Клинические и морфогенетические особенности рака легкого на фоне атрофии слизистой оболочки бронхов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.25, кандидат медицинских наук Паутова, Яна Владимировна

• Паутова, Яна Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Паутова, Яна Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава I. ДИСРЕГЕНЕРАЦИЯ И КАНЦЕРОГЕНЕЗ.

1.1. Регенерация как базовый механизм сохранения тканевого гомеостаза.

1.2. Дисрегенерация и ее структурные проявления.

1.3. Система соединительной ткани, эпителио-стромальные отношения и канцерогенез.

1.4. Резюме

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава И. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика клинических наблюдений и дизайн исследования.

2.2. Методы клинического исследования больных и методика проведения бронхоскопии.

2.3. Методы патоморфологического и иммуногистохимического исследования бронхобиоптатов и операционного материала

2.4. Статистические методы.

Глава III. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ И СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ КРУПНЫХ БРОНХОВ ПРИ РАКЕ ЛЕГКОГО НА ФОНЕ ЕЕ АТРОФИИ

3.1. Клиническая характеристика пациентов с раком легкого на фоне атрофии слизистой оболочки бронхов.

3.2. Особенности структурно-функционального реагирования слизистой оболочки бронхов при раке легкого на фоне ее атрофии

3.3. Сравнительный анализ структурных изменений в слизистой оболочке бронхов при раке легкого и хронической бронхолегочной патологии неопухолевого генеза на фоне ее атрофии 3.4. Резюме.

Глава IV. СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ КРУПНЫХ БРОНХОВ ПРИ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОМ РАКЕ ЛЕГКОГО И АДЕНОКАРЦИНОМЕ 4.1. Особенности структурно-функционального реагирования слизистой оболочки бронхов при плоскоклеточном раке легкого и

4.2. Иммуногистохимический анализ экспрессии трансформирующего фактора роста р, рецепторов к нему и отдельных молекул адгезивного комплекса при плоскоклеточном раке легкого

Глава V. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ И МОРФОГЕНЕЗА РАКА ЛЕГКОГО НА ФОНЕ АТРОФИИ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ БРОНХОВ (ОБСУЖДЕНИЕ аденокарциноме и аденокарциноме 4.3. Резюме

РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ)

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические и морфогенетические особенности рака легкого на фоне атрофии слизистой оболочки бронхов»

Актуальность проблемы предрака и рака легкого определяется его лидирующем положением в структуре онкологической заболеваемости (прирост заболеваемости в экономически развитых странах 0,68%, в России в 2000 году - 44,4%), диагностикой на поздних стадиях (в 70% случаев рак легких диагностируется на Ш-1У стадии) и как следствие - плохим прогнозом (лишь у 10-15% больных продолжительность жизни после установления диагноза превышает 5 лет) (Гриненко А.Л. и др., 2000; Коган Е.А. н др., 2001; Напалков Н.П., 2004; Чиссов В.И., 2004).

Нарушения регуляции процессов пролиферации и дифференци-ровки клеток, лежащие в основе возникновения опухолей (Албертс Б., 1994; Галицкий в.А., 2001), отражают тесную связь канцерогенеза с патологией регенерации. Не случайно около 90% злокачественных опухолей относятся к карциномам, что связывают как с высокой пролифера-тивной активностью эпителиальных тканей, так и их барьерной функцией, обусловливающей высокую частоту повреждений разнообразными факторами внешней и внутренней среды и интенсификацию репара-тивных процессов (Албертс Б., 1994). Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что нарушения регуляции клеточной дифференци-ровки, лежащие в основе возникновения опухолей, не зависят от множественных мутаций; появление и сохранение компетентности клеток к определенным индукторам на этапах дифференцировки имеет эпигенетическую обусловленность, как и процесс гистогенеза в целом: изначально эпигенетические изменения определяются эмбриональной индукцией, в последующем - индуктивным характером меж- и внутритканевых взаимодействий при помощи молекулярных сигналов, воспринимаемых клеточными рецепторами (Швембергер И.Н., 1976; Албертс Б., 1994; Галицкий В.А., 2001).

Микроокружение опухоли, или комплекс клеток и их сигнального взаимодействия в микроокружении опухоли, формирующее так называемый «полевой эффект», определяет не только поведение опухоли (Tabor М.Р. et al., 2002; Redent E.F. et al., 2007; Stearman R.S. et al., 2008), но, вероятно, и морфогенез событий ей предшествующих и является в настоящее время областью интенсивного изучения. В этом аспекте особое место занимает исследование эпителио-стромальных отношений, нарушение гомеостаза которых выражается в диерегенерации (Шехтер А.Б., Серов В.В., 1991; Bayer В. et al., 2000; Schwarz М.А., 2004; Kim K.K. et al., 2006), ведущей к атипичной перестройке всей ткани, предшествующей возникновению рака (Шабад JI.M., 1967).

О значении в канцерогенезе нарушений эпителио-стромальных отношений свидетельствуют ассоциированность иеоплазий со склеротическими процессами и появление концепции «рак в рубце» (Серов В.В., 1994), которая, наряду с концепцией «опухолевого поля», переживает в настоящее время ренессанс (Ardies C.V., 2003; Braakhuis B.J.M. et al., 2005; Redent E.F. et al., 2007; Stearman R.S. et al., 2008). Однако, несмотря на очевидность эпителио-стромального взаимодействия in vitro и при исследовании биоптатов легких при фиброзе, клеточно-молекулярные механизмы развития пневмофиброза и его участия в канцерогенезе остаются неясными, продолжая привлекать внимание исследователей (Redent E.F. et al., 2007; Stearman R.S. et al., 2008).

