Клинико-фармакоэкономические аспекты использования карведилола и метопролола сукцината у больных хронической сердечной недостаточности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Коваленко, Ирина Александровна

• Коваленко, Ирина Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Коваленко, Ирина Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Сравнительные исследования бета-адреноблокаторов.

1.2. Фармакоэкономические аспекты лечения хронической сердечной недостаточности

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика больных.

2.2. Методы специального исследования.

2.3. Методы клинико-экономического исследования.

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ КАРВЕДИЛОЛА У БОЛЬНЫХ ХСН ИШЕМИЧЕСКОЙ ЭТИОЛОГИИ.

3.1. Влияние терапии с использованием карведилола на функциональный класс больных-ХСН ишемической этиологии.

3.2. Влияние терапии с использованием карведилола на клиническое состояние больных ХСН ишемической этиологии.

3.3 Влияние комплексной терапии включающей карведилол на качество жизни больных ХСН ишемической этиологии.

3.4. Бинарная логистическая регрессия.

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ВКЛЮЧАЮЩЕЙ КАРВЕДИЛОЛ НА ПОКАЗАТЕЛИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ И НА СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ У БОЛЬНЫХ ХСН ИШЕМИЧЕСКОЙ ЭТИОЛОГИИ.

4.1 Систолическая функция левого желудочка по данным ЭхоКГ у больных ХСН ишемической этиологии.

4.2 Влияние комплексной терапии с карведилолом на толщину КИМ сонных артерий у больных ХСН ишемической этиологии.

ГЛАВА 5. ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ КАРВЕДИЛОЛА ИЛИ МЕТОПРОЛОЛА СУКЦИНАТ В ЛЕЧЕНИИ

БОЛЬНЫХ ХСН.

5.1. Стоимость 12 недель лечения.

5.2. Анализ «затраты/эффективность».:.'.

5.2.1. Расчет коэффициента «затраты/эффективность».

5.2.2. Анализ приращения затрат на единицу эффективности.

5.3. Анализ «затраты/полезность».

5.3.1. Расчет коэффициента «затраты/полезность (утилитарность)».

5.3.2. Анализ приращения затрат на единицу полезности (утилитарности).

5.4. Резюме.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-фармакоэкономические аспекты использования карведилола и метопролола сукцината у больных хронической сердечной недостаточности»

Актуальность исследования.

На сегодняшний день распространенность в популяции Европейской части России хронической сердечной недостаточности (ХСН) III—IV функционального класса составляет 2,3 %, а количество страдающих ХСН III функционального класса достигает по численности 9,4 %, что значительно превышает аналогичные зарубеленые показатели (Беленков Ю.Н. и соавт., 1 2004). На лечение-ХСН в России в год тратится от 55 до 295 млрд рублей. Расходы на госпитализацию по поводу обострений ХСН достигают 184,7 млрд рублей (Мареев В.Ю., и соавт. 2003). Поэтому, проблема сердечной недостаточности является не только медицинской, но и социально-экономической (Гиляревский С.Р., и соавт. 2002). В развитых странах мира сохраняется тенденция к росту абсолютного количества больных ХСН, а годичная смертность остается высокой (Millane Т., и соавт. 2000). В сложившейся ситуации решение проблемы тесно сопряжено с четким определением задач, которые должны быть в максимальной степени реализованы при лечении ХСН (Nasution S.A. и соавт. 2006). Необходимо минимизировать основные симптомы заболевания (McMurray J.J., Pfeffer М.А. 2005), а также прервать цепь патологических процессов, приводящих к повреждению органов-мишеней (Watson R.D., и соавт. 2000). Важнейшим аспектом фармакотерапии, который способствует комплаентности больных к проводимому лечению, является повышение качества жизни пациента и улучшение прогноза заболевания (Poole-Wilson P.A. 2005; Gillespie N.D., 2006).

В патогенезе ХСН ведущее значение отводится, прежде всего, поражению сердца, которое приводит к нарушению систолической функции (Demers С., и соавт., 2005). Активация вазоконстрикторных симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем не компенсируется в должной степени вазодилатирующими нейрогуморальными механизмами (Hedrich О., и соавт., 2005). В итоге наступает системная вазоконстрикция, которая на первом этапе действует как компенсаторный механизм, направленный на то, чтобы в условиях снижения сердечного индекса поддерживать достаточный уровень артериального давления и тем самым перфузию жизненно важных органов (Jorde U.P., 2006). В дальнейшем по мере прогрессирования ХСН стабильное повышение общего периферического сопротивления сосудов все более препятствует осуществлению нормальной насосной функции ЛЖ; возникает, и нарастает ремоделирование миокарда как за счет первичных изменений в сердце, так и под влиянием системной вазоконстрикции (Frigerio М, и соавт., 2005). Таким образом, замыкается цепь патологических звеньев, приводящая к прогрессированию ХСН и летальному исходу (Jessup М., и соавт., ' 2003)". Это стало основанием для изучения действия Р~ адреноблокаторов при ХСН в контролируемых клинических исследованиях (Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П. и соавт., 2007). Положительное влияние на выживаемость больных ХСН было доказано, для трех p-адреноблокаторов -метопролола сукцината (MERIT-HF), бисопролола (CIBIS-II) и карведилола (COPERNICUS) (Parker М., и соавт., 2002), которые доказали свою эффективность и безопасность, способность улучшать прогноз больных с ХСН и уменьшать число госпитализаций. Исследование COMET, напрямую сравнившее эффективность применения неселективного карведилола и селективного ~ короткодействующего метопролола, продемонстрировало скорее не преимущество одного Р-адреноблокатора над другим, а исключительную важность выбора при лечении ХСН самого препарата, его формы и дозировки. Данное исследование оставило множество вопросов. Поэтому представляется актуальным сравнение карведилола с пролонгированным метопрололом в однородных группах больных, в том числе больных ХСН ишемической этиологии.

Основной практический вопрос, который возникает при назначении Р~ адреноблокаторов - это какому препарату отдать предпочтение, поскольку препаратов много и они неоднозначны по своей фармакодинамике. Актуальным на сегодняшний день остается вопрос о фармакоокономике назначение какого препарата будет экономически целесообразным при высокой клинической эффективности.

Наличие на фармацевтическом рынке значительного количества (3-адреноблокаторов,- различающихся как по эффективности, так и по экономическим характеристикам (Сура М.В., 2007), в сочетании с высокой распространенностью ХСН в современном обществе и ростом ее экономическонго бремени обусловливают актуальность обсуждения клинико - фармакоэкономической целесообразности применения карведилола в сопоставлении с метопрололом сукцинат, что и определило цель настоящего исследования

Цель исследования:

Изучить клинико-фармакоэкономические аспекты использования карведилола в- сравнении с метопрололом сукцинат в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии.

Задачи:

1. Оценить клиническую эффективность карведилола в сравнении с метопрололом у больных ХСН по данным теста 6-минутной ходьбы и шкалы оценки клинического состояния (ШОКС).

2. Исследовать влияние карведилола на качество жизни у больных ХСН с помощью опросника Миннесотского университета и сопоставить с влиянием метопролола.

3. Изучить систолическую функцию левого желудочка у больных ХСН на фоне терапии карведилолом в сравнении с терапией метопрололом.

4. Проанализировать влияние карведилола на комплекс «интима-медиа» сонных артерий у больных ХСН в сопоставлении с метопрололом.

5. Провести фармакоэкономический анализ использования карведилола и метопролола в терапии больных ХСН.

Научная новизна.

