э.К. Методы дыхательной реабилитации у больных хронической обструктивной болезнью лёгких: оценка результатов по материалам Респираторного центра Карелии // Пульмонология. — 2006. — № 2. — С. 27-35.

18. Ивчик Т.В., Кокосов А.Н., Янчина Е.Д., Ходжаянц Н.Е., Разоренов. Г.И., Киселева Е.А., Карлова Л.Н. Факторы риска хронической обструктивной болезни легких. // Пульмонология. - 2003. - №3. - С.6 - 15.

19. Кароли H.A., Ребров А.П. Смертность при хронической обструктивной болезни легких: роль коморбидности. // Клиническая медицина. - 2008. -

№3.-С.18 —20.

20. Кароли H.A., Ребров А.П. Предикторы риска смерти пациентов с ХОБЛ (по результатам проспективного динамического наблюдения) // Пульмонология. — 2007. — № 3. — С. 71- 80.

21. Кароли; Н. А., Орлова Е. Е., Маркова А. В., Ребров А. П. Коморбидность при хронической обструктивной болезни легких. // Сердечная недостаточность. - 2008. - Т.9, №1. - С.41 - 43.

22. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. - СПб.: Фолиант, 2008. -550с.

23. Козлова Л.И., Бузунов Р.В., Чучалин А.Г. Хроническая обструктивная болезнь лёгких у больных ишемической болезнью сердца: 15-летнее исследование // Тер. архив. — 2001. — Том 73. — № 3. — С. 27-32.

24. Комлев А.Д., Калинина Н.М., Сысоев К.А., и др. Цитокиновый профиль у больных хронической обструктивной болезнью легких. // Медицинская Иммунология. - 2002. - Т.4,№ 1. - С.87-92.

25. Лазебник Л.Б., Михайлова З.Ф. Хроническая обструктивная болезнь легких у пожилых. // Consilium medicum. - 2004. - Т.6, №12. - С.899 - 903.

26. Моргунов Л.Ю. Дефицит андрогенов и ассоциированная с ним патология в общесоматической практике: автореф. дис. док.мед наук: шифр спец. 14.00.05,14.00.03 / ГОУ ВПО МГМСУ. - М.: 2007. - 118с.

27. Ноников В.Е. Хроническая обструктивная болезнь лёгких: терапия при стабильном течении // Consilium Medicum. — 2006. — Том 8. — № 3. — С. 66-70.

28. Поливанова А.Э. Системные биомаркеры сыворотки крови у больных хорнической обструктивной болезнью легких: автореф. дис. канд.мед наук: шифр спец. 14.00.43 / НИИ пульмонологии ФМБА. - М.: 2007. - 118с.

29. Синопальников А.И., Белоцерковская Ю.Г., Романовских А.Г. Хроническая обструктивная болезнь лёгких: возможности современной

бронхолитической терапии // Пульмонология и аллергология. — 2004. — №4, —С. 12-17.

30. Синопальников А.И., Воробьев А.В. Эпидемиология ХОБЛ: современное состояние актуальной проблемы // Пульмонология. — 2007. — № 6. — С. 78-84.

31. Стандарты по диагностике и лечению больных хронической обструктивной болезнью лёгких (ATS/ERS, пересмотр 2004 г.)/ пер. с англ. под ред. Чучалина А.Г. — М.: Атмосфера, 2005. — 96 с.

32. Цой А.Н., Лазарева Н.Б. Современный взгляд на фармакотерапию хронической обструктивной болезни лёгких // Consilium Medicum. — 2008. — Том 10,—№3. — С. 64-71.

33. Черняк Б.А., Петровский Ф.И. Воспаление при ХОБЛ: клиническое значение и возможности фармакотерапевтического контроля // Атмосфера: Пульмонология и аллергололия. — 2008. — № 1. — С. 23 28.

34. Чучалин А.Г. Дыхательная недостаточность при обструктивных заболеваниях легких. // Тер. Архив. - 1990. - №3 - С.3-7.

35. Чучалин А.Г. Система оксиданты — антиоксиданты и пути медикаментозной коррекции. // Пульмонология. - 2004. - №2. - С. 111-115.

36. Чучалин А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания. Часть I. ХОБЛ и поражения сердечно-сосудистой системы. // Русский медицинский журнал. - 2008. - Т.2,№16. - С.58 — 65.

37. Чучалин А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания. // Пульмонология. - 2008. - №2. - С.5 — 14.