В этом аспекте, как наиболее яркое проявление несостоятельности процессов регенерации, особый интерес представляют персисти-рующий дистрофический и атрофический процессы в слизистой оболочке бронхов (Наумова JI.А., 1994; 1998), частота которых возрастает в условиях нарастающей антропогенной нагрузки на слизистую оболочку органов дыхания (Ахаронсон Е. и др., 1980; Величковский Б.Т., 1991; Гичев Ю.П., 1995; Непомнящих Г.И., 2005). Клинический опыт свидетельствует о значении атрофического процесса в канцерогенезе в определенных тканях-мишенях, но роль его как предракового изменения нуждается в уточнении (Картер Р.Д., 1987; Галицкий В.А., 2003). Именно повторяемость и длительность повреждений, сопровождающихся развитием дистрофии и нарушением гомеостаза ткани, затрудняют осуществление репаративной регенерации и способствуют реализации злокачественности как потенции роста заложенной в биологической сущности камбиальной клетки (Крыжановский Г.Н., 1973; Петров H.H., 2005; Nakayama М. et al., 2003).

В настоящее время, при общем представлении о механизмах канцерогенеза, остаются неизученными как гканеспецифические реакции при раках различной локализации, по сути, являющиеся отражением морфогенеза этого процесса, так и злокачественный потенциал многих предраковых изменений (Заридзе Д.Г., 2002; ЬСегг K.M., 2001). Вместе с тем, известно, что предотвращение развития рака, диагностика и его лечение на ранних стадиях - единственный путь борьбы с ним (Шабад Л.М., 1947); именно в выявлении, динамическом наблюдении и лечении начальных этапов канцерогенеза, выражающихся в физиологическом дисбалансе на разных уровнях (организм, орган, ткань, клетка), или диагностике фоновых процессов как комплекса патологических неопухолевых изменений, не являющихся непосредственным предшественником опухоли, но способствующих злокачественной трансформации, скрывается резерв ранней диагностики рака, эффективности его первичной и вторичной профилактики (Петерсон Б.Е., Чиссов В.И., 1986; Чиссов В.И., 2004).

Все это не только отражает сохраняющуюся, но и растущую актуальность проблемы рака, что делает важным любой вклад в ее решение. В настоящем исследовании, выполнявшемся в рамках темы «Межклеточные и клеточно-матриксные механизмы нарушения эпителио-стромальных взаимодействий при диерегенераторных и неопластических процессах в пограничных эгштелиях», мы хотели посмотреть на опухолевый процесс с общепатологических позиций - как процесс, связанный с нарушением пролиферации и дифференцировки клеток (Ал-бертс Б. и др., 1994; Галицкий В.А., 2003), поэтому критерием отбора больных в исследование стал эндоскопический феномен атрофии слизистой оболочки бронхов, которая на светооптическом уровне характеризуется, как известно, выраженными дисрегенераторными изменениями (Белов И.Ю., 1997; Наумова Л.А., 1998; Наумова Л.А. и др., 2005; 2006; Непомнящих Г.И., 2005) и потому уже может быть клиническим маркером онкологического риска.

Цель исследования - комплексное клинико-морфологическое изучение структурно-функционального реагирования слизистой оболочки крупных бронхов при раке легкого на фоне ее атрофии в зависимости от топографии и гистологического варианта опухоли; выделение клинико-морфологических маркеров повышенного онкологического риска.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические проявления и структурно-функциональные реакции слизистой оболочки крупных бронхов при центральном, периферическом раке легкого и хронической бронхолегочной патологии неопухолевого генеза на фоне ее атрофии.

2. Изучить структурно-функциональные реакции эпителиального и стромального компартментов слизистой оболочки крупных бронхов и опухоли при плоскоклеточном раке легкого и аденокарциноме.

3. Выделить клинико-морфологические маркеры повышенного онкологического риска при атрофии слизистой оболочки крупных бронхов.

Научная новизна. Впервые проведен сравнительный клинико-морфологический анализ реакций слизистой оболочки крупных бронхов при раке легкого (в зависимости от топографии и гистологического варианта опухоли) и хронической бронхолегочной патологии неопухолевого генеза на фоне ее атрофии; выделены фоновые, предраковые и паранеопластические изменения, первые из которых (фоновые и предраковые изменения) являются проявлением дисрегенераторного процесса, ассоциирующегося с выраженным (максимально по 6-балльной оценочной шкале) склерозом.

Показано, что периферический рак легкого, представленный преимущественно аденокарциномой, ассоциируется с достоверно большей выраженностью атрофически-склеротических изменений в слизистой оболочке бронхов (клинико-эндоскопические признаки атрофической бронхопатии, максимальная выраженность дисрегенераторных изменений по условной 6-балльной шкале) и системным характером проявлений атрофического процесса (органные признаки, сочетаиные атрофи-ческие изменения СО бронхов и желудка).

Впервые исследованы особенности сигнального взаимодействия клеток, характеризующих эпителио-стромальные отношения при плоскоклеточном раке легкого и аденокарциноме и выявлен дисбаланс в системе ТОР^-ТвррИЛ, выражающийся в увеличении экспрессии ТОР[3 в эпителиальном компартменте опухоли и перифокальной зоны, при одновременном снижении ТСррШ, достоверно большем в опухолевых эпителиоцитах, чем в эпителии перифокальной зоны, но при плоскоклеточном раке - выраженном снижении ТвррИ. 1 в эпителии уже перифокальной зоны, что может быть одним из инициальных механизмов патогенеза рака легкого, в частности при его плоскоклеточном варианте.