Впервые проведена комплексная клинико-фармакоэкономическая оценка эффективности использования карведилола в сопоставлении с метопрололом в терапии больных ХСН ишемической этиологии. Установлено, что карведилол в среднесуточной дозе 42,2±3,9 мг/сутки обладает сопоставимой с метопрололом в дозе 86,4±29,2 мг/сутки эффективностью в лечении больных ХСН. Показано, что карведилол в сравнении с метопрололом имеет более выраженный клинический эффект у женщин (по показателю фракции выброса левого желудочка) и у больных ХСН ПА (по показателям ШОКС). Включение карведилола в комплексную терапию ХСН существенно повышает качество жизни больных по данным опросника Миннесотского университета, однако у мужчин, у больных в возрасте до 55 лет и у больных ХСН ПБ карведилол уступает по эффективности метопрололу. Под влиянием карведилола комплекс «интима-медиа» сонных артерий у больных ХСН к концу третьего месяца терапии не меняется, также как и под влиянием метопролола.

Фармакоэкономический анализ установил, что по показателям «затраты/эффективность» и «затраты/полезность» карведилол является более затратным препаратом по сравнению с метопрололом в лечении больных ХСН ишемической этиологии.

Практическое значение работы.

Показана клиническая эффективность карведилола в комплексной терапии больных ХСН с позиции теста 6-ти минутной ходьбы, влияния на клиническое состояние и улучшения качества жизни. Сравнение карведилола с метопрололом позволило выявить дополнительные преимущества неселективного бета-адреноблокатора с сосудорасширяющими свойствами в двух подгруппах больных ХСН ишемической этиологии: в подгруппе больных ХСН IIA по показателю шкалы оценки клинического состояния и в подгруппе больных ХСН женского пола по показателю насосной функции левого желудочка. При этом метопролол по влиянию на качество жизни эффективнее карведилола: в подгруппах больных ХСН мужского пола, у больных до 55 лет и у больных ХСН ПБ стадии сердечной недостаточности. В работе продемонстрирована целесообразность проведения фармакоэкономического анализа в оценке проводимой терапии Р-адреноблокаторами у больных ХСН, при этом затраты на единицу эффективности и на единицу утилитарности при применении карведилола выше по сравнению с метопрололом.

Положения, выносимые на защиту:

1. Неселективный [3-адреноблокатор с сосудорасширяющим свойством карведилол (42,3 ± 3,9 мг/сут) имеет сопоставимую с селективным адреноблокатором метопрололом сукцинат (86,4 ± 329,2 мг/сут) клиническую эффективность в составе комплексной терапии ХСН, при этом карведилол превосходит метопролол у больных ХСН ПА (п0 ШОКС) и у больных ХСН женского пола (по фракции выбороса).

2. Влияние карведилола на качество жизни больных ХСН сопоставимо с влиянием метопролола, за исключением таких клинических ситуаций как мужской пол, возраст до 55 лет, и ХСН 1ГБ, в которых метопролол более значимо улучшает качество жизни.

3. С экономической точки зрения затраты на включение карведилола в комплексную терапию ХСН по показателям «затраты/эффективность» и «затраты/полезность» к концу 3-го месяца лечения выше по сравнению с метопрололом.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практическую деятельность терапевтических отделений стационарного и амбулаторного звена Тюменской больницы «Западно-Сибирский Медицинский- Центр Росздрава», в учебный процесс на кафедре факультетской терапии ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Апробация работы.

Основные положения диссертации представлены на I конгрессе общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2006» (Москва, 2006); на I Национального конгрессе терапевтов (Москва, 2006); II конгрессе общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2007» (Москва, 2007г.), Апробация диссертации состоялась 7 октября 2008 г. на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и. клинические проблемы здоровья населения ЗападноСибирского территориально-промышленного комплекса» в Тюменской государственной медицинской академии Росздрава.

Публикаций по теме диссертации: по теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 1 работа в рецензируемом издании, рекомендованном ВАК России.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 37 отечественных и 276 зарубежных источника. Диссертация изложена на 161 страницах машинописного текста, содержит 69 таблиц и 23 рисунка.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Коваленко, Ирина Александровна

ВЫВОДЫ

1. Карведилол в составе комплексной терапии оказывает положительный клинический эффект у больных ХСН ишемической этиологии, что выражается в повышении дистанции теста 6-ти минутной ходьбы (с 237,6 до 405,3 м), улучшении функционального класса сердечной недостаточности (с 3,4 до 2,0), снижении баллов по шкале оценки клинического состояния (с 6,1 до 2,1 баллов); действие карведилола сопоставимо с метопрололом и имеет преимущества в подгруппе больных с ХСН ПА по шкале оценки клинического состояния (Ашокс =-4,1 баллов для карведилола, Дшокс =-1,9 баллов для метопролола).

2. Использование карведилола у больных ХСН ассоциируется с достоверным повышением качества жизни (с'55,2 до 25,1 баллов), при этом влияние карведилола в целом равнозначно влиянию метопролола за исключением таких клинических ситуаций, как ПБ стадия сердечной недостаточности, мужской пол и возраст до 55 лет, в которых метопролол более значимо улучшает качество жизни.

3. Включение карведилола в комплексную терапию больных ХСН вызывает положительные изменения систолической функции ЛЖ в виде повышения фракции выброса (с 34 до 52%); в сравнении с метопрололом, карведилол достоверно более эффективен в подгруппе больных женского пола (Дфв= 22,6% для карведилола, Дфв= 16,8% для метопролола)

4. Карведилол, равно как и метопролол, у больных ХСН не оказывает достоверного влияния на толщину комплекса интима-медиа сонных артерий к концу 3-го месяца терапии.

5. При сравнении двух р-адреноблокаторов по показателям «затраты/эффективность» и «затраты/полезность» карведилол оказался более затратным препаратом по истечении 3-го месяца лечения больных ХСН ишемической этиологии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью улучшения клинического состояни больных с ХСН ишемической этиологии показано назначение как карведилола, так и метопролола сукцината, при этом, у больных ХСН ПА и у больных женского пола более перспективно использование карведилола

2. С целью улучшения насосной функции левого желудочка у больных с ХСН ишемической этиологии рекомендуется использовать карведилол в среднесуточной дозе 42,15 ± 3,9 мг, который по эффективности равнозначен метопрололу в дозе 86,36 ± 29,2 мг. Наибольший эффект карведилола по сравнению с метопрололом можно ожидать среди больных женского пола.

3. Карведилол, равно как и метопролол, рекомендуется в лечении больных с ХСН ишемической этиолгии для повышения качества жизни, при этом в подгруппах больных ПБ стадии сердечной недостаточности, у мужчин и в возрасте до 55 лет более рациональнее использовать, метопролол.

4. С целью оптимизации расходов на лечение ХСН рекомендуется при назначении (3-адреноблокаторов (карведилол, либо метопролол сукцинат) использовать показатели фармакоэкономического анализа «затраты/эффективность» и «затраты/полезность».

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Коваленко, Ирина Александровна, 2008 год

1. Агеев Ф. Т., Арутюнов Г.П., Глезер М.Г., Мареев В.Ю., Ревишвили А.Ш. Национальные рекомендации ВНОК И ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр). Журнал Сердечная недостаточность. 2006; 7 (№2): 52-79

2. Авксентьева М.В., Воробьев П.А., Герасимов С.Г., Кобина С.А., / Под ред. Проф. Воробьева П.А./ Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии (фармакозкономический анализ). М.:«НЬЮДИАМЕД-АО». - 2000. -80с.

3. Беленков Ю.Н. Мареев В. Ю. Принципы рациональной терапии сердечной недостаточности. М., 2001

4. Беленков Ю.Н., В.Ю.Мареев Методы оценки тяжести ХСН и оценки результатов лечения. М.2002, с 25.

5. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. и др. Первые результаты национального исследования Эпидемиологическое Обследование больных ХСН в реальной практике (по обращаемости) - ЭПОХА-О-ХСН. Журнал серд.недостаточность, Т4, №3(19), 2003, с.116-121.

6. Белоусов Ю.Б., Быков A.B. Клинические и экономические аспекты рационального использования лекарственных препаратов. // Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1996. - 3. - с.23 - 27

7. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., Белоусов Д.Ю., Вялков А.И. и др.; Под общ ред Ю.Б.Белоусова, М.В. Леоновой. /Основы клинической фармкологии и рациональной фармакотерапии: Руководство для практикующих врачей М.: Бионика-2002.-368с.