38. Шмелев Е.И. Противовоспалительная терапия фенспиридом больных хронической обструктивной болезни легких. // Consilium medicum. - 2005. -Т.7№4. - С.311-316.

39. Шмелёв Е.И. ХОБЛ: ключевые проблемы // Атмосфера: Пульмонология и аллергология. — 2003. — Т.2№9. — С.5-9.

40. Шмелёв Е.И. Хроническая обструктивная болезнь лёгких и сопутствующие

заболевания // Пульмонология. — 2007. — № 2. — С. 5 - 9.

41. Шмелев Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких. В кн.: Респираторная медицина: рук-во под ред. А.Г.Чучалина. - М.ГЭОТАР-Медиа, 2007. - Т1. - 597 - 651с.

42. Ярилин А.А. Иммунология: учебник. - М.: ГЭТАР-Медиа, 2010. - 749с.

43. Aaron S.D. COPD exacerbations: predicting the future from the recent past. // American Journal of Respiratory Critical Care Medicine. - 2009. - Vol. 179,№5.

- P.335-336.

44. Aaron S.D., Vandemheen K. L., Ramsay T. Multi analyte profiling and variability of inflammatory markers in blood and induced sputum in patients with stable COPD. // Respiratory Research. - 2010. - Vol.11. - P.41

45. Aaron S.D., Angel J.B., Lunau M., et al. Granulocyte inflammatory markers and airway infection during acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. //American Journal of Respiratory Critical Care Medicine. - 2001. -Vol.163.-P.349-355.

46. Abboud R.T., Vimalanathan S. Pathogenesis of COPD. Part I. The role of protease-antiprotease imbalance in emphysema. // International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. - 2008. - Vol. 12, № 4. - P.361-367.

47. Agusti A.G.N., Noguera A., Sauleda J., et al. Systemic inflammation in chronic respiratory disease. // Nutrition and Metabolism in Chronic Respiratory Disease.

- 2003.-Vol.24.-P.46-55.

48. Atkinson J.J., Senior R.M. Matrix metalloproteinase-9 in lung remodeling // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 2003. - Vol.28. -P. 12-24.

49. Barbera J.A., Peinado V.I., Santos S. Pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease. // European Respiratory Journal. - 2003. -Vol.21,№5. - P.892- 905.

50. Barnes P.J. Alveolar macrophages as orchestrators of COPD. // Chest. - 2004. -

Vol.l,№l. - P.59 - 70.

51. Barnes P.J. Mediators of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. // Pharmacological Reviews. - 2004. - Vol.56, №4. - P.515-548.

52. Barnes P.J., Cosio M.G. Cells and mediators of chronic obstructive pulmonary disease. Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease // . - 2006. -Vol.38.-P.130-158.

53. Barnes P.J., Shapiro S.D., Pauwels R.A. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellular mechanisms. // European Respiratory Journal. - 2003. -Vol.22, №4. - P.672-688.

54. Batra V., Patkar A.A., Berrettini W.H. The Genetic Determinants of Smoking. // Chest. - 2003 - Vol.123,№5. - P.1730-1739.

55. Beeh K.M., Beier J., Kornmann O., et al. Long-term Repeatability of Induced Sputum Cells and Inflammatory Markers in Stable, Moderately Severe COPD. // Chest. - 2003. - Vol.123. - P.778-783.

56. Belda J., Eigh R., Pframeswaran K., et al. Induced Sputum Cell Counts in Healthy Adults. // American Journal of Respirotary Critical Care Medicine. -2000. - Vol.161. - P.475^78.

57. Berry J.K., Baum C. Reversal of chronic obstructive pulmonary disease-associated weight loss. Are there pharmacological treatment options? // Drugs -2004. - Vol.64, № 10. - P.1041-1052.

58. Bhowmik A., Seemungal T.A., Sapsford R.J., et al. Relation of sputum inflammatory markers to symptoms and lung function changes in COPD exacerbations. // Thorax. - 2000. - Vol.55. - P.l 14-120.

59. Bhowmik A., Seemungal T.A. R., Sapsford R.J., et al. Relation of sputum inflammatory markers to symptoms and lung function changes in COPD exacerbations. // Thorax. - 2000. - Vol.55. - P.l 14-120.

60. Boulet L.P.Future Directions in the Clinical Management of Cough : ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. // Chest.- 2006. - Vol.129. -P.287-292.