Показано, что дисбаланс в системе ТОР|3-ТОР|ЗК.1 сопровождается падением экспрессии Е-САЭ и нарастанием В-САТ, ассоциирующимся, как известно, с выраженным пролиферативным ответом за счет опосредованной активации процессов ядерной транскрипции и более выраженным при плоскоклеточном раке легкого, причем уже в перифокальной зоне.

Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные в работе данные вносят вклад в развитие представлений о морфогенезе опухолевого процесса в легких на фоне атрофического поражения СОБ, в частности фоновых, предраковых и паранеопластических реакциях слизистой оболочки бронхов, в представления о характере эпите-лио-стромальных отношений в опухоли и перифокальной зоне и, в частности - инициальных патогенетических механизмах плоско клеточного рака легкого, а также в концепцию о формировании «опухолевого поля», свидетельствуя о связи уровня экспрессии ТОБр, ТвБ^Ю, эпителиального фенотипа, состояния стромального компартмента и появлении дисбаланса в системе ТСР|3-ТСРрК1 уже в перифокальной зоне.

Полученные в работе данные могут использоваться как клинические и морфологические маркеры повышенного онкологического риска при формировании и динамическом наблюдении групп риска по раку легкого среди пациентов с хронической бронхолегочной патологией, ассоциирующейся с выраженными атрофически-склеротическими изменениями в органах дыхания. Среди клинических маркеров это клини-ко-эндоскопические проявления атрофической бронхопатии, системность поражения слизистых оболочек различной локализации (сочетан-ное поражение СО бронхов и желудка), среди морфологических - оцениваемые при морфологическом исследовании бронхобиоптатов степень выраженности склеротических и дисрегенераторных изменений по условной 6-балльной шкале и нарушения баланса в системе ТСР(3тсррю.

Апробация результатов исследования. Основные положения диссертации были представлены на 15 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания и 1-ом учредительном конгрессе Евроазиатского респираторного общества (Москва, 2005), на 1-ом съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2005), Российской научной конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2006), на третьей Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск,

2007), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях» (Барнаул, 2007), на Российской научно-практической конференции с международным участием «Совершенствование онкологической помощи в современных условиях» (Барнаул,

2008).

Положения, выносимые на защиту:

1. Структурные реакции слизистой оболочки крупных бронхов при раке легкого на фоне ее атрофии являются выражением прогрессирующего дисрегенераторного процесса, ассоциирующегося с максимальной выраженностью склероза по условной 6-балльной шкале.

2. Периферический рак легкого, представленный преимущественно аде-нокарциномой, ассоциируется с большей частотой структурных признаков и выраженностью склеротических изменений в слизистой оболочке бронхов по условной 6-балльной шкале.

3. При плоскоклеточном раке легкого и аденокарциноме развивается выраженный дисбаланс в системе ТвЕр-ТврриЛ в эпителиальном и стромальном компартментах опухоли и перифокальной зоны, максимально выраженный при плоскоклеточном раке; при обоих вариантах рака легкого изменяется экспрессия белков адгезивного комплекса, отражающих эпителио-стромальные взаимодействия - снижение Е-САО и повышение В-Са^ более выраженное при плоскоклеточном раке, причем уже в перифокальной зоне, что может отражать особенности инициальных патогенетических механизмов при раке этого типа.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них одна в издании, рекомендованном ВАК для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.

Структура и объем диссертации. Содержание диссертации изложено на 130 страницах текста. Диссертация состоит из введения, об

Заключение диссертации по теме «Пульмонология», Паутова, Яна Владимировна

выводы

1. Рак легкого на фоне атрофии слизистой оболочки бронхов ассоциируется с высокой частотой органных и системных проявлений атро-фического процесса - это клинические и эндоскопические проявления ат-рофической бронхопатии (преобладающей при ПРЛ), сочетающиеся при центральном раке чаще с признаками эмфиземы, при периферическом - с признаками двухсторонней пространственной деформации бронхов, косвенно свидетельствующей о выраженном пневмофиброзе; сочетанное поражение, в том числе атрофического характера, слизистых оболочек бронхов и желудка (также преобладающее при периферическом раке). Высокая частота органных и системных проявлений атрофического процесса, в том числе в сочетании с полинеоплазиями, отражает системный характер нарушений эпителио-стромальных отношений и может рассматриваться как их клинический маркер.

2. Среди структурных реакций слизистой оболочки бронхов при раке легкого по частоте достоверно преобладают тенденция к атрофии (уменьшение рядности и формирование 1-2-слойного уплощенного эпителиального пласта); очаговая бокаловидноклеточная гиперплазия, мета-и дисплазия бронхиального эпителия, которые наряду с феноменами, отражающими ее ремоделирование (формирование ангиогенных структур, «смещения слоев», выраженных склеротических изменений) могут рассматриваться как структурные маркеры онкологического риска.

3. Периферический рак легкого ассоциируется с большей частотой (78,8%) и выраженностью (5,6 балла, р1.2[]0,05, р2.3П0,05) склеротических изменений в слизистой оболочке бронхов в сочетании с реакцией бронхоассоциированной лимфоидной ткани (81%, р2-з □ 0,05).

4. Реакции слизистой оболочки крупных бронхов при плоскоклеточном раке легкого достоверно отличают преобладание тенденции к атрофии (частота формирования 1-2-слойного уплощенного эпителиаль

Ill ного пласта - 48%, pi2<0,025) и дисплазии эпителия (73%, pi2<0,001), при адеиокарциноме - преобладание частоты признаков (пылевая инду-рация - 91%, рубцовые изменения - 69%, pi2<0,05) и степени выраженности склероза (5,8 баллов по оценочной шкале, p^cOjOl).

