Клинико-экспериментальная фармакокинетика нового дипептидного препарата дилепт тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Шевченко, Роман Владимирович

• Шевченко, Роман Владимирович
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Шевченко, Роман Владимирович

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Обзор литературы

Клинико-экспериментальная фармакокинетика пептидных препаратов

1.1 Биологические факторы, влияющие на фармакокинетику пероральных пептидных препаратов

1.1.1 Энзиматический барьер

1.1.2 «Эффлюкс»-транспортные системы

1.1.2.1 P-гликопротеин

1.1.2.2 Белок множественной лекарственной устойчивости

1.1.2.3 Пептидная транспортная система-6

1.1.3 Системы прямого транспорта пептидов

1.1.3.1 PepT1 и PepT2

1.1.4 Кишечный метаболизм пептидов и пептидомиметиков

1.2 Межвидовые различия в фармакокинетике лекарственных препаратов

1.2.1 Особенности всасывания лекарственных веществ у животных и человека

1.2.2 Особенности распределения лекарственных веществ у животных и человека

1.2.3 Особенности метаболизма (биотрансформации) лекарственных веществ у

животных и человека

1.2.4 Особенности экскреции фармакологических препаратов у животных и человека

1.2.5 Выбор оптимальной фармакокинетической модели для межвидового

переноса фармакокинетических параметров с животных на человека

1.3 Преимущества препаратов на основе коротких пептидов

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Материалы

2.1.1 Объекты исследования

2.1.2 Химические реактивы

2.1.3 Средства измерений

2.1.4 Вспомогательные устройства

2.1.5 Приготовление растворов и буферов

2.2 Экспериментальные животные

2.2.1 Крысы

2.2.2 Кролики

2.3 Отбор здоровых добровольцев

2.4 Методы

2.4.1 Способы отбора образцов плазмы крови

2.4.1.1 Способы отбора образцов плазмы крови у кроликов

2.4.1.2 Способы отбора образцов плазмы крови у добровольцев

2.4.2 Экстракция дилепта и его предполагаемых метаболитов из плазмы крови

2.4.2.1 Экстракция дилепта и его предполагаемых метаболитов из плазмы крови кроликов

2.4.2.2 Экстракция дилепта и его предполагаемых метаболитов из плазмы крови добровольцев

2.5 Количественное определение дилепта и его возможных метаболитов

2.5.1 Количественное определение дилепта и его предполагаемых метаболитов в

плазме крови кроликов

2.5.1.1 Параметры УБЖХ-МС анализа дилепта и его предполагаемых метаболитов в плазме крови кроликов

2.5.1.1.1 Определение градуировочных зависимостей

2.5.1.1.2 Процент извлечения дилепта, М-1 и М-2 из плазмы крови

2.5.2 Количественное определение дилепта и его предполагаемых метаболитов в

плазме крови добровольцев

2.5.2.1 Параметры ВЭЖХ-МС анализа дилепта и его предполагаемых метаболитов в плазме крови добровольцев

2.5.2.1.1 Определение градуировочных зависимостей

2.5.2.1.2 Процент извлечения дилепта из плазмы крови добровольцев

2.6 Расчет основных фармакокинетических параметров дилепта и его метаболитов

2.7 Статистическая обработка полученных результатов

Глава 3. Результаты исследования

3.1 Доклиническая фармакокинетика дилепта и его метаболитов

3.1.1 Фармакокинетика дилепта и его метаболитов у крыс

3.1.2 Фармакокинетика дилепта и его метаболитов у кроликов

3.1.3 Сравнительная фармакокинетика и относительная биодоступность таблеток и субстанции дилепта

3.2 Клиническая фармакокинетика дилепта и его метаболитов

3.3 Особенности биотрансформации и фармакокинетики дилепта у животных и человека

3.4 Межвидовая экстраполяции фармакокинетических параметров дилепта

Общее заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Нормативные ссылки

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-экспериментальная фармакокинетика нового дипептидного препарата дилепт»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Создание новых, высокоэффективных лекарственных препаратов с антипсихотическими свойствами, обладающими низкой токсичностью и лишенных побочных эффектов, присущих как антипсихотикам 1-го поколения, так и атипичным нейролептикам, остается актуальной проблемой. К побочным эффектам нейролептиков относятся экстрапирамидные расстройства (паркинсонизм, акатизия, дистонические реакции и др.), гематологические осложнения (агранулоцитоз), гемодинамические нарушения, синдром отмены и нейролептический дефицитарный синдром [73, 107]. Эти эффекты усугубляют состояние пациентов, что требует назначения дополнительных лекарственных препаратов, корректирующих их [77].

В ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» разработан оригинальный препарат с антипсихотическими свойствами - метиловый эфир N-капроил^-пролил^-тирозина, получивший название дилепт. Он является модифицированным дипептидом, имитирующим структуру атипичного нейролептика сульпирида и «голову» бета-поворотной структуры нейротензина (НТ8-13). Предпосылкой к созданию препарата явились данные о наличии у эндогенного нейропептида - нейротензина - антипсихотической активности [16, 25, 28].

Важнейшим этапом разработки любого инновационного лекарственного средства (ЛС) является изучение его экспериментальной и клинической фармакокинетики. Данные исследования позволяют установить, в каком количестве от введенной дозы препарат всасывается из места введения и поступает в системный кровоток (абсолютная биодоступность, БД) и, соответственно, к месту его биологического действия. После введения внутрь препарата необходимо узнать, какая доля ЛС подвергается биотрансформации, а какая попадает в системный кровоток в интактном виде. Более того, требуется изучить основные пути метаболизма исследуемого соединения с идентификацией

и дальнейшим определением фармакологической активности метаболитов [19,

31].

Выявление общих закономерностей и различий в фармакокинетике фармакологически активных веществ у экспериментальных животных разных видов позволяет наиболее точно провести межвидовой перенос фармакокинетических данных на человека. Доклиническое изучение фармакокинетики новых оригинальных лекарственных веществ (ЛВ) необходимо, в первую очередь, для установления зависимости «концентрация-эффект». Эта зависимость характеризуется меньшими видовыми различиями, чем «доза-эффект», и благодаря этому может использоваться для прогнозирования действия ЛВ у человека, а также при выборе дозы ЛС для клинических исследований и для оценки безопасности внедряемых новых ЛВ для человека [26, 31].

В то же время при разработке нового ЛС невозможно обойтись без клинических исследований, поскольку экстраполяция результатов исследований с животных на человека возможна только в общем виде.

В связи с вышесказанным актуальным является изучение фармакокинетики нового дипептидного антипсихотика дилепта у животных разных видов и человека.

Степень разработанности проблемы. В ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» создан пептидомиметик бета-поворотной структуры активного участка нейротензина (НТ8-13) - дилепт. Создание препарата обусловлено тем, что к настоящему времени установлена важная роль нейротензина в патогенезе шизофрении. Однако сам нейротензин имеет низкую энзиматическую устойчивость и проявляет нейротропную активность только при непосредственном введении в мозг. Дилепт же после перорального введения крысам в дозах 4,0-8,0 мг/кг проявил нейролептическую активность [28]. Для дальнейшего внедрения в медицинскую практику потенциального антипсихотика нового поколения, проведено фармакокинетическое изучение на животных. Экспериментальная фармакокинетика дилепта изучена на крысах после

перорального введения в дозе 40 мг/кг и 200 мг/кг. Через 15 мин после введения дилепта в плазме крови крыс выявлены два его продукта превращения. Эти метаболиты масс-спектрометрически идентифицированы, как деметилированное производное ^капроил^-пролил^-тирозин (М-1) и ^капроил^-пролин (М-2). В дальнейшем структуры дилепта и его метаболитов были подтверждены встречным химическим синтезом. В связи с тем, что дилепт по своей структуре близок к эндогенным соединениям, изучена также его способность к превращениям в модельных опытах после добавления препарата в плазму крови крыс и человека в зависимости от продолжительности инкубации. Обнаружено, что у крыс дилепт очень быстро превращается в М-1 [19].

Изучение фармакокинетики дилепта у кроликов и добровольцев ранее не проводилось.

В связи с этим важной и актуальной задачей является использование результатов фармакокинетического изучения дилепта у кроликов и крыс для прогностической оценки фармакокинетических параметров дилепта и его метаболитов у человека.

Цель исследования. Клинико-экспериментальное изучение фармакокинетики нового оригинального дипептидного антипсихотика дилепта и его метаболитов, выявление общих закономерностей и различий в фармакокинетике у экспериментальных животных и человека.

Задачи исследования. Для достижения цели настоящего исследования были поставлены следующие задачи:

1. Воспроизвести и валидировать методику количественного определения дилепта и его метаболитов (М-1 и М-2) в плазме крови кроликов и добровольцев с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-селективным детектированием.

2. На кроликах провести сравнительное фармакокинетическое исследование таблеток и субстанции дилепта в дозе 40 мг. Определить относительную биодоступность лекарственной формы.

3. Провести изучение клинической фармакокинетики таблеток дилепта 20 мг на добровольцах после однократного применения возрастающих доз (20, 40 и 60 мг).