61. Braman S.S. Chronic Cough Due to Chronic Bronchitis : ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. // Chest. - 2006. - Vol.129. - P. 104-115.

62. Brightling C.E. Clinical Applications of Induced Sputum. // Chest. - 2006. -Vol.129, №5. - P.1344-1348.

63. Broekhuizen R., Grimble R.F., Howell W.M., et al. Pulmonary cachexia, systemic inflammatory profile, and the interleukin ip -511 single nucleotide polymorphism. // American Journal Clinical Nutrition. - 2005. -'Vol. 82. -P.1059-1064.

64. Buist S. International variation in the prevalence of COPD (The BOLD Study): a population-based prevalence study. // Lancet. - 2007. - Vol.370. - P.741-750.

65. Bullen C. Impact of Tobacco Smoking and Smoking Cessation on Cardiovascular Risk and Disease. // Expert Review of Cardiovascular Therapy. -2008. - Vol.6№6 - P.883-895.

66. Calverley P. M. A. Exercise and dyspnoea in COPD. // European Respiratory Review. - 2006. - Vol.15. - P.72-79.

67. Canning B.J. Anatomy and Neurophysiology of the Cough Reflex : ACCP -Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. // Chest. - 2006. - Vol.129. - P.33-47.

68. Carey M.A., Card J.W., Bradbury J.A., et al. Spontaneous Airway Hyperresponsiveness in Estrogen Receptor—deficient Mice. // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2007. - Vol. 175. - P.126-135.

69. Carrasco P., de Miguel J., Carballo M., et al. Quality of life in patients with COPD. Results of EPIDEPOC study. // European Respiratory Journal. - 2005. -

Vol.26.,Suppl. 49.-P.718.

70. Casaburi R. Skeletal Muscle Function in COPD. // Chest. - 2000. - Vol.117. -P.267-271.

71. Casaburi R., Bhasin S., Cosentino L., et al. Effects of Testosterone and Resistance Training in Men with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2004. - Vol.170 -P.870-878.

. 72. Celli B.R., MacNee W., Agusti A., et al. Standards for the diagnosis and

treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper // European Respiratory Journal. - 2004. - Vol.23. - P.932-946.

73. Celli B.R., MacNee W., Agusti A., et al. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper . // European Respiratory Journal. - 2004. - Vol.23. - P.932-946.

74. Chatila W.M., Thomashow B.M., Minai O.A., et al. Comorbidities in Chronic Obstructive Pulmonary Diseases. // The Proceedings of the American Thoracic Society. - 2008. - Vol.5 - P.549-555.

75. Chung K.F. Cytokines in chronic obstructive pulmonary disease. // European Respiratory Journal. - 2001. - Vol.18. - P.50-59.

76. Costa C., Rufino R., Traves S.L., et al. CXCR3 and CCR5 Chemokines in Induced Sputum From Patients With COPD. // Chest. - 2008. - Vol.l33№l -P.26-33.

77. Cote C., Zilberberg M. D., Mody S. H., et al. Haemoglobin level and its clinical impact in a cohort of patients with COPD. // European Respiratory Journal. -

2007.-Vol. 29. - P.923-929.

78. Cotel C.G., Pinto-Plata V.M., Marin J.M., et al. The modified BODE index: validation with mortality in COPD. // European Respiratory Journal. - 2008. -Vol.32.-P.1269-1274.

79. Crapo R.O., Jensen R.L., Hargreave F.E. Airway inflammation in COPD: physiological outcome measures and induced sputum.// European Respiratory Journal. - 2003. - Vol. 21Suppl. 41. - P. 19-28.

80. Debigare R., Marquis K., Cote C.H. Catabolic/anabolic balance and muscle wasting in patients with COPD. // Chest. - 2003. - Vol.124 - P.83-89.

81. Decramer M., Gosselink R., Troosters T. Muscle weakness is related to utilization of health care resources in COPD patients. // European Respiratory Journal. - 1997. - Vol.10. - P.417-423.

82. Demedts I.K., Demoor T., Bracke K.R., et al. Role of apoptosis in the pathogenesis of COPD and pulmonary emphysema. // Respiratory Research. -2006.-Vol.7.-P.53

83. Dimopoulou I., Ilias I., Mastorakos G., et al. Effects of severity of chronic obstructive pulmonary disease on thyroid function. // Metabolism. - 2001. -Vol.50.-P.1397-1401.