5. Нарушение эпителио-стромальиых отношений при плоскоклеточном раке легкого и адеиокарциноме характеризуется выраженным дисбалансом в системе TGF(3-TGF(3R1, формирующемся за счет увеличения экспрессии TGFp в эпителиальном компартменте опухоли и пе-рифокальной зоны, при одновременном снижении TGFpRl, достоверно большем в опухолевых эпителиоцитах, чем в эпителии перифокальной зоны, но при плоскоклеточном раке - выраженном снижении TGFpRl уже в эпителии перифокальной зоны, что может быть одним из инициальных механизмов патогенеза рака легкого, в частности при его плоскоклеточном варианте. Последний отличает и достоверно большее, чем при адеиокарциноме, снижение TGFpRl в строме и паренхиме опухоли.

6. Дисбаланс в системе TGFP-TGFPR1 сопровождается падением экспрессии E-CAD и нарастанием В-САТ, более выраженным при плоскоклеточном раке легкого, причем уже в перифокальной зоне.

7. В целом рак легкого на фоне атрофии слизистой оболочки бронхов ассоциируется с высокой частотой и выраженностью склеротических и диерегенераторных изменений, сопровождающихся дисбалансом в системе TGFp-TGFpRl, высокой частотой органных и системных проявлений атрофического процесса, что позволяет рассматривать последний как клинический и морфологический маркер нарушения эпителио-стромальных отношений, прежде всего, в пограничных эпителиях, или маркер диерегенерации, снижения морфогенетической и защитной функции системы соединительной ткани.

Практические рекомендации

1. При формировании групп повышенного онкологического риска среди пациентов с атрофически-склеротическими процессами в органах дыхания (хроническая обструктивная болезнь легких, иднопатиче-ский или известного генеза легочный фиброз) особое внимание должны обращать на себя наличие и характер сопутствующей патологии (полипатология), системные (сочетанное атрофическое поражение СО различной локализации) и системо-органные (симптомы атрофической бронхопатии, эмфизема легких, пневмосклероз) проявления атрофиче-ского процесса, являющиеся клиническими маркерами нарушения эпи-телио-стромальных отношений, прежде всего, в пограничных эпителиях (СО бронхов, желудка); особого внимания заслуживают также указания на уже имевшие место опухолевые процессы в анамнезе.

2. При динамическом эндоскопическом наблюдении и исследовании бронхобиоптатов необходимо оценивать степень выраженности склеротических и дисрегенераторных изменений в СОБ - оценка дисре-генераторных изменений в бронхиальном эпителии и степени склероза по условной 6-балльной шкале > 5 баллов, появление бокаловиднокле-точной гепер-, мета- и дисплазии эпителия и феномена ремоделирования слизистой оболочки (ангиогенные структуры, «смещение слоев»).

3. При соответствующих возможностях лечебного учреждения при исследовании бронхобиоптатов в дннамике может исследоваться баланс в системе ТОРР-ТОРРШ и экспрессия молекул адгезивного комплекса - Е-САБ и В-САТ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Паутова, Яна Владимировна, 2010 год

1. Албертс Б., Брей Д., Льюис Дж. и др. Молекулярная биология клетки: в 3-х томах, 2-е издание переработанное и дополненное. Перевод с английского. М: Мир, 1994. Т. 3. - 504 с.

2. Аникин И.В., Плисс Г.Б., Лимаренко А.Ю. Играют ли нарушения клеточного деления решающую роль онкогенезе?//Вопросы онкологию 1998. - т. 44. -№1.-С. 126- 130.

3. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. СПб.: Наука, 2003. - 468 с.

4. Аруин Л.И., Григорьев П.Я., Исаков В.А., Яковенко Э.П. Хронический гастрит. Амстердам, 1993. 362 с.

5. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. М: «Триада - X», 1998. -496 с.

6. Аруин Л.И. Helicobacter pylori; каким образом один возбудитель вызывает разные болезни//Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2004. -№1. С. 36-41.

7. Ахаронсон Е., Бен-Давид А., Клингберг М. Загрязнение воздуха и легкие: Пер. с англ. М.: Атомиздат, 1980. - 180 с.

8. Бабаева А.Г. Регенерация и сеистема иммуногенеза. М.: Медицина, 1985.-256 с.

9. Бабаева А.Г. Прошлое, настоящее и будущее проблемы лимфоид-ной регуляции пролиферации нелимфоидных клеток // Бюл. экспер. биол. 1985 - № 9. - С. 230 -234.

10. Ю.Балаж А., Блажек И. Эндогенные ингибиторы клеточной пролиферации: Пер. с англ. М.: Мир, 1982 - 304 с.

11. П.Белов И.Ю. Патоморфологическое и эндоскопическое исследование крупных бронхов при пылевых бронхитах и раке легкого // Ав-тореф. дисс. канд. мед. наук. Новосибирск, 1997. - 26 с.

12. Белялова Н.С., Белялов Ф.И. Скрининг рака наиболее распространенных локализаций//Клин. мед. 2005. -№10.-С.4-9 (а).

13. И.Белялова Н.С., Белялов Ф.И. Факторы риска и профилактика рака различных локализаций (часть 1)//Клин. мед. 2005. - №11. - С. 17 -21 (б).

14. Белялова Н.С., Белялов Ф.И. Скрининг рака наиболее распространенных локализаций (часть 2)// Клин. мед. 2005. - №12. - С. 17 -21 (в).

15. Берштейн Л.М. Возраст, факторы внешней среды и гормональный канцерогенез// Вопр. онкол. 2001. - №2. - С. 148-153.

16. Бургасов П.Н., Румянцев С.Н. Антимикробный конституциональный иммунитет. М.: Медицина, 1985. - 256 с.

17. Бахтин Ю.В., Пинчук В.Г., Швембергер И.Н., Бутенко З.А. Кло-нально-селекционная концепция опухолевого роста. Киев: Науко-ва думка, 1987. - 216 с.