4. Выполнить математическую статистическую обработку полученных данных с последующим расчетом фармакокинетических параметров дилепта и его метаболитов.

5. Провести сравнительный анализ результатов изучения клинической фармакокинетики с экспериментальными данными.

6. Провести соответствующие расчеты для последующего межвидового переноса фармакокинетических данных, полученных у кроликов и крыс на человека.

Научная новизна исследования. Впервые изучены межвидовые различия фармакокинетики нового антипсихотического ЛС дилепта в организме экспериментальных животных: крыс и кроликов, а также у добровольцев. Выявлены следующие особенности:

1. После перорального введения/приема дилепт в неизмененном виде определяется как у животных, так и человека в незначительных количествах. При этом у кроликов исходное ЛС регистрируется в плазме крови более продолжительное время по сравнению с крысами и человеком.

2. Установлено, что в организме животных и человека нейролептик подвергается окислительным реакциям с образованием деметилированного производного М-1 и метаболита М-2 с отщеплением ¿-тирозина.

3. Степень превращения дилепта в основные метаболиты оказалась максимальной у крыс и минимальной у кроликов. Таким образом, интенсивность биотрансформации нового оригинального нейролептика уменьшается в ряду

крыса>человек>кролик.

Изучение клинико-экспериментальной фармакокинетики дилепта показало свою прогностическую ценность и актуальность доклинического изучения фармакокинетики, как минимум, на двух видах экспериментальных животных.

Теоретическая и практическая значимость работы. Выявление общих закономерностей и различий в фармакокинетике дилепта у экспериментальных животных различной видовой принадлежности позволяет провести более точную прогностическую оценку фармакокинетики ЛС у человека, основанную на межвидовом переносе фармакокинетических данных вновь создаваемых фармакологических препаратов (коротких пептидов) на этапе изучения их фармакокинетики на экспериментальных животных. Полученные результаты позволяют более корректно обосновывать выбор доз лекарственных препаратов пептидной природы для проведения клинических исследований, что потенциально может снизить частоту нежелательных лекарственных реакций, тем самым повысить эффективность исследуемых препаратов.

Методология и методы исследования. Методология исследования заключалась в анализе фармакокинетических данных, полученных в ходе изучения сравнительной фармакокинетики дилепта на кроликах после однократного введения таблеток и субстанции дилепта и клинического изучения дилепта на добровольцах с последующим сравнении с результатами экспериментального изучения дилепта на крысах после введения внутрь ЛС в дозе 200 мг/кг, проведенного ранее. Результаты анализа фармакокинетических данных стали основой для выявления общих закономерностей и различий в фармакокинетике дилепта и его метаболитов у крыс и кроликов и последующего межвидового переноса фармакокинетических данных на человека.

В настоящей работе использовались следующие методы: аналитический -ВЭЖХ с масс-спектрометрическим детектированием, фармакокинетический -модельно-независимый и методы математической статистики.

Для прогностической оценки фармакокинетических параметров дилепта и его метаболитов у человека по результатам фармакокинетического изучения дилепта у кроликов и крыс был использован аллометрический/нелинейный подход. Данный метод показал, что период полувыведения дилепта у человека в большей степени соответствует параметру, рассчитанному для крыс. Основные положения, выносимые на защиту.

1. Дилепт в организме животных и человека активно метаболизируется с образованием деметилированного метаболита М-1 и метаболита М-2 с отщеплением ¿-тирозина.

2. На кроликах проведено сравнительное фармакокинетическое исследование субстанции и таблеток дилепта. Установлена линейность фармакокинетики ЛС в диапазоне доз 20-60 мг. Относительная биодоступность таблетированной лекарственной формы составила 93,46±28,91%. Данная лекарственная форма рекомендована для проведения I фазы клинических исследований.

3. На добровольцах изучена клиническая фармакокинетика таблеток дилепта 20 мг после однократного применения 3-х доз (20, 40 и 60 мг). Из-за интенсивного процесса метаболизма исходное соединение определяется в плазме крови добровольцев в нанограммовом диапазоне.

4. Дилепт в плазме крови кроликов определялся в 4-6 раз дольше, чем у добровольцев и крыс. Интенсивность метаболизма неизмененного соединения у животных и человека различна: уменьшается в ряду крыса > человек > кролик.

5. На основе аллометрического подхода выполнен межвидовой перенос фармакокинетических параметров, полученных у кроликов и крыс на человека. Период полувыведения дилепта у человека в большей степени соответствует параметру, рассчитанному на основе данных, полученных у крыс.

Степень достоверности. Работа выполнена на большом экспериментальном и клиническом материале с использованием адекватных методов исследования; статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием современных методов математической статистики и анализа полученных данных. Расчеты выполнены в соответствии с требованиями, изложенными в главе 61 «Руководства по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К., 2013. 944 с.» и в Национальном стандарте РФ ГОСТ Р52379-2005 «Надлежащая клиническая практика» [31].

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы представлены на IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012); в материалах IV всероссийского научно-практического семинара молодых ученых с международным участием «Современные проблемы медицинской химии. Направленный поиск новых лекарственных средств»; в Евразийском конгрессе «Медицина, фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2013); IX Международной заочной научно-практической конференции «Научная дискуссия: Вопросы медицины» (Москва, 2013); I Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых «Проблемы разработки новых лекарственных средств» (Москва, 2013); Всероссийской конференции молодых ученых с международным участием «Достижения современной фармакологической науки» (Рязань, 2015), VI Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Клязьма, 2015); конференции лаборатории фармакокинетики ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» (Москва, 2016 г.).

Личный вклад автора. Автором самостоятельно воспроизведена и валидирована методика количественного определения дилепта и его метаболитов в биоматериале, проведены исследования по изучению фармакокинетики дилепта и его метаболитов у кроликов и добровольцев, обработаны результаты,

сформулированы выводы. При непосредственном участии автора по результатам работы подготовлены публикации.

Связь темы диссертационной работы с планом научных работ учреждения. Диссертационная работа выполнена в рамках научно-исследовательской работы ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» «Изучение механизмов эндо- и экзогенной регуляции функций центральной нервной системы. Разработка новых оригинальных нейропсихотропных средств» Рег. № 01201169192.

Сведения о публикациях по теме диссертации. По материалам диссертации опубликовано 3 статьи (в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ), а также 2 статьи и 6 тезисов в материалах российских и международных конференций.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 129 страницах компьютерного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 1 главы собственных исследований, общего заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа содержит 27 таблиц и 15 рисунков. Список литературы включает 139 источника, из них 37 отечественных.

Глава 1. Обзор литературы Клинико-экспериментальная фармакокинетика пептидных препаратов

Настоящая диссертационная работа посвящена изучению клинико-экспериментальной фармакокинетики нового дипептидного нейролептика дилепта после его перорального применения. Поэтому при написании обзора представлялось важным уделить особое внимание вопросам межвидовых особенностей фармакокинетики фармакологических препаратов у экспериментальных животных и человека, экстраполяции фармакокинетических данных от животных на человека, а также тем биологическим факторам, которые заметно влияют на фармакокинетику пептидных препаратов после их перорального способа введения и/или приема.

1.1 Биологические факторы, влияющие на фармакокинетику пероральных

пептидных препаратов

Известно, что более 60% всех ЛС, используемых в современной медицине, назначаются перорально, благодаря простоте и удобству приема (не требует наличия квалифицированного медицинского персонала), относительной безопасности и естественности. Для перорального введения используются различные лекарственные формы: таблетки, порошки, капсулы, растворы и др. Возможность перорального использования пептидных препаратов, с одной стороны, перспективно, благодаря уникальной способности к всасыванию в кишечнике: наличию специфических переносчик-опосредованных транспортных систем, с другой - ограничено высокой активностью пищеварительных ферментов ЖКТ и его мембранных пептидаз щеточной каемки, иными словами, наличием мощного биологического энзиматического барьера для всасывания [71].

Понимание биологических факторов, влияющих на фармакокинетику пероральных пептидных препаратов является ключом к созданию высокоэффективных фармакологических препаратов.

Особый интерес представляют биологические факторы, влияющие на фармакокинетику пептидных ЛС и их производных. Так как пептиды в большинстве случаев являются гидрофильными соединениями, пассивная диффузия таких молекул через водные поры сильно затруднена из-за большего диаметра молекул пептидных соединений, превышающих 0,4 нм. При пероральном поступлении всасывание коротких пептидов и аминокислот происходит преимущественно в тонкой кишке, благодаря транспортным системам клеточных мембран и большой площади поверхности всасывания (200-300 м2), образованной циркулярными складками и кишечными ворсинками [3]. Здесь важным является определение механизмов активного транспорта и условий для избирательного поступления через мембраны энтероцитов гидрофильных полярных молекул ЛВ в системный кровоток, а так же факторов, способствующих пресистемной элиминации, например наличие и выраженность эффекта «первого прохождения» [92, 93].