84. D'Ippolito R., Foresi A., Chetta A., et al. Eosinophils in induced sputum from asymptomatic smokers with normal lung function // Respiratory Medicine. -2001. - Vol. 95, № 12. - P.69-974.

85. Efthimiadis A., Pizzichini M., Pizzichini E., et al. Induced sputum cell and fluid-phase indices of inflammation: comparison of treatment with dithiothreitol vs

phosphate-buffered saline. // European Respiratory Journal. - 1997. - Vol.10 -P.1336-1340.

86. English K.M., P.J. Pugh, H. Parry, et al. Effect of cigarette smoking on levels of biovailable testosterone in healthy man // Clinical Seines - 2001. - Vol.100. -P.661 - 665

87. Enomoto M., Adachi H., Fukami A., et al. Serum dehydroepiandrosterone sulfate levels predict longevity in men: 27-Year follow-up study in a community-based cohort. // Journal American Geriatrics Society. - 2008. - Vol.56,№6. - P.994-998.

88. Field A.E., Colditz G.A., Willett W.C. The relation of smoking, age, relative weight, and dietary intake to serum adrenal steroids, sex hormones, and sex hormone-binding globulin in middle-aged men. // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1994. - Vol.79,№5. - P. 1310-1316.

89. Gross N.J. Extrapulmonary effects of chronic obstructive pulmonary disease. // Current Opinion in Pulmonary Medicine. - 2001. - № 7. - P.84-92.

90. Halpern M.T., Zilberberg M.D., Schmier J.K. Anemia, costs and mortality in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. // Cost Effectiveness and Resource Allocation. - 2006. - Vol.4. - P. 17.

91. Hargreave F.E., R. Leigh Induced sputum, eosinophilic bronchitis, and chronic obstructive pulmonary disease. // American Journal Respiratory Critical and Care Medicine. - 1999. - Vol.160,№5. - P.53-57.

92. Imaoka H., Hoshino T., Takei S., et al. Interleukin-18 production and pulmonary function in COPD. European Respiratory Journal. - 2008. - Vol.31. - P.287-297.

93. Incalzi R. A., Caraddona P., Ranieri P., et al. Correlates of osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease. // Respiratory Medicine. - 2000. - Vol. 94,№ 11. - P. 1079-1084.

94. J. M., Hoernig S., Doehner W., et al. Anemia and Inflammation in COPD. // Chest. -2005. - Vol. 127,№3,- P.825-829.

95. Kamischke A., Kemper D.E., Castel M.A., Luthke M., Rolf C., Behre H.M. Testosterone levels in men with chronic obstructive pulmonary disease with or without glucocorticoid therapy. // European Respiratory Journal. - 1998. -Vol.11 -P.41^15.

96. Kapoor D., Jones T. H. Smoking and hormones in health and endocrine disorders. // European Journal of Endocrinology. - 2005. - Vol. 152,№4. - P.491-499.

97. Karadag F., Ozean H., Karul A., et al. Correlates of non-thyroidal illness syndrome in chronic obstructive pulmonary disease. // Respiratory Medicine. -Vol.101,№7. - P.1439 - 1446.

98. Karadag F., Ozean H., Karul A.B., et al. Sex hormone alterations and systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. // International Journal of Clinical Practice. - 2009. - Vol.63 ,№2. - P.275-81.

99. King D.A., Cordova F., Scharf S.M.. Nutritional Aspects of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. // The Proceedings of the American Thoracic Society. -2008,-Vol.5.-P.519-523.

100. Klein S. Roberts C.W. Sex hormones and Immunity to infection. - Berlin.: Springer-Verlag, 2010. - 319P.

101. Laghi F. Low Testosterone in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Does It Really Matter? // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2005. - Vol.172. - P. 1069-1070.

102. Laghi F., Adiguzel N., Tobin M.J. Endocrinological derangements in COPD. // European Respiratory Journal. - 2009. - Vol.34 - P.975-996.

103. Laghi F., Antonescu-Turcu A., Collins E., et al. Hypogonadism in Men with Chronic Obstructive Pulmonary Disease Prevalence and Quality of Life. // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine - 2005. - Vol.171. - P.728-733.

104. Lalic J., Djordjevic V. B., Djordjevic I., et al. Indicators of oxidative stress in COPD. // European Respiratory Journal. - 2005. - Vol.26.,Suppl.49. - P. 512.