8. Белоусов Ю.Б., Упницкий A.A., Ерофеев С.Б. Фармакоэкономическая оценка лечения сердечной недостаточности бета-блокаторами.// Пробл.стандарт, в здравоохр. 2000. -1. - с.54-57.

9. Калюжин В.В., Калюжин О.В.,Тепляков А.Т.,Караулов A.B. Хроническая сердечная недостаточность: вопросы этиологии, эпидемиологии, патогенеза, диагностики влечения. М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2006.

10. Кобина С.А., Семенов В.Ю. Введение в фармакоэкономику. Проблемы стандартизации в здравоохранении, 1999, № 1, 39-48.

11. Мареев В.Ю. Рекомендации по рациональному лечению больных с сердечной недостаточностью. Consilium Medicum 1999;1 (3):109—148.

12. Мареев В.Ю. бета-адреноблокаторы новое направление в лечении хронической сердечной недостаточности. //Рус.мед.ж-л.-Том.7.-№2.-С.76-78.

13. Материалы Первого всероссийского конгресса "Фармакоэкономика на рубеже третьего тысячелетия". Проблемы стандартизации в здравоохранении, 1999, № 4, 99-123.

14. Моисеев B.C. Ингибиторы АПФ и нефропатия. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1997, 4, с.67-69.

15. Ольбинская Л.И., Сизова Ж., Царьков И. Лечение хронической сердечной недостаточности ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Врач. 1998, 8, с.11-15.

16. Орлова Л.А., Мареев В.Ю., Синицып В.Г. и др. Влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла и сердечного гликозида дигоксина на ремоделирование левого желудочка. Кардиология. 1997, 37, 2, с.4-9.

17. Орлова Л.А., Мареев В.Ю., Сииицын В.Г. и др. Влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла и сердечного гликозида дигоксина на ремоделирование левого желудочка. Кардиология. 1997, 37, 2, с.4-9.

18. Остроумова О.Д. Возможности применения высокоселективных в-адреноблокаторов у больных с сопутствующими заболеваниями. РМЖ 2004;12: с.21-25 ~

19. Подколозина М.В., Немченко A.C. Фармакоэкономический анализ: проблемы доступности сердечно-сосудистых лекарственных средств // Провизор,-2000. б. - с,20-22.

20. Преображенский Д.В., Сидоренко Б. А. Успехи и неудачи в разработке новых подходов к медикаментозной терапии хронической сердечной недостаточности. Часть третья. Кардиология, 2001, № 5, стр. 65-73.

21. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Достижения в лечении сердечной недостаточности (по результатам многоцентровых исследований). Москва, 2000, 84 стр. -

22. Рязанова С.Э. Лечение сердечной недостаточности у больных хроническим легочным сердцем. Российский медицинский журнал. 1997, 3, с.57-62.

23. Рудакова A.B. Фармакоэкономический анализ в организации централизованного лекарственного обеспечения // "ФАРМиндекс-Практик" выпуск 6 дата выхода 2004 стр. 47-52

24. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Диагностика и -лечение хронической сердечной недостаточности. Второе издание. М., 2002, 299 стр.

25. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Бета-адреноблокаторы. Москва, 1996, 96 стр.

26. Ситникова М.Ю., Шляхто Е.В. Эндотелиальная протекция у больных с выраженной сердечной недостаточностью на фоне длительной терапии карведилолом. Клин.медицина, №7,2003, с.44-7.

27. Фатенков В.П., Фатенков О.В., Щукин Ю.В. и др. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении сердечной недостаточности у больных ИБС. Тезисы Докладов Пятого Российского национального конгресса, "Человек и лекарство". Москва, 1998, с.223.

28. Фомин И.В., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации данные ЭПОХА-ХСН. Журнал Сердечная недостаточность. 2007; №3 (37): стр. 112-114.

29. Умаров С.З. Фармкоэкономика лекарственных средств, используемых при сердечной недостаточности // Пробл.станд. в здравоохр. 3. - 2001. - с. 39-44.

30. Шашкова Г.В. Основные подходы к решению роблемы рациональногоиспользования лекарственных средств. // Фармация. 1995. - 5.-е. 11-14.i i

31. Adamopolus S. Plepoli M. Olang F. et al. Effects of pulsed B-stimulant therapy on B-adrcnorcplors and chronotropic responsiveness in chronic heart failure. Lancet 1995:345:344-9.

32. Applefeld M. Newman KW. Grove WR. et al. Intermittent continuous outpatient dobutamine infusion in the management of congestive heart failure Am J Cardiol 1983:51:455-8

33. Alicandri C. Fariello R. Boni E. et al. Captopril versus digoxin in mild to moderate chronic heart failure. A crossover study. J Cardiovasc Pharmacol 1987:9:361-7.

34. Australia/New Zealand Heart Failure Research Group. Randomised, placebo-controlled trial of carvedilol in patients with chronic heart failure. Lancet, 1997; 349: 375-380.

35. Australia. New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group. Randomiséd, placebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischaemic heart disease. Lancet 1997;349:375-80.

36. Arumanayagam M, Chan S, Tong S, Sanderson JE. Antioxidant properties of carvedilol and metoprolol in heart failure: a double-blind randomized controlled trial. Cardiovasc Pharmacol 2001;37:48-54.

37. Ancker SD, Coats AJ.C, Roecker EB, et al. Does carvedilol prevent and reverse cardiac cachexia in patients with severe heart failure? Results of the COPERNICUS study (abstract no. 2077). Eur Heart J 2002;(suppl. 23):394.

38. Angermann CE^ Costard-Jaeckle A, Deng MC, et al. Is carvedilol safe and efficacious in severe heart failure. Patients accepted for heart transplantation (abstract no. 295). J Heart Lung Transplant 2001;20:250-51.

39. Aronow W.S. Drug treatment of systolic and of diastolic heart failure in elderly persons. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2005 Dec; 60(12): 1597-605.

40. Australia/New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group. Randomised, placebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischaemic heart disease. Lancet 1997;349:375-80.

41. ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult Circulation 2005;1 12: 154-235.

42. Australia/New Zeland Heart Failure Reserch Collaborative Group. Randomised, placebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischaemic heart disease. Lancet 1997; 349: 375-80.

43. Biollaz J. Brunner HR, Gavras I, Waeber B. Gavras H. Antihypertensive therapy with MK 421: angiotensin Il-renin relationships to evaluate efficacy of converting enzyme blockade. J Cardiovasc Pharmacol 1982:4:966-72.52.

44. Bristow MR. Mechanism of action of beta-blocking agents in heart failure. Am J Cardiol. 1997j80:Z6L-40L.54

45. Bristow MR. Gilbert EM. Abraham WT, Adams KF. Fowler MB. Hershberger RE. Kubo SH. Naranara KA. Ingersoll H. Rrueger S, Young S. Shusterman N,

46. Carvedilol produces dosereiated improvements in left ventricular function and survival in subjects with chronic heart failure. Circulation. 1996:94:2807-2816.

47. Bonelli J, Jancuska M. Comparison of digoxin and dobutamine in patients with severe dilatative cardiomyopalhy. Inl Clin Pharmacol Ther Toxicol 1989;27:120-5.

48. Bristow M., Port J.D. b-Adrenergic blockade in chronic heart failure. Scand. Cardiovasc. J., 4998-; 32 (suppl. 47): 45-55.

49. Bristow M, Gibert EM, Abraham WT, et al. Carvedilol produces dose-related improvements in left ventricular function and survival in subjects with chronic heart failure. Circulation 1996;94:2800-06.

50. Bristow MR, Gilbert EM, Abraham WT. et al. Carvedilol produces dose-related improvements in left ventricular function and survival in subjects with chronic heart failure. MOCHA investigators. Circulation 1996;94 L 2807-2816.