1.1.1 Энзиматический барьер

Слизистая оболочка ЖКТ является мощным биологическим барьером, образуя энзиматический барьер - главное препятствие для всасывания в системный кровоток ксенобиотиков и лекарственных препаратов. Энзиматический барьер ЖКТ представлен ферментными системами, осуществляющими защитную функцию от поступления ксенобиотиков, особенно пептидной природы, во внутреннюю среду организма. Его составляет ряд пространственно разделенных барьеров, образованных ферментами полости тонкой кишки, пристеночной слизи, гликокаликса, а также энтероцитов (мембранные, внутриклеточные и лизосомальные экзо- и эндопептидазы) [133]. Хорошо изученными ферментами, ответственными за расщепление белков и пептидов, являются пептидазы, секретируемые, главным образом, поджелудочной железой в просвет тонкой кишки. Их называют протеолитическими пищеварительными ферментами.

Наряду с протеолитическими пищеварительными ферментами большую роль в снижении биодоступности играет группа пептидаз щеточной каемки, которая также серьезно ограничивает пероральное использование пептидных препаратов на основе олиго- и полипептидов. Интересно, что сравнение ферментативной активности пептидаз, секретируемых в полость тонкой кишки с активностью мембранных энзимов показало, что общая пептидазная активность в просвете тонкой кишки крыс в 16 раз выше, чем активность на мембране каемочных энтероцитов при использовании в качестве субстрата В-цепи инсулина, состоящего из 30 аминокислотных остатков [132]. Так же установлено, что цитозольные растворимые энзимы аминопептидаза Р1 и аминопетидаза Р2, связанная с мембраной, участвуют в инактивации вазоактивного пептида брадикинина [131]. Наиболее важные протеолитические ферменты человека, вовлеченные в расщепление пептидов, представлены в таблице 1.

Таблица 1. Основные протеолитические ферменты человека, вовлеченные в расщепление пептидов [125] Ферменты (синонимы)_E.C. (КФ1)_Место расщепления_

Сериновые протеазы

а-химотрипсин E.C.3.4.21.1 Tyr-|-Xaa, Trp-|-Xaa, Phe-|-Xaa, а также Leu-|-Xaa и Met-|-Xaa

Трипсин E.C.3.4.21.4 Arg-|-Xaa и Lys-|-Xaa

Тромбин E.C.3.4.21.5 Arg-|-Gly

Плазмин E.C.3.4.21.7 Lys-|-Xaa > Arg-|-Xaa

Пролилолигопетидаза (пролилэндопептидаза1) E.C.3.4.21.26 Pro-|-Xaa >> Ala-|-Xaa

Калликреин плазменный E.C.3.4.21.34 Arg-|-Xaa и Lys-|-Xaa, включая Lys-|-Arg и Arg-|-Ser

Эластаза панкреатическая E.C.3.4.21.36 Ala-|-Xaa, а также Gly-|-Xaa, Val-|-Xaa и Ser-|-Xaa

Эластаза лейкоцитарная (нейтрофильная, лизосомальная) E.C.3.4.21.37 Val-|-Xaa и Ala-|-Xaa

Карбоксипептидаза C (ангиотензиназа C, E.C.3.4.12.4 любая С-концевая аминокислота с предпоследним остатком

пролилкарбоксипептидаза) Pro.

Цистеиновые протеазы

Катепсин B E.C.3.4.22.1 Arg-Arg-|-Xaa, а также Leu-|-Xaa, Ala-|-Xaa, Phe-|-Xaa и Trp-|-Xaa

Клострипаин (эндопептидаза Arg-C) E.C.3.4.22.8 Arg-|-Xaa, влючая Arg-|-Pro, кроме Lys-|-Xaa

Кальпаин-1 (р,-кальпаин) E.C.3.4.22.52 Met-|-Xaa, Tyr-|-Xaa и Arg-|-Xaa (с Leu или Val в качестве P2-

остатка)

Аспартат протеазы

Пепсин E.C.3.4.23.1 Преимущественно Phe-|-Xaa, Tyr-|-Xaa, а также Leu-|-Xaa и

Trp-|-Xaa, особенно Xaa = Phe, Trp или Tyr [66]

Катепсин D E.C.3.4.23.5 Преимущественно Phe-|-Xaa, Tyr-|-Xaa и Leu-|-Xaa, особенно

с Xaa Ф Ala или Val

Металлопротеазы

Неприлизин (энкефалиназа, нейтральная эндопептидаза1) E.C.3.4.24.11 Xaa-|-Tyr, Xaa-|-Phe, Xaa-|-Trp и Xaa-|-Leu

Эндопептидаза 24.15, эндоолигопептидаза А, pz-пептидаза, тимет E.C.3.4.24.15 Xaa-|-Arg, Xaa-|-Ser, Xaa-|-Ile, Xaa-|-Ala, Xaa-|-Gly [43, 52, 53]

олигопептидаза

Экзопептидазы

Аминопептидазы N-конец

Лейцил-аминопептидаза E.C.3.4.11.1 Преимущественно Leu-|-Xaa, кроме Arg-|-Xaa и Lys-|-Xaa

Аминопептидаза M или N (аланинаминопептидаза, мембранная аланинаминопептидаза2) Аминопептидаза A (ангиотензиназа, глутамиламинопептидаза1) E.C.3.4.11.2 E.C.3.4.11.7 Преимущественно Ala-|-Xaa и Tyr-|-Xaa, если Yaa-Pro-|-Xaa в N-конце, где Yaa = Ala, Val, Leu, Ile, Phe, Tyr либо Trp, то дипептид Yaa-Pro может быть отщеплен [129] Glu-|-Xaa >> Asp-|-Xaa [124, 134]

Дunenmuдuлnenmuдазы и mpunenmud^nenmuda3bi N-ко^ц ди- и mpunenmudoe

Дипептидилпептидаза I (катепсин C или J) E.C.3.4.14.1 Xaa-Yaa-|-Zaa-, если Xaa Ф Arg, Lys, либо Yaa Ф Pro, либо Zaa Ф Pro Преимущественно Xaa-Pro-|-Yaa-(но также и Xaa-Ala-|-Yaa-) с Yaa Ф Pro или Hyp Xaa-Yaa-Pro-|-Zaa, если Zaa Ф Pro

Дипептидилпептидаза IV Пролилтрипептилпептидаза E.C.3.4.14.5 E.C.3.4.14.12

nenmud^dunenmuda3bi C-ко^ц

Пептидилдипептидаза A, (ангиотензинпревращающий фермент, АПФ1) E.C.3.4.15.1 Xaa-|-Yaa-Zaa, если Yaa Ф Pro или Zaa Ф Asp либо Glu

Мemаллокаpбоксunenmuдазы C-ко^ц

Карбоксипептидаза A E.C.3.4.17.1

Карбоксипептидаза B (протаминаза) E.C.3.4.17.2

Карбоксипептидаза N (лизин/аргининкарбоксипептидаза, E.C.3.4.17.3 кининаза I2)

Карбоксипептидаза U (R) E.C.3.4.17.20

Глутаматкарбокипептидаза II (фолатгидролаза) E.C.3.4.17.21 Аббревиатуры: КФ - классификационный номер фермента по международной иерархической классификации; Xaa, Yaa, Zaa - аминокислоты; Hyp - гидроксипролин.

1 Указание, что пептидазы представлены в ГЭБ.

Xaa-|-Yaa, если Yaa Ф Asp, Glu, Arg, Lys или Pro Xaa-|-Arg и Xaa-|-Lys Xaa-|-Lys >> Xaa-|-Arg

Xaa-|-Arg и Xaa-|-Lys

Xaa-|-Glu, преимущественно, если Xaa = Asp или Glu

Известно, что на долю тетрапептидов и полипептидов приходится более 90% протеолитической активности мембранных ферментов щеточной каемки, тогда как на долю трипептидов от 10 до 60%, а на дипептиды - всего 10% ферментативной активности, что делает перспективным создание пероральных форм дипептидных препаратов [116].

Для защиты пептидных препаратов для перорального применения крайне важно обеспечить энзиматическую защиту против пептидазной активности. Часто для этого используют химическую модификацию N- и -С-концевых аминокислот. N-концы защищают ацетилированием либо их блокадой пироглутаматным остатком, а так же этерификацией либо ПЭГ-модификацией, а С-концы -амидированием или гликозилированием (присоединение углеводной цепи). Именение конформации концевых аминокислотных остатков - синтез D-аминоксилот - так же снижает экзопептидазную активность [38, 105].

В последние годы особое внимание уделяется использованию ингибиторов протеаз для преодоления энзиматического барьера при пероральном приеме пептидных препаратов и их производных. Например, активность мембраносвязанной аминопептидазы N эффективно ингибируется N-ацетилцистеином [46].

1.1.2 «Эффлюкс»-транспортные системы 1.1.2.1 P-гликопротеин

Значительным фактором, влияющим на все фармакокинетические процессы является P-гликопротеин (P-gp, Р-гликопротеиновый насос), известный как белок множественной лекарственной устойчивости (multidrug resistance protein 1, MDR1, ABCB1). Впервые он был охарактеризован как АТФ-зависимый транспортер (насос), ответственный за устойчивость опухолевых клеток к химиотерапевтическим препаратам [68, 74, 75]. Локализация Р-гликопротеина определяет его участие в процессах фармакокинетики. Он экспрессируется не только в опухолевых клетках, но и в различных интактных тканях: в энтероцитах,

гепатоцитах, клетках проксимальных канальцев почек, а также в эндотелиальных клетках капилляров, участвующих в образовании гистогематических барьеров (гематэнцефалический, гематотестикулярный и гематоплацентарный).