105. Lee J.S., Rosengart M.R., Kondragunta V., et al. Inverse association of plasma IL-13 and inflammatory chemokines with lung function impairment in stable COPD: a cross-sectional cohort study. // Respiratory research. - 2007. - Vol. 8,№1. - P.64.

106. Leikauf G.D., Borchers M.T., Prows D.R., et al. Mucin Apoprotein Expression in COPD. // Chest. - 2002. - Vol. 121 - P. 166-182

107. Lewis M. I., Fournier M., Storer T. W., et al. Skeletal muscle adaptations to testosterone and resistance training in men with COPD. // Journal of Applied Physiology. - 2007. - Vol.103 - P. 1299-1310.

108. Lloret J. A., Chicon Y., Rodriguez N., et al. Degree of knowledge of COPD patients about their own disease and effect of an informative leaflet. // European Respiratory Journal. - 2005. - Vol.26.,Suppl.49. - P.516.

109. MacNee W. Pathogenesis of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. // The Proceedings of the American Thoracic Society. - 2005. - Vol.2. - P.258-266.

110. MacNee W. Pathogenesis of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. // The

Proceedings of the American Thoracic Society. - 2005. - Vol.2. - P.258-266.

111. Malo O., Sauleda J., Busquets X., et al. Systemic inflammation during exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. // Archivos Bronconeumol. - 2002. -Vol.38,№ 4. - P.172-176.

112. Massaro D., DeCarlo Massaro G. Estrogen regulates pulmonary alveolar formation, loss, and regeneration in mice. // AJP - Lung Cellular and Molecular Physiology. - 2004. - Vol. 287,№6 - P. 1154-1159.

113. Mazat L., Lafont S., Berr C., et al. Prospective measurements of dehydroepiandrosterone sulfate in a cohort of elderly subjects: relationship to gender, subjective health, smoking habits, and 10-year mortality. // PNAS. -2001.- Vol. 98, №14-P.8145-8150.

114. Miller M. R., Hankinson J., Brusasco V. Standardisation of spirometry. // European Respiratory Journal. - 2005. - Vol.26,№2. - P.319-338.

115. Miner M. M., Sadovsky R. Evolving issues in male hypogonadism: Evaluation, management, and related comorbidities. // Cleveland Clinic Journal of Medicine. -2007.-Vol.74.-P.38-46.

116. Mizushima Y., Mizuno H., Urata Y. Relation of age and smoking to serum levels of total testosterone and hydroepiandrosterone sulfate in aged men. // Geriatrics & Gerontology International. - 2006. - Vol. 6, №1 - P.49-52.

117. Morales A., Lunenfeld B. Standards, Guidelines and Recommendations of The International Society for The Study of the Aging Male (ISSAM). Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males. Official Recommendations of ISSAM // The Aging Male. - 2002 - №5 - P.74-86.

118. Mukhopadhyay S., Hoidal J.R., Mukheijee T. K. Role of TNFa in pulmonary pathophysiology. // Respiratory Research. - 2006. - Vol.7 - P. 125.

119. Mulligan T., Frick M.F., Zuraw Q.C., Stemhagen A., McWhirter C. Prevalence of hypogonadism in males aged at least 45 years: the HIM study. // International Journal of Clinical Practice. - 2006. - Vol.60,№7. - P.762-769.

120. Patel I.S., Roberts N.J., Lloyd-Owen S.J., et al. Airway epithelial inflammatory responses and clinical parameters in COPD. // European Respiratory Journal. -2003.-Vol.22.-P.94-99.'

121. Peleman R.A. The cellular composition of induced sputum in chronic obstructive pulmonary disease. // European Respiratory Journal. - 1999. - Vol. 13,№ 4.- P. 839-843.

122. Perera W.R., Hurst J.R., Wilkinson T.M.A., et al. Time course of serum interleukin-6 during COPD exacerbations. // European Respiratory Journal. -2004. - Vol.24.,Suppl. 48. - P. 305.

123. Peters A. Cardiopulmonary mortality and air pollution. // The Lancet. - 2002. -Vol.360,№9341. - P.l 184-1185.

124. Pinto-Plata V.M., Livnat G., Girish M., et al. Systemic cytokines, clinical and physiological changes-in patients hospitalized for exacerbation of COPD. // Chest. -2007. - Vol.131, № 1. - P.37-43.

125. Postma D.S., Silverman E.K. Genetics of Asthma and COPD. B kh. Asthma and COPD. Basic mechanisms and clinical management. - USA:Elsevie. - 2009. -P.37 - 51.

