Клинико-экспериментальная фармакокинетика нового дипептидного анксиолитика ГБ-115 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Раскин Сергей Юрьевич

• Раскин Сергей Юрьевич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Раскин Сергей Юрьевич

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Обзор литературы

Фармакокинетические исследования при разработке новых пептидных

лекарственных препаратов

1.1 Фармакокинетика и метаболизм пептидных лекарственных веществ

1.1.1 Всасывание и биодоступность пептидных лекарственных веществ

1.1.2 Ферменты, участвующие в метаболизме пептидных лекарственных веществ

1.1.3 Фармакокинетика коротких пептидов - аналогов природных нейропептидов

1.1.3.1 Фармакокинетика ноопепта

1.1.3.2 Фармакокинетика дилепта

1.2 Межвидовая экстраполяция фармакокинетических параметров лекарственных веществ

1.3 Фармакокинетические закономерности в проявлении действия психотропных лекарственных средств

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Материалы

2.1.1 Объекты исследования

2.1.2 Химические реактивы

2.1.3 Средства измерений

2.1.4 Вспомогательные устройства

2.2 Экспериментальные животные

2.2.1 Крысы

2.2.2 Кролики

2.3 Отбор здоровых добровольцев

2.4 Методы

2.4.1 Способы отбора образцов крови

2.4.1.1 Способы отбора образцов крови у крыс

2.4.1.2 Способы отбора образцов крови у кроликов

2.4.1.3 Способы отбора образцов плазмы крови у добровольцев

2.4.2 Извлечение соединения ГБ-115 из плазмы крови

2.4.2.1 Извлечение соединения ГБ-115 из плазмы крови крыс

2.4.2.2 Извлечение соединения ГБ-115 из плазмы крови кроликов

2.4.2.3 Извлечение соединения ГБ-115 из плазмы крови добровольцев

2.5 Количественное определение ГБ-115

2.5.1 Количественное определение ГБ-115 в плазме крови крыс

2.5.2 Количественное определение ГБ-115 в плазме крови кроликов

2.5.2.1 Приготовление растворов

2.5.2.2 Хромато-масс-спектрометрический анализ ГБ-115 в плазме крови кроликов

2.5.2.2.1 Определение градуировочных зависимостей в плазме крови кроликов

2.5.2.3 Процент извлечения ГБ-115 из плазмы крови кроликов

2.5.2.4 Валидация методики

2.5.3 Количественное определение ГБ-115 в плазме крови добровольцев

2.5.3.1 Приготовление растворов

2.5.3.2 Хромато-масс-спектрометрический анализ ГБ-115 в плазме крови добровольцев

2.5.3.2.1 Определение градуировочных зависимостей в плазме крови

добровольцев

2.5.3.3 Процент извлечения ГБ-115 из плазмы крови человека

2.5.3.4 Валидация методики

2.6 Расчет основных фармакокинетических параметров ГБ-115

2.7 Статистическая обработка полученных результатов

Глава 3. Результаты исследования

3.1 Доклиническая фармакокинетика соединения ГБ-115

3.1.1 Фармакокинетика соединения ГБ-115 у крыс

3.1.2 Фармакокинетика соединения ГБ -115 у кроликов

3.2 Фармакокинетика и фармакодинамика фармацевтических субстанций и композиций соединения ГБ-115

3.2.1 Фармакокинетика и фармакодинамика фармацевтических субстанций соединения ГБ-115

3.2.2 Фармакокинетика и фармакодинамика фармацевтических композиций соединения ГБ-115

3.3 Сравнительная фармакокинетика и относительная биодоступность таблеток и субстанции ГБ-115

3.4 Клиническая фармакокинетика соединения ГБ-115

3.5 Межвидовая экстраполяции фармакокинетических параметров соединения ГБ-115

3.5.1 Особенности фармакокинетики соединения ГБ-115 у животных и человека

3.5.2 Прогнозирование периода полувыведения соединения ГБ-115 у человека по результатам фармакокинетического исследования на крысах и кроликах

Итоговое заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-экспериментальная фармакокинетика нового дипептидного анксиолитика ГБ-115»

Введение

Актуальность проблемы Соединение ГБ-115, созданное с использованием принципа ретропептидного дизайна в ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», представляет собой дипептидный аналог эндогенного тетрапептида холецистокинина - амид №(6-фенилгексаноил)глицил-Ь-триптофана, сконструированный как антагонист центральных холецистокининовых рецепторов [9,23] с выраженной анксиолитической активностью, сохраняющейся при пероральном введении [26].

Необходимым этапом разработки оригинального лекарственного средства является изучение его экспериментальной фармакокинетики и метаболизма. Изучение фармакокинетики новых оригинальных лекарственных веществ в ходе доклинических исследований, главным образом, необходимо для установления зависимости «концентрация-эффект», которая характеризуется меньшими видовыми различиями, чем зависимость «доза-эффект», благодаря чему ее можно использовать для прогнозирования действия лекарственного вещества у человека, а также при выборе дозы лекарственных соединений для проведения I фазы клинических исследований [41].

Выяснение взаимосвязи между фармакокинетическими параметрами и фармакодинамическими показателями в доклинических исследованиях лекарственных веществ является важным этапом и дает полезную информацию при разработке оптимальной лекарственной формы, обеспечивающей фармакологическую активность и биодоступность [12].

Выявление общих закономерностей и различий в фармакокинетике фармакологически активных веществ у экспериментальных животных разных видов позволяет наиболее точно экстраполировать значения фармакокинетических параметров на человека [16, 34].

В то же время при разработке нового препарата невозможно обойтись без клинических исследований, поскольку экстраполяция результатов исследований у животных на человека возможна только в общем виде.

В связи с вышесказанным актуальным является изучение фармакокинетики нового дипептидного анксиолитика ГБ-115 у животных разных видов и человека.

Степень разработанности проблемы. В ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» на основе выполненных исследований разработан фармакологический препарат ГБ-115, оригинальный по химической структуре и механизму действия, спектр фармакологической активности которого определяет преимущества по ряду показаний перед известными лекарственными средствами, применяемыми для лечения тревожных состояний и алкогольных расстройств. Препарат не имеет мировых аналогов [22].

Для дальнейшего внедрения в медицинскую практику потенциального анксиолитика нового поколения, проведено фармакокинетическое изучение на животных. Экспериментальная фармакокинетика ГБ-115 изучена на крысах после перорального введения кристаллической и микронизированной субстанций и фармацевтических композиций (ФК) [19,20].

Изучение характера зависимости между эффективностью ЛС и его фармакокинетическими параметрами в экспериментальных исследованиях ЛВ является важным этапом при разработке лекарственных форм фармакологически активных соединений. Сравнительное изучение фармакокинетики и анксиолитической активности соединения ГБ-115 у крыс после перорального введения субстанций и фармацевтических композиций ранее не проводилось. Изучение фармакокинетики у кроликов и у добровольцев ранее проведено не было. Результаты изучения фармакокинетики соединения ГБ-115 у крыс и кроликов важны для прогностической оценки фармакокинетических параметров ГБ-115 у человека.

Цель исследования. Клинико-экспериментальное изучение фармакокинетики нового оригинального дипептидного анксиолитика ГБ-115 и выбор оптимальной фармацевтической композиции для разработки его таблетированной лекарственной формы на основе комплексного фармакокинетического и фармакодинамического исследования.

Задачи исследования. Для достижения цели настоящего исследования были поставлены следующие задачи:

1. Разработать методику экстракции и количественного определения N фенил-гексаноил-глицил-триптофана амида (ГБ-115) в плазме крови крыс, кроликов и добровольцев с последующей валидацией с применением высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-селективным детектированием.

2. Провести сравнительное изучение фармакокинетики и анксиолитической активности соединения ГБ-115 у крыс после перорального введения кристаллической и микронизированной субстанций и фармацевтических композиций.

3. Изучить фармакокинетику соединения ГБ-115 у кроликов после перорального введения субстанции и таблеток в дозе 100 мг. Рассчитать относительную биодоступность лекарственной формы.

4. Провести изучение клинической фармакокинетики соединения ГБ-115 таблетки 1 мг на добровольцах после однократного применения возрастающих доз (1, 3,7, 11 и 15 мг).

5. Статистически обработать полученные данные с последующим расчетом фармакокинетических параметров соединения ГБ-115.