P-гликопротеин 1 и 2 типов являются мембранными белками, обладающими широкой субстратной специфичностью. Присутствуя в больших количествах в энтероцитах, Р-гликопротеиновый транспортер препятствует всасыванию из просвета кишечника в энтероциты перорально применяемых лекарств, а также поступающих с пищей и водой ксенобиотиков. P-гликопротеин, локализующийся в эндотелиальных клетках капилляров плаценты и головного мозга, может ограничивать или полностью блокировать поступление в эти органы фармакологических соединений, тем самым препятствуя их распределению по органам и тканям. С другой стороны, этот транспортер ускоряет элиминацию многих ЛВ из гепатоцитов, почечных канальцев и эпителиальных клеток кишечника в просвет ЖКТ [87, 109].

Участие P-гликопротеинового транспортера открыто в отношении множества химических соединений и фармакологических веществ: колхицина, противоопухолевых химиотерапевтических соединений (доксорубицин, этопозид), липидов, половых гормонов (тестостерон, прогестерон), глюкокортикоидов (дексаметазон), иммунодепрессантов (циклоспорин), сердечных гликозидов (дигоксин), билирубина, а так же пептидов и пептидных препаратов [82, 93, 96, 126].

1.1.2.2 Белок множественной лекарственной устойчивости

Наряду с P-гликопротеином, относительно недавно был открыт другой белок множественной лекарственной устойчивости - multidrug resistance-associated protein 1 (MRP2, ABCC2). Он обнаружен в эндотелии капилляров головного мозга у различных видов животных и человека, и, как было показано, избыточная экспрессия которого вызывает устойчивость пациентов с эпилепсией к противосудорожной терапии такими препаратами как фенитоин [102].

1.1.2.3 Пептидная транспортная система-6

Другим биологическим насосом, выкачивающим из ЦНС пептидные препараты и регуляторные протеины, является пептидная транспортная система-6 (peptide transport system-6, PTS-6). Данная система ответственна за обратный транспорт такого соединения как нейротрофического гипофизарного аденилатциклазоактивирующего полипептида (pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide, PACAP), являющегося новым представителем секретин/глюкагон/вазоактивного интестинального полипептидного семейства (VIP), обладающий нейропротективным и нейротрофным эффектами [84]. На модели болезни Альцгеймера и инсульта у крыс удалось показать, что ингибирование PTS-6 антисмысловым соединением позволяет достичь терапевтических концентраций нейротрофического гипофизарного аденилатциклазоактивирующего полипептида в мозге животных [63].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шевченко, Роман Владимирович, 2016 год

Список литературы

1. Аврущенко, М.Ш. Влияние миметика фактора роста нервов ГК-2 на структурно-функциональное состояние мозга в раннем постреанимационном периоде [Текст] / М.Ш. Аврущенко, Ю.В. Заржецкий, В.В. Мороз, И.В. Острова, Т.А. Гудашева, С.Б. Середенин // Общая реаниматология. - 2012. - Т.8, № 5. - С. 19-23.

2. Агафонов, А.А. Программа M-ind системы параметров фармакокинетики модельно-независимым методом статистических моментов [Текст] / А.А. Агафонов, В.К. Пиотровский // Химико-фармацевтический журнал. - 1991. - Т.25, № 10. - C. 16-19.

3. Аляутдин, Р.Н. Фармакология: учебник для вузов / Под ред. РН. Аляутдина. - 3-е издание, испр. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 592 с.

4. Архипенко, Н.В. Разработка методов хроматомасс-спектрометрического определения нового оригинального антипсихотика дилепта [Текст] / Н.В. Архипенко, С.А. Апполонова, Т.Г. Соболевский, Г.М. Родченков, С.С. Бойко, Г.Б. Колыванов, Д.В. Бастрыгин, В.П. Жердев // Химико-фармацевтический журнал. -2009. - Т.43, № 5. - С. 53-56.

5. Бастрыгин, Д.В. Экспериментальное и клиническое изучение фармакокинетики и биотрансформации нового фармакологического препарата «Дилепт» [Текст] / Д.В. Бастрыгин, П.О. Бочков, Н.В. Месонжник, Р.В. Шевченко // Материалы IV Всероссийского научно-практического семинара молодых ученых с международным участием «Современные проблемы медицинской химии. Направленный поиск новых лекарственных средств». Вестник волгоградского государственного медицинского университета, сентябрь 2012 года, г. Волгоград. - С. 185-186.

6. Береговых, В.В. Валидация аналитических методик для производителей лекарств. Типовое руководство предприятия по производству лекарственных средств / Под ред. В.В. Береговых. - М.: Литтерра, 2008. - 132 с.

7. Бойко, С.С. Межвидовые различия фармакокинетики ноопепта [Текст] / С.С. Бойко, С.А. Коротков, В.П. Жердев, Т.А. Гудашева, Р.У. Островская, Т.А. Воронина // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2004. - Т.67, №1. - С. 40-43.

8. Бойко, С.С. Экспериментальное исследование фармакокинетики триптофансодержащего дипептида ГБ-115 [Текст] / С.С. Бойко, Г.Б. Колыванов, В.П. Жердев, Т.А. Гудашева, Е.П. Кирьянова, С.Б. Середенин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. - Т. 144, №.9. - С. 285-288.

9. Бочков, П.О. Создание новых лекарственных средств и оптимизация их лекарственных форм (фармакокинетические исследования) [Текст] / П.О. Бочков, Е.В. Иванникова, РВ. Шевченко // Материалы Евразийского Конгресса с международным участием «Медицина, фармация и общественное здоровье», 2123 мая 2013 года, Екатеринбург. - С. 77-82.

10. Бочков, П.О. Фармакокинетическое исследование трех новых оригинальных лекарственных средств и их оптимальных лекарственных форм [Текст] / П.О. Бочков, Е.В. Иванникова, Р.В. Шевченко, В.П. Жердев, С.С. Бойко, А.А. Литвин // Материалы международной заочной научно-практической конференции «Актуальные направления научных исследований XXI века: теория и практика», 2013 г. - Воронеж, - №2 (2).- C. 36-42.

11. Бочков, П.О. Значение фармакокинетических исследований в создании новых лекарственных средств и оптимизации их лекарственных форм [Текст] / П.О. Бочков, Е.В. Иванникова, Р.В. Шевченко, В.П. Жердев, С.С. Бойко, А.А. Литвин // Материалы IX международной заочной научно-практической конференции «Научная дискуссия: вопросы медицины». 2013 Москва. Риссия. С. 106-111.

12. Бочков, П.О. Роль фармакокинетических исследований в разработке новых лекарственных препаратов [Текст] / П.О. Бочков, Р.В. Шевченко, С.Ю. Раскин, А.А. Новицкий // Материалы Всероссийской конференции молодых ученых с международным участием, посвященной 150-летию со дня рождения академика Н.П. Кравкова. 22-23 октября, 2015. Рязань, Россия. С. 45.

13. Бочков, П.О. Фармакокинетические подходы в создании новых лекарственных средств и оптимизации их лекарственных форм [Текст] / П.О. Бочков, Р.В. Шевченко, С.Ю. Раскин, А.А. Новицкий, В.П. Жердев // Материалы 6-ой Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам». 9-13 ноября, 2015. Клязьма. Россия // «Экспериментальная и клиническая фармакология»: приложение. - М.: изд-во Фолиум, 2015. - С. 13.

14. Горелов, П.И. Оценка прокогнитивного эффекта дилепта и его основного метаболита, ГЗР-125, в тесте распознавания объектов у крыс [Текст] / П.И. Горелов, Р.У. Островская, Н.М. Сазонова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2013. - Т.76, №7. С. 3-5.

15. Гудашева, Т.А. Стратегия создания дипептидных лекарств [Текст] / Т.А. Гудашева, А.П. Сколдинов // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2003. - Т.66, №2. - С. 15-19.

16. Гудашева, Т.А. Стратегия создания дипептидных нейропсихотропных лекарственных препаратов [Текст] / Т.А. Гудашева // Вестник Российской АМН. -2011. - №7. - С. 8-16.

17. Гузеватых, Л.С. Влияние пептидомиметиков нейротензина на систему терморегуляции крыс [Текст] / Л.С. Гузеватых, Т.Г. Емельянова, Н.И. Зайцева, Р.У. Островская, Т.А. Гудашева, Т.А. Воронина // Известия РАН. Серия биологическая. - 2004. - Т.4. - С. 488-492.

18. Жердев, В.П. Роль и организация фармакокинетических исследований [Текст] / В.П. Жердев, А.А. Литвин // Клиническая фармакокинетика. - 2005. - Т.2, №3. - С. 1-3.

19. Жердев, В.П. Экспериментальная фармакокинетика препарата дилепт [Текст] / В.П. Жердев, С.С. Бойко, Н.В. Месонжник, С.А. Апполонова, Г.М. Родченков, Р.У. Островская, Т.А. Гудашева, С.Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2009. - T.72, №3. - С. 16-21.