51. Brophy JM, Joseph L, Rouleau JL. Beta-blockers in congestive heart failure. A Bayesian meta-analysis. Ann Intern Med 2001;134:550-60.

52. Buhtel FR, Bergluricl G, Anderson OK et al. Smoking status and cardioselcctive beta-blockade antihypertensive therapy: the Bisoprolol International Multicentre Study (BIMS). J Hypertens 1986; 4: 144-146.

53. Breed J., Ciampricotti R., Tromp G. Et al. Quality of life perception during antihypertensive treatment: a comparative study of bisoprolol and enalapril. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 20: 750-755.

54. Bardy GH, Lee KL, Mark DB.Amiodaronc or an implantable cardioverter-defibrillator for congestivc heart failure. N Engl J Med 2005;352(3):225-37.

55. Broekman C., Haensel S. et al. Bisoprolol and hypertension: effects on sexual functioning in men. ~Y Sex Marital Ther 1992; 18(4): 325-331.

56. Bertoli L., Lo Cicero S., Busnardo I. et al. Effects of Captopril on hemodynamics and blood gases in chronic obstructive lung disease with pulmonary hypertension. Respiration 49, 251-256, 1986.

57. Beta-blockers under-used in heart failure. SCRIP 2000;2572:20.

58. Bnmner-La Rocca H.P., Esler M.D., Jennings G.L., et al. Effect of cardiac sympathetic nervous activity on mode of death in congestive heart failure. Eur Heart J2001; 22:1136-43.

59. Brater D, Seiwell R. Anderson S. et al. Absorption and disposition of furosemide in congestive heart failure. Kidney Int 1984;22:171-176.

60. Bouzamondo A, Hulot JS, Sanchez P, Lechat P. Beta-blocker benefit according to severity of heart failure. Eur J Heart Fail 2003;5:281-89.

61. CIBIS-I1 Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIB1S-1I): a randomised trial. Lancet 1999:353:9-13.

62. COPERNICUS Carvedilol Prospective Randomised Cumulative Survival Trial. Background and principal results slide kit. December 2000. F. Hoffmann-La Roche Ltd publication.

63. Cohn JN, Tognoni G, for The Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomised trial of the. angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2002:345:1667-75.

64. CIBIS Investigators and Committees. A randomized trial of beta-blockade in heart failure; the Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS). Circulation. 1994;90:1765-1773.

65. Cobelt-Nguen G. Health economics. An introduction to economic evaluation. Office of Health Economics, London, 36 p.

66. Carlton RA, Miller PH. Grcttinger JS. Effects of ouabain, atropine, and ouabain and atropine on A-V nodal conduction in man. Circ Res 1967:20:283-8.

67. Conn K. Seller A, Kersh ES. et al. Variability of hemodynamic response to acute digitalizalion in chronic cardiac failure due to cardiomyopathy and coronary artery disease. Am J Cardiol 1975:31:461.

68. Cantelli I, Vitolo A, Lombardi G. et al. Combined hemodynamic effects of digoxin and captopril in patients with congestive heart failure. Curr Ther Res 1984:36:323-7.

69. Cantelli I, Pavesi PC. Rarchi C. et al. Acute hemodynamic effects of combined therapy with digoxin and nifedipine patients with chronic heart failure. Am Heart J 1983:106:308-15.

70. Captopril Digoxin Multicenter Research Group. Comparative effects of therapy with captopril and digoxin in patients with mild to moderate heart failure. JAMA 1988:259:539-44.

71. Cody RJ. Do positive inotropic agents adversely affect the survival of patients with chronic congestive heart failure? J Am Coll Cardiol 1988:12:559-69.

72. Capomolla S. Febo O. Opasich C. el al. Chronic infusion of dobutamine and nitroprusside in patients with end-stage heart failure awaiting heart transplantation: safety and clinical outcome. Eur J Heart Fail 2001:3:601-10.

73. Colucci WS. Elkayam U. Horton DP. Abraham WT, Bourge RC, Johnson AD, et al. Intravenous nesiritide, a natriuretic peptide, in the treatment of decompensated congestive heart failure. Nesiritide Study Group. N Engl J Med 2000:343:246-53.

74. Chen HH, Grantham JA. Schirger JA. Jougasaki M. Redfield MM, Burnett Jr. JC. Subcutaneous administration of brain natriuretic peptide in experimental heart failure. J Am Coll Cardiol 2000:36:1706-12.

75. Chen HH, Lainchbury JG, Harty GJ, Burnett Jr. JC. Maximizing the natriuretic peptide system in-experimental heart failure: subcutaneous BNP and acute vasopeptidase inhibition. Circulation 2002:105:999-1003.

76. Cataliotti A. Boerrigter G. Chen HH. Jougasaki M. Costello LC. Tsurada T. et al. Differential actions of vasopeptidase inhibition versus ACE inhibition upon diuretic therapy in experimental CHF. Circulation 2002:105:639-44.

77. Carlson W., Gilbert E. Carvedilol. In: Messeli F (ed.) Cardiovascular drug therapy. Philadelphia, 1998. pp. 583-599.

78. Carlson W, Oberg K. Clinical pharmacology of Carvedilol. J Cardiovasc Pharmacol Ther 1999;4:205-18.

79. Cohn JN, Fowler MB, Bristow MR, et al. Safety and efficacy of Carvedilol in severe chronic heart failure. US Carvedilol Heart Failure Study Group. J Card Fail 1997;3:173-39.

80. Colucci WS, Packer M, Bristow MR, et al. Carvedilol inhibits clinical progression in patients with mild symptoms of heart failure. Circulation 1996;94:2800-06.

81. Cice G, Ferrara L, Di Bennedetto A, et al. Dilated cardiomyopathy in dialysis patients beneficial effects of Carvedilol; a double-blind, placebo-controlled trial. J Am Coll Cardiol 2001;37:407-11.

82. Cice G, Ferrara L, D'Andrea, et al. Carvedilol increases two-year survival in dialysis patients with dilated cardiomyopathy: a prospective, placebo-controlled trial. J Am Coll Cardiol 2003;41:1438-44.

83. Cice G, Tiagliamonte E, Ferrara L, et al. Efficacy of Carvedilol on complex ventricular arrhythmias in dilated cardiomyopathy: double-blind, randomized, placebo-controled study. Eur Heart J 2000;21:1259-64.

84. Cleophas TJ, Zwinderman AH. Beta-blockers and heart failure: metaanalysis of mortality trials. Int J Clin Pharmacol Ther 2001 ;39:383n88.

85. Cruickshank J.M., Prichard B.N.C. Beta-adrenoreceptors. In: Cruickshank J.M., Prichard B.N.C., editors. Beta-blockers in clinical practice. London: Churchill Livingstone; 1996 p. 9-86.

86. Carlberg B, Samuelsson O, Lindholm LH. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet 2004;364:1684-89.

87. CIBIS Investigators and Committees. A randomized trial of beta-blockade in heart failure. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS). Circulation 1994;90:1765-73.

88. Campese V. M. Salt sensitivity in hypertension. Renae and cardiovascular implications. Hypertension 23, 531-550, 1994.

89. Cleland JGF. Health economic consequences of the pharmacological treatment of heart failure. Eur Heart J 1998;19:32-4.

90. Davis R C. Hobbs FDR. Lip G Y H. ABC of heart failure: History and epidemiology. BMJ 2000. Vol. 320. # I; p. 29-43.

91. DiBianco R, Shabetai R. Kosluk W, et al. A comparison of oral milrinone, digoxin, and their combination in their treatment of patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1989:320:677-83.

92. Dunn C., Lea A., Wagstaff A. Carvedilol. A reappraisal of its pharcological properties ana therapeutic use in cardiovascular disorders. Drugs, 1997; 54: 161185.

93. Dunn CJ, Lea AP, Wagstaff AJ. Carvedilol: a reappraisal of its pharmacological properties and therapeutic use in cardiovascular disorders. Drugs 1997;54:161-85.