6. Изучить межвидовые различия в фармакокинетике соединения ГБ-115 у крыс, кроликов и человека.

7. Провести межвидовой перенос фармакокинетических параметров, полученных у кроликов и крыс на человека.

Научная новизна. Сравнительное изучение фармакокинетики и анксиолитической активности ГБ-115 у крыс после перорального введения субстанций с различной степенью измельчения показало, что микронизированная субстанция обладает лучшими характеристиками как с точки зрения

фармакокинетики, так и основного анксиолитического действия. Биодоступность соединения ГБ-115 является детерминирующим фармакокинетическим параметром в проявлении выраженности анксиолитического действия. На основании результатов анализа фармакокинетики и анксиолитического действия ГБ-115 после перорального введения крысам четырех фармацевтических композиций была выбрана и рекомендована для разработки таблетированной лекарственной формы - ФК№4.

Впервые изучена фармакокинетика нового дипептидного анксиолитика ГБ -115 у кроликов, рассчитаны основные фармакокинетические параметры. Относительная биодоступность таблеток ГБ-115 в сравнении с субстанцией составила 128,2±36,1%, что говорит о перспективности использования пероральной лекарственной формы.

На здоровых добровольцах впервые проведено фармакокинетическое исследование анксиолитика ГБ-115. Анксиолитик назначали в виде таблеток при однократном применении возрастающих доз 1, 3, 7, 11 и 15 мг. На основании полученных результатов, можно говорить о том, что при возрастании дозы ГБ-115 с 1 до 15 мг происходит прямо пропорциональное увеличение дозозависимых фармакокинетических параметров, что указывает на линейный характер фармакокинетики ГБ-115 в изученном диапазоне доз.

Выявлены существенные межвидовые различия в фармакокинетике ГБ-115 после его перорального введения/приема у крыс, кроликов и человека. Так, дозонезависимый параметр - константа скорости элиминации уменьшалась в ряду: крыса > человек > кролик. Период полувыведения ГБ-115, напротив, возрастал в ряду: крыса < человек< кролик.

Представлены результаты межвидового переноса периода полувыведения анксиолитика ГБ-115 у крыс и кроликов на человека. Установлено, что для соединения ГБ-115 лучшей трансляционной моделью являются крысы.

Теоретическая и практическая значимость. Выявленные взаимосвязи между фармакокинетическими параметрами, с одной стороны, и показателями

анксиолитического действия с другой у крыс после перорального введения субстанций с различной степенью измельчения, позволяют рекомендовать микронизированную субстанцию ГБ-115 для включения в фармацевтическую композицию при создании оптимальной лекарственной формы.

В результате комплексного фармакокинетического и фармакодинамического исследования для разработки таблетированной лекарственной формы выбрана оптимальная фармацевтическая композиция соединения ГБ-115 (ФК№4). Применение лекарственной формы, приготовленной на основе фармацевтической композиции №4, позволит увеличить длительность пребывания ГБ-115 в организме и продолжительность его анксиолитического эффекта, что будет способствовать оптимизации фармакотерапии.

Перспектива создания лекарственных форм для перорального применения ГБ-115 подтверждена его высокой степенью относительной биодоступности в эксперименте.

Проведенные исследования экспериментальной и клинической фармакокинетики соединения ГБ-115 подтвердили актуальность применения аллометрического подхода для межвидовой экстраполяции фармакокинетических параметров при переносе на человека.

Применение аллометрического подхода в межвидовой экстраполяции фармакокинетических данных и прогнозировании периода полувыведения лекарственных веществ у человека может стать основой для оптимизации дизайна фармакокинетического исследования препаратов в клинике.

Методология и методы исследования. Методология исследования заключалась в использовании комплексного фармакокинетического и фармакодинамического подхода в выборе субстанции ГБ-115 для включения в фармацевтическую композицию и выборе оптимальной фармацевтической композиции для разработки таблетируемой лекарственной формы.

Изучение межвидовых различий в фармакокинетике соединения ГБ-115 у крыс и кроликов для межвидовой экстраполяции фармакокинетических параметров на человека.

В настоящей работе использовались следующие методы: аналитический -ВЭЖХ с масс-спектрометрическим детектированием, фармакокинетический -модельно-независимый и методы математической статистики.

Для прогностической оценки фармакокинетических параметров ГБ-115 у человека по результатам его фармакокинетического изучения у кроликов и крыс был использован аллометрический/нелинейный подход.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Разработаны и валидированы методики экстракции и количественного определения К-фенил-гексаноил-глицил-триптофана амида (ГБ-115) в плазме крови крыс, кроликов и добровольцев с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-селективным детектированием.

2. В результате комплексного фармакокинетического и фармакодинамического подхода для включения в фармацевтическую композицию выбрана микронизированная субстанция ГБ-115. Для разработки таблетированной лекарственной формы выбрана оптимальная фармацевтическая композиция (ФК№4).

3. Относительная биодоступность таблеток ГБ-115 в сравнении с субстанцией у кроликов составила 128,2±36,1%, что говорит о перспективности использования пероральной лекарственной формы.

4. Изучена клиническая фармакокинетика соединения ГБ-115. У здоровых добровольцев при возрастании дозы анксиолитика с 1 до 15 мг происходит прямо пропорциональное увеличение дозозависимых фармакокинетических параметров, что указывает на линейный характер фармакокинетики ГБ-115 в изученном диапазоне доз.

5. Выявлены существенные межвидовые различия в фармакокинетике ГБ-115 после его перорального введения/приема у крыс, кроликов и человека.

6. Выполнен межвидовой перенос фармакокинетических параметров, полученных у экспериментальных животных на человека.

Период полувыведения соединения ГБ-115 у человека более схож с аналогичным параметром, рассчитанным на основе данных, полученных у крыс.

Степень достоверности. Исследование выполнено на достаточном экспериментальном материале с использованием адекватных методов оценки и статистической обработки полученных данных. Расчеты выполнены в соответствии с требованиями, изложенными в главе 61 «Руководства по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К., 2013. 944 с.» и в Национальном стандарте РФ ГОСТ Р52379-2005 «Надлежащая клиническая практика».

Апробация работы. Результаты диссертационной работы представлены на Всероссийской конференции молодых ученых с международным участием «Достижения современной фармакологической науки» (Рязань, 2015); на VI Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Клязьма, 2015); на V съезде фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (Ярославль, 2018 г.); на конференции лаборатории фармакокинетики ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» (Москва, 2019 г.).

Личный вклад автора. Автором самостоятельно выполнен поиск и анализ данных литературы, проведены исследования по изучению фармакокинетики соединения ГБ-115 у крыс, кроликов и добровольцев, статистическая обработка данных, проведен анализ полученных результатов, сформулированы положения и выводы. При непосредственном участии автора по результатам работы подготовлены публикации.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, а также 3 статьи в журнале, входящем в РИНЦ и 3 тезиса в материалах российских и международных конференций.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 136 страницах компьютерного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных исследований, состоящей из 5 разделов, итогового заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа содержит 24 таблицы и 13 рисунков. Список литературы включает 124 источника, из них 48 отечественных.

Глава 1. Обзор литературы

Фармакокинетические исследования при разработке новых пептидных лекарственных препаратов

Настоящая диссертационная работа посвящена изучению фармакокинетики нового дипептидного соединения ГБ-115 с выраженным анксиолитическим действием после его перорального введения/приема. Поэтому при написании обзора уделялось особое внимание фармакокинетике и метаболизму пептидных соединений у экспериментальных животных и человека, межвидовой экстраполяции фармакокинетических параметров лекарственных веществ (ЛВ), а также фармакокинетическим закономерностям в проявлении действия психотропных лекарственных средств.