20. Колик Л.Г. Экспериментальная фармакокинетика и фармакодинамика

субстанций дипептидного анксиолитика ГБ-115 [Текст] / Л.Г. Колик, В.П. Жердев, С.С. Бойко, М.А. Константинопольский, С.Ю. Раскин, Т.А. Гудашева, В.А. Мартьянов, С.Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2015. - Т. 78, № 11. - С. 30-34.

21. Крайнева, В.А. Оригинальный дипептидный миметик фактора роста нервов ГК-2 ограничивает проявления геморрагического инсульта у крыс [Текст] / В.А. Крайнева, Т.А. Гудашева, С.О. Котельникова, Т.А. Антипова, С.Б. Середенин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2012. - Т. 154, №.11. - С. 598-601.

22. Кудрин, В.С. Поведенческие и нейрохимические аспекты антидепрессивного действия ГСБ-106 - дипептидного фрагмента нейротрофического фактора мозга (BDNF) [Текст] / В.С. Кудрин, П.М. Клодт, В.Б. Наркевич, И.А. Шипилов, В.И. Посева, Г.М. Молодавкин, Т.А. Воронина // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2012. - Т.75, №.10. - С. 3-7.

23. Месонжник, Н. В. Экспериментальное изучение фармакокинетики и метаболизма нового фармакологического препарата дилепт: дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.25 / Месонжник Наталья Владимировна. - М., 2009. - 145 с.

24. Незнамов, Г.Г. Результаты клинического исследования нового пептидного препарата ноопепт у больных с психоорганическими расстройствами [Текст] / Г.Г. Незнамов, Е.С. Телешова, С.А. Сюняков, В.К. Бочкарев, И.А. Давыдова // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2007. - Т.9, №2. - С. 26-32.

25. Островская, Р.У. Трипептоидный аналог нейротензина дилепт сочетает нейролептическую активность с положительным мнемотропным действием [Текст] / Р.У. Островская, М.В. Ретюнская, Л.С. Гузеватых, Т.А. Гудашева, Т.А. Воронина, С.Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакологияю. -2005. - Т.68, №1. - С. 3-6.

26. Полехина, О.В. Межвидовая фармакокинетика. 1. Межвидовые зависимости фармакокинетических параметров лекарственных средств (Обзор) [Текст] / О.В.

Полехина, Н.В. Образцов, В.А. Петрунин, Т.А. Высоцкая // Химико-фармацевтический журнал. - 2014. - Т.48, №7. - С. 7-15.

27. Полехина, О.В. Межвидовая фармакокинетика. 2. Межвидовые зависимости фармакокинетических параметров лекарственных средств (Обзор) [Текст] / О.В. Полехина, Н.В. Образцов, В.А. Петрунин, Т.А. Высоцкая // Химико-фармацевтический журнал. - 2014. - Т.48, №10. - С. 3-7.

28. Ретюнская, М.В. Медиаторный анализ механизма действия атипичного нейролептика дипептидной структуры дилепта [Текст] / М.В. Ретюнская, Л.С. Гузеватых, Н.А. Бондаренко, Т.А. Гудашева, Р.У. Островская, Т.А. Воронина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2003. - Т.136, №11. - С. 527-531.

29. Середенин, С.Б. Замещённые пролилтирозины, обладающие психотропной активностью: Патент №2091390, Россия, МКИ С 07 К 5/065, А 61 К 38/09; / С.Б. Середенин, Т.А. Воронина, Т.А. Гудашева и др. НИИ фармакологии РАМН.-№95102918/04; Заявл. 28.02.95; Опубл. 27.09.97; Бюл. №27.

30. Фирсов, А.А. Фармакокинетические свойства кальциевой соли N-(5-оксиникотиноил)-1-глутаминовой кислоты при внутривенном введении крысам и кроликам: межвидовая экстраполяция [Текст] / А.А. Фирсов, Ю.А. Портной, С.А. Довженко, М.Б. Кобрин, А.В. Киселев, С.В. Стовбун, Г.В. Долгова, Т.Я. Померанцева // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. - Т.73, №12. - С. 31-35.

31. Фирсов, А.А. Методические рекомендации по проведению доклинических исследований фармакокинетики новых лекарственных средств [Текст] / А.А. Фирсов, В.П. Жердев, Ю.А. Портной, Г.Б. Колыванов, А.А. Литвин, Е.Ю. Барманова // В кн. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Под общ. ред. А. Н. Миронова. Часть 1, М.: «Гриф и К». -2013. - 944 с.

32. Шевченко, Р.В. Клиническая фармакокинетика нового оригинального дипептидного препарата дилепта [Текст] / Д.В.Бастрыгин, П.О. Бочков, В.П.

Жердев, А.А. Литвин, Г.Б. Колыванов, С.С. Бойко, С.Ю. Сереброва // Материалы IV съезда фармакологов России «Инновации в современной фармакологии», 18-21 сентября, 2012. Казань, Россия. С. 200.

33. Шевченко, Р.В. Клиническая фармакокинетика нового антипсихотического средства дилепта [Текст] / Р.В. Шевченко, А.А. Литвин, Г.Б. Колыванов, С.С. Бойко, В.П. Жердев, С.Ю. Сереброва, Н.Ю. Ивашкина, Г.Г. Незнамов, С.А. Сюняков // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2013. - Т.76, №6. -С. 35-37.

34. Шевченко, Р.В. Межвидовые различия в фармакокинетике дилепта у животных и человека [Текст] / Р.В. Шевченко, А.А. Литвин, Г.Б. Колыванов // Сборник тезисов первой всероссийской научно-практической конференции молодых ученых «Проблемы разработки новых лекарственных средств». 3-5 июня, 2013. Москва, Россия. С. 131.

35. Шевченко, Р.В. Сравнительная фармакокинетика и относительная биодоступность таблеток и субстанции нового дипептидного нейролептика дилепта [Текст] / Р.В. Шевченко, А.А. Литвин, Г.Б. Колыванов, В.П. Жердев, В.В. Смирнов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2014. - Т.157, №6. - С. 704-706.

36. Шевченко, Р.В. Особенности фармакокинетики оригинального нейролептика дилепта у животных и человека [Текст] / Р.В. Шевченко, А.А. Литвин, Г.Б. Колыванов, С.С. Бойко, В.П. Жердев // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2014. - Т.77, №7. - С. 23-27.

37. Яхно, Н.Н. Ноопепт в лечении дисциркуляторной энцефалопатии с умеренными когнитивными нарушениями [Текст] / Н.Н. Яхно, И.В. Дамулин, Л.М.Антоненко // Лечащий врач. - 2009. - Т.5. - С. 2-6.

38. Adessi, C. Converting a peptide into a drug: strategies to improve stability and bioavailability [Text] / C. Adessi, C. Soto // Current Medicinal Chemistry. - 2002. -Vol.9, №9. - P. 963-978.

39. Adibi, S.A. Evidence for greater absorption of amino acid from peptide than from

free form by human intestine [Text] / S.A. Adibi, E. Phillips // Clinical Research. -1968. - Vol.16. - P. 446-448.

40. Adibi, S. A. The oligopeptide transporter (Pept-1) in human intestine: biology and function [Text] / S.A. Adibi // Gastroenterology. - 1997. - Vol.113, №1. - P. 332-340.

41. Adibi, S.A. Regulation of expression of the intestinal oligopeptide transporter (Pept-1) in health and disease [Text] / S.A. Adibi // American Journal of Physiology. Gastrointestinal and Liver Physiology. - 2003. - Vol.285, №5. - P. G779-G788.

42. Aronin, N. The stability and metabolism of intravenously administered neurotensin in the rat [Text] / N. Aronin, R.E. Carraway, C.F. Ferris, R.A. Hammer, S.E. Leeman // Peptides. - 1982. - Vol.3, №4. - P. 637-642.

43. Barelli, H. Peripheral inactivation of neurotensin. Isolation and characterization of a metallopeptidase from rat ileum [Text] / H. Barelli, J.-P. Vincent, F. Checler // European Journal of Biochemistry. - 1988. - Vol.175, Issue 3. - P. 481-489.

44. Berlioz, F. Neural modulation of cephalexin intestinal absorption through the di-and tripeptide brush border transporter of rat jejunum in vivo [Text] / F. Berlioz, S. Julien, A. Tsocas, J. Chariot, C. Carbon, R. Farinotti, C. Roze // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1999. - Vol.288, №3. - P. 1037-1044.

45. Berlioz, F. a2-Adrenergic receptors stimulate oligopeptide transport in a human intestinal cell line [Text] / F. Berlioz, J.J. Maoret, H. Paris, M. Laburthe, R. Farinotti, C. Roze // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2000. - Vol.294, №2. - P. 466-472.

46. Bernkop-Schnürch, A. Development and in vitro evaluation of systems to protect peptide drugs from aminopeptidase N [Text] / A. Bernkop-Schnürch, M.K. Marschütz // Pharmaceutical Research. - 1997. - Vol.14, №2. - P. 181-185.

47. Blum, M.R. Pharmacokinetics and bioavailability of zidovudine in humans [Text] / M.R. Blum, S.H. Liao, S.S. Good, P. De Miranda // The American journal of Medicine. - 1988. - Vol.85, №2A. - P. 189-194.