18. Величковский Б.Т. Экологическая пульмонология // Пульмонология. 1991. -№ 1. - С. 47-51.

19. Галицкий В.А. Детерминация и дифференцировка клеток: концепция кластеров генов// Цитология. 2001. - Том 43. - № 10. - С. 913 -925.

20. Галицкий В.А. Канцерогенез и механизмы внутриклеточной передачи сигналов//Вопросы онкологии. 2003. - Том 49. - № 3. - С. 278 - 293.

21. Гичев Ю.П. Здоровье человека как индикатор экологического риска индустриальных регионов // Вестник РАМН 1995. - № 8. - С. 52 -54.

22. Грейб Р. Эффект Петко: влияние малых доз радиации на людей, животных и деревья. М, 1994. - 263 с.

23. Гриненко А.Л., Грызунов В.В., Лобжанидзе A.A. Факторы риска возникновения рака лёгких// Вестник хирургии. — 2000. №4. -С. 108-110.

24. Давыдовский И.В. Общая патология человека. М.: Медицина, 1969.-532 с.

25. Делекторская В.В., Перевощиков А.Г., Головков Д.А., Кушлинский Н.Е. Иммуногистохимическое исследование Е-кадгерина, В-катенина и CD44v6 в клетках первичного рака толстой кишки и его метасгазах//Арх. патол. 2005. - №5. - С. 34 - 37.

26. ЗО.Зырянов Б.Н., Тузиков С.А. Актуальные проблемы клинической онкологии // Бюл. СО РАМН. 1996. - № 2 - С. 90 - 94.

27. Иванов А.Е., Куршакова H.H., Соловьев А.И. Радиационный рак легкого. М: Медицина, 1990. 221 с.

28. Иванов A.A., Гладских О.П., Кузнецова A.B., Домилова Т.И. Межклеточные и клеточно-матриксные взаимодействия в патологии// Молекулярная медицина. 2005. - №2. - С. 16-20.

29. Казначеев В.П. Общая патология и адаптация человека: размышления врача клинициста. // Бюл. СО АМН СССР. - 1987. - № 6. - С. 19-26.

30. Казначеев В.П., Субботин М.Я. Этюды к теории общей патологии. Издание 2-ое. Новосибирск: Наука, 2006. - 256 с.

31. Капланская И.Б., Гласко E.H., Франк Г.А. Ангиогепез, межклеточные контакты и паренхиматозно-стромальные взаимоотношения в норме и патологии// Российский онкологический журнал. 2005. -№4. - С.53-56.

32. Коган Е.А., Кодолова И.М., Секамова С.М. Морфогенез периферического рака легкого// Арх. патол. 1988. - №6. - С. 26-34.

33. Коган Е.А. Предрак и рак лёгкого// Арх. патол. 1989. - №11. - С. 76-83.

34. Коган Е.А., Орлова И.А., Жак Г. Система инсулиноподобных факторов роста при предраке легкого// Арх. патол. 2001. - №2. - С. 6 -11.

35. Коган Е.А. Автономный рост и прогрессия опухолей// Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. - №4. -С.45 - 49.

36. Коган Е.А. Патоморфология предрака// Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. - №5. - С.54-59.

37. Коган Е.А., Парамонова Н.Б., Демура С.А., Попова E.H. Генетические варианты дисрегенераторных и предраковых изменений эпителия при хронических воспалительных заболеваниях легких// Арх. патол. 2003.- №4.-С.12-17.

38. Коган Е.А., Мануйлова Т.Ю., Краева В.В., Попова E.H. Атипическая аденоматозная гиперплазия и дисплазия в плоском эпителии в сотовом легком в исходе идиопатического фиброзирующего альве-олита// Арх. патол. 2003. - №5. - С.35 - 40.

39. Кодолова И.М., Коган Е.А. Периферический рак легкого и тубер-кулез//Арх. патол. 1986. - №3. - С. 52 - 60.

40. Кокосов А.Н. Хроническая обструктивная патология лёгких у взрослых и детей//Руководство под ред. А.Н.Кокосова. СПб: СпецЛит., 2004 - 304 с.

41. Копнин Б.П. Основные свойства неопластической клетки и базовые механизмы их возникновения//Канцерогенез/ Под ред. Д.Г. Зарид-зе. М.: Медицина, 2004. - С. 86 - 102.

42. Краевский H.A. Смольянников A.B., Франк Г.А. Дисплазия и рак// Архив патологии. 1986 - С.3-9.

43. Краевский H.A., Смольянников A.B., Саркисов Д.С. Патологоана-томическая диагностика опухолей человека: Руководство в 2-х томах. Т.1. - 4-е изд., переработ, и доп. - М: Медицина, 1993. - 560 с.

44. Крутовских В.А. Роль нарушений межклеточных щелевых контактов в генезе рака и других патологических состояний// Арх. патол. -2000. -№1.- С. 3 -7.

45. Крыжановский Г.Н. Некоторые общие вопросы теории нервной трофики и нервных дистрофий // Вестн. АМН СССР. 1973. - № 9.- С. 67 -78.

46. Крыжановский Г.Н. Дистрофический процесс // Арх. патол. 1974.- № 5. С. 3 - 12.

47. Куммер Ф. Дифференциальная диагностика бронхиальной астмы и хронических обструктивных заболеваний легких. Современные рекомендации по лечению бронхиальной астмы и хронических обструктивных заболеваний легких // Тер. арх. 1995. - № 12 - С. 66 -71.

48. Левшин В.Ф., Заридзе Д.Г. Табак и злокачественные новообразования// Вопросы онкологии. 2003. - т.49. - №4. - С. 391-397.