Введение

Нейротропные пептидные лекарственные средства (ЛС) в настоящее время заняли прочное место в нейропсихиатрической практике в качестве средств лечения когнитивных нарушений, ишемии, инсультов и травм головного мозга, шизофрении, тревожных расстройств, фобий и заболеваний других нозологических групп. Короткие аналоги эндогенных нейропептидов имеют преимущество по сравнению с олигопептидами по активности, низким дозам, отсутствию побочных эффектов и токсичности, благодаря близости к эндогенным структурам организма. Результатами ранее проведённых исследований количественного определения природных нейропептидов и их синтетических аналогов в плазме крови животных и человека было установлено, что они быстро метаболизируются, имеют короткий период полувыведения, составляющий от 2 до 5 минут для нейротензина, холецистокинина, вазопрессина и других эндогенных и синтетических нейропептидов. Большинство из разработанных аналогов природных пептидов имеют низкую биодоступность (менее 1%). Проблема, связанная с их ферментативной неустойчивостью и, как следствие,

низкой биодоступностью в настоящее время успешно решается посредством модификации субстанций и оптимизации лекарственных форм (ЛФ) пептидных соединений, что способствует разработке и внедрению в медицинскую практику более эффективных пептидных препаратов [16].

1.1 Фармакокинетика и метаболизм пептидных лекарственных

веществ

1.1.1 Всасывание и биодоступность пептидных лекарственных веществ

Процесс всасывания лекарственных веществ из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в системный кровоток зависит от их физико-химических свойств, молекулярной массы, размера частиц субстанции, растворимости, константы диссоциации, гидрофильности, устойчивости к pH и ферментным системам ЖКТ. Всасывание ЛВ зависит также от времени прохождения ЛВ в разных отделах ЖКТ, выраженности «эффекта первого прохождения» через печень, проницаемости мембран ЖКТ, которая определяется интенсивностью кровотока слизистой оболочки кишечника, активностью ферментов, осуществляющих пресистемную элиминацию ЛВ. Поэтому физиологические факторы являются предметом межвидовых различий в фармакокинетике ЛВ [16].

Проблема низкой биодоступности пептидных соединений, вследствие их ферментативной нестабильности, в настоящее время успешно решается как на стадии синтеза субстанции, так и разработки оптимальных ЛФ посредством применения различных методологических и технологических подходов таких, как химическая защита N и ^ концевых групп аминокислот с использованием пироглютаминовой кислоты и эстерификации, использование ферментативно более устойчивых D-аминокислот вместо природных L-аминокислот, внутримолекулярной циклизации пептидов, пегилирования, нанотехнологии, использование микронизации субстанции, конъюгирования с различными биосубстратами, использование ингибиторов пептидаз, а также использование гидрофильных матриц с контролируемой доставкой активного вещества.

Следствием этого является более продолжительное пребывание ЛВ в плазме крови в неизмененном виде, что приводит к увеличению биодоступности и пролонгированию фармакологического эффекта [4,11,21,50,]. Для широкого спектра ди- и трипептидов, а также пептидомиметиков, таких, как у#-лактамные антибиотики, некоторые ингибиторы АПФ, открыты специфические активные транспортеры, которые вносят большой вклад в улучшение всасывания из ЖКТ и увеличение биодоступности коротких пептидов. Система PePT-1, осуществляющая перенос коротких пептидов через интенстинальные мембраны ЖКТ и их поступление в системный кровоток в неизмененном виде, в основном локализована в щёточной кайме слизистой оболочки кишечника и в меньшей степени находится в почечных канальцах [51,111]. Система РеРТ-2 обнаружена в клетках проксимальных почечных канальцев, а также астроцитах головного мозга, молочной железе, эпителиальных клетках бронхов и сосудистого сплетения [68,69]. Системы активных переносчиков обладают высоким аффинитетом к ди- и трипептидам и играют существенную роль в увеличении их биодоступности не только за счёт улучшения всасывания из ЖКТ, но и реабсорбции этих веществ в почечных канальцах, и как следствие, замедление процессов их элиминации [56].

В то же время количество всосавшегося вещества и количество подвергнутого биотрансформации значительно отличается у животных разных видов и человека из-за направлений, скорости и интенсивности метаболизма [14,86,88].

1.1.2 Ферменты, участвующие в метаболизме пептидных лекарственных веществ

Метаболизм ЛВ пептидной структуры наиболее выражен на стадии всасывания из ЖКТ, где локализованы основные ферментативные системы, принимающие участие в процессе пресистемной элиминации ЛВ, происходящие, в том числе, с участием «эффекта первого прохождения» через печень. Основными ферментативными системами, метаболизирующими пептидные ЛВ,

являются амино- и карбоксипептидазы. Ферментативные системы, принимающие участие в пресистемном метаболизме пептидных ЛВ у экспериментальных животных и человека, характеризуются значительно большим количественным составом, и селективностью пептидаз, поэтому у животных разных видов и человека могут различаться как направления биотрансформации, так и скорость образования метаболитов, как это показано для динорфина, метэнкефалина и других пептидов [99,112].

Эстеразы эфирных производных пептидных соединений - основной класс ферментов, метаболизирующих пептидные лекарственные средства (ЛС). Несмотря на то, что эфирные производные пептидов быстро метаболизируются, процесс эстерификации пептидных соединений используется для улучшения всасывания и увеличения их биодоступности [57]. Исследования, проведённые Zhang K.E.et. al. на микросомах печени разных видов животных показали, что образование деалкилированного метаболита противовирусного препарата AG7088 наиболее выражено у грызунов. Степень гидролиза алифатических эфиров пептидных соединений уменьшается в ряду крыса> кролик> обезьяна> собака> человек. Грызуны содержат некоторые алифатичекие эстеразы, которые не характерны для человека. [123]. Простые алкиловые эфиры пептидов не являются субстратами для эстераз крови человека, а подвергаются ферментативному гидролизу в печени. Важное значение имеет локализация различных изоформ карбоксипептидаз у грызунов (плазма крови) и у человека с преимущественной локализацией в мозге [31]. При исследовании Неотама, который представляет собой метиловый эфир двух аминокислот - аспарагиновой и фенилаланина, было показано, что после перорального введения препарата крысам происходит преимущественно образование его деметилированного метаболита [49].

Учитывая большое разнообразие ферментных систем, вовлеченных в процесс метаболизма пептидных ЛВ, следует заключить, что скорость и интенсивность пресистемной элиминации может значительно отличаться у

животных разных видов и человека в зависимости от направления и интенсивности метаболизма [115].

1.1.3 Фармакокинетика коротких пептидов - аналогов природных

нейропептидов

В настоящее время открыто свыше 10 тыс. биологически активных пептидов, на основе которых создано около 50 пептидных препаратов.

В ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» в течение ряда лет, на основе предложенной чл.-корр. РАН Гудашевой Т.А. стратегии дизайна новых коротких пептидов - аналогов природных нейропептидов [11], успешно разрабатывается направление исследований по созданию нейротропных лекарственных средств на основе аналогов природных нейропептидов, превосходящих по нейротропной активности прототипы. Ведется активная разработка и внедрение в лечебную практику пептидных препаратов, среди которых дипептидный аналог вазопрессина и пирацетама Ноопепт, восстанавливающий нарушенные когнитивные функции [10,33,48]; дипептидный аналог холецистокинина-4 - селективный анксиолитик ГБ-115, прошедший доклинические исследования и I фазу клинических испытаний [7,25]; ГК-2 -дипептидный миметик фактора роста нервов, находящийся на стадии доклинического изучения в качестве противоинсультного препарата [1,28]; дипептидный миметик мозгового нейротрофического фактора - ГСБ-106 -потенциальный антидепрессант с нейропротективным действием, находящийся на этапе доклинического изучения [30].

1.1.3.1 Фармакокинетика ноопепта

Фармакокинетику ноопепта изучали на животных 2-х видов (крысах и кроликах) и у человека (пациентов с лёгкими нарушениями когнитивных функций и травмами головного мозга). Подробное описание регламента проведения экспериментов, интервалы забора крови, использование инструментального

оборудования для количественного определения ноопепта и его активного метаболита, расчёт основных фармакокинетических параметров представлены в работах [5,6,8,13,73, 74].

В результате проведенного исследования было установлено два параллельных пути биотрансформации ноопепта в плазме крови крыс: первый -расщепление пептидной связи с образованием К-фенилацетилпролина, второй -дезацилирование с образованием фенилуксусной кислоты и циклопролилглицина, совпадающих с соответствующими эндогенными соединениями. В мозге обнаружены метаболиты, образующиеся только по второму пути.

Период полувыведения ноопепта после его внутривенного введения в два-три раза продолжительнее периода полувыведения незамещенных ди- и трипептидов. После введения ноопепта внутрь препарат быстро всасывается и поступает в системный кровоток; при этом его абсолютная биодоступность составляет более 7 %. Ноопепт проникает через гематоэнцефалический барьер и его концентрация в мозге крыс, начиная с 10-минутного интервала после внутривенного введения значительно превышает его уровень в плазме крови.