94. Doughty RN, Whalley GA, Gamble G, et al. Left ventricular remodeling with carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischemic heart disease. J Am Coll Cardiol 1997;29:1060-66.

95. Di Lenarda A, Sabbani G, Salvatore L, et al. Long-term effects of carvedilol in idiopathic dilated cardiomyopathy with persistent left ventricular dysfunction despite chronic metoprolol. J Am Coll Cardiol 1999;33:1926-34.

96. Doughty RN, Whalley GA, Walsh H, et al. Effects of carvedilol on left ventricular remodeling in patients following acute myocardial infarction: the

97. CAPRICORN -echo" substudy (abstract no. 2447). Circulation 2001;104(suppl. 17):517.

98. Doughty RN, Rodgers A, Sharpe N, et al. Effects of beta-blocker therapy on mortality in patients with heart failure: a systematic overview of randomized controlled trials. Eur Heart J 1997;18:560-65.

99. Derlcx F H M., Tan-Thong L., Wenting G. J. et al. Assynchronous changes in prorenin and renin secretion after captopril in patients with renal artery stenosis. Hypertension 5, 244-256, 1983.

100. Doughty R. Whalley G., MacMAhon S. et al. Carvedilol reduces left ventricular volumes in patients with heart failure of ischaemic origin. J Am Coll Cardiol 1994;24: 1762-8,

101. Dobbs SN. Kcnyon WI, Dobbs RJ. Mainlenance digoxin after an episode of heart failure. Placebo controlled trial outpatients. Br Heart J 1977:1:749-52.

102. Dies F. Krell MJ, Whitlow P. et al. Intermittent dobutaimine in ambulatory outpatients with chronic cardiac failure.abstract. Circ I986;74(Suppl 2):I38.

103. Delyani JA. Mineralocorticoid receptor antagonists: the evolution of utility and pharmacology. Kidney Inl 2000:57: 1408-11.

104. Eichhorn EJ, Bristow MR. Practical guidelines for initiation of beta-adrenergic blockade in patients with chronic heart failure. Am J Cardiol. 1997;79:794-798.

105. Eichhorn E, Domanski M, Krause-Steinrauf H, Anderson J, Boardman K, Bristow M et al. A trial of the beta-blocker bucindolol in patients with advanced chronic heart failure. N Engl J Med 2001 ;344:1659 67.

106. Ellison D. Diuretic drugs and the treatment of edema: from clinic to bench and back again. Am J Kidney Dis. 1994:23:623-643.

107. Friedman P. Therapeutic and toxic electrophysiologic effects of cardiac glycosides. Digitalis Glycosides Orlando. FL: Grune and Stratum; 1985. p. 29.

108. Fleg L, Gottlieb SH. Lakalla EG. Is digoxin really important in compensated heart failure? Am J Med 1982:73:244-50.

109. Feuerstein G, Yue T-L, Ma X, et al. Novel mechanisms in the treatment of heart failure: inhibition of oxygen radicals and apoptosis by carvedilol. Prog Cardiovasc Dis 1998;41(suppl. l):17-24.

110. Freemantle N, Cleland J, Young P, et al. Beta blockade after myocardial infarction. Systematic review and meta regression analysis. BMJ 1999:1730 -7.

111. Flather MD, Shibata MC, Coats AJ, et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol ou mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J 2005;26(3):215-25.

112. Fabris B., Chen B., Pupie V. et al. Inhibition of angiotensin-converting enzyme (ACE) in plasma and tissue. J. Cardiovasc Pharmacol, 1990, 15, Suppl., 6-13.

113. Fajardo N, Deshaies Y. Long-term alphal-adrenergic blockade attenuates diet-induced dyslipidemia and hyperinsulinemia in the rat. J Cardiovasc Pharmacol 1998; 32:913-9.

114. Gheorghiadc M. Ferguson D. Digoxin. A ncurohonnonal modulator in heart failure. Circulation 1991:84:2181-6.

115. Gheorghiade M. St Clair J. St Clair C. Beller GA. Hemodynamic effects of intravenous digoxin in patients with severe heart failure initially treated with diuretics and vasodilators. J Am Coll Cardiol 1987:9:849-57.

116. Gheorghiade M. Hall V. Lakier J. Goldstein S. Comparative hemodynamic and neurohumoral effects of intravenous Captopril and digoxin and their combination patients with severe heart fail ure. J Am Coll Cardiol 1989:13:134-42.

117. Guyatt GH, Sullivan MJJ, Fallen EL. et al. A controlled trial of digoxin in congestive heart failure. Am J Cardiol 1998:61:371-5.

118. German and Austrian Xamoterol Study Group. Double-blind placebo-controlled comparison of digoxin and xamoter in chronic heart failure. Lancet 1988;1:489-93.

119. Gress T., Nieto F., Shahar E. et al. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. New Engl. J. Med., 2000; 342: 905912.

120. Gibbons RJ, Chatteerjee K, Daley J, et al. ACC/AHA/ACP-ASIM guidelines for the management of patients with chronic stable angina. J Am Coll Cardiol 1999;33:2092-97.

121. Gosse P., Roudaut R., Herrero G., Dallocchio M. Beta-blockers vs angiotensin-converting enzyme inhibitors in hypertension: effects of left ventricular hypertrophy. J Cardiovasc Pharmacol' 1990;'16 (suppl. 5): 145-150.

122. Gheorghiade M., Goldstein S. Beta-blockers in post-myocardial infarction patients. Circulation 2002; 106: 394-398.

123. Gibbons G.H. Endotelial function as a determinant of vascular function and structure: A new therapeutic target. Am J. Cardiol, 1997, 79, 5a, 3-8.

124. Glasser Stephen P. The time course of left ventricular remodeling after acute myocardial infarction. Am. J. Cardial, 1997, 80, 4, 506-507.

125. Glossary of Terms Used in Health Economics, and Pharmacoeconomic and Quality-of-Life Analyses. Pharmacoeconomics 1999;15:312-5.

126. Guron Gregor, Adams Michael A., Sundelin Brigitta, Friberg Peter. Neonatal angiotensin-convertmg enzyme inhibition in the rat induces persistent abnormalities in renal function and hystology. Hypertension, 1997, 29, 1 ,Pt 1, 9197.

127. Gottlieb S. Renal effects of adenosine Al-receptor antagonists in congestive heart failure. Drugs 2001:61:1387-93.

128. Gehr TWB, Tenero DM, Boyle DA, et al. The pharmacokinetics of carvedilol and its metabolites after single and multiple dose oral administration in patients with hypertension and renal insufficiency. Eur J Clin Pharmacol 1999;55:269-77.

129. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005).The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005;26:1115-40.

130. Haerer W. Bauer U, Hetzel M, Fehske J. Long-term effects of digoxin and diuretics in congestive heart failure. Results of a placebo-controlled randomized double-blind study. Circulation 1988:78(Suppl II):S53.

131. Heidenreich PA, Lee TT, Massie BM. Effect of beta-blockade on mortality in patients with heart failure: a meta-analysis of randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol 1997;30:27-34.

132. Hart SM. Influence of beta-blockers on mortality in chronic heart failure. Ann Pharmacother 2000;34:1440-51.

133. Herlitz J, et ai. The Goteborg Metoprolol Trial in acute myocardial infarction. Am J Cardiol 19S4;53:1D-50D.

134. Heart rate variability. Standards of measurements, physiological interpretation, and clinical use. European Heart Journal 1996; 17:354-81.

135. Hedblat B., Wikstrand J., Janzon L. et al. Beta-blocker Cholesterol-lowering Asymptomatic Plaque Study (BCAPS). Baseline results and intima-media thickness progression rate. Circulation. 2001. - V.103, - P.1721 - 6.