49. Лукомский Г.И., Шулутко М.Л., Виннер М.Г., Овчинников A.A. Бронхопульмонология М: Медицина, 1982 - 400 с.

50. Мацко Д.Е., Желбунова Е.А., Имянитов E.H. Рак легкого: гистопатология и молекулярный патогенез// Арх. патол. 2007. - Приложение. - 24 с.

51. Мечников И.И. Этюды о природе человека. М., 1908.

52. Морозова В.Т. Стволовые клетки и их структурно-функциональные отношения с соединительной тка-ныо//Клиническая лабораторная диагностика. 2008. - №8. - С. 32 -36.

53. Напалков Н.П. Рак и демографический переход//Вопросы онкологии. 2004. - Т. 50. - №2. -С. 127- 145.

54. Наумова Л.А. патоморфологичексое и клинико-эндоскопическое исследование атрофических форм хронического бронхита // Авто-реф. дисс. канд. мед. наук. Новосибирск. - 1994. - 22 с.

55. Наумова Л.А. Морфогенез атрофических процессов в крупных бронхах при хронических заболеваниях легких различного генеза// Автореф. дисс. докт. мед. наук. Новосибирск. - 1998. - 50 с.

56. Наумова Л.А., Пушкарев C.B., Дятлова А.Ю., Чичагова Е.Е. Особенности экспрессии трансформирующего фактора роста бета при атрофии слизистой оболочки желудка// Проблемы клинической медицины. 2009. - № 1 (19). - С. 82 - 87.

57. Ольховская И.Г. Дисплазия эпителия бронхов и рак легкого// Арх. патол. 1985. - № 11. - С. 20 - 25.

58. Пальцев М.А., Иванов A.A. Межклеточные взаимодействия. М.: Медицина, 1995.-224 с.

59. Петерсон Б.Е., Чиссов В.И., Авдеев Г.И. и др. Ранняя онкологическая патология. М.: Медицина, 1985. 320 с.

60. Петров Н.Н. Основные вопросы возникновения и роста истинных опухолей// Вопр. онкол. 2005. - т.51. - №1. - С. 24-33.

61. Поликар А., Гали П. Бронхо-легочный аппарат: Пер. с франц. Новосибирск: Наука, 1972. - 333 с.

62. Предраковые состояния. Под ред. P.JL Картера; Пер. с англ. A.M. Авербаха. М.: Медицина, 1987. 432 с.

63. Ранняя онкологическая патология (под ред. Б.Е. Петерсона, 1987 -432 е.).

64. Рапопорт Я.JI. Проблема патоморфоза // Арх. пат. 1962. - № 2. - С. 3 - 11.

65. Рыков В.А. Опухолевое поле// Арх. патол. 1981. - №10. - С. 67 -69.

66. Саркисов Д.С. Регенерация и её клиническое значение. М.: Медицина, 1970.-283 с.

67. Саркисов Д.С. Проблемы регенерации при хронических патологических процессах // Вестн. АМН СССР. 1975. - № 10. - С. 20 - 23.

68. Саркисов Д.С. Очерки истории общей патологии. Изд. 2-е пере-раб. и доп. - М.: Медицина, 1993. - 512 с.

69. Серов В.В. Соединительная ткань как единая система// Тер. арх. 1984.- №5. -С. 6- 10.

70. Серов В.В. Дистрофии // Общая патология человека: Руководство для врачей: в 2 т. 2-е изд., перераб. и доп. - М: Медицина, 1990. -Т.1. - С. 104-208.

71. Серов В.В. Оценка болезни патологом // Арх. патол. 1994. - № 6. -С.5 - 12.

72. Серов В.В., Шехтер А.Б. Соединительная ткань. М.: Медицина, 1981.-312 с.

73. Фалл ер М.Д., Шидс Д. клеточные контакты, внеклеточная адгезия и внеклеточный матрикс //Молекулярная биология клетки: Руководство для врачей. Пер. с англ. М:Бнном-Пресс, 2003. - глава 8. -С. 179- 198.

74. Франк Г.А., Пугачев К.К. Компоненты стромы в раке желудка и толстой кишки (иммуногистохимическое исследование)// Арх. па-тол. 1992. - №2. - С.74-77.

75. Франк Г.А., Завалишина Л.Э., Андреева Ю.Ю. Состояние внеклеточного матрикса и маркеры адгезии в уротелиальном раке мочевого пузыря // Арх. патол. 2005. - №3. - С. 11 - 14.

76. Франк Г.А. Рецидив злокачественной опухоли: понятие, сущность, терминология // Арх. патол. 2006. - №3. - С. 50 - 52.

77. Хомерики С.Г. Процессы регенерации в слизистой оболочке желудка и канцерогенез //Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2001. №2. С. 17-23.

78. Хрущов Н.Г. Функциональная цитохимия рыхлой соединительной ткани. М.: Наука, 1969. - 240 с.

79. Целуйко С.С., Луценко М.М., Колосов В.П. и др. Механизмы этио-патогенеза "ангарской пневмопатии" и бропхоспазма // 1 Всесоюзный конгресс по болезням органов дыхания. Киев, 1990. - р. 1005.

80. Чиссов В.И., Трахтенберг А.Х., Колбанов К.И., Пикин О.В. Ошибки в диагностике злокачественных опухолей легкого//Тер. арх. -2004. №10. - С. 5 - 13.

81. Чучалин А.Г., Солдатов Д.Г., Кусакина И.А. Синдром реактивной дисфункции дыхательных путей // Тер. арх. 1994. - № 4. - С. 88 -91.

82. Чучалин А.Г. Хронический обструктивный бронхит (опреде-ление, этиология, патогенез, клиническая картина, лечебная программа) // Тер. арх. 1997.-№3.-С. 5-9.