Разработанная в ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» таблетированная лекарственная форма ноопепта обладала высокой относительной биодоступностью и была рекомендована для клинических исследований [5,8,27].

В плазме крови кроликов были идентифицированы метаболиты ноопепта, аналогичные метаболитам у крыс, но их количественное определение не проводилось из-за низких концентраций, что указывает на меньшую интенсивность пресистемной элиминации ноопепта у этого вида животных по сравнению с крысами и объясняет высокие концентрации неизмененного ноопепта и ЛиС0^да (площадь под кривой плазменных концентраций, экстраполированная до бесконечности ) у кроликов [5].

При изучении фармакокинетики ноопепта у пациентов метаболиты не были обнаружены, возможно, вследствие использования низкой дозы препарата, его

менее интенсивной биотрансформации и ограниченной чувствительности метода ВЭЖХ (100 нг/мл) [13].

1.1.3.2 Фармакокинетика дилепта

Фармакокинетику дилепта изучали на 2-х видов животных: крысах в дозе 200 мг/кг, кроликах в дозе 40 мг и у человека в 3 дозах: 20, 40 и 60 мг. Регламент проведения изучения экспериментальной и клинической фармакокинетики, экстракция и количественное определение дилепта и его метаболитов, использование инструментального оборудования, расчёт фармакокинетических параметров, статистическая обработка полученных результатов описаны в работах [31,43,44,45,46].

Методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием определены концентрации нового пептидного препарата дилепта и его основных метаболитов М-1 (#-капроил-£-пролил-^-тирозин) и М-2 (#-капроил-£-пролин) в плазме крови крыс, кроликов и добровольцев. Показано, что независимо от видовой принадлежности дилепт превращается в М-1 и М-2. Данный метод позволил реализовать важнейший этап разработки инновационного лекарственного средства - изучение его экспериментальной и клинической фармакокинетики [31,43].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Раскин Сергей Юрьевич, 2019 год

Список литературы

1. Аврущенко, М.Ш. Влияние миметика фактора роста нервов ГК-2 на структурно-функциональное состояние мозга в раннем постреанимационном периоде [Текст] / М.Ш. Аврущенко, Ю.В. Заржецкий,

B.В. Мороз, И.В. Острова, Т.А. Гудашева, С.Б. Середенин // Общая реаниматология. - 2012. - Т.8, № 5. - С. 19-23.

2. Агафонов, А.А. Программа M-ind системы параметров фармакокинетики модельно-независимым методом статистических моментов [Текст] / А.А. Агафонов, В.К. Пиотровский // Химико-фармацевтический журнал. - 1991. - Т.25, №10. - С. 16-19.

3. Алексеев, К.В. Технология повышения биологической и фармацевтической доступности лекарственных веществ [Текст] / К.В. Алексеев, Н.В. Тихонова, Е.В.Блынская, Е.Ю. Карбушева, К.Г. Турчинская, А.С. Михеева, В.К. Алексев, Н.А. Уваров // Вестник новых медицинских технологий. - 2012. -Т.19, №4. - С. 43-47.

4. Бойко, С.С. Доклиническое изучение фармакокинетики нового анксиолитика дипептидной структуры ГБ-115 [Текст] / С.С. Бойко, Т.А. Гудашева, В.П. Жердев, Е.В. Иванникова, Е.В. Блынская, К.Г. Турчинская // Фармакокинетика и фармакодинамика. - 2015. - № 1. - С. 52-59.

5. Бойко, С.С. Межвидовые различия фармакокинетики ноопепта [Текст] /

C.С. Бойко, С.А. Коротков, В.П. Жердев, Т.А. Гудашева, Р.У. Островская, Т.А. Воронина // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2004. -Т.67, №1. - С. 40-43.

6. Бойко, С.С. Фармакокинетика дипептидного аналога пирацетама с нотропной активностью ГВС-111 и его основных метаболитов [Текст] / С.С Бойко, Р.У. Островская, Т.А. Гудашева, В.П. Жердев, А.А. Дворянинов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1997. - Т.60, № 2. - С. 53-55.

7. Бойко, С.С. Экспериментальное исследование фармакокинетики триптофансодержащего дипептида ГБ-115 [Текст] / С.С. Бойко, Г.Б. Колыванов, В.П. Жердев, Т.А. Гудашева, Е.П. Кирьянова, С.Б. Середенин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. - Т. 144, №.9. - С. 285-288.

8. Бойко, С.С. Фармакокинетика нового потенциально активного дипептидного препарата ГВС-111 и его метаболитов в мозге крыс [Текст] / С.С Бойко, Р.У. Островская, Т.А. Гудашева, В.П. Жердев, С.А. Коротков // Химико-фармацевтический журнал. - 2001. - Т.35, №9. - С. 11-13.

9. Гудашева, Т.А. Синтез, конформационный анализ и анксиолитическая активность ретропептидных аналогов холецистокинина-4 [Текст] / Т. А. Гудашева, В.П. Лезина, Е.П. Кирьянова, В.С. Троицкая, Л.Г. Колик, С.С. Середенин // Химико-фармацевтический журнал. - 2006. - Т.40, №7. - С. 21-26.

10.Гудашева, Т.А. Стратегия создания дипептидных лекарств [Текст] / Т.А. Гудашева, А.П. Сколдинов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2003. - Т.66, №2. - С. 15-19.

11.Гудашева, Т.А. Стратегия создания дипептидных нейропсихотропных лекарственных препаратов [Текст] / Т.А. Гудашева // Вестник Российской АМН. - 2011. - №7. - С. 8-16.

12.Жердев, В.П. Фармакокинетика и фармакодинамика фармацевтических композиций дипептидного анксиолитика ГБ-115 [Текст] / В.П. Жердев, С.С. Бойко, М.А. Константинопольский, С.Ю. Раскин, К.В. Алексеев, Т.А. Гудашева, В.А. Мартьянов, Л.Г. Колик // Химико—фармацевтический журнал. - 2016. - Т.50, №5. - С. 42-46.

13.Жердев, В.П. Клиническая фармакокинетика ноопепта у больных с интеллектуально-мнестическими расстройствами [Текст] / В.П. Жердев, С.С. Бойко, Г.Г. Незнамов, Е.С. Телешова, И.А. Давыдова, Р.У. Островская,

Т.А. Гудашева // Клиническая фармакокинетика. - 2005. - Т.2, №3. - С. 4952.

14.Жердев, В.П. Межвидовые различия в фармакокинетике лекарственных средств [Текст] / В.П. Жердев, Р.В. Шевченко, Г.Б. Колыванов, А.А. Литвин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2017. - Т.80, №9. - С. 62-68.

15.Жердев, В.П. Роль и организация фармакокинетических исследований [Текст] / В.П. Жердев, А.А. Литвин // Клиническая фармакокинетика. -2005. - Т.2, №3. - С. 1-3.

16.Жердев, В.П. Роль исследований межвидовых особенностей фармакокинетики в создании новых пептидных лекарственных средств [Текст] / В.П. Жердев, С.С. Бойко, Р.В. Шевченко, П.О. Бочков, О.Г. Грибакина, С.Ю. Раскин // Фармакокинетика и фармакодинамика. - 2018. -№1, - С. 3-23.

17.Жердев, В.П. Клиническая фармакокинетика оригинального дипептидного анксиолитика ГБ-115 [Текст] / В.П. Жердев, Г.Б. Колыванов,А.А. Литвин, В.В.Смирнов, Л.Г. Колик, С.Ю. Раскин, Н.Ю. Ивашкина, Т.А.Гудашева, С.Б. Середенин // Фармакокинетика и фармакодинамика. - 2017. - № 1. - С. 5255.

18.Зозуля, А.А. Эффективность и возможные механизмы действия нового пептидного анксиолитика селанка при терапии генерализованного тревожного расстройства и неврастении [Текст] / А.А. Зозуля, Г.Г. Незнамов, Т.С. Сюняков, Н.В. Кост, М.В. Габаева, О.Ю. Соколов, Е.В. Серебрякова, О.А. Сиранчиева, А.В. Андрющенко, Е.С. Телешева, С.А. Сюняков, А.Б. Смулевич, Н.Ф. Мясоедов, С.Б. Середенин // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2008; - Т.108, №4. - С. 3848.