136. Ikeda Uichi, Shimada Kazujuki. NO and cardiac failure. Clin. Cardiol, 1997, 20, 10, 837-841.

137. In: Marcus FL, Opie LH. editors. Drugs for the heart Philadelphia: WB Saunders: 1994. p. 83-103.

138. Johnson LL. Cubbon J, Escala E. Sciacca R. Ramanathan KB. Berger H, Jones RH. Hemodynamic effects of labetalol in patients with combined hypertension and left ventricular failure. J Cardiovasc Pharmacol. 1988:12:350356.

139. Jalian DG-. Prescolt RJ, Jackson FS, et al. Controlled trial of Sotalol for one year after myocardial infarction. Lancet 1982:1: 1142-47.

140. Jong P et al. The Lancet 2003; 361:1843-48.

141. Johnston C.I. Tissue angiotensin converting enzyme in cardie and vascular hypertrophy, repair and remodeling. Hypertension, 1994, 23, 258-268.

142. Johnston C.I., Fabris B., Yamada A. et al. Comparative studies off tissue inhibition by angiotensin-converting enzyme inhibitors. J. Hypertens, 1989, 7, Suppl. 5, 11-16.

143. J acob S, Rett K, Henriksen EJ. Antihypertensive therapy and insulin sensitivity: do we have to redefine the role of beta-blocking agents? Am J Hypertens 1998; n "l258-65.

144. Kober L. Torp2Pedersen C. Carlsen JE. et al. A clinical trial of the angiotensin-convertrng-enzyme inhibitor trandolapril m patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 19.95; 333: 1670-76.

145. Kelly RA. Smith TW. Pharmacological treatment of heart failure. Goodman and Oilman's the pharmacological basis of therapeutics New York: McGraw-Hill; 1996. p. 809-38.

146. Kim D. Cragoe EJ. Smith TW. Relations among sodium pump inhibition, NaCa and Na-H exchange activation, and Ca-H interaction in cultured chick heart cells. Circ Res 1987:60:185-93.

147. Krum H. Bigger JT. Goldsmith RL. Packer M. Effect of long-term digoxin therapy on autonomic function in patients with, chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 1995:25:289-94.

148. Keating GM, Jarvis B. Carvedilol. Review of its use in chronic heart failure. Drugs 2003;63:1698-40.'

149. Krum H, Sackner-Bernstein JD, Goldsmith RL, et al. Double-blind placebo-controlled study of-the long-term efficacy of Carvedilol in patients with severe chronic heart failure. Circulation 1995;92:1499-506.

150. Krum H, Coats AJ, Fowler MB, et al. Safety and tolerability of Carvedilol in patients with severe heart failure: results of the COPERNICUS study (abstract no. 3383). Circulation 2001 ;104 9(suppl. 17):717.

151. Krum H, Roeclcer EB, Mochasci P, et al. Effects of initiating Carvedilol in patients with severe heart failure: results from the COPERNICUS study. JAMA 2003;289:712-18.

152. Krum H, Ninio D, MacDonald P. Baseline predictors of tolerability to Carvedilol in patients with chronic heart failure. Heart 2000;84:615-19.

153. Kaplan NM, Opie LH. Controversies in Cardiology 2. Controversies in hypertension. Lancet 2006;367:168-76.

154. Katus HA, Tendera M, Mochasci P, et al. Effect of Carvedilol on major clinical events in patients with severe heart failure and an extremely depressed ejection fraction (abstract no. 2700). Eur Heart J 2002;(suppl. 23):514.

155. Lechat P, Packer M, Chalon S. et al. Clinical Effects of ß-Adrenerig Blockade in Chronic Heart Failure. Circulation 1998:98: 1184-1191.

156. Levy E. From cost of illness to cost-effectiveness in heart failure. Eur Heart J 1998;19:2-4.

157. Levy E, Levy P, Lechat P, Leizorovicz A. A cost-minimization of heart failure therapy with Bisoprolol in the French Setting: an analysis from CIBIS trial data. Cardiovasc Drug Ther 1998;12:301-5.

158. Lowes B. D., Simon M. A., Tsvetlcova T. O., Bristow M. R. Inotropes in the Beta-Bloclcer Era . Clin. Cardiol, 2000 Vol. 23 (Suppl. Ill), III-l l-IH-16.

159. Lechat P, Packer M; Chalón S, et al. Clinical effects of b-adrenergic blockade in chronic heart failure: a meta-analysis of double-blind placebo-controlled, randomized trials. Circulation 1998;98:1184-91.

160. Lee S, Spencef A. Beta-blockers to reduce mortality in patients with systolic dysfunction: a meta-analysis. J Fam Pract 2001;50:499-504.

161. Lotze U., Heinke S., Fritzenwanger M. et al. Carvedilol inhibits platelet-derived growth factor-induced signal transduction in human cardiac fibroblasts. J Cardiovasc Pharmacol 2002; 39: 576-589.

162. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should B-blockers remain the first choicein the treatment of primary hypertension? A meta-analisis. Lancet 2005; 366:1545-53.

163. Lindpaintner K., Jin M., Wilhelm M. J. et al. Intracardiac generation of angiotensin and its' physiologic role. Circulación, 77, (Suppl.l), 1988, 1-18.

164. Luseher T., Wensel R., Morean P., Tacase H. Vascular protective effects of SCE inhibitors and calcium antagonists: Theoretical basis for a combination therapy in hypertension and ofther cardiovascular diseases. Cardiovasc Drugs Ther, 1995, 9, 509-523.

165. Lyasnikova E.A., Sitnikova M.Y., Shlyakhto E.V. Influence of chronic heart failure on the morphology and endothelial function of radial artery in ischemic heart disease patients. European Journal of Heart Failure Supplements 2003, Vol.2(1), page 82.

166. Marcus FL Opie LH. editors. Dnugs for the heart Philadelphia: WB Sounders; 1994.

167. Metra M., Nodari S., D'Aloia D. et al. A rationale for the use of beta-blockers as standard treatment for heart failure. Am Heart J. 2000; Vol. 139, # 3; p 511-521.

168. Metra M. Nodari S. 'Dei Cas L. (3-Bloclcade in Heart Failure: Selective Versus Non selective Agents. Cardiovascular Drugs 2001: Vol. 1. #1:3-14.

169. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure; Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet, 1999:353:2001-2006.

170. Marban E, Tsien RW. Enhancement of cardiac calcium current during digitalis inotropy. Positive feedback regulation by intracellular calcium. J Physiol 1982:329:589-614.

171. McMurray JJV, Petrrie MC, Murdoch DR. Clinical epidemiology of heart failure: public and private health burden. Eur Heart J 1998;19:9-16.

172. McMurray J, Pfeffer AM. New Therapeutic Options in Congestive Heart Failure: Part I. Circulation 2002;105:2099-2106.,

173. Morgan T. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of carvedilol. Clin Pharmacokinet 1994;26:335-46.

174. Morgan T, Anderson A, Cripps J, et al. Pharmacokinetics of Carvedilol in older and younger patients. J Hum Hypert 1990;4:709-15.

175. Macfarlane PW, Murray GD, McGowan J, et al. Analysis of 24 hour ambulatory ECGs from the CHRISTMAS study (abstract no. 3026). Circulation 2002;106(suppl. 19):613.

176. Mochasci P, Fowler MB, Krum H, et al. Should physicians avoid the use of beta-blockers in patients with heart failure who have diabetes? Results of the COPERNICUS study (abstract no. 3551). Circulation 2001;104(suppl. 2):754.

177. MCMurray JJ, Dargie HJ, Ford I, et al. Carvedilol reduces supraventricular and ventricular arrhythmias after myocardial infarction: evidence from the CAPRICORN study (abstract no. 3303). Circulation 2001;104(suppl. 17):700.

178. Matsuda N, Endo Y, Uchida Y, et al. Plasma brain natriuretic peptide levels predict tolerance to Carvedilol in patients with severe heart failure (abstract no. 3043). Circulation 2000;102(suppl. 2):627-28.