48. Boersma, M.G. Regioselectivity of phase II metabolism of luteolin and quercetin by UDP-glucuronosyl transferases [Text] / M.G. Boersma, H. van der Woude, J.

Bogaards, S. Boeren, J. Vervoort, N.H. Cnubben, M.L. van Iersel, P.J. van Bladeren, I.M. Rietjens // Chemical Research in Toxicology. - 2002. - Vol.15, №5. - P. 662-670.

49. Boxenbaum, H. Interspecies variation in liver weight, hepatic blood flow, and antipyrine intrinsic clearance: extrapolation of data to benzodiazepines and phenytoin [Text] / H. Boxenbaum // Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics. - 1980. -Vol.8, №2. - P. 165-176.

50. Brandsch, M. Expression and protein kinase C-dependent regulation of peptide/H+ co-transport system in the Caco-2 human colon carcinoma cell line [Text] / M. Brandsch, Y. Miyamoto, V. Ganapathy, F.H. Leibach // Biochemical Journal. - 1994.

- Vol.299, №1. - P. 253-260.

51. Chang, G.W. The physiological roles of cytochrome P450 isoenzymes [Text] / G.W. Chang, P.C.A. Kam // Anaesthesia. - 1999. - Vol.54, №1. - P. 42.

52. Checler, F. Purification and characterization of a novel neurotensin-degrading peptidase from rat brain synaptic membranes [Text] / F. Checler, J.-P. Vincent, P. Kitabgi // The Journal of Biological Chemistry. - 1986. - Vol.261, №24 - P. 1127411281.

53. Checler, F. Tissue distribution of a novel neurotensin-degrading metallopeptidase. An immunological approach using monospecific polyclonal antibodies [Text] / F. Checler, H. Barelli, J.-P. Vincent // Biochemical Journal. - 1989. - Vol.257. - P. 549554.

54. Choc, M.G. Bioavailability and pharmacokinetics of cyclosporine formulations: Neoral® vs Sandimmune® [Text] / M.G. Choc // International Journal of Dermatology.

- 1997. - Vol.36, №1. - P. 1-6.

55. Clark, B. Pharmacokinetics and toxicity testing [Text] / B. Clark, D.A. Smith, J. Caldwell // Critical Reviews in Toxicology. - 1984. - Vol. 12, №. 4. - P. 343-385.

56. Dalgaard, L. Comparison of minipig, dog, monkey and human drug metabolism and disposition [Text] / L. Dalgaard // Journal of Pharmacological and Toxicological methods. - 2015. - Vol.74. - P. 80-92.

57. Daly, A.K. Analysis of cytochrome P450 polymorphisms [Text] / S.C. Monkman,

J. Smart, A. Steward, S. Cholerton // Cytochrome P450 Protocols. - 1998. - Vol.107. -P. 405-422.

58. Daniel, H. Molecular and integrative physiology of intestinal peptide transport [Text] / H. Daniel // Annual Review of Physiology. - 2004. - Vol.66. - P. 361-384.

59. Daniel, H. The proton oligopeptide cotransporter family SLC15 in physiology and pharmacology [Text] / H. Daniel, G. Kottra // Pflügers Archiv. - 2004. - Vol.447, №5. - P. 610-618.

60. Daniel, H. From bacteria to man: archaic proton-dependent peptide transporters at work [Text] / H. Daniel, B. Spanier, G. Kottra, D. Weitz // Physiology. - 2006. - Vol.21, №2. - P. 93-102.

61. Davies, B. Physiological parameters in laboratory animals and humans [Text] / B. Davies, T. Morris // Pharmaceutical Research. - 1993. - Vol.10, №.7. - P. 1093-1095.

62. Dedrick, R.L. Animal scale-up [Text] / R.L. Dedrick // Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics. - 1973. - Vol1, №5. - P. 435-461.

63. Dogrukol-Ak, D. Isolation of peptide transport system-6 from brain endothelial cells: therapeutic effects with antisense inhibition in Alzheimer and stroke models [Text] / D. Dogrukol-Ak, V.B. Kumar, J.S. Ryerse, S.A. Farr, S. Verma, N. Nonaka, T. Nakamachi, H. Ohtaki, M.L. Niehoff, J.C. Edwards, S. Shioda, J.E. Morley, W.A. Banks // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2009. - Vol.29, №2. - P. 411-422.

64. Donato, M.T. Characterization of drug metabolizing activities in pig hepatocytes for use in bioartificial liver device: comparison with other hepatic cellular models [Text] / M.T. Donato, J.V. Castel, M.J. Gomez-Lechon // Journal of Hepatology. - 1999. -Vol.31, №3. - P. 542-549.

65. Dresser, G.K. Pharmacokinetic-pharmacodynamic consequences and clinical relevance of cytochrome P450 3A4 inhibition [Text] / G.K. Dresser, J.D. Spence, D.G. Bailey // Clinical Pharmacokinetics. - 2000. - Vol.38, №1. - P. 41-57.

66. Dunn, B.M. Overview of pepsin-like aspartic peptidases. [Text] / B.M. Dunn // Current Protocols in Protein Science. - 2001. - Chapter 21. - P. 21.3.1-21.3.6.

67. Edwards, N.A. Scaling of renal functions in mammals [Text] / N.A. Edwards //

Comparative Biochemistry and Physiology Part A: Physiology. - 1975. - Vol.52, №1. -P. 63-66.

68. Endicott, J.A. The biochemistry of P-glycoprotein-mediated multidrug resistance [Text] / J.A. Endicott, V. Ling // Annual Review of Biochemistry. - 1989. - Vol.58, №1.

- P. 137-171.

69. Engel, G. Antipyrine as a probe for human oxidative drug metabolism: Identification of the cytochrome P450 enzymes catalyzing 4-hydroxyantipyrine, 3-hydroxymethylantipyrine, and norantipyrine formation [Text] / G. Engel, U. Hofmann, H. Heidemann, J. Cosme, M. Eichelbaum // Clinical Pharmacology and Therapeutics. -1996. - Vol.59, №6. - P. 613-623.

70. Evans G. (ed.). A handbook of bioanalysis and drug metabolism [Text]. - CRC press, 2004. - 398 p.

71. Fricker, G. Current concepts in intestinal peptide absorption [Text] / G. Fricker, J. Drewe // Journal of Peptide Science. - 1996. - Vol.2, №4. - P. 195-211.

72. Garcia-Garayoa, E. Preclinical evaluation of a new, stabilized neurotensin (8-13) pseudopeptide radiolabeled with 99mTc [Text] / E. Garcia-Garayoa, P. Bläuenstein, M. Bruehlmeier, A. Blanc, K. Iterbeke, P. Conrath, D. Tourwé, P.A. Schubiger // Journal of Nuclear Medicine. - 2002. - Vol.43, №3. - P. 374-383.

73. Glassman, A.H. Antipsychotic drugs: prolonged QTc interval, torsade de pointes, and sudden death [Text] / A.H. Glassman, J.T. Bigger Jr. // American Journal of Psychiatry. - 2001. - Vol.158. - P. 1774-1782.

74. Gottesman, M.M. Biochemistry of multidrug resistance mediated by the multidrug transporter [Text] / M.M. Gottesman, I. Pastan // Annual Review of Biochemistry. - 1993. - Vol.62, №1. - P. 385-427.

75. Gottesman, M.M. P-glycoprotein and multidrug resistance [Text] / M.M. Gottesman, I. Pastan, S.V. Ambudkar // Current Opinion in Genetics and Development.

- 1996. - Vol.6, №.5. - P. 610-617.

76. Guengerich, F.P. Cytochrome P450 and chemical toxicology [Text] / F.P. Guengerich // Chemical Research in Toxicology. - 2008. - Vol.21, №1. - P.70-83.

77. Hasan, A. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of schizophrenia, part 2: update 2012 on the long-term treatment of schizophrenia and management of antipsychotic-induced side effects [Text] / A. Hasan, P. Falkai, T. Wobrock, J. Lieberman, B. Glenthoj, W.F. Gattaz, F. Thibaut, H.J. Möller // The World Journal of Biological Psychiatry. - 2013. - Vol.14, №1. - P. 2-44.

78. Ihara, T. Regulation of PepT1 peptide transporter expression in the rat small intestine under malnourished conditions [Text] / T. Ihara, T. Tsujikawa, Y. Fujiyama, T. Bamba // Digestion. - 2000. - Vol.61, №1. - P. 59-67.

79. Kamal, M. A. Role and relevance of PEPT2 in drug disposition, dynamics, and toxicity [Text] / M.A. Kamal, R.F. Keep, D.E. Smith // Drug Metabolism and Pharmacokinetics. - 2008. - Vol.23, №4. - P. 236-242.

80. Kang, H. E. Pharmacokinetics of liquiritigenin in mice, rats, rabbits, and dogs, and animal scale-up [Text] / H.E. Kang, H.Y. Jung, Y.K. Cho, S.H. Kim, S.I. Sohn, S.R. Baek, M.G. Lee // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2009. - Vol.98, №11. - P. 4327-4342.