19.Иванникова, Е.В. Фармакокинетика трех лекарственных форм нового дипептидного анксиолитика ГБ-115 для приема внутрь [Текст] /Е.В. Иванникова, С.С. Бойко, В.П. Жердев, С.Ю. Раскин, Е.В. Блынская, К.Г. Турчинская, А.А. Илларионов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2014. - Т.77, №7. - С. 31-34.

20.Иванникова, Е.В. Экспериментальная фармакокинетика и биодоступность различных фармацевтических композиций нового дипептидного анксиолитика ГБ-115: автореферат дисс. канд. биол. наук: 14.03.06 / Иванникова Екатерина Владимировна. - М., 2014. -24 с.

21. Иванникова, Е.В. Исследование фармакокинетики и биодоступности в создании новых оригинальных лекарственных средств пептидной структуры и их оптимальных лекарственных форм [Текст] / Е.В. Иванникова, В.П. Жердев, С.С. Бойко, Е.В. Блынская, К.Г. Турчинская, К.В. Алексеев // Фармакокинетика и фармакодинамика. - 2013. - № 2. - С. 1-17.

22.Колик, Л.Г. Разработка оригинального анксиолитика с антиалкогольной активностью на основе фармакологического изучения новых производных холецистокинина: дисс. д-ра. биол. наук: 14.03.06 / Колик Лариса Геннадьевна. - М., 2012. -340 с.

23.Колик, Л.Г. Об участии холецистокининовой системы в реализации анксиолитических эффектов дипептида ГБ-115 [Текст] / Л.Г. Колик, Т.А. Гудашева, С.Б. Середенин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2012. - Т.153, №6. - С.828-832.

24.Колик, Л.Г. Отсутствие толерантности и синдрома отмены у нового L-триптофансодержащего дипептидного анксиолитика ГБ-115 [Текст] / Л.Г. Колик, Т.Л. Гарибова, С.А. Литвинова, А.Л. Кузнецова, И.Г. Капица, И.А. Кадников, М.А. Константинопольский, Т.А. Гудашева, Т.А. Воронина, С.Б. Середенин // Вестник РАМН. - 2011. - №7. - С.37-42.

25.Колик, Л.Г. Экспериментальная фармакокинетика и фармакодинамика субстанций дипептидного анксиолитика ГБ-115 [Текст] / Л.Г. Колик, В.П. Жердев, С.С. Бойко, М.А. Константинопольский, С.Ю. Раскин, Т.А. Гудашева, В.А. Мартьянов, С.Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2015. - Т.78, №11. - С. 30-34.

26.Колик, Л.Г. Анксиолитическая активность дипептида ГБ 115 при пероральном введении [Текст] / Л.Г. Колик, М.А. Константинопольский, И.В. Рыбина, П.Ю. Поварнина, Т.А. Гудашева, С.Б. Середенин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2013. - Т. 155, №2. - С.163-166.

27.Коротков, С.А. Экспериментальное изучение фармакокинетики и биотрансформации нового дипептидного ноотропа ноопепта: дисс. канд. биол. наук: 14.00.25 / Коротков Сергей Анатольевич. - М., 2003. - 26 с.

28.Крайнева, В.А. Оригинальный дипептидный миметик фактора роста нервов ГК-2 ограничивает проявления геморрагического инсульта у крыс [Текст] / В.А. Крайнева, Т.А. Гудашева, С.О. Котельникова, Т.А. Антипова, С.Б. Середенин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2012. - Т.154, №.11. - С. 598-601.

29.Краснюк, И.И. Повышение растворимости мезапама путем получения его твердых дисперсий [Текст] / И.И. Краснюк (мл.), А.С. Лапшова, Р. У Хабриев, В.А. Попков, В. Ю. Решетняк, С.О. Зверева, О.И. Краснюк // Химико—фармацевтический журнал. - 2010. - Т. 44, №.11. - С. 25-29.

30.Кудрин, В.С. Поведенческие и нейрохимические аспекты антидепрессивного действия ГСБ-106 - дипептидного фрагмента нейротрофического фактора мозга (BDNF) [Текст] / В.С. Кудрин, П.М. Клодт, В.Б. Наркевич, И.А. Шипилов, В.И. Посева, Г.М. Молодавкин, Т.А. Воронина // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2012. -Т.75, №.10. - С. 3-7.

31.Месонжник, Н. В. Экспериментальное изучение фармакокинетики и метаболизма нового фармакологического препарата дилепт: дисс. канд. биол. наук: 14.00.25 / Месонжник Наталья Владимировна. - М., 2009. -145 с.

32. Месонжник, Н.В. Экспериментальное изучение биологической стабильности дипептидного соединения дилепт [Текст] / Н.В. Месонжник, С.С. Бойко, С.А. Апполонова, Г.М. Родченков, В.П. Жердев // Химико-фармацевтический журнал. - 2010. - Т. 44, №4. - С. 3-6.

33.Незнамов, Г.Г. Результаты клинического исследования нового пептидного препарата ноопепт у больных с психоорганическими расстройствами [Текст] / Г.Г. Незнамов, Е.С. Телешова, С.А. Сюняков, В.К. Бочкарев, И.А. Давыдова // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2007. - Т.9, №2. - С. 2632.

34.Полехина, О.В. Межвидовая фармакокинетика. 1. Межвидовые зависимости фармакокинетических параметров лекарственных средств (Обзор) [Текст] / О.В. Полехина, Н.В. Образцов, В.А. Петрунин, Т.А. Высоцкая // Химико-фармацевтический журнал. - 2014.- Т.48, №7. - С. 7-15.

35.Раскин, С.Ю. Фармакокинетика дипептидного анксиолитика ГБ-115 после перорального введения у различных видов животных и человека [Текст] / С.Ю. Раскин, Г.Б. Колыванов, А.А. Литвин, П.О. Бочков, Р.В. Шевченко, В.В. Смирнов, О.Г. Грибакина, А.А. Новицкий, В.П. Жердев, Л.Г. Колик, Т.А.Гудашева, Н.Ю.Ивашкина // Фармакокинетика и фармакодинамика. -2017. - № 3. - С. 20-25.

36.Раскин, С.Ю. Фармакокинетическая оценка таблетированной лекарственной формы нового дипептидного анксиолитика ГБ-115 [Текст] / С.Ю. Раскин, Г.Б. Колыванов, А.А. Литвин, В.В. Смирнов, П.О. Бочков, Р.В. Шевченко, В.П. Жердев // Биофармацевтический Журнал. - 2017. - Т.9, №6. - С. 16-18.

37.Сергиенко, В.И. Прикладная фармакокинетика: основные положения и

клиническое применение / Под ред. В.И. Сергиенко, И.Б. Бондарева, Р. Джеллифф. - М.: Издательство РАМН, 2003, - 208 с.

38.Сергиенко, В.И. Математическая статистика в клинических исследованиях / Под ред. В.И. Сергиенко, И.Б. Бондарева. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. - 256 с.

39.Середенин, С.Б. Феназепам: 25 лет в медицинской практике / С.Б. Середенин, Т.А. Воронина, Г.Г. Незнамов, В.П. Жердев. - М.: Наука, 2007. - 381 с.

40.Турчинская, К.Г. Разработка состава и технологии лекарственных форм амида №(6-фенилгексаноил)гексил-Ь-триптофана: автореферат дисс. кандидата фармацевтических наук : 14.04.01 / Турчинская Ксения Геннадьевна. - М., 2014. -23 с.

41.Фирсов, А.А. Методические рекомендации по проведению доклинических исследований фармакокинетики новых лекарственных средств [Текст] / А.А. Фирсов, В.П. Жердев, Ю.А. Портной, Г.Б. Колыванов, А.А. Литвин, Е.Ю. Барманова // В кн. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Под общ. ред. А. Н. Миронова. Часть 1, М.: «Гриф и К». - 2013. - С. 845-855.