179. Metra M, Giubbini R Nodari S, et al. Differential effects of b-blockers in patients with heart failure: a prospective, randomized double-blind comparison of the metoprolol versus Carvedilol. Circulation 2000;102:546-51.

180. Messerli F, Grossman E, Golbourt U. Are beta-blockers efficacious as firstline therapy for hypertension in the elderly? A systematic review. JAMA. 1998 Jun 17;279(23):1903-7.

181. Medical Research Council Working Party. MRC trial of treatment of mild hypertension: principal results. BM .T 1985; 291: 97-104.

182. Mancini G. B. J.; Henry G. P., Macay C. et al Angiotensin converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease. The TREND study. Circulation, 1996, 94, 258-265.

183. Me Areavey D., Robertson J.I.S. Angiotensin converting enzyme inhibitorsand moderate hypertension. Drugs, 1990, 40, 326-345.

184. Morgan K.G. The role of calcium in the control of vascular tone as assessed by the Ca++ indicator aequorin. Cardiovasc Drugs Ther 4, 1990, 1355-1362.

185. Metra M., Nodari S., Boldi E. et al. Selective or nonselective, beta-adrenergic blockade in parients with congestive heart failure. Curr Cardiol Rep 2000; 2:252-7.

186. McMurray J., Dargie H., Ford I. et al. Carvedilol reduces supraventricular and ventricular arrhythmias after myocardial infarction: evidence from the CAPRICORN study. Circulation 2001; 104:11-717.

187. Metra M., Giubbini R., Nodari S. et al. Differential effects of beta-blockers in patients with heart failure: A prospective, randomized, double-blind comparison of ths long-term effects of metoprolol versus carvedilol. Circulation.2000; 102:54651.

188. McMurray JJV. Major b blocker mortality trials in chronic heart failure: a critical review. Heart 1999;82(suppl 4):IV14-IV22.

189. National Heart. Lung and Blood Institute. Data Fact Sheet; Congestive Heart Failure in the United States: A New Epidemic. Public Health Service HIF/NHLBI. September 1996; p 6.

190. Newton GE and Parker JD, Acute effects of.3rselective and nonselective P adrenergic receptor blockade on cardiac sympathetic activity in congestive heart failure. Circulation 1996: p 94.

191. Neugebauer G, Akpan W, von Mollendorff E, et al. Pharmacokinetics and disposition of carvedilol in humans. J Cardiovasc Pharmacol 1987;10(suppl. 11): p.85-88.

192. Neugebauer G, Gabor M, Reiff K. Pharmacokinetics and bioavilability of carvedilol in patients with liver cirrhosis. Drugs 1988;36(suppl. 6):148-54.

193. Omvik P et al.: Equal efficacy and improved tolerability with 50 mg controlled-release metoprolol compared with 100 mg conventinal metoprolol in hypertensive patients. Am J Ther 1994;1:65-73

194. Oldham ITG, Clarke SE. In vitro identification of the human cytochrome P450 enzymes involved in the metabolism of R(+)' and S(-)carvedilol. Drug Metab Dispos 1997;25:970-77.

195. Olsen SL, Gilbert EM, Renlund DG, et al. Carvedilol improves left ventricular function and' symptoms in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 1995;25:1225-31.

196. Ondetti M.A. Structural relationships of angiotensin-converting enzyme inhibitors to pharmacological activity. Circulation, 1988, 77, Suppl. 1, 74-78.

197. Pitt B. Segal R. Martinez FA. Meurers G. Cowley AJ. Thomas I. et al. Randomised trial of losartan versus Captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study. ELITE). Lancet 1997:349:747-52.

198. Pitt B. Zaimad F, Remme WJ, Cody R. Castaigne A. Perez A, el al. The effect of spironolaclone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. NEngl JMed 1999;341:709-17.

199. Packer M, Poole2Wilsou PA. Armstrong PW, et al. Comparative effects of low and high doses of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, lisonpril. on morbidity and mortality in chronic heart failure. Circulation 1999:100:2312-8.

200. Pfeffer MA, Swedberg K. Granger CB el al. for the CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme. Lancet 2003 362: 759-66.

201. Packer M, Gheorghiade M. Young JB. et al. Withdrawal of digoxin from patients with chronic heart failure treated with angiotensin-converting-enzyme inhibitors. N Engl J Med 1993:329:1-7.

202. Pitt B. Escape of aldosterone production in patients with left ventricular dysfunction treated with an angiotensin converting enzyme inhibitor; implications for therapy. Cardiovasc Drugs Ther 1995:9:145-9.

203. Pickworth KK. Long-term dobutamine therapy for'refractory congestive heart failure. Clin Pharmacokinet 1992:11:618-24.

204. Packer M. Beta-blockade in the treatment of chronic heart failure.- Europ. Heart J., 1996; 17 (suppl.'B): 21-23.

205. Packer M., Brislow M.R., Cohn J.N. et al. The effect of Carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure New Engl. J. Med., 1996; 334 (21): 1349-1355.

206. Packer M., Coats A., Fowler M. Effect of Carvedilol on survival in severe chronic heart failure, New Engl. J. Med., 2001; 344: 1651-1858.

207. Poole-Wilson PA et al. Mode of death in heart failure: findings from the ATLAS trial. Heart 2003;89:42-48.

208. Poole-Wilson PA et al. Mode of death in heart failure: findings from the ATLAS trial. Heart 2003;89:42-48.

209. Packer M, Antonopolous GV, Berlin JA, et al. Comparative effects of Carvedilol and metoprolol on left ventricular ejection fraction in heart failure: results of a meta-analysis. Am Heart J 2001;141:899-907.

210. Psaty BM, Smith NS, Siscovick DS et al. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first-line agents: a systematic review and metaanalysis. JAMA 1997: 277:739-45.

211. Poole-Wilson PA et al. Mode of death in heart failure: findings from the ATLAS trial. Heart 2003;89:42-48.

212. Pedram Ali, Razandi Mahnaz, An Ren Ming. Vasoactive peptides modulate vascular endothelial cell growth factor production and endothelial cell proliferation and invasion. J. Biol. Chem., 1997, 272, 27, 17097-17103.

213. Perella M. A., Hildebrand G.F.L. Margulis K.B. Endotelium derived relaxing factor in regulation of basal cardio - pulmonary and renal function. Am J.

214. Physiology, 261, . 1991, 323-328.

215. Pratt R.E. ltoh H., Gibbons G.H., Dzan V. J. Role ofangiotensine in the control of vascular smooth muscle cell growth. J. Of Vsc. Med. And Biol., 1991, 3, 25-29.

216. Prisco D., Paniccia R., Bandinelli B. Short-term ACE inhibition may influence exercise-induced changes in haemostasis in healthy subjects. Fibrinolysis, - 1997, 11, 4, 187-192.

217. Packer M. Current role of beta-adrenergic blockers in the management of chronic heart failure. Am J Med 2001; 110:81S-94S.

218. Poole-Wilson, P et al. Rationale and design of tlje carvedilol or metoprolol European trial in patients with chronic heart failure: COMET. European Journal of Heart Failure 2002;4:321-9.

219. Packer M. Leier CV. Survival in congestive heart failure during treatment with drugs with positive inotropic actions. Circ 1987:75(Suppl 4);55-63.

220. Ribner HS, Zucker MJ, Stisor C. el al. Vasodilators as first line therapy for congestive heart failure. A comparative hemodynamic study of hydralazine, digoxin, and their combination. Am Heart J 1983:106:308-15.

221. Raabe DS. Combination therapy with digoxin and nitroglycerin in heart failure complicating acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1979:43:990-4.

222. Rose B. Treatment of refractory edema. Up To Date CD ROM. 2000:8:1-4.

223. Rudy D. Voelker J. Greene P. et al. Loop diuretics for chronic renal insufficiency: a continuous infusion is more efficacious than bolus therapy. Aim Intern Med. 1991:115:360-366.

224. RingLarsen H. Henriksen J. Wilken C. et al. Diuretic treatment in decompensated cirrhosis and congestive heart failur effect of posture. BrMedJ. 1986;292:1351-1353.