81. Kobayashi, K. Substrate specificity for rat cytochrome P450 (CYP) isoforms: screening with cDNA-expressed systems of the rat [Text] / K. Kobayashi, K. Urashima, N. Shimada, K. Chiba // Biochemical Pharmacology. - 2002. - Vol.63, №5. - P. 889896.

82. Lagas, J.S. P-glycoprotein (P-gp/Abcb1), Abcc2, and Abcc3 determine the pharmacokinetics of etoposide [Text] / J.S. Lagas, L. Fan, E. Wagenaar, M.L.H. Vlaming, O. van Tellingen, J.H. Beijnen, A.H. Schinkel // Clinical Cancer Research. -2010. - Vol.16, №1. - P. 130-140.

83. Lee, D.Y. Effects of Enzyme Inducers and Inhibitors on the Pharmacokinetics of Intravenous Omeprazole in Rats [Text] / D.Y. Lee, H.S. Shin, S.K. Bae, M.G. Lee // Biopharmaceutics and Drug Disposition. - 2006. - Vol.27, №5. - P. 209-218.

84. Lee, E.H. Neuroprotective roles of pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide in neurodegenerative diseases [Text] / E.H. Lee, S.R. Seo // BMB reports. -2014. - Vol.47, №7. - P. 369.

85. Lee, V.H. Penetration and enzymatic barriers to peptide and protein absorption [Text] / V.H. Lee, A. Yamamoto // Advanced Drug Delivery Reviews. - 1989. - Vol.4. -P. 171-207.

86. Lin, J.H. Application and limitation of interspecies scaling and in vitro extrapolation in pharmacokinetics [Text] / J.H. Lin // Drug Metabolism and Disposition.

- 1998. - Vol.26, №12. - P. 1202-1212.

87. Lin, J.H. Role of P-glycoprotein in pharmacokinetics [Text] / J.H. Lin, M. Yamazaki // Clinical Pharmacokinetics. - 2003. - Vol.42, №1. - P. 59-98.

88. Martignoni, M. Species differences between mouse, rat, dog, monkey and human CYP-mediated drug metabolism, inhibition and induction [Text] / M. Martignoni, G.M. Groothuis, R. de Kanter // Expert Opinion on Drug Metabolism and Toxicology. - 2006.

- Vol.2, №6. - P. 875-94.

89. Martin, I.J. Which hydroxy? Evidence for species differences in the regioselectivity of glucuronidation in rat, dog, and human in vitro systems and dog in vivo [Text] / I.J. Martin, R.J. Lewis, M.A. Bernstein, I.G. Beattie, C.A. Martin, R.J. Riley, B. Springthorpe // Drug Metabolism and Disposition. - 2006. - Vol.34, №9. - P. 1502-1507.

90. Matthews, D.M. Transmembrane transport of small peptides. In Current Topics in Membrane and Transport [Text] / D.M. Matthews, J.W. Payne // Academic Press. -1980. - Vol.14. - P.331-425.

91. McMartin, C. Pharmacokinetics of peptides and proteins: Opportunities and challenges [Text] / C. McMartin // Advances in Drug Research. - 1992. - Vol. 22. - P. 39-106.

92. Morishita, M. Is the oral route possible for peptide and protein drug delivery? [Text] / M. Morishita, N.A. Peppas // Drug Discovery Today. - 2006. - Vol.11, №19/20.

- P. 905.

93. Monta, Y. MDR1 genotype-related duodenal absorption rate of digoxin in healthy Japanese subjects [Text] / Y. Morita, T. Sakaeda, M. Horinouchi, T. Nakamura, K. Kuroda, I. Miki, K. Yoshimura, T. Sakai, D. Shirasaka, T. Tamura, N. Aoyama, M. Kasuga, K. Okumura // Pharmaceutical Research. - 2003. - Vol.20, №4. - P. 552-556.

94. Mosher, C.M. Comparative and Veterinary Pharmacogenomics [Text] / In: F.M. Cunningham, J. Elliott, P. Lees (Eds.), Handbook of Experimental Pharmacology: Comparative and veterinary pharmacology. - Springer, 2010. - Vol.199.- P. 49-77

95. Muller, U. Inhibition of the H+/peptide cotransporter in the human intestinal cell line Caco-2 by cyclic AMP [Text] / U. Muller, M. Brandsch, P.D. Prasad, Y.J. Fei, V. Ganapathy, F.H. Leibach // Biochemical and biophysical research communications. -1996. - Vol.218, №2. - P. 461-465.

96. Nakayama, A. Different absorption behaviors among steroid hormones due to possible interaction with P-glycoprotein in the rat small intestine [Text] / A. Nakayama, O. Eguchi, M. Hatakeyama, H. Saitoh, M. Takada // Biological and Pharmaceutical Bulletin. - 1999. - Vol.22, №5. - P. 535-538.

97. Nelson, D.R. Comparison of cytochrome P450 (CYP) genes from the mouse and human genomes, including nomenclature recommendation for genes, pseudogenes and alternative-splice variant [Text] / D.R. Nelson, D.C. Zeldin, S.M.G. Hoffman, L.J. Maltais, H.M. Wain, D.W. Nebert // Pharmacogenetics. - 2004. - Vol.14. - P. 1-8.

98. Nishimuta, H. Species differences in hepatic and intestinal metabolic activities for 43 human cytochrome P450 substrates between humans and rats or dogs [Text] / H. Nishimuta, T. Nakagawa, N. Nomura, M. Yabuki // Xenobiotica. - 2013. - Vol.43, №11. - P. 948-955.

99. Ogihara, H. Peptide transporter in the rat small intestine: ultrastructural localization and the effect of starvation and administration of amino acids [Text] / H. Ogihara, T. Suzuki, Y Nagamachi, K.I. Inui, K. Takata // The Histochemical journal. -1999. - Vol.31, №3. - P. 169-174.

100. Paine, M.F. The human intestinal cytochrome P450 «pie» [Text] / M.F. Paine, H.L. Hart, D.C. Zeldin, P.B. Watkins // Drug Metabolism and Disposition. - 2006. -

Vol.34, №5. - P. 880-886.

101. Pasanen, M. Species differences in CYP enzymes in Agnosto, MC, Comez-Lechon MJ (Eds) Citocromo P450 // Madrid: Instituto de Espana, Real academia Nacional de Farmacia. 2004. - P. 3-90.

102. Potschka, H. Multidrug resistance protein MRP2 contributes to blood-brain barrier function and restricts antiepileptic drug activity [Text] / H. Potschka, M. Fedrowitz, W. Löscher // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. -2003. - Vol.306, №1. - P. 124-131.

103. Preissner, S.C. Polymorphic cytochrome P450 enzymes (CYPs) and their role in personalized therapy [Text] / S.C. Preissner, M.F. Hoffmann, R. Preissner, M. Dunkel, A. Gewiess, S. Preissner // PloS one. - 2013. - Vol.8, №12. - P. 1-12.

104. Resetar, A. Glucuronidation of 3'-azido-3'-deoxythymidine: human and rat enzyme specificity [Text] / A. Resetar, T. Spector // Biochemical Pharmacology. - 1989. - Vol.38, №9. - P. 1389-1393.

105. Roberts, M.J. Chemistry for peptide and protein PEGylation [Text] / M.J. Roberts, M.D. Bentley, J.M. Harris //Advanced Drug Delivery Reviews. - 2012. -Vol.64. - P. 116-127.

106. Rowland, A. The UDP-glucuronosyltransferases: their role in drug metabolism and detoxification [Text] / A. Rowland, J.O. Miners, P.I. Mackenzie // The International journal of Biochemistry and Cell Biology. - 2013. - Vol.45, №6. - P. 1121-1132.

107. Rummel-Kluge, C. Second-generation antipsychotic drugs and extrapyramidal side effects: a systematic review and meta-analysis of head-to-head comparisons [Text] / C. Rummel-Kluge, K. Komossa, S. Schwarz, H. Hunger, F. Schmid, W. Kissling, J. M. Davis, S. Leucht // Schizophrenia Bulletin. - 2012. - Vol.38, №1. - P. 167-177.

108. Sharer, J.E. Comparisons of phase I and phase II in vitro hepatic enzyme activities of human, dog, rhesus monkey, and cynomolgus monkey [Text] / J.E. Share, L.A. Shipley, L.A., M.R. Vandenbranden, S.N. Binkley, S.A. Wrighton // Drug Metabolism and Disposition. - 1995. - Vol.23, №11. - P. 1231-1241.

109. Sharom, F.J. The P-glycoprotein multidrug transporter [Text] / F.J. Sharom //

Essays in Biochemistry. - 2011. - Vol.50. - P. 161-178.

110. Shimada, T. Interindividual variations in human liver cytochrome P-450 enzymes involved in the oxidation of drugs, carcinogens and toxic chemicals: studies with liver microsomes of 30 Japanese and 30 Caucasians [Text] / T. Shimada, H. Yamazaki, M. Mimura, Y. Inui, F.P. Guengerich // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1994. - Vol.270, №1. - P. 414-423.