42. Фирсов, А.А. Фармакокинетические свойства кальциевой соли N-(5-оксиникотиноил)-1-глутаминовой кислоты при внутривенном введении крысам и кроликам: межвидовая экстраполяция [Текст] / А.А. Фирсов, Ю.А. Портной, С.А. Довженко, М.Б. Кобрин, А.В. Киселев, С.В. Стовбун, Г.В. Долгова, Т.Я. Померанцева // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. - Т.73, №12. - С. 31-35.

43.Шевченко, Р.В. Клинико-экспериментальнпя фармакокинетика нового дипептидного препарата дилепт: дисс. канд. мед. наук: 14.03.06 / Шевченко Роман Владимирович. -М., 2016. - 129 с.

44.Шевченко, Р.В. Клиническая фармакокинетика нового антипсихотического средства дилепта [Текст] / Р.В. Шевченко, А.А. Литвин, Г.Б. Колыванов, С.С. Бойко, В.П. Жердев, С.Ю. Сереброва, Н.Ю. Ивашкина, Г.Г. Незнамов, С.А. Сюняков // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2013. -Т.76, №6. - С. 35-37.

45.Шевченко, Р.В. Особенности фармакокинетики оригинального нейролептика дилепта у животных и человека [Текст] / Р.В. Шевченко, А.А. Литвин, Г.Б. Колыванов, С.С. Бойко, В.П. Жердев // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2014. - Т.77, №7. - С. 23-27.

46.Шевченко, Р.В. Сравнительная фармакокинетика и относительная биодоступность таблеток и субстанции нового дипептидного нейролептика дилепта [Текст] / Р.В. Шевченко, А.А. Литвин, Г.Б. Колыванов, В.П. Жердев, В.В. Смирнов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2014. - Т.157, №6. - С. 704-706.

47.Яркова, М.А. Поиск взаимосвязи между анксиолитическим действием оригинального производного пирроло[1,2-а]пиразина, лиганда TSPO -ГМЛ-1 и его концентрациями в плазме крови крыс [Текст] / М.А. Яркова, А.А. Литвин, Г.Б. Колыванов, В.П. Жердев, С.Б. Середенин, В.И. Гегечкори // Фармакокинетика и фармакодинамика. - 2018. - №2. - С. 35-41.

48.Яхно, Н.Н. Ноопепт в лечении дисциркуляторной энцефалопатии с умеренными когнитивными нарушениями [Текст] / Н.Н. Яхно, И.В. Дамулин, Л.М.Антоненко // Лечащий врач. - 2009. - №.5. - С. 2-6.

49.Abbot, PJ. Neotame [Text] / JECFA. - 2004. - Vol.52. -452 p.

50.Adessi, C. Converting a peptide into a drug: strategies to improve stability and bioavailability [Text] / C. Adessi, C. Soto // Current Medicinal Chemistry. -2002. - Vol.9, №9. - P. 963-978.

51.Adibi, S.A. The oligopeptide transporter (Pept-1) in human intestine: biology and function [Text] / S.A. Adibi // Gastroenterology. - 1997. - Vol.113, №1. - P. 332-340.

52.Aichhorn, W. Influence of age, gender, body weight and valproate comedication on quetiapine plasma concentrations [Text] / W. Aichhorn, J. Marksteiner, T. Walch, G. Zernig, A. Saria, G. Kemmler // International Clinical Psychopharmacology. - 2006. - Vol.21, №2 - P.81-85.

53.Aravagiri, M. Plasma level monitoring of olanzapine in patients with schizophrenia: determination by high-performance liquid chromatography with electrochemical detection [Text] / M. Aravagiri, D. Ames, W.C. Wirshing, S.R. Marder // Therapeutic drug monitoring. - 1997. - Vol.19, №3. - P. 307-313.

54.Bergemann, N. Olanzapine plasma concentration, average daily dose, and interaction with co-medication in schizophrenic patients [Text] / N. Bergemann, A. Frick, P. Parzer, J. Kopitz // Pharmacopsychiatry. - 2004. - Vol.37, №2. - P. 63-68.

55.Bergemann, N. Plasma amisulpride levels in schizophrenia or schizoaffective disorder [Text] / N. Bergemann, J. Kopitz, K.R. Kress, A. Frick // European Neuropsychopharmacology. - 2004. - Vol.14, №3. - P. 245-250.

56.Berlioz, F. Neural modulation of cephalexin intestinal absorption through the di-and tripeptide brush border transporter of rat jejunum in vivo [Text] / F. Berlioz, S. Julien, A. Tsocas, J. Chariot, C. Carbon, R. Farinotti, C. Roze // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1999. - Vol.288, №3. - P. 10371044.

57.Bernkop-Schnürch, A. Development and in vitro evaluation of systems to protect peptide drugs from aminopeptidase N [Text] / A. Bernkop-Schnürch, M.K. Marschütz // Pharmaceutical Research. - 1997. - Vol.14, №2. - P. 181-185.

58.Bialer, M. Correlation analysis between anticonvulsant ED50 values of antiepileptic drugs in mice and rats and their therapeutic doses and plasma levels

[Текст] / M. Bialer, R.E. Twyman, H.S. White // Epilepsy & Behavior. - 2004. -Vol.5, №6. - P. 866-872.

59.Briley, M. Anxiolytics. / M. Briley, D.J. Nutt (Ed.). - B.: Birkhäuser, 2000. - 181

P.

60.Cang, J. Pharmacokinetics and Mechanism of Intestinal Absorption of JBP485 in Rats [Text] / J. Cang, J. Zhang, C. Wang, Q. Liu, Q. Meng, D. Wang, Y Sugiyama, A. Tsuji, T. Kaku, K. Liu // Drug Metabolism and Pharmacokinetics. -2010. - Vol.25, №5. - P. 500-507.

61.Craig, D.Q. The mechanisms of drug release from solid dispersions in water-soluble polymers [Text]/ D.Q. Craig// The International Journal of Pharmaceutics.

- 2002. - Vol.231, №2. - P. 131-144.

62.Dalgaard, L. Comparison of minipig, dog, monkey and human drug metabolism and disposition [Text] / L. Dalgaard // Journal of Pharmacological and Toxicological methods. - 2015. - Vol.74. - P. 80-92.

63.Davies, B. Physiological parameters in laboratory animals and humans [Text] / B. Davies, T. Morris // Pharmaceutical Research. - 1993. - Vol.10, №7. - P. 10931095.

64.Dedrick, R.L. Animal scale-up [Text] / R.L. Dedrick // Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics. - 1973. - Voll, №5. - P. 435-461.

65.Dragicevic, A. Gender and age effects on quetiapine serum concentrations in patients with schizophrenia or schizoaffective disorders [Text] / A.Dragicevic, D. Trotzauer, C. Hiemke, M.J. Müller // Pharmacopsychiatry. - 2005. - Vol.38, №5.

- P.44.

66.Dragicevic, A. Therapeutic drug monitoring (TDM) of quetiapine [Text] / A. Dragicevic, M.J. Müller, J. Sachse, S. Härtter, C. Hiemke // Pharmacopsychiatry.

- 2003. - Vol.36, №5. - P.58.

67.Gabrielsson, J. Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Data Analysis: Concepts and Applications / J. Gabrielsson, D. Weiner. - CRC Press, 3 th ed., 2001. - 924 p.

68.Ganapathy, M.E. Differential recognition of beta-lactam antibiotics by intestinal and renal peptide transporters, PEPT 1 and PEPT 2 [Text] / M.E. Ganapathy, M. Brandsch, P. Prasad, V. Ganapathy; F.H. Leibach // The Journal of biological chemistry. - 1995. - Vol.270, №43. - P. 25672-25677

69.Ganapathy, M.E. Interaction of anionic cephalosporins with the intestinal and renal peptide transporters PEPT 1 and PEPT 2 [Text] / M.E. Ganapathy, P.D. Prasad, B. Mackenzie, V. Ganapathy; F.H. Leibach // Biochimica et Biophysica Acta. - 1997. - Vol.1324, №2. - P. 296-308.

70.Gefvert, O. Pharmacokinetics and D2 receptor occupancy of long-acting injectable risperidone (Risperdal Consta TM) in patients with schizophrenia [Text] / O. Gefvert, B. Eriksson, P. Persson, L. Helldin, A. Björner, E. Mannaert, B. Remmerie, M. Eerdekens, S. Nyberg // International Journal of Neuropsychopharmacology. - 2005. - Vol.8, №1. - P. 27-36.

71.Gex-Fabry, M. Therapeutic drug monitoring of olanzapine: the combined effect of age, gender, smoking, and comedication [Text] / M. Gex-Fabry, A.E. Balant-Gorgia, L.P. Balant // Therapeutic drug monitoring. - 2003. - Vol.25, №1. - P. 46-53.

72.Greenwood-Smith, C. Serum clozapine levels: a review of their clinical utility [Text] / C. Greenwood-Smith, D.I. Lubman, D.J. Castle // Journal of Psychopharmacology. - 2003. - Vol.17, №2. - P. 234-238.

73.Gudasheva, T.A. Identification of a novel endogenous memory facilitating cyclic dipeptide cyclo-prolylglycine in rat brain [Text] / T.A. Gudasheva, S.S. Boyko, V.K. Akparov, R.U. Ostrovskaya, S.P. Skoldinov, G.G. Rozantsev, T.A. Voronina, V.P. Zherdev, S.B. Seredenin // FEBS Letters. - 1996. - Vol.391, №12. - P. 149-152.

74.Gudasheva, T.A. The major metabolite of dipeptide piracetam analogue GVS-111 in rat brain and its similarity to endogenous neuropeptide cyclo-L-prolylglycine [Text] / T.A. Gudasheva, S.S. Boyko, V.K. Akparov, R.U. Ostrovskaya, S.P. Skoldinov, G.G. Rozantsev, T.A. Voronina, V.P. Zherdev, S.B. Seredenin, S.S. Trofimov, A.P. Skoldinov // European journal of drug metabolism and pharmacokinetics. - 1997. - Vol.22, №3. - P. 245-252.

75.Haring, C. Dose-related plasma levels of clozapine: influence of smoking behaviour, sex and age [Text] / C. Haring, U. Meise, C. Humpel, A. Saria, W.W. Fleischhacker, H. Hinterhuber // Psychopharmacology. - 1989. - Vol.99, - P. 3840.

76.Haring, C. Influence of patient-related variables on clozapine plasma levels [Text] / C. Haring, W.W. Fleischhacker, P. Schett, C. Humpel, C. Barnas, A. Saria //The American Journal of Psychiatry. - 190. - Vol.147, №11. - P. 14711475.

77.Hasselstrom, J. Quetiapine serum concentrations in psychiatric patients: the influence of comedication [Text] /J. Hasselstrom , K. Linnet // Therapeutic drug monitoring. - 2004. - Vol.26, №5. - P. 486-491.

78.Hiemke, C. Therapeutic monitoring of new antipsychotic drug [Text] /C. Hiemke, A. Dragicevic, G. Gründer, S. Hätter, J. Sachse, I. Vernaleken, M.J. Müller //Therapeutic drug monitoring. - 2004. - Vol.26, №2. - P. 156-160.

79.Jann, M.W. Applied Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Psychopharmacological Agents / M.W. Jann, S.R. Penzak, L.J. Cohen Springer. -2016. - 601 p.

80.Jappar, D. Significance and regional dependency of peptide transporter (PEPT) 1 in the intestinal permeability of glycylsarcosine: in situ single-pass perfusion studies in wild-type and Pept1 knockout mice [Text] / D. Jappar, S.P. Wu, Y. Hu, D.E. Smith // Drug Metabolism and Disposition. - 2010. - Vol.38, №10. - P. 1740-1746.

81.Joris, C. Blood drug concentrations of benzodiazepines correlate poorly with actual driving impairment [Text] / J. C. Verster , T. Roth //Sleep Medicine Reviews. - 2013. - Vol.17, №2. - P.153-159.

82.Khan, A.Y. Examining concentration-dependent toxicity of clozapine: role of therapeutic drug monitoring [Text] /A.Y. Khan, S.H. Preskorn // Journal of Psychiatric Practice. - 2005. - Vol.11, №5. - P. 289-301.

83.Kobayashi, K. Substrate specificity for rat cytochrome P450 (CYP) isoforms: screening with cDNA-expressed systems of the rat [Text] / K. Kobayashi, K. Urashima, N. Shimada, K. Chiba // Biochemical Pharmacology. - 2002. - Vol.63, №5. - P. 889-896.

84.Lane, H.Y. Risperidone in acutely exacerbated schizophrenia: dosing strategies and plasma levels [Text] /H.Y. Lane, W.C. Chiu, J.C. Chou, S.T. Wu, M.H. Su, W.H. Chang // The Journal of Clinical Psychiatry. - 2000. - Vol.61, №3. - P. 209-214.

85.Lee, D.Y. Effects of Enzyme Inducers and Inhibitors on the Pharmacokinetics of Intravenous Omeprazole in Rats [Text] / D.Y. Lee, H.S. Shin, S.K. Bae, M.G. Lee // Biopharmaceutics and Drug Disposition. - 2006. - Vol.27, №5. - P. 209218.

86.Lee, V.H. Penetration and enzymatic barriers to peptide and protein absorption [Text] /V.H. Lee, A. Yamamoto // Advanced Drug Delivery Reviews. - 1989. -Vol.4, №2 - P. 171-207.

87.Li,C. The use of hipromellose in oral drug delivery [Text] / C. Li, L.G. Martini, M. Roberts, J.L. Ford // Journal of Pharmacy & Pharmacology. - 2005. - Vol.57, №5. - P. 533-546.

88.Lin, J.H. Application and limitation of interspecies scaling and in vitro extrapolation in pharmacokinetics [Text] / J.H. Lin // Drug Metabolism and Disposition. - 1998. - Vol.26, №12. - P. 1202-1212.

89.Liu, Z. Uptake, transport and regulation of JBP485 by PEPT1 in vitro and in vivo [Text] / Z. Liu, C. Wang, Q. Liu, Q. Meng, J. Cang, L. Mei, T. Kaku, K. Liu // Peptides. - 2011. - Vol.32, №4. - P. 747-754.

90.Mandema, J. Differences in intrinsic efficacy of benzodiazepines are reflectedin their concentration-EEG effect relationship [Текст] /J.W. Mandema, M.T. Kuck, M. Danhof // British journal of pharmacology. - 1992. - Vol.105, №1. - P. 164170.

91.Mauri, M.C. Two weeks' quetiapine treatment for schizophrenia, drug-induced psychosis and borderline personality disorder: a naturalistic study with drug plasma levels [Text] /M.C. Mauri, L.S. Volonteri, A. Fiorentini, R. Pirola, S.R. Bareggi //Expert opinion on pharmacotherapy. - 2007. - Vol.8, №14. - P. 22072213.

92.Mauri, M.C. Clinical outcome and olanzapine plasma levels in acute schizophrenia [Text] /M.C. Mauri, C.P. Steinhilber, R. Marino, E. Invernizzi, A. Fiorentini, G. Cerveri, M.L. Baldi, F. Barale // European Psychiatry. - 2005. -Vol.20, №1. - P. 55-60.

93.Medori, R. Plasma antipsychotic concentration and receptor occupancy, with special focus on risperidone long-acting injectable [Text] / R. Medori, E. Mannaert, G. Gründer // European Neuropsychopharmacology. - 2006. - Vol.16, №4. - P. 233-240.

94.Meibohm, B. Pharmacokinetic/pharmacodynamic studies in drug product development [Текст] // B. Meibohm, H. Derendorf // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2002. - Vol.91, №1. - P. 18-31.

95.Mitchell, S.A. A framework to investigate drug release variability arising from hypromellose viscosity specifications in controlled release matrix tablets [Text] / S.A. Mitchell, K.M. Balwinski // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2008. -Vol.97, №6. - P. 2277-2285.

96.Muller, M.J. Amisulpride doses and plasma levels in different age groups of patients with schizophrenia or schizoaffective disorder [Text] / M.J. Müller, F. Eich, B. Regenbogen, J. Sachse, S.Härtter, C. Hiemke // Journal of Psychopharmacology. - 2009. - Vol.23, №3. - P. 278-286.

97.Muller, M.J. Gender aspects in the clinical treatment of schizophrenic inpatients with amisulpride: a therapeutic drug monitoring study [Text] / M.J. Müller, B. Regenbogen, J. Sachse, F.X. Eich, S. Härtter, C. Hiemke // Pharmacopsychiatry. - 2006. - Vol.39, №2. - P. 41-46.

98.Muller, M.J. Therapeutic drug monitoring for optimizing amisulpride therapy in patients with schizophrenia [Text] / M.J. Müller, B. Regenbogen, S. Härtter, C. Hiemke, F. Eich // Journal Of Psychiatric Research. - 2007. - Vol.41, №8. - P. 673-679.

99.Muller, S. Interspecies comparison of in vitro plasma degradation of dynorphin A 1-13 [Text] / S. Muller, R. Dunker, G. Hochhaus // Pharmazie. - 1996. - Vol.51, № 8. - P. 581-585.

100. Ng, C.H. An inter-ethnic comparison study of clozapine dosage, clinical response and plasma levels [Text] / C.H. Ng, S.A. Chong, T. Lambert, A. Fan, L.P. Hackett, R. Mahendran, M. Subramaniam, I. Schweitzer // International Clinical Psychopharmacology. - 2005. - Vol.20, №3. - P. 163-168.

101. Nyberg, S. D2 dopamine receptor occupancy during low-dose treatment with haloperidol decanoate [Text] /S. Nyberg, L. Farde, C. Halldin, M.L. Dahl, L. Bertilsson // The American Journal of Psychiatry. - 1995. - Vol.152, №2. - P. 173-178.

102. Nyberg, S. Suggested minimal effective dose of risperidone based on PET-measured D2 and 5-HT2A receptor occupancy in schizophrenic patients [Text] / S. Nyberg, B. Eriksson, G. Oxenstierna, C. Halldin, L. Farde // The American Journal of Psychiatry. - 1999. - Vol.156, №6. - P. 869-875.

103. Olesen, O.V. Serum concentrations and side effects in psychiatric patients during risperidone therapy [Text] / O.V. Olesen, R.W. Licht, E. Thomsen, T. Bruun, J.E. Viftrup, K. Linnet // Therapeutic drug monitoring. - 1998. - Vol.20, №4. - P. 380-384.

104. Pellow, S. Validation of open: closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in the rat [Text] / S. Pellow, S. File, P. Chopin, M. Briley// Journal of Neuroscience Methods. - 1985. - Vol.14, №3. - P. 149-167.

105. Perry, P.J. Olanzapine plasma concentrations and clinical response in acutely ill schizophrenic patients [Text] / P.J. Perry, T. Sanger, C. Beasley // Journal of Clinical Psychopharmacology. - 1997. - Vol.17, №6. - P. 472-477.

106. Perry, P.J. Therapeutic drug monitoring of antipsychotics [Text] / Psychopharmacology bulletin. - 2001. - Vol.35, №3. - P. 19-29.

107. Rao, M.L. Olanzapine: pharmacology, pharmacokinetics and therapeutic drug monitoring [Text] /M.L. Rao, C. Hiemke, K. Grasmäder, P. Baumann // Fortschritte der Neurologie -Psychiatrie. - 2001. - Vol.69, №12. - P. 580-582.

108. Remington, G. A PET study evaluating dopamine D2 receptor occupancy for long-acting injectable risperidone [Text] / G. Remington, D. Mamo, A. Labelle, J. Reiss, C. Shammi, E. Mannaert, S. Mann, S. Kapur // The American Journal of Psychiatry. - 2006. - Vol.163, №3. - P. 396-401.

109. Robertson, M.D. Olanzapine concentrations in clinical serum and postmortem blood specimens - when does therapeutic become toxic? [Text] / M.D. Robertson, M.M. McMullin // The Journal of Forensic Sciences. - 2000. -Vol.45, №2. - P. 418-421.

110. Rowland, M. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: Concepts and Applications / M. Rowland, T.N. Tozer. - Wolters Kluwer Health/Lippincott William & Wilkins, 4th ed., -- 2011. - 839 p.

111. Sala-Rabanal, M. Molecular interactions between dipeptides, drugs and the human intestinal H+ -oligopeptide cotransporter hPEPTl [Text] / M. Sala-

Rabanal, D.D. Loo, B.A. Hirayama, E. Turk, E.M. Wright // The Journal of Physiology. - 2006. - Vol.574, (Pt 1) - P. 149-166.

112. Shibanoki, S. Further characterization of the in vitro hydrolysis of [Leu]-and [Met]enkephalin in rat plasma: HPLC-ECD measurement of substrate and metabolite concentrations [Text] / S. Shibanoki, S.B. Weinberger, K. Ishikawa, J.L. Martinez // Regulatory Peptides. - 1991. - Vol.32, №3. - P. 267-278.

113. Sparshatt, A. Quetiapine: dose-response relationship in schizophrenia [Text] / A. Sparshatt, S. Jones, D. Taylor // CNS Drugs. - 2008. - Vol.22, №1. -P. 49-68.

114. Taylor, D. Risperidone long-acting injection in practice - more questions than answers? [Text] / Acta Psychiatrica Scandinavica. - 2006. - Vol.114, №1. -P. 1-2.

115. Testa, B. The Biochemistry of drug metabolism: Principles, Redox Reactions, Hydrolyses [Text] / B.Testa, S.D. Kramer // Wiley-VCH. Edition March 2008 XIII - 2008. - 332 pp.

116. Tiwari, R. Solid dispersions: An overview to modify bioavailability of poorly water-soluble drugs [Text] / R. Tiwari, G. Tiwari, B. Srivastava, A. Rai // International of Pharmtech Research. - 2009. - Vol.4, №1. - P. 1338-1349.

117. Todoran, N. Development of a modified-release pellets formulation--with metoprolol tartrat and kinetic aspects of in vitro release [Text] / N.Todoran, A.Ciurba, S.A. Hussein, L.Lazar, V.Ion. // From Revista medico-chirurgicala a Societatii de Medici si Naturalisti din Iasi. - 2014. - Vol.118, №4. - P.1143-1149.

118. Vuu, I. Intravenous Topiramate: Pharmacokinetics in Dogs with Naturally Occurring Epilepsy [Текст] / I. Vuu, L.D. Coles, P. Maglalang, I.E. Leppik, G. Worrell, D. Crepeau, U. Mishra, J.C. Cloyd, E.E. Patterson // Frontiers in Veterinary Science. - 2016. - Vol.3, № 107. - P.1-8.

119. Ward, K.W. A comprehensive quantitative and qualitative evaluation of extrapolation of intravenous pharmacokinetic parameters from rat, dog, and

monkey to humans. I. Clearance [Text] / K.W. Ward, B.R. Smith // Drug Metabolism and Disposition. - 2004. - Vol.32, №6. - P. 603-611.

120. Wong, H. The chimpanzee (Pan troglodytes) as a pharmacokinetic model for selection of drug candidates: model characterization and application [Text] / H.Wong, S.J. Grossman, S.A. Bai, S. Diamond, M.R. Wright, J.E. Grace, D.D. Christ // Drug Metabolism and Disposition. - 2004. - Vol.32, №12. - P. 13591369.

121. Xiang, Y.Q. Serum concentrations of clozapine and norclozapine in the prediction of relapse of patients with schizophrenia [Text] /Y.Q. Xiang, Z.J. Zhang, Y.Z. Weng, Y.M. Zhai, W.B. Li, Z.J. Cai, Q.R. Tan, C.Y. Wang // Schizophrenia Research. - 2006. - Vol.83, №2-3. - P. 201-210.

122. Yusufi, B. Prevalence and nature of side effects during clozapine maintenance treatment and the relationship with clozapine dose and plasma concentration [Text] / B. Yusufi, S. Mukherjee, R. Flanagan, C. Paton, G. Dunn, E. Page, T.R. Barnes // International Clinical Psychopharmacology. - 2007. -Vol.22, №4. - P. 238-243.

123. Zhang, K.E. Liquid Chromatography-Mass Spectrometry and Liquid Chromatography-NMR Characterization of in Vitro Metabolites of a Potent and Irreversible Peptidomimetic Inhibitor of Rhinovirus 3C Protease [Text] / K.E. Zhang, B. Hee, C.A. Lee, B. Liang, B.C. Potts // Drug Metabolism and Disposition. - 2001. - Vol.29, №5. - P. 792-734.

124. Zhou, X.H. Peptide and protein drugs. Therapeutic applications, absorption and parenteral administration [Text]/ X.H. Zhou, L.W. Po // The International Journal of Pharmaceutics. - 1991. - Vol.75. - P. 97-115.