Исследование молекулярно-генетических основ атопического дерматита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Гималова, Галия Фуатовна

• Гималова, Галия Фуатовна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Гималова, Галия Фуатовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Этиология и патогенез атопического дерматита

1.2. Гены предрасположенности к атопическому дерматиту

1.2.1 Гены цитокинов

1.2.2 Гены, участвующие в формировании эпидермального

барьера

1.2.3 Гены образ-распознающих рецепторов

1.3. Межгенные и ген-средовые взаимодействия

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.2.Методы исследования

2.2.1. Выделение геномной ДНК

2.2.2. Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК

2.2.3. Рестрикционный анализ

2.2.4. Метод электрофореза

2.2.5. SSCP-анализ

2.2.6. Генотипирование полиморфных локусов с использованием системы OpenArray SNP Genotyping System

2.2.7. Статистическая обработка полученных результатов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Анализ мутаций и полиморфных вариантов генов, участвующих в

формировании эпидермального барьера, у больных атопическим

дерматитом и в контрольной группе

3.1.1. Анализ мутаций в гене филаггрина у больных атопическим дерматитом и в контрольной группе

3.1.2. Мета-анализ результатов исследования мутаций гена филаггрина

3.1.3. Анализ полиморфных вариантов гена SPINK5 у больных

атопическим дерматитом и в контрольной группе

3.2.Исследование полиморфных локусов генов образ-распознающих рецепторов и генов CllorßO и LRRC32 у больных атопическим дерматитом и в контрольной группе

3.2.1. Анализ ассоциации полиморфных вариантов генов образ-распознающих рецепторов и генов CllorßO и LRRC32 с развитием атопического дерматита

3.2.2. Анализ ассоциации гаплотипов полиморфных локусов генов образ-распознающих рецепторов, локализованных в области 4р14, с атопическим дерматитом

3.2.3. Мета-анализ результатов исследования полиморфных вариантов генов образ-распознающих рецепторов и генов CllorßO и LRRC32

3.3.Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов цитокинов с атопическим дерматитом в Республике Башкортостан

3.3.1. Анализ полиморфного локуса rs2243250 гена 1L4 у больных атопическим дерматитом и в контрольной группе

3.3.2. Анализ полиморфного локуса rs1800872 гена ILIO у больных атопическим дерматитом и в контрольной группе

3.3.3. Анализ полиморфного локуса rs20541 гена IL13 у больных атопическим дерматитом и в контрольной группе

3.3.4. Анализ полиморфного локуса rs1805010 гена IL4R у больных атопическим дерматитом и в контрольной группе

3.3.5. Анализ полиморфного локуса rs17809012 гена CCL11 у больных атопическим дерматитом и в контрольной группе

3.3.6. Анализ полиморфного локуса rs1800629 гена TNF А у больных атопическим дерматитом и в контрольной группе

3.4.Анализ полиморфных локусов, выявленных при полногеномных исследованиях, у больных атопическим дерматитом и в контрольной группе

3.5.Исследование роли межгенных взаимодействий в формировании

предрасположенности к атопическому дерматиту

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование молекулярно-генетических основ атопического дерматита»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Атопический дерматит (АД) - хроническое рецидивирующее воспалительное заболевание кожи аллергической природы, для которого характерна возрастная особенность локализации, интенсивный зуд и гиперчувствительность к аллергенам и неспецифическим раздражителям (Odhiambo et al., 2009). В течение последних десятилетий заболеваемость АД существенно выросла, и в настоящее время распространенность его составляет в среднем 10-20% (Odhiambo et al., 2009, Pawankar et al., 2011). Заболевание чаще встречается у детей и, как правило, проявляется в возрасте до 1 года. У большинства больных атопический дерматит является первым проявлением аллергии, на фоне которого в дальнейшей жизни могут развиться бронхиальная астма и аллергический ринит (Spergel, Palier, 2003). АД может продолжаться и в зрелом возрасте, существенно ухудшая качество жизни больных (Beattie et al., 2006).

АД имеет многофакторную природу и развивается при взаимодействии таких эндогенных факторов, как генетическая предрасположенность и атопия, с различными аллергенными и неаллергенными факторами внешней среды (Schultz Larsen, 1993; Bisgaard et al., 2008). Молекулярно-генетические исследования АД с использованием современных методов и подходов значительно расширили знания о генетических факторах, способствующих формированию наследственной предрасположенности к данному заболеванию. Проведено множество ассоциативных исследований полиморфных локусов генов-кандидатов АД, которые показали, что в этиопатогенезе заболевания активное участие принимают гены, вовлеченные в атопический иммунный ответ организма - гены интерлейкинов IL4, ILIO, IL13, IL18, IL25, IL33, тимусного стромального лимфопоэтина TSLP; в регуляцию барьерной функции эпителия - гены филаггрина FLG и ингибитора сериновых протеаз SPINK5; в распознавание консервативных структур микроорганизмов - гены образ-распознающих

рецепторов (TLR1, TLR2, TLR6, TLR9, TLR10, NODI, NOD2) и др. (Kawashima et al., 1998; Chavanas et al., 2000; Tsunemi et al., 2002; Ahmad-Nejad et al., 2004; Hosomi et al., 2004; Palmer et al., 2006; Sohn et al., 2007; Barnes K.C., 2010; Gao et al., 2010; Qian et al., 2010; Bussmann C. et al., 2011; Behniafard et al., 2012). Показано, что важный вклад в развитие этого заболевания вносят различные взаимодействия генов между собой и с факторами окружающей среды (Cramer et al., 2010; Lesiak et al., 2011; Namkung et al., 2011; Deleuran et al., 2012). В результате полногеномных анализов сцепления выявлены хромосомные области, тесно сцепленные с развитием АД (lq21, 3q21, Зр24-22, 17q25) (Lee et al., 2000; Cookson et al., 2001; Bradley et al., 2002), идентифицирован позиционно-клонированный ген АД, кодирующий эпидермальный коллаген COL29A1 (3q22.1) (Soderhall et al., 2007). Полногеномные анализы ассоциации АД позволили определить полиморфные локусы, ассоциированные с данным заболеванием и локализованные в областях llql3.5 (гены CIlorf30, LRRC32) (Esparza-Gordillo et al., 2009); llql3.1 (ген OVOL1 - человеческий гомолог гена ovo дрозофилы), 19р13.2 (ген актин-подобного белка 9 - ACTL9) и 5q31.1 (ген белка ЗА семейства кинезинов - KIF3A) (Paternoster et al., 2011; Hirota et al., 2012).