111. Shimada, T. Cytochrome P450-dependent drug oxidation activities in liver microsomes of various animal species including rats, quinea pigs, dogs, monkeys, and humans [Text] / T. Shimada, M. Mimura, K. Inoue, S. Nakamura, H. Oda, S. Ohmori, H. Yamazaki // Archives of Toxicology. - 1997. - Vol.71. - P. 401-408.

112. Shiraga, T. Cellular and molecular mechanisms of dietary regulation on rat intestinal H+/peptide transporter PepT1 [Text] / T. Shiraga, K.I. Miyamoto, H. Tanaka, H. Yamamoto, Y. Taketani, K. Morita, I. Tamai, A. Tsuji, E. Takeda // Gastroenterology.

- 1999. - Vol.116, №2. - P. 354-362.

113. Skaanild, M.T. Cytochrome P450 sex differences in minipigs and conventional pigs [Text] / M.T. Skaanild, C. Friis // Pharmacology and Toxicology. - 1999. - Vol.85.

- P. 174-180.

114. Smith, D.E. Proton-coupled oligopeptide transporter family SLC15: physiological, pharmacological and pathological implications [Text] / D.E. Smith, B.Clémen?on, M. A. Hediger // Molecular Aspects of Medicine. - 2013. - Vol.34, №2.

- P. 323-336.

115. Snyder, N.J. Structure-activity relationship of carbacephalosporins and cephalosporins: antibacterial activity and interaction with the intestinal proton-dependent dipeptide transport carrier of Caco-2 cells [Text] / N.J. Snyder, L.B. Tabas, D.M. Berry, D.C. Duckworth, D.O. Spry, A.H. Dantzig //Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 1997. - Vol.41, №8. - P. 1649-1657.

116. Sterchi, E.E. Peptide hydrolases of the human small intestinal mucosa: distribution of activities between brush border membranes and cytosol [Text] / E.E. Sterchi, J.F. Woodley // Clinica Chimica Acta. - 1980. - Vol.102, №1. - P. 49-56.

117. Stevens, J.C. Comparison of human and rhesus monkey in vitro phase I and phase II hepatic drug metabolism activities [Text] / J.C. Stevens, L.A. Shipley, J.R. Cashman, M.R. Vandenbranden, S.A. Wrighton // Drug Metabolism and Disposition. - 1993. -Vol.21, №5. - P. 753-760.

118. Sugio, S. Crystal structure of human serum albumin at 2.5 A resolution [Text] / S. Sugio, A. Kashima, S. Mochizuki, M. Noda, K. Kobayashi // Protein Engineering. -1999. - Vol.12, №6. - P. 439-446.

119. Tamai, I. The Predominant Contribution of Oligopeptide Transporter PepT1 to Intestinal Absorption of y0-Lactam Antibiotics in the Rat Small Intestine [Text] / T. Nakanishi, K. Hayashi, T. Terao, Y. Sai, T. Shiraga, K. Miyamoto, E. Takeda, H. Higashida, A. Tsuji // Journal of Pharmacy and Pharmacology. - 1997. - Vol.49, №8. -P. 796-801.

120. Tanaka, E. In vivo and in vitro trimethadione oxidation activity of the liver from various animal species including mouse, hamster, rat, rabbit, dog, monkey and human [Text] / E. Tanaka, A. Ishikawa, T. Horie // Human and Experimental Toxicology. -1999. - Vol.18, №1. - P. 12-16.

121. Thamotharan, M. Hormonal regulation of oligopeptide transporter pept-1 in a human intestinal cell line [Text] / M. Thamotharan, S.Z. Bawani, X. Zhou, S.A. Adibi // American Journal of Physiology-Cell Physiology. - 1999. - Vol.276, №4. - P. 821-826.

122. Toutain, P.-L. Species Differences in Pharmacokinetics and Pharmacodynamics [Text] / In: F.M. Cunningham, J. Elliott, P. Lees (Eds.), Handbook of Experimental Pharmacology: Comparative and veterinary pharmacology. - Springer, 2010. -Vol.199.- P. 19-48.

123. Vargas, M. Intestinal UDP-glucuronosyltransferase activities in rat and rabbit [Text] / M. Vargas, M.R. Franklin // Xenobiotica. - 1997. - Vol.27, №5. - P. 413-421.

124. Varona, A. Altered levels of acid, basic, and neutral peptidase activity and expression in human clear cell renal cell carcinoma [Text] / A. Varona, L. Blanco, J.I. Lopez, J. Gil, E. Agirregoitia, J. Irazusta, G. Larrinaga // American Journal of Physiology-Renal Physiology. - 2007. - Vol.292, №2. - P. 780-F788.

125. Vlieghe, P. Synthetic therapeutic peptides: science and market [Text] / P. Vlieghe, V. Lisowski, J. Martinez, M. Khrestchatisky // Drug Discovery Today. - 2010. - Vol.15, №1. - P. 40-56.

126. Wacher, V.J. Role of P-glycoprotein and cytochrome P450 3A in limiting oral absorption of peptides and peptidomimetics [Text] / V.J. Wacher, A.J. Silverman, Y. Zhang, L.Z. Benet // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 1998. - Vol.87, №11. - P. 1322-1330.

127. Ward, K.W. A comprehensive quantitative and qualitative evaluation of extrapolation of intravenous pharmacokinetic parameters from rat, dog, and monkey to humans. I. Clearance [Text] / K.W. Ward, B.R. Smith // Drug Metabolism and Disposition. - 2004. - Vol.32, №6. - P. 603-611.

128. Watanabe, K. Effect of insulin on cephalexin uptake and transepithelial transport in the human intestinal cell line Caco-2 [Text] / K. Watanabe, K. Terada, T. Jinriki, J. Sato // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2004. - Vol.21, №1. - P. 87-95.

129. Watanabe, Y. Identification of an alanine aminopeptidase in human maternal serum as a membrane-bound aminopeptidase N [Text] / Y. Watanabe, S. Iwaki-Egawa, H. Mizukoshi, Y. Fujimoto // Biological chemistry Hoppe-Seyler. - 1995. - Vol.376, №7. - P. 397-400.

130. Wong, H. The chimpanzee (Pan troglodytes) as a pharmacokinetic model for selection of drug candidates: model characterization and application [Text] / H. Wong, S.J. Grossman, S.A. Bai, S. Diamond, M.R. Wright, J.E. Grace, D.D. Christ // Drug Metabolism and Disposition. - 2004. - Vol.32, №12. - P. 1359-1369.

131. Woodard-Grice, A.V. Gender- and race-dependent association of XPNPEP2 c-2399a polymorphism with angiotensin-converting enzyme inhibitor-associated angioedema [Text] / A.V. Woodard-Grice, A.C. Lucisano, J.B. Byrd, E.R. Stone, W.H. Simmons, N.J. Brown // Pharmacogenet Genomics. - 2010. - Vol.20, №9. - P. 532-536.

132. Woodley, J.F. Peptidase activity in the GI tract: distribution between luminal contents and mucosal tissue [Text] / J.F. Woodley // Proceedings International Symposium on Control Release Bioact Mater. - 1991. - Vol.18. - P. 337.

133. Woodley, J.F. Enzymatic barriers for GI peptide and protein delivery [Text] / J.F. Woodley // Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems. - 1994. - Vol.11, №2-3. - P. 61-95.

134. Wu, Q. Aminopeptidase A activity of the murine B-lymphocyte differentiation antigen BP-1/6C3 [Text] / Q. Wu, L. Li, M.D. Cooper, M. Pierres, J.P. Gorvel // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1991 - Vol.88, №2. - P. 676-680.

135. Yamashita, T. Cloning and functional expression of a brain peptide/histidine transporter [Text] / T. Yamashita, S. Shimada, W. Guo, K. Sato, E. Kohmura, T. Hayakawa, T. Takagi, M. Tohyam // The Journal of Biological Chemistry. - 1997. -Vol.272, №15. - P. 10205-10211.

136. Yang, J. Z. In vitro stability and in vivo pharmacokinetic studies of a model opioid peptide, H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-D-Leu-OH (DADLE), and its cyclic prodrugs [Text] / J.Z. Yang, W. Chen, R.T. Borchardt // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2002. - Vol.303, №2. - P. 840-848.

137. Zhang, K.E. Liquid chromatography-mass spectrometry and liquid chromatography-NMR characterization of in vitro metabolites of a potent and irreversible peptidomimetic inhibitor of rhinovirus 3C protease [Text] / K.E. Zhang, B. Hee, C.A. Lee, B. Liang, B.C. Potts // Drug Metabolism and Disposition. - 2001. -Vol.29, №5. - P. 792-734

138. Zhang, Y. Effects of ketoconazole on the intestinal metabolism, transport and oral bioavailability of K02, a novel vinylsulfone peptidomimetic cysteine protease inhibitor and a P450 3A, P-glycoprotein dual substrate, in male Sprague-Dawley rats [Text] / Y. Zhang, Y. Hsieh, T. Izumi, E.T. Lin, L.Z. Benet // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1998. - Vol.287, №1. - P. 246-252.

139. Zhao, D. Substrates of the human oligopeptide transporter hPEPT2 [Text] / D. Zhao, K. Lu // BioScience Trends. - 2015. - Vol.9, №4. - P.207-213.