83. Шабад Л.М. Очерки экперименгальной онкологии. М.: Медицина, 1947.-547 с.

84. Шабад Л.М. Предрак в экспериментально-морфологическом аспекте. М: Медицина, 1967. - 382 с.

85. Шехтер А.Б. Склеротичексие процессы/Юбщая патология человека: Руководство для врачей. / Под редакцией А.И. Струкова, В.В. Серова, Д.С. Саркисова: в 2 т. Т. 2., гл. X. 2-е изд. перераб. и доп. - АМН СССР. - М: Медицина, 1990. С. 124-149.

86. Шехтер А. Б., Серов В.В. Воспаление, адаптивная регенерация и дисрегенерация (анализ межклеточных взаимодействий) // Арх. Патол.- 1991. -№7.-С. 7- 14.

87. Швембергер И.Р1. Рак и дифференцировка клетки / И.Н. Швембер-гер Л.: «Наука», 1976. - 159 с.

88. Шубич М.Г., Авдеева М.Г., Вакуленко А.Д. Адгезивные межклеточные взаимодействия//Арх. патол. 1997ю. - №6. - С. 3 - 9.

89. Alberg A.Z., Samet J.M. Epidemiology of lung cancer// Chest. -2003.-v. 123. -P. 21S-49S.

90. Alberg A.Z., Brock M.V., Samet J.M. Epidemiology of lung cancer: Looking to the future// Journal of Clinical Oncology. 2005. -V.23.-N 14.-P. 3175-3187.

91. Alberg A.Z., Ford J.G., Samet J.M. Epidemiology of lung cancer// Chest. 2007. - v. 132. - P. 29S - 55.

92. Ardies C.M. Inflammation as cause for scar cancer of the lung//Integrative cancer therapies. 2003. - vol.2. - N3. - P.238 - 246.

93. Arora P., Ricks Т.К., Trejo J. Protease activated receptor signaling, endocytic sorting and dysregulation in cancer// J. of Cell Science. -2007. v. 120. - Pp. 921-928.

94. Batinac Т., Gmber F., Lipozencic J. et al. Protein p53-structure, function and possible therapeutic implications//Acta Dermatovenerol. -Croatia. 2003. - vol. 11. - N4. - P. 225-230.

95. Ben-ZeDev A., Geiger B. Differential molecular interactions of beta-catenin and plakoglobin in adhesion, signaling and cancer//Curr. Opin Cell Biol. 1998. - vol. 10. - N5. - P. 629 - 639.

96. Berx G., Becker K.F., Hufler h., van Roy F. Mutations of the human E-cadherin (CDH1) gene.//Hum Mutat. 1998. vol.12. - N4. -P.226 - 237.

97. Blobe G.C. Role of transforming growth factor B in human disease/ G.C. Blobe, H.F. Shiemann, H.F. Lodish// N. J. Med. 2000. -Vol. 342. -№18. - P. 1350 - 1358.

98. Boyer B., Valles A.M., Edme N. Induction and regulation of epithelial mesenchymal transitions// Biochem Pharmacol. - 2000. -vol.60. - N8. - P. 1091 - 1099.

99. Braakhuis B.J.M., Brakenhoff R.H., Leemans C.R. Second field tumor: a new opportunity for cancer preventijn?// The Oncologist. -2005. vol,10. - N7. - P.493 - 500.

100. Bryder D. Rossi D.J., Weissman I. Haematopoetic stem cells// Am. J. Pathol. -2006. vol. 1619. - P. 338 - 346.

101. Buist S., Mapp C.E. Respiratory Diseases in Women.//European Respiratory Monograph, 2003. 241 p.

102. Chodon T., Sugihara T., Igawa H., Funayama E., Fumkawa H. Keloid-derived fibroblasts are refractory to Fas-mediated apoptosis and neutralization of autocrine TGFpl can abrogate this resistance// Am. J. Pathol. 2000. - vol. 157. - P. 1661 - 1669.

103. Conacci-Sorrell M., Simcha L, Btn-yedidia T., Blechman J. et al. Autoregulation of E cadherin expression by cadherin-cadherin interaction: the roles of>I-catemn signaling//.!. Cell Biology. 2003, - vol. 163. -N4. - P. 847 - 857.

104. Correa P. Helicobacter pylori and gastric carcinogenesis//Am. J. Surg. Pathol. 1995. - № 19 - Suppl. 1 - P. 37 - 43.

105. Cote M.L., Kardia Sh.L.R., Wenzlaff A.S., Ruckdeschel Z. C., Schwartz A. G. Risk of lung cancer among White and Black relatives of Individuals with early-onset Lung cancer//YAMA. 2005. - 293. - Pp. 3036-3042.

106. Douglas G.S., Diaz del Valle F., Winn R.A., Valkel N.F. Beta-catenin in the fibroproliferative response to acute lung injury// Am. J. Resp. Cell Mol. Boil. 2006. - v. 34. - P. 274-285.

107. Edeblad M., Werb L. New functions for the matrix metallopro-teinases in cancer progression// Nat. Rev. Cancer. 2002. - vol.2. - N3. - P.161-174.

108. Fosslien E. Cancer Morphogenesis: Role of mitochondrial fail-ure//Annals of clinical and laboratory science.- 2008. vol.38.- P. 307330.

109. Glasgow E. Transforming growth factor-p signaling and ubiqui-tinatinators in cancer/ E. Glasgow, L. Mishra// Endocrine Related Cancer-2007.-Vol. I.-№15-P. 59-72.

110. Gray J.W., Collins C. Genome changes and gene expression in human solid tumors// Carcinogenesis. 2001. - 21. - P. 443-452.