225. Rajagopalan S, Pitt B. Aldosterone antagonists in the treatment of hypertension and target organ damage. Curr Hypertension Repts 2001:3:240-8.

226. Ruffolo Jr RR, Feuerstein GZ. Neurohormonal activation, oxygen free radicals, and apoptosis in the pathogenesis of congestive heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 1998;32(suppl. l):22-30.

227. Rouleau JL, Krum H, Katus HA, et al. Efficacy and safety of carvedilol in patients with low systolic blood pressure in the COPERNICUS study (abstract no. 2082). Eur Heart J 2002;(suppl. 23):396.

228. Remme WJ, Swedberg K. Guidelines foi the diagnosis and treatment of chronic heart failure: Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure. European Society of Cardiology. Eur Fleart J 2001;22:1527- 60.

229. Reiter MJ. Cardiovascular drug class specificity: beta-blockers Prog Cardiovasc Dis 2004;47(1):11-33.

230. Swedberg K, Kjekshus J. Snapinn S. Long-term survival in severe heart failure in patients treated with enalapril. Ten year follow-up of CONSENSUS I. Eur Heart J 1999:20: 116-9.

231. Sebastian JL, McKinney WP, Kaufman J, Young MJ. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and cough: prevalence in an outpatient medical clinic population. Chest. 1991: 99: 36-39.

232. Shull GE. Greeb J. Lingrel JB. Molecular cloning of three distinct forms of the Na+, K+ ATPase 6-siibunit from rat brain. Biochemistry 1986:25:8125-9.

233. Smith TW. Digitalis, Mechanisms of action and clinical uses. N Engl J Med 1988;318:358-65.

234. Santana LF. Gomez AM, Lcdcrer W. Ca2+ flux through promiscuous cardiac Na+ channels; slip-mode conductance. Science 1998:279:1027-33.

235. Schrier RW. Abraham WT. Hormones and hemodynamics in heart failure. N Engl J Med 1999;341:577-85.

236. Sharpe N, Sendon JLL, Colucci WS, et al. Effects of carvedilol on clinical outcome in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction: the CAPRICORN study (abstract no. 1642). Circulation 2001;104(suppl. 17):343.

237. Shibata MC, Flather MD, Wang D. Systematic review of the impact of beta blockers on mortality and hospital admissions in heart failure. Eur J Heart Fail 2001;3:351-57.r

238. Shmidt BM, Janson CP, Wehling M. Assuming the worst may not be bad at all: carvedilol in heart failure treatment. Eur J Clin Pharmacol 1998;54:281-85.

239. Shizukucla Y., Buttrick P.M., Geenen D. et al. Beta-adrenergic stimulation causes cardiocyte apoptosis: influence of tachycardia and hypertrophy. Am J Physiol 1998; 275: 961-968.

240. Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003;42:1206~ 1252.

241. Senior R., Basu S., Kinsey C. et al. Carvedilol prevents remodeling in patients with left ventricular dysfunction after acute myocardial infarction. Am Heart J 1999; 137: 646-52

242. Schror K. Role of prostaglandins in the cardiovascular effects of bradykinine and the angiotensin-converting enzyme inhibitors. J. Cardiovasc Pharmacol, 1992, 20 (Suppl. 9), 68, 73.

243. Simpson P. C. Kariya K., Kams L. R. et. al. Adrenergic hormones and control of cardiac myocyte growth. Mollecular and Cellular Biochem, 1991, 104, 35-43.

244. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325: 293-302.

245. The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994:344:1383-9.

246. The (3-Blocker Evaluation of Survival Trial Investigators. A trial of the P-blocker bucindolol in patients with advanced chronic heart failure. N Engl J Med 2001:344:1659-67.

247. Talwar KK, Bhargava B, Upasani PT, Venna S, Kamlakar T, Chopra P. Hemodynamic predictors of early intolerance and long-term effects of propranolol in dilated cardiomyopathy. J Card Fail. 1996:2:273-277.

248. The BEST Steering Committee. Design of the Beta-Blocker Evaluation Survival Trial (BEST). Am J Cardiol 1995:75:1220-1223.

249. The Task Force on Beta-Blockers of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on B-adrenergic receptor blockers. Eur Heart J 2004;25:1341-62

250. Tendera M, Coats AJ, Fowler MB, et al. Effect of gender on the outcome of patients with severe heart failure treateed with Carvedilol: results of the COPERNICUS study (abstract no. 858-5). J Am Coll Cardiol 2002;39(suppl. 5A):185A.

251. The CAPRICORN Investigators. Effect of Carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial. Lancet 2001;357:1385-90.

252. The Task Force on Beta-Blockers of the-European Society of Cardiology. Expert consensus document on B-adrenergic receptor blockers. Eur Heart J 2004;25:1341-62.

253. The BHAT research group. A randomized trial of propranolol in patients with acute miocardial infarction. I. Mortality results. JAMA 1982;247:1707-14.

254. The MTAMI trial research group. Metoprolol in Acute Myocardial Infarction (MIAMI). Eur Heart J 1985;6:190-6.

255. Uretsky BF. Young JB, Shahidis J. el al. Randomized study assessing the effect of digoxin withdrawal in patients with mild to moderate chronic congestive heart failure. Results of the PROVED trial. J Am. Coll Cardiol 1993;22:955-62. '

256. Unverferth DV. Magorien RD, Lewis RP. et al. Long-term benefit of dobutamine in patients with congestive cardiomyopathy. Am Heart J 1980:100: 62-3.

257. VanVeldhuiscn DJ. deGriff PA. Remme WJ, Lie Kl. Value of digoxin in heart failure and sinus rhythm, new features of an old drug. J Am Coll Cardiol 1996.28:813-9." "

258. Vaslco M, Cartwright D, Knöchel J, et al. Furosemide absorption altered in decompensated congestive heart failure. Ai Intern Med. 1985:102:314-318.

259. Von Mollendorff E, Reiff K, Neugebauer G. Pharmacokinetics and bioavailability of Carvedilol, a vasodilating beta-blocker. Eur J Clin Pharmacol 1987;33:511-13.

260. Waagstein F. Hj aim arson A. Varnauskas E. Wallentin I. Effect of chronic beta-adrcncrgic receptor blockade in congestive cardiomyopathy. Br Heart J. 1975;37:1022-1036.

261. Walley T, Haycox A. Pharmacoeconomics: basic concepts and terminology. Ibid., 1997, 43, No 4, 343-348.

262. Waagstein F., Bristow M.R, Swedberg K. et al., for the Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC) trial study group. Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Lancet, 1993; 329;149-155.

263. Watanabe H., Kakihana M., Ohtsuka S. et al. Randomized, double- blind, placebo-controlled study of carvedilol on the prevention of nitrate tolerance in patients with chronic heart failure. JACC, 1998; 32: 1194-1200.

264. Waagstein F. Bristow MR, Swedberg T< et al. Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Lancet 1993;342:1441-6.

265. W.J. Remme. The treatment of heart failure. Task Force of the Working Group on Heart Failure of the ESC European Heart Journal 1997 18, 736 753

266. Waagstein F., Bristow M.R., SweclBerg K. et al., for the Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC) Trial Study Group. Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Lancet 1993; 342:1441-1446.

267. Yusuf S. Pfeffer MA. Swedberg K et al, for the CHARM Investigators and Committees. Effects of. candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection frac tion: the CHARM Preserved Trial. Lancet 2003; 362: 777-81.

268. Yusuf S, Peto R, Lewis J, Collins R, Sleight P. Beta blockade during and after myocardial infarction: an overview of the randomized trials. Prog Cardiovasc Dis 1985;27:335-71

269. Yue T.L., McKenna PJ, Lysko PG et al. SB 211475, a metobolite of carvedilol, a novel antihypertensive agent, is a potent antioxidant. Eur J Pharmacol 1994; 251:237-43.