126. Profita M., Sala A., Bonanno A., et al. Chronic obstructive pulmonary disease and neutrophil infiltration: role of cigarette smoke and cyclooxygenase products. // American Journal of Physiology Lung Cellular and Molecular Physiology. -2010. - Vol.298. - P.261-269.

127. Puchelle E., Zahm J.M., Tournier J.M., et al. Airway Epithelial Repair,

Regeneration, and Remodeling after Injury in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. // Proceedings of American Thoracic Society. 2006. - Vol.3. - P.726-733.

128. Redelmeier D.A., Goldstein R.S., Min S.T., et al. Spirometry and dyspnea in patients with COPD: when small differences mean little. // Chest. - 1996. -Vol.109.-P.l 163-1168.

129. Rennard S. I. Inflammation in COPD: a link to systemic comorbidities. European Respiratory Review. - 2007. - Vol.16. - P.91-97.

130. Rennard S.I. Antiinflammatory Therapies Other Than Corticosteroids. // The Proceedings of the American Thoracic Society. - 2004. - Vol.1. - P.282-287.

131. Rennard S.I. Clinical Approach to Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Cardiovascular Disease. // The Proceedings of the American Thoracic Society. - 2005. - Vol.2. - P.94-100.

132. Rytila P. Induced sputum for assessment of airway inflammation in patients with COPD, asthma and asthma-like symptoms. Academic dissertation. Department of Medicine, Division of Pulmonary Medicine Division of Allergy Skin and Allergy Hospital Helsinki University Central Hospital Helsinki. Helsinki 2002. -90 P.

133. Saha S., Mistry V., Siva R., et al. Induced sputum and bronchial mucosal expression of interleukin-13 is not increased in chronic obstructive pulmonary disease. // Allergy. - 2008. - Vol.63,№9. - 1239 - 1243.

134. Salvini S., Stampfer M.J., Barbieri R.L., et al. Effects of age, smoking and vitamins on plasma DHEAS levels: a cross-sectional study in men. // Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 1992. - Vol.74,№1 - P.139-143.

135. Santiveri C., Arguedas A.M., Diaz Carrasco F.X., et al. Tobacco exposure and

health-related quality of life in COPD. // Eurotary Respiratory Journal. - 2005. -Vol.26.,Suppl. 49.-P.512.

136. Saraiva-Romanholo B.M., Barnabe V., Carvalho A.L.I., et al. Comparison of Three Methods for Differential Cell Count in Induced Sputum. // Chest. - 2003. - Vol.124,№ 3,-P.1060-1066.

137. Sciurba F.C. Inflammation in COPD. // Medscape Pulmonary Medicine. - 2005. -Vol.9, №2.

138. Sin D.D., Man S.F.P. Why Are Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease at Increased Risk of Cardiovascular Diseases? The Potential Role of Systemic Inflammation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. // Circulation. - 2003. - Vol. 107. - P. 1514.

139. Sin D.D., Wu L.L., Man S.F.P. The Relationship Between Reduced Lung Function and Cardiovascular Mortality. A Population-Based Study and a Systematic Review of the Literature. // Chest. - 2005. - Vol. 127,№6. - P. 19521959.

140. Singh D., Edwards L., Tal-Singer R., et al. Sputum neutrophils as a biomarker in COPD: findings from the ECLIPSE study. // Respiratory Research. - 2010. -№11 -P.77.

141. Smith J., Owen E., Earis J., et al. Cough in COPD. Correlation of Objective Monitoring With Cough Challenge and Subjective Assessments. // Chest. - 2006. - Vol. 130,№2. - P.379-385

142. Snoeck-Stroband J. B., Lapperre T.S., Gosman M.M., et al. Chronic bronchitis sub-phenotype within COPD: inflammation in sputum and biopsies. // European Respiratory Journal. - 2008. - Vol.31.,№ 1. - P.70-77.

143. Spurzem J. R. Rennard S. I. Pathogenesis of COPD //From Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. - 2005. - Vol.26,№5 - 142 - 153.

144. Stockley R.A. Neutrophils and the pathogenesis of COPD. // Chest. - 2002. -Voll21. - P.151.

145. Summer R., Little F.F., Ouchi N., et al..Alveolar macrophage activation arid an emphysema-like phenotype in adiponec-tin-deficient mice. // American Journal of Physiology Lung Cellular Molecular Physiology. - 2008. - Vol.294, №6. -P.1035-1042.

146. Svartberg J., Aasebo U., Hjalmarsen A., Sundsfjord J., Jorde R. Testosterone treatment improves body composition and sexual function in men with COPD, in a 6-month randomized controlled trial. // Respiratory Medicine. - 2004. - Vol. 98,№9. - P.906-13.

147. Swallow E. B., Reyes D., Hopkinson N.S., et al. Quadriceps strength predicts mortality in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. - 2007. - Vol.62. -P.l 15-120.

148. Swallow E.B., Reyes D., Hopkinson N.S. Quadriceps strength predicts mortality in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease. // Thorax. - 2007. - Vol.62. - P.l 15-120.

149. Tam A., Morrish D., Wadsworth S., Dorscheid D. The role of female hormones on lung function in chronic lung diseases. // BMC Women's Health. - 2011-Vol.ll-P.24.

150. Tan W.C., Ng T.P. COPD in Asia. Where east meets west. Chest. - 2008. - Vol. 133,№ 2. - P.517-527.

151. Tsoumakidou M., Tzanakis N., Siafakas N.M. Induced sputum in the investigation of airway inflammation of COPD // Respiratory medicine. - 2003. Vol.97 -P.863-871.

152. Tziomalos K., Charsoulis F. Endocrine Effects of Tobacco Smoking: Gonadal and Reproductive Function // Clinical Endocrinology. - 2004. - Vol.61,№6. -P.664 - 674.

153. Van Vliet M., Spruit M.A., Verleden G., et al. Hypogonadism, quadriceps weakness, and exercise intolerance in chronic obstructive pulmonary disease. // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2005. - Vol.172 -P.1105-1111.

154. Vernooy J.H. J., Lindeman J.H. N., Jacobs J.A., et al. Increased Activity of Matrix Metalloproteinase-8 and Matrix Metalloproteinase-9 in Induced Sputum From Patients With COPD. // Chest. - 2004. - Vol.126. - P. 1802-1810.

155. Voogd N.D., Wempe J., Koeter G., et al. Depression cases in COPD patients related to increase of severity of airway obstruction. // European Respiratory Journal. - 2005. -Vol.26,Suppl.49. - P.718.

156. Voynow J.A., Rubin B.K. Mucins, Mucus, and Sputum. // ChestT. - 2009. - Vol. 135, №. 2. - P.505-512.

157. Walker P.P., Burnett A., Flavahan P.W. Lower limb activity and its determinants in COPD. // Thorax. - 2008. - Vol.63. - P.683-689.

158. Walter R.E., Wilk J.B., Larson M.G., et al. Systemic Inflammation and COPD. The Framingham Heart Study. // Chest. - 2008. - Vol.133. - P.19-25.

159. Wedzicha J.A., Seemungal T.A., MacCallum P.K., et al. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease are accompanied by elevations of plasma

fibrinogen and serum IL-6 levels. Journal of Thrombosis and Haemostasis. -2000. - Vol.84,№2. - P.210-215.

160. Wedzicka J.A., Seemungal T.A.R., MacCallum P.K., et al. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease are accompanied by elevations of plasma fibrinogen and serum IL-6 levels. // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2000. - Vol.84. - P.210-215.

161. Wouters E. F. M. Local and Systemic Inflammation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. // The Proceedings of the American Thoracic Society. 2005.-№Vol.2. - P.26-33.

162. Wouters E.F. ML, Groenewegen K.H., Dentener M.A., et al. Systemic Inflammation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. The Role of Exacerbations. // The Proceedings of the American Thoracic Society. - 2007. -Vol.4. -P.626-634.

163 Wouters E.F.M. Local and Systemic Inflammation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. // The Proceedings of the American Thoracic Society. -2005.-Vol.2.-P.26-33.

164 Yanbaeva D.G., Dentener M.A., Creutzberg E.C. Systemic Effects of Smoking. // Chest. - 2007. - Vol. 131,№5. - P. 1557-1566

165 Yildiz F., Baflyit I., Boyaci H., et al. Comparison of Induced Sputum Cell Counts in COPD and Asthma. // Turkish Respiratory Journal. - 2003. Vol.4,№2. -P.43-46.

166 Yoneda T., Yoshikawa M., Fu A., et al. Plasma levels of amino acids and hypermetabolism in patients with chronic obstructive pulmonary disease. // Nutrition. - 2001. - Vol.7,№2. - P.95-99.