111. Grove J.E., Bruscia E., Krause D.S. Plasticity of bone marrow-derived stem cells// Stem Cells. 2004. - N22. - P. 487 - 500.

112. Hamaguchi Y., Nishizawa Y., Yasni M. et al. Intercellular adhesion molecule-1 and L-Selectin regulate bleomycin-induced lung fibrosis// American Journal Pathology. 2002. - v.161. - P.1607-1618.

113. Hardie W.D., Glasser S.W., Hagood J.S. Emerges concepts in the pathogenesis of lung fibrosis//Am. J. Pathol. 2009. - vol. 175. - P. 316.

114. Herfs M., Hubert P., Khold N. Transforming growth factor up-regulation reduces the density of Langerhance cells in Epithelial Me-thaplasia by affecting E-cadherin expression // Am. J. Pathol. 2008. -Vol. 172.-P. 1391 - 1402.

115. Hirohashi S. Inactivation of the E-cadherin mediated cell adhesion system in human cancer// Am. J. Pathol. - 1998. - Vol. 153. - P. 333-339.

116. Kerr K.M. Pulmonary preinvasive neoplasia// J. Clin. Pathology. -2001. vol. 54. - N4. - P. 257-271.

117. Kim K.K., Kugler M.C., Wolters P.L. et al. Alveolar epithelial cell mesenchymal transition develops in vivo during pulmonary fibrosis and is regulated by the extracellurar matrix// PNAS. 2006. - v. 103. -N35.-P. 13180- 13185.

118. Krause D.S. Bone Marrow-derived lung epithelial cells//The Proceedings of the Am. Thoracic Society 2008. - N5. - P. 699 - 702.

119. Kuvvano K., Hagimoto N., Yoshimi M., Macyraa T. Cytoprotec-tive Strategy against pulmonary fibrosis// Drug design reviews online. -2004.-Nl.- P. 29-35.

120. Leenders Y.L.H., Jage W.R., Hicks J.L., van Balken B. et a 1. Intermediate cells in Human Prostate Epithelium are enriched in proliferative inflammatory atrophy// Am. J. Pathol. 2003. - vol. 162. - P. 1529- 1537.

121. Li Y., Uhal B. Essential roles for angiotensin recehtor ATI a in bleomycin-induced apoptosis lung fibrosis in mice// Am. J. Pathol. -2003. vol. 163. - P. 2523 - 2530.

122. Maeda M., Jonson K.R., Wheelock MJ. Cadherin switching: essential for behavioral but not morphological changes during an epithelium - to - mesenchyme transition.// Journal of cell science. - 2005. -vol.118.-P. 873 -887.

123. Naff J.L., Cote M.L., Wenzlaff A.S., Schwartz A. G.: Racial Differences in Cancer risk among relatives of patients with early-onset lung cancer// Chest. 2007. - vol. 131. - P. 1289-1294.

124. Nawrocki-Raby B., Gilles C., Polett M. et al. E-cadherin mediates MMP down-regulation in highly invasive bronchial tumor cells// Am. J. Pathol. -2003.- vol.163. P. 653 -661.

125. Naumova L.A., Belov I.Yu. Atrophy of bronchial epithelium as manifestation of its phenotypic lability // Europeen Respiratory Journal.- 2003. v. 22(suppl. 45). - P. 251.

126. Parks W.S., Shapiro S.D. Matrix metalloproteinases in lung biology// Respiratory Res. 2001. - N2. - P. 10-19.

127. Puchelle E., Zahm J.M., Tournier J.M., Coraux Ch. Airway epithelial repair, regeneration and remodeling after injury in chronic obstructive pulmonary disease// The American Thoracic Society. 2006. -N3.-P. 726-733.

128. Schwartz A.G., Prysak G.M., Bock C.H., Cote M. The molecular epidemiology of lung cancer//Carcinogenesis. 2007. -vol.28. - N3. -P. 507-518.

129. Schwarz M.A., Wan Z., Lin G., Ice M.K. Epithelial-mesenchymal interactions are to neovascularization//Am. J. Resp. Cell and Molecular Biology. 2004. - vol. 30. - P. 784-792.

130. Spyridonidis A., Shmittee-Graff A., Toman T., Dwenger A. et al. Epithelial tissue chimerism after Human Hematopoetic cell transplantation is a real phenomenon//Am. Journal Pathol. 2004. - vol. 164, P. 1147- 1155.

131. Stearman R., Dwyer-Nield L., Grady M.C., Malkinson A.M., Ye-raci M.W. A macrophage gene expression signature defines a field effect in the lung tumor microenvironment// Cancer Research. — 2008. -Nl.-P. 34-43.

132. Tabor M.P., Brakenhoff R.H., Ruijter-Schippers H.J., van der Wal J.E. et al., Multiple Ytad and neck numor frequently originate from a single preneoplastic lesion//Am. J. Pathol. 2002. - vol, 161. -P. 1051- 1060.

133. Talley C., Kusliner H. J., Sterk C.E. Lung cancer, Chronic disease epidemiology, and medicine. 1948-1964.// Journal of the history of Medicine and Allied Sciences. - 2004. - vol. 59. - N3. - P. 329 -374.

134. Trzpis M., McLaughlin M.J., Leij L., Harmsen M.C. Epithelial cell adhesion molecule// Am. J. Pathol. 2007. - 171:386-395.

135. Turner J.R. Molecular basis of epithelial barrier regulation// Am. J. Pathol. -2006. vol. 169.-P. 1901-1909.

136. Weiss D.L., Kolls J.K., Ortiz L.A. et al. Stem cells and cell therapies in Lung biology and Lung diseases//The Proceedings of the American Thoracic Society.- 2008.- vol.5. P. 637 - 667.