В России генетические исследования атопического дерматита единичны (Саликова и др., 2010; Тюменцева и др., 2011; Фрейдин и др., 2011; Карунас и др., 2012), а комплексное изучение роли генов цитокинов, образ-распознающих рецепторов и белков, ответственных за формирование и поддержание барьерной функции эпидермиса, в развитии АД ранее не проводилось. В связи с этим актуальным является углубленное молекулярно-генетическое исследование этой многофакторной патологии, которое позволит подробно охарактеризовать генетическую основу предрасположенности к АД, достоверно оценить роль исследуемых генов в развитии этого заболевания, что может послужить основой для разработки способов его прогнозирования и подходов ДНК-диагностики.

В связи с вышеизложенным, были определены цели и задачи настоящего исследования.

Цель работы

Анализ роли полиморфных вариантов и мутаций генов-кандидатов в развитии атопического дерматита в Республике Башкортостан.

Задачи исследования

1. Провести анализ мутаций и полиморфных вариантов генов, участвующих в формировании эпидермального барьера - филаггрина FLG и ингибитора сериновых протеаз SPINK5, у больных атопическим дерматитом и индивидов контрольной группы.

2. Провести анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов образ-распознающих рецепторов у больных атопическим дерматитом и индивидов контрольной группы.

3. Провести анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов цитокинов - интерлейкина 4 (IL4), а-цепи рецептора интерлейкина 4 (IL4R), интерлейкина 13 (IL13), интерлейкина 10 (ILIO), фактора некроза опухоли (TNF А) и эотаксина (CCL11), у больных атопическим дерматитом и индивидов контрольной группы.

4. Провести исследование полиморфных локусов, ассоциированных с атопическим дерматитом по данным полногеномных анализов и локализованных в областях 5q31.1 (ген KIF3A), llql3.1 (OVOL1), llql3.5 (CllorßO и LRRC32), 19p 13.2 (ACTL9), у больных атопическим дерматитом и индивидов контрольной группы.

5. Провести анализ ассоциации исследованных полиморфных вариантов генов с развитием атопического дерматита у индивидов различной этнической принадлежности.

6. Провести исследование ген-генных взаимодействий, предрасполагающих к развитию атопического дерматита.

Научная новизна исследования

Впервые определены частоты аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов образ-распознающих рецепторов TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, TLR9,

TLR10, NODI, N0D2, CD14 у больных атопическим дерматитом и здоровых индивидов русской, татарской и смешанной этнической принадлежности, проживающих в Республике Башкортостан. Установлены частоты мутаций c.2282del4, p.Arg501XvL p.Arg2447Xb гене филаггрина у больных АД и индивидов контрольной группы. С целью репликации результатов полногеномных анализов ассоциации атопического дерматита проведено исследование полиморфных локусов генов, локализованных в областях 5q31.1 (KIF3A), llql3.1 (OVOL1), 1 lql3.5 (CllorßO и LRRC32) и 19p 13.2 (ACTL9), у больных АД и в контрольной группе индивидов из РБ. Выявлены генетические маркеры риска развития заболевания с учетом этнической принадлежности индивидов. Установлены модели межгенных взаимодействий полиморфных вариантов генов цитокинов, филаггрина, ингибитора сериновых протеаз, генов образ-распознающих рецепторов и генов, ассоциированных с развитием АД по данным полногеномного анализа, предрасполагающие к развитию АД у русских и татар.

Научно-практическая значимость работы

Результаты работы вносят вклад в общее представление о генетических основах предрасположенности к атопическому дерматиту. Идентификация мутаций в генах белков, ответственных за формирование и поддержание эпидермального барьера организма, позволяет установить точную молекулярно-генетическую природу АД и подобрать эффективные методы его лечения. Результаты исследования могут быть использованы при чтении спецкурсов на факультетах биологии, в медицинских ВУЗах, на курсах повышения квалификации медицинских работников.

Положения, выносимые на защиту

1. Развитие атопического дерматита у индивидов русской и татарской этнической принадлежности ассоциировано с мутацией c.2282del4 в гене филаггрина FLG. Аллельная частота мутации c.2282del4 в гене FLG у русских, больных АД, составляет 6,03%, у татар - 9,35%.

2. Развитие атопического дерматита у русских ассоциировано с полиморфными вариантами генов То11-подобных рецепторов TLR1 (rs5743571) и TLR6 (rs5743794). Гаплотипами повышенного риска развития АД у русских являются гаплотипы TTATACG и TAGCGCA по полиморфным вариантам генов TLR1, TLR6 и TLR10 (rsl 1466617, rs10004195, rs4543123, rs4833095, rs5743604, rs5743571 и rs2101521).

3. Полиморфные локусы генов То11-подобных рецепторов TLR1 (rs5743571, rs5743604), TLR6 (rs5743794), TLR10 (rsl 1466617) и гена регулятора транскрипции EMSY CllorßO (rs2508755) ассоциированы с развитием атопического дерматита по данным мета-анализа, проведенного в трех выборках русской, татарской и смешанной этнической принадлежности.

4. Полиморфные варианты генов интерлейкина 10 ILIO (rsl800872) и ингибитора сериновых протеаз SPINK5 (rs77532553) ассоциированы с развитием у русских атопического дерматита, не сопровождающегося сопутствующими аллергическими заболеваниями.

5. Модели межгенных взаимодействий ассоциированы с развитием атопического дерматита у русских (TLR1-TLR2-TLR6-TLR10 и FLG-ILIO-OVOLI-TLR6-TLR1-CllorßO) и татар (FLG-TLR2-CllorßO).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Атопический дерматит (АД) - это хроническое аллергическое заболевание кожи многофакторной природы, которое имеет рецидивирующее течение, возрастные особенности клинических проявлений, характеризуется экссудативными и/или лихеноидными высыпаниями, повышением уровня сывороточного IgE и гиперчувствительностью к специфическим (аллергены) и неспецифическим раздражителям. АД, как правило, является первым проявлением аллергии у ребенка (Odhiambo et al., 2009).

АД является одним из наиболее распространенных аллергических заболеваний у детей. Среднемировая распространенность его составляет около 15-30% у детей и 2-10% у взрослых (Odhiambo et al., 2009). В России у детей 6-7 лет распространенность АД составляет 6,6%, 13-14 лет - 3,8% (Кондюрина и др., 2004). На протяжении последних десятилетий распространенность заболевания растет, что говорит о серьезности проблемы АД в развитых и развивающихся странах (Odhiambo et al., 2009).

Симптомы АД в 45 % случаев появляются у детей до 6 месяцев, в 60% - до 1 года, в 85% - до 5 лет. Заболевание может продолжаться в зрелом возрасте и приводит к физической и эмоциональной дизадаптации пациента и членов его семьи. Пациенты с тяжелой формой заболевания и их семьи сталкиваются с существенным ухудшением качества жизни (Beattie et al., 2006), кроме того, АД представляет серьезную экономическую нагрузку на общество в целом (Boguniewicz et al., 2007, Mancini et al., 2008). Почти y половины детей на фоне АД в дальнейшем формируется бронхиальная астма или аллергический ринит, и в связи с этим предполагается, что АД является «отправной точкой» последующих аллергических заболеваний (Spergel, Palier, 2003). Это явление называется атопическим маршем (Gustafsson et al., 2000; Spergel, Palier, 2003).

Во всем мире активно ведутся молекулярно-генетические исследования АД и других аллергических заболеваний с использованием всех существующих в настоящее время методов и подходов. Это значительно расширило знания о генетических факторах, способствующих формированию наследственной

предрасположенности к аллергическим заболеваниям. Обнаружены новые гены, полиморфные варианты которых ассоциированы с АД в различных популяциях.

Новое понимание генетики и патофизиологии АД указывает на важную роль структурных нарушений эпидермиса и иммунной регуляции при заболеваниях кожи, а также в развитии астмы и аллергии.

1.1. Этиология и патогенез атопического дерматита

АД, как и другие аллергические заболевания, развивается при сложном взаимодействии многочисленных внутренних и внешних факторов риска. Среди факторов, вызывающих развитие АД, значительную роль играют внутренние: генетическая предрасположенность и атопия. Риск развития АД у детей выше в семьях, где родители имеют аллергические реакции. Так, если оба родителя здоровы, риск развития АД у ребенка составляет 10-20%, если болен один из родителей - 40-50%, если больны оба родителя - 60-80% (Schultz Larsen, 1993). Тем не менее, существенна и роль влияний окружающей среды. Например, с распространенностью АД ассоциированы такие факторы, как городская среда и высокий уровень образования, тогда как для жителей сельской местности данное заболевание не столь характерно. Из числа экзогенных влияний наибольший вклад в развитие данного заболевания вносят различные аллергены. Пищевые аллергены считаются основными факторами, способствующими развитию дерматита у детей раннего возраста. В старшем возрасте более распространена сенсибилизация к пыльцевым, бытовым, эпидермальным и бактериальным аллергенам. Кроме того, имеются данные о роли в развитии заболевания таких факторов среды, как аллергенов клещей домашней пыли, воздействие на кожу детергентов, жесткой воды и т.д. (Bisgaard et al., 2008).

Патогенез АД во многом остается неясным. На сегодняшний день выделяют два основных, тесно взаимосвязанных друг с другом механизма развития АД: аллергическое воспаление и нарушение эпидермального барьера (Elias, Steinhoff, 2008) (Рисунок 1). Теория аллергического генеза АД связывает появление заболевания с врожденной сенсибилизацией и способностью к

образованию ^Е антител. Аллергическое воспаление развивается в результате комплексного взаимодействия между различными клетками - дендритными, эпителиальными, лимфоцитами, мастоцитами, базофилами, эозинофилами, которые вырабатывают множество медиаторов воспаления - цитокинов, хемокинов и др. (Ярилин, 1999). Роль пускового фактора играют аллергены, проникающие через нарушенный эпидермальный барьер или с пищей.

Продолжение

Ндруоктмй^'А кожный барьер н (

Аллергены, пятссемы

Аллергены, Патогены

Снюкешле урои-ет

^иляггринв, иытражых пептидов

Пммиягни« уровня цитужниоо (H-I/1WF-)

Провослаштельные j цитоииш

V/, СЦ-ЧИ-МЫЗ)^

Условные обозначения:

^ Дендритные Тй Наивные Т-клетки Тм 1 V

' клетки " Ш 1-го типа 2-го типа

^^ В-клетки (Нр) Вода м Тучные клетки МР Макрофаги

Е Эоэинофилы Базофилы

Рисунок 1. Патогенез АД (Elias et al., 2008, с модификациями).

Эпителиальные клетки, расположенные на поверхности кожи, являются первой линией защиты врожденной иммунной системы. Они имеют разнообразные образ-распознающие рецепторы (pattern-recognition receptors, PRR), которые связываются с бактериальными, грибковыми или вирусными структурами (ДНК или РНК, содержащие CpG мотивы) микроорганизмов. Связывание лиганда с образ-распознающими рецепторами через сигнальные

молекулы активизирует синтез цитокинов, участвующих в воспалении (Титова, 2009). TLR опосредованная активация эпителиальных клеток индуцирует продукцию антимикробных белков - дефензинов и кателицидинов (Braff, Gallo, 2006).

Аллергены также способны связываться с толл-подобными рецепторами, имитируя их естественные лиганды. Это приводит к запуску каскада реакций, ведущих к формированию Th2 воспаления (Trompette et al., 2009). Смещение иммунного ответа в сторону ТЬ2-типа является характерной особенностью аллергических заболеваний (Ярилин, 1999). В инициировании Th2 ответа участвуют инструктирующие цитокины (тимусный стромальный лимфопоэтин (TSLP), интерлейкины 25 и 33), которые продуцируются вслед за взаимодействием аллергенов с эпителиальными клетками (Brandt, Sivaprasad, 2011). Ключевую роль в развитии аллергического воспаления играют IL4, ILIO и IL13. Данные цитокины взаимодействуют со своими рецепторами на B-клетках и активируют синтез иммуноглобулина Е (Ярилин, 1999; Horiguchi et al., 2005).

При поступлении аллергена в сенсибилизированный организм он достигает тучных клеток и вызывает сшивание специфичных к нему IgE с помощью высокоаффинного рецептора FceRI. Далее инициируется процесс дегрануляции тучных клеток и активного высвобождения медиаторов воспаления (гистамина, протеаз, гепарина, лейкотриенов, простогландинов), хемокинов и цитокинов (TNFa, IL4 и IL5) (Ярилин, 1999; Bradding et al., 2006; Grammatikos, 2008). Медиаторы воспаления вызывают местное расширение и повышение проницаемости сосудов, гиперпродукцию слизи. Кроме того, медиаторы раздражают нервные окончания, вызывая ощущение зуда и боли при атопическом дерматите.

При длительном и постоянном воздействии аллергенов развивается персистирующее аллергическое воспаление, ассоциированное с изменениями структурных клеток в пораженных тканях и органах. При хроническом аллергическом воспалении при атопическом дерматите происходит тканевое ремоделирование, включающее изменения структурных элементов пораженных

участков и нарушение барьерной функции эпителия (Leung et al., 2004; Pawankar et al., 2004).

В настоящее время всё больше признается тот факт, что нарушение барьерной функции является ключевым признаком АД и аллергических заболеваний в целом (Callard et al., 2007; Holgate, 2007; Elias et al., 2008; Hammad et al., 2008). Нарушение эпидермального барьера приводит к проникновению в организм высокомолекулярных аллергенов с пыльцой, компонентами клещей домашней пыли, микробами и пищей. При АД нарушенная функция кожного барьера ассоциируется с повышением риска развития кожных инфекционных заболеваний и колонизацией пораженной кожи золотистым стафилококком, что наблюдается более чем у 90% больных АД (Leung et al., 2004). Измененная резистентность к данной инфекции объясняется как нарушениями эпидермального барьера, так и дефектами образ-распознающих рецепторов. Важным является и цитокиновый фон, характерный для больных АД. В коже больных АД воспалительная микросреда, созданная интерлейкинами-4, -13 и -10, подавляет антимикробные пептиды ({3-дефензин, HBD2, HBD3 и LL-37), что также приводит к ослаблению защиты от S.aureus у больных АД (Ong et al., 2002, Alase et al., 2012).

В поддержании барьерной функции кожи существенное значение имеет филаггрин - белок, участвующий в формировании рогового слоя эпидермиса. На конечной стадии дифференцировки кератиноцитов под их плазматической мембраной формируется ороговевшая оболочка, включающая помимо филаггрина такие белки, как лорикрин, трихогиалин, инволюкрин, малые пролин-богатые белки, а также кератиновые филаменты. Пептиды филаггрина связываются при помощи трансглутаминаз с кератиновыми филаментами и другими белками и компонентами мембраны и образуют наружный слой кожи (Sandilands et al., 2006; McGrath, 2008). Мутации в гене филаггрина приводят к преждевременной остановке синтеза белка и образованию неполноценного продукта. В результате этого у формирующегося рогового слоя эпидермиса нарушается целостность, что является фактором риска развития АД (Palmer et al., 2006).

Немаловажная роль в поддержании целостности эпидермального барьера отводится протеазам и их ингибиторам, баланс в соотношении которых определяет его стабильность. Исследование функционального значения данных белков подчеркнуло важность регуляции протеолиза в формировании эпителия и конечной дифференцировке кератиноцитов. Одними из основных протеаз в коже являются калликреины 5 и 7, они участвуют в расщеплении молекул межклеточной адгезии, что приводит к нарушению целостности рогового слоя (СаиЬе! е1 а1., 2004). В норме их активность регулируется ингибитором протеаз ЬЕКТ1, но мутации в гене 8РШК5, кодирующем данный белок, могут приводить к нарушению его функций (СЬауапаБ е1 а1., 2000).

Таким образом, активное участие в развитии АД принимают цитокины, белки эпидермального дифференциального комплекса, а также образ-распознающие рецепторы, что позволяет рассматривать кодирующие их гены в качестве основных генов-кандидатов данного заболевания.

1.2. Гены предрасположенности к атопическому дерматиту

Молекулярно-генетические исследования АД активно проводятся в последние десятилетия, включая полногеномные анализы ассоциации и сцепления, которые подтвердили роль в развитии заболевания генов, кодирующих белки, участвующие в патогенезе АД, а также выявили новые гены, ассоциированные с развитием заболевания.

Первый полногеномный анализ сцепления АД был проведен Ьее с коллегами в 2000 г. на выборках больных европейского происхождения. Данное исследование выявило сцепление заболевания с хромосомной областью Зq2\ вблизи маркера ОЗБЗбОб (Ьее ег а1., 2000). В 2001 г. Соокзоп с коллегами в полногеномном исследовании выявили сцепление АД с полиморфными локусами на хромосомах Ц21 и \1о{15 (СоокБоп е1 а1., 2001). Известно, что в области lq2l локализованы гены эпидермального дифференциального комплекса, отвечающие за конечную дифференцировку эпидермиса, а область 17q25 содержит гены белков, экспрессирующихся в коже. Полногеномный анализ сцепления,

проведенный в 2002 г. в шведской популяции, обнаружил сцепление АД с полиморфными локусами, локализованными на 3 хромосоме в области Зр24—22 (Bradley et al., 2002). Ранее была показана ассоциация данной области с развитием бронхиальной астмы (Ober et al., 2000).

В 2007 г. был выявлен первый позиционно-клонированный ген АД - ген COL29A1, локализованный на хромосоме 3q21 и кодирующий эпидермальный коллаген (Soderhall et al., 2007). Коллагены имеют ключевое значение в поддержании тканевой целостности. Предполагается, что коллаген COL29A1 играет важную роль в когезии кератиноцитов. Его недостаток, по-видимому, способствует облегченному проникновению антигена через кожу, что могло бы объяснить ассоциацию полиморфных вариантов гена COL29A1 с аллергической сенсибилизацией, распространенной у больных АД (Leung et al., 2004).

На сегодняшний день проведен ряд полногеномных анализов ассоциации АД. Первое исследование, проведенное в 2008 г. в немецкой популяции, выявило ассоциацию заболевания с полиморфным локусом rs7927894 (g.76301316C>T), расположенным на хромосоме llql3.5 между генами Cllorf30 (chromosome 11 open reading frame 30) и LRRC32 (leucine-rich repeat-containing protein 32). Было обнаружено, что около 13% индивидов европейского происхождения являются носителями рискового аллеля по этому полиморфному варианту. Ген Cllorf30 кодирует ядерный белок EMSY, который участвует в регуляции противовирусного иммунитета, связываясь с промоторными областями стимулируемых интерфероном генов (ISGs) и действуя как репрессор транскрипции (Ezell et al., 2012). EMSY также вовлечен в развитие ряда воспалительных и опухолевых заболеваний (атопический дерматит, болезнь Крона, аденокарцинома), играет роль в эпителиальном иммунитете, росте и дифференциации клеток (Esparza-Gordillo et al., 2009). Ген LRRC32 кодирует белок, содержащий лейцин-богатые повторы LRRC32. Данный белок является поверхностным клеточным рецептором латентного трансформирующего фактора роста бета (TGF-P) и участвует в развитии регуляторных Т-клеток и активации TGF-P, многофункционального цитокина с иммунорегуляторными свойствами

(Wang et al., 2012; Zhou et al., 2013). Вышеописанное полногеномное исследование также выявило 2 однонуклеотидных полиморфизма (ОНП), значительно ассоциированных с АД: rs877776 (g.l52178018C>G), локализованный в области lq21 ниже гена HRNR (hornerin), и rs7024096 (g.22399693T>C), расположенный в хромосомной области 9р21 (Esparza-Gordillo et al., 2009).

Второй полногеномный анализ ассоциации, проведенный в китайской популяции, выявил 2 новых локуса АД: rs7701890 (с.1703+5468Т>С), локализованный на хромосоме 5q22.1 в гене TMEM232-SLС25А46 (transmembrane protein 232), и rs6010620, расположенного в области 20ql3.33 между генами TNFRSF6B (tumor necrosis factor receptor superfamily, member 6B) и ZGPAT (zinc finger CCCH-type with G patch domain-containing protein). В данной работе также была подтверждена ассоциация заболевания в изученной популяции с ОНП rs3126085 (g.l863C>T), локализованным в промоторе гена FLG. Полиморфный локус rs6010620 был ассоциирован с АД и при репликативном исследовании на расширенной выборке больных европейского происхождения (Sun et al., 2011).

В 2012 г. был проведен полногеномный мета-анализ АД у индивидов европейского происхождения (Paternoster et al., 2011). Данное исследование подтвердило ассоциацию с развитием заболевания ОНП, обнаруженных в предыдущих полногеномных анализах: rs7927894 гена Cllorf30 и rs6010620 между генами TNFRSF6B и ZGPAT. Кроме того, в данной работе выявлены новые локусы, ассоциированные с развитием АД: rs2897442 (с. 1130-2278G>А) гена KIF3A, rs479844 (g. 10857752A>G) гена OVO LI и rs2164983 (g.52183C>A), локализованный выше области гена ACTL9 (Paternoster et al., 2011). Белок KIF3A (kinesin family member ЗА, белок ЗА семейства кинезинов) необходим для образования жгутиков клетки и отвечает за транспорт белков и органелл. У условно нокаутных по данному гену мышей наблюдается утончение и повреждение эпидермиса (Ezratty et al., 2011). Актин-подобный белок ACTL9 также играет роль в различных клеточных процессах, таких как транспорт органелл, ремоделирование хроматина и др., и вместе с продуктом гена OVOL1

(putative transcription factor Ovo-like 1) участвует в пролиферации и дифференциации клеток эпидермиса (Paternoster et al., 2011).

В результате полногеномного анализа, проведенного в японской популяции, было обнаружено 8 новых полиморфных вариантов, ассоциированных с АД: rs13015714 гена IL18R1, rs176095 (,c.-627T>Q гена GPSM3 (G-protein signaling modulator 3), rs878860 гена ORWA3 (olfactory receptor 10A3), rs6780220 (c. 1068+412T>G) гена GLB1 (beta-galactosidase 1), rs12634229, локализованный в области 3ql3.2, rs4722404 (7p22), rsl0995251 гена ZNF365 (zinc finger protein 652), rsl6999165 (20ql3) (Hirota et al., 2012). Кроме того, в исследованной популяции была подтверждена ассоциация с развитием заболевания ОНП генов FLG, CllorßO, TMEM232-SLC25A46, TNFRSF6B-ZGPAT, OVOL1, ACTL9 и KIF3A-IL13, выявленная в предыдущих полногеномных анализах (Hirota et al., 2012).

В ходе полногеномного исследования, проведенного Weidinger с коллегами, были изучены выборки больных АД из Великобритании, Ирландии и Германии с учетом наличия и отсутствия у них сопутствующей БА (Weidinger et al., 2013). Ассоциация с АД (независимо от БА) была выявлена со следующими ОНП: rsll205006 в области lq21 в гене FLG, rsl469621 в области 2q22 в гене THSD7B (thrombospondin, type I, domain containing 7B), rs2158177 гена IL13 в области 5q31, rs6474 (p.Argl03Lys) на хромосоме 6p21 в гене CYP21A2 (cytochrome P450, family 21, subfamily a, polypeptide 2) и rs2155219 в гене LRRC32. Ассоциация с АД полиморфного локуса гена FLG лишний раз подтверждает значение данного гена в развитии заболевания. Надо отметить, что ассоциация заболевания с ОНП на первой и пятой хромосомах достигла наибольшего уровня статистической значимости в группе больных АД с сопутствующей БА, а с ОНП 6-й хромосомы - в группе больных АД без БА. При репликативном исследовании, выполненном на расширенной выборке больных европеоидного происхождения, ассоциация с развитием заболевания подтвердилась для ОНП rs2158177 в гене IL13 и rs2155219 в гене LRRC32 (Weidinger et al., 2013).

В 2012 году в результате генотипирования на микрочипах высокой плотности у индивидов европеоидного происхождения было выявлено четыре

новых локуса, ассоциированных с развитием АД: rs17389644, локализованный в области 4q27 между генами IL2 и IL21, rs12295535 в гене PRR5L (proline-rich protein 5-like, 11р13), rs2041733 в области 16р13.13 между генами CLEC16A (С-type lectin domain family 16) и DEXL (dexamethasone-induced protein), rs16948048 в гене ZNF652 (17q21.32) (Ellinghaus et al., 2013). Кроме того, в данном исследовании была подтверждена ранее выявленная ассоциация с развитием АД других ОНП: rs72702813 гена LCE3A (late envelope protein 13), локализованного в области lq21.3, rs759382 (c.257-1085G>T) в гене SLC9A4 (solute carrier family 9, subfamily А) на хромосоме 2ql2.1, rs848 (c.*526A>CJ гена IL13 (5q31.1), rs7110818, локализованного в хромосомной области llql3.5, и rs909341 (с.4860Т) гена TNFRSF6B в области 20ql3.33 (Ellinghaus et al., 2013).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гималова, Галия Фуатовна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц // М.: Практика, 1999.-459с.

2. Животовский, Л.А. Популяционная биометрия / Л.А. Животовский // М.: Наука, 1991.-272 с.

3. Кондюрина, Е.Г. Атопический дерматит у детей: современные эпидемиологические тенденции / Е.Г. Кондюрина, Т.А. Филатова, Т.Н. Елкина и др. // Бюллетень СО РАМН. - 2004. - № 1 (111).

4. Саликова, Т.Н. Клинико-иммунологическая характеристика больных атопическим дерматитом с мутациями в гене филаггрина / Т.Н. Саликова // Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Новосибирск, 2011.

5. Саликова, Т.И. Мутации в гене филаггрина как предрасполагающий фактор развития атопического дерматита / Т.И. Саликова, В.Н. Максимов, Ю.В. Максимова // Клиническая дерматология и венерология: Научно-практический журнал. - 2010. -№3. - С.4-7.

6. Титова, Н.Д. Значение врожденной системы иммунитета в возникновении аллергических заболеваний / Н.Д. Титова // Иммунология, аллергология, инфектология. - 2009. - № 3. - С. 32-39.

7. Тюменцева, Е.С. Исследование ассоциаций генов предрасположенности к развитию атопических болезней у детей / Е.С. Тюменцева, И.И. Балаболкин, В.Г. Пинелис, Н.В. Петрова, О.С. Глотов, A.C. Глотов, Л.Б. Полушкина // Медицинская генетика. - 2011. - №1. - С.33-42.

8. Фрейдин М.Б. Полногеномный анализ ассоциаций аллергических заболеваний с молекулярными маркерами у русских жителей Западной Сибири / М.Б. Фрейдин, Е.Ю. Брагина, О.С. Федорова и др. // Молекулярная биология. -2011. - Т. 45. - №3. _ С.464-472.

9. Ярилин, A.A. Основы иммунологии / A.A. Ярилин // М.: Медицина. -1999.-608 с.

10. Abramson, J.H. WINPEPI updated: computer programs for epidemiologists, and their teaching potential / J.H. Abramson // Epidemiologic Perspectives & Innovations.-201 l.-T. 8. -No.l.-P.l-9.

11. Ahmad-Nejad, P. The toll-like receptor 2 R753Q polymorphism defines a subgroup of patients with atopic dermatitis having severe phenotype / P. Ahmad-Nejad, S. Mrabet-Dahbi, K. Breuer, M. Klotz, T. Werfel, U. Herz & H. Renz // Journal of allergy and clinical immunology. - 2004. - V.l 13. -No.3. - P.565-567.

12. Akiyama, M. FLG mutations in ichthyosis vulgaris and atopis eczema: spectrum of mutations and population genetics / M. Akiyama // British Journal of Dermatology. - 2010. - P. 1-6.

13. Alase, A. Interleukin - 33 modulates the expression of human f3 - defensin 2 in human primary keratinocytes and may influence the susceptibility to bacterial superinfection in acute atopic dermatitis / A. Alase, J. Seltmann, T. Werfel, & M. Wittmann // British Journal of Dermatology. - 2012. - V.l 67. - No.6. - P. 13 86-13 89.

14. Bai, B. Association between RANTES promoter polymorphism -401A and enhanced RANTES production in atopic dermatitis patients / B. Bai, K. Tanaka, T. Tazawa, N. Yamamoto, H. Sugiura // J. Dermatol. Sci. - 2005. - V.39. - No. 3. -P.189-191.

15. Barker, J. N. Null mutations in the filaggrin gene (FLG) determine major susceptibility to early-onset atopic dermatitis that persists into adulthood / J.N. Barker, C.N. Palmer, Y. Zhao, H. Liao, P.R. Hull, S.P. Lee, ... & W.I. McLean // Journal of Investigative Dermatology. - 2007. - V.127. - No.3. - P.564-567.

16. Barnes, K.C. An update on the genetics of atopic dermatitis: scratching the surface in 2009 / K.C. Barnes // J Allergy Clin Immunol. - 2010. - V.l25. - No.l. -P. 16-29.

17. Barrett, J.C. Haploview: analysis and visualization of LD and haplotype maps."/ J.C. Barrett, B. Fry, J.D.M.J. Mailer, & M.J. Daly // Bioinformatics. 21.2 -2005.-P. 263-265.

18. Basehore, M.J. A comprehensive evaluation of IL4 variants in ethnically diverse populations: association of total serum IgE levels and asthma in white subjects / M.J. Basehore, T.D. Howard, L.A. Lange et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2004. -Vol. 114. - № 1. - P. 80-87.

19. Beattie P.E., Lewis-Jones, M. S. A comparative study of impairment of quality of life in children with skin disease and children with other chronic childhood diseases / Beattie P.E., Lewis-Jones, M. S. // British Journal of Dermatology. - 2006. — V.155. No. 1. -P.145-151.

20. Behniafard, N. TNF-alpha single nucleotide polymorphisms in atopic dermatitis / Behniafard N, Gharagozlou M, Farhadi E, Khaledi M, Sotoudeh S, Darabi B, Fathi SM, Gholizadeh Moghaddam Z, Mahmoudi M, Aghamohammadi A, Amirzargar AA, Rezaei N. // Eur. Cytokine Netw. - 2012. - V.23. - No.4. - P.163-165.

21. Benjamini,Y. and Hochberg,Y. Controlling the false discovery rate: a practical and powerful approach to multiple testing. / Benjamini,Y. and Hochberg,Y. // J. R. Stat. Soc. Ser. - 1995. - V.57. - P.289-300.

22. Bertin, J. Human CARD4 protein is a novel CED-4/Apaf-l cell death family member that activates NF-kappa-B. / J. Bertin, W.-J. Nir, C.M. Fischer, O.V. Tayber, P.R. Errada, J.R. Grant, J.J. Keilty, M.L. Gosselin, K.E. Robison, G.H.W. Wong, M.A. Glucksmann, P.S. DiStefano // J. Biol. Chem. - 1999. - V.274. - P.12955-12958.

23. Beyer, K. Association and linkage of atopic dermatitis with chromosome 13ql2-14 and 5q31-33 markers. / K. Beyer, R. Nickel, L. Freidhoff, B. Bjorksten, S.-K. Huang, K.C. Barnes, S. MacDonald, J. Forster, F. Zepp, V. Wahn, T.H. Beaty, D.G. Marsh, U. Wahn // J. Invest. Derm. - 2000. - V. 115. - P.906-908.

24. Bisgaard, H. Gene-environment interaction in the onset of eczema in infancy: filaggrin loss-of-fiinction mutations enhanced by neonatal cat exposure / H. Bisgaard, A. Simpson, C.N. Palmer et al. // PLoS Med. - 2008. - V.24. - No.5. - P.131.

25. Boguniewicz, M. A multiple-domain framework of clinical, economic, and patient-reported outcomes for evaluating benefits of intervention in atopic dermatitis / M. Boguniewicz et al. // J. Drugs Dermatol. - 2007. - V.6. - P.416-423.

26. Bradding, P. The role of the mast cell in the pathophysiology of asthma / P. Bradding, A.F. Walls, S.T. Holgate // J. Allergy Clin. Immun. - 2006. - V.l 17. - No.6. -P. 1277-1284.

27. Bradley, M. Susceptibility loci for atopic dermatitis on chromosomes 3,13, 15, 17 and 18 in a Swedish population / M. Bradley, C. Soderhall, H. Luthman et al. // Hum. Molec. Genet. -2002. - V.l 1. - P. 1539-1548.

28. Braff, M.H. Antimicrobial peptides: an essential component of the skin defensive barrier / M.H. Braff, R.L. Gallo // Curr. Top. Microbiol. Immunol. - 2006. V.306.-P.91-110.

29. Brandt, E. Th2 Cytokines and Atopic Dermatitis / E. Brandt, U. Sivaprasad // J. Clin. Cell. Immunol. - 2011. - V.2. - No.3. - P. 1-25.

30. Brown, S.J. Intragenic Copy Number Variation within Filaggrin Contributes to the Risk of Atopic Dermatitis with a Dose-Dependent Effect / S.J. Brown, K. Kroboth, A. Sandilands et al. // J. Invest. Dermatol. - 2012. - V.l32. - P.98-104.

31. Brown, S.J. Eczema genetics: current state of knowledge and future goals / S.J. Brown, W.H. McLean // J. Invest. Dermatol. - 2009. - V.l29. - P.543-552

32. Callard, R.E. "The skin barrier, atopic dermatitis and allergy: a role for Langerhans cells?" / R.E. Callard, J.I. Harper // Trends in immunology. - 2007. - V.28. - No.7. - P.294-298.

33. Caruso, R. Interleukin-25 inhibits interleukin-12 production and Thl cell-driven inflammation in the gut. / R. Caruso, M. Sarra, C. Stolfi et al. // Gastroenterology. - 2009. - V. 136. - P.2270-2279.

34. Castro, J. Increased TNFA*2, but not TNFB*1, allele frequency in Spanish atopic patients / J. Castro, J.J. Telleria, P. Linares et al. // J. Invest. Allergol. Clin. Immunol. -2000.-V. 10.-P. 149-154.

35. Caubet, C. Degradation of corneodesmosome proteins by two serine proteases of the kallikrein family, SCTE/KLK5/hK5 and SCCE/KLK7/hK7 / C. Caubet, N. Jonca, M. Brattsand, M. Guerrin, D. Bernard, R. Schmidt, ... & G. Serre // Journal of investigative dermatology. - 2004. - V.122. -No.5. -P.1235-1244.

36. Chagani, T. Prevalence of tumor necrosis factor-alpha and angiotensin converting enzyme polymorphisms in mild/moderate and fatal/near-fatal asthma / T. Chagani, P.D. Paré, S. Zhu et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1999. - V.160. -No.l.-P. 278-282.

37. Chandar, P. Understanding natural moisturizing mechanisms: implications for moisturizer technology / P. Chandar, G. Nole and A.W. Johnson // Cutis. - 2009. -V.84. -No.l. -P.2-15.

38. Chang, Y.T. No association of cytokine gene polymorphisms in Chinese patients with atopic dermatitis / Y.T. Chang, W.R. Lee, C.W. Yu et al. // Clin. Exp. Dermatol. - 2006. - V.31. - P.419-423.

39. Chavanas, S. Mutations in SPINK5, encoding a serine protease inhibitor, cause Netherton syndrome / S. Chavanas, C. Bodemer, A. Rochat et al. // Nat Genet. -2000. - V.25. -No.2. - P.141-142.

40. Chen, Y.C. Association between non - atopic hand eczema and interleukin - 13 gene polymorphism in Taiwanese nursing population / Y.C. Chen, H.P. Tu, C.S. Wu, Y.C. Ko, H.S. Yu, Y.W. Lu, ... & C.C.E. Lan // Experimental dermatology. - 2012. - V.21. -No. 12. - P. 972-974.

41. Chen, G.B. Practical and theoretical considerations in study design for detecting gene-gene interactions using MDR and GMDR approaches / G.B. Chen, Y. Xu, H.M. Xu, M.D. Li, J. Zhu, & X.Y. Lou // PloS one. - 2011. - V.6. - No.2. -P.16981.

42. Cookson, W.O.C.M. Genetic linkage of childhood atopic dermatitis to psoriasis susceptibility loci / W.O.C.M. Cookson, B. Ubhi, R. Lawrence et al. // Nature Genet. - 2001. - V.27. - P.372-373.

43. Corrigan, C.J. Allergen-induced expression of IL-25 and IL-25 receptor in atopic asthmatic airways and late-phase cutaneous responses/ C.J. Corrigan, W. Wang, Q. Meng, C. Fang, G. Eid, M.R. Caballero, ... & S. Ying // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2011. - V.128. - No. 1. - P. 116-124.

44. Cox, H.E. Association of atopic dermatitis to the beta subunit of the high affinity immunoglobulin E receptor/ H.E. Cox, M.F. Moffatt, J.A. Faux, A.J. Walley, R. Coleman, R.C. Trembath, ... & J.I. Harper // British Journal of Dermatology. - 1998. -V.138. -P.182-187.

45. Cramer, C. Elder siblings enhance the effect of filaggrin mutations on childhood eczema: results from the 2 birth cohort studies LISAplus and GINIplus / C. Cramer, E. Link, M. Horster, S. Koletzko, C.P. Bauer, D. Berdel et al. // J. Allergy Clin. Immunol. -2010. - V.125. -P.1254-1260.

46. De Benedetto, A, Agnihothri R, McGirt LY et al. Atopic dermatitis: a disease caused by innate immune defects? / A. De Benedetto, R. Agnihothri, L.Y. McGirt et al. // J. Invest. Dermatol. - 2009. - V.129. - P. 14-30.

47. Deleuran, M. IL-25 induces both inflammation and skin barrier dysfunction in atopic dermatitis / M. Deleuran, M. Hvid, K. Kemp, G.B. Christensen, B. Deleuran, & C. Vestergaard // . - 2012.

48. Descargues, P. Spink5-deficient mice mimic Netherton syndrome through degradation of desmoglein 1 by epidermal protease hyperactivity / P. Descargues, C. Deraison, C. Bonnart, M. Kreft, M. Kishibe, A. Ishida-Yamamoto et al. // Nat. Genet. -2005. - V. 37. - P.56-65.

49. Duez, C. Dendritic cells and toll-like receptors in allergy and asthma / C. Duez, P. Gosset, A.B. Tonnel.// Eur. J. Dermatol. - 2006. - V. 16. - No. 1. - P. 12-16.

50. Eder, W. Toll-like receptor 2 as a major gene for asthma in children of European farmers / W. Eder, W. Klimecki, L. Yu, et al. // J. Allergy Clin. Immunol. -2004.-V.113.-P. 482-488.

51. Eder, W. Association between exposure to farming, allergies and genetic variation in CARD4/NOD1 / W. Eder, W. Klimecki, L. Yu, et al. // Allergy. - 2006. -V.61.-P. 1117-1124.

52. Ekelund, E. Loss-of-fimction variants of the filaggrin gene are associated with atopic eczema and associated phenotypes in Swedish families / E. Ekelund, A. Lieden, J. Link, S.P. Lee, M. D'Amato, C.N. Palmer, ... & M. Bradley // Acta dermato-venereologica. - 2008. - V.88. - No. l.-P. 15-19.

53. Elias, P.M. "Outside-to-inside" (and now back to "outside") pathogenic mechanisms in atopic dermatitis / P.M. Elias, M. Steinhoff // J. Invest. Dermatol. -2008. - V. 128. - No.5. - P. 1067-1070.

54. Ellinghaus, D. High-density genotyping study identifies four new susceptibility loci for atopic dermatitis / D. Ellinghaus, H. Baurecht, J. Esparza-Gordillo, E. Rodriguez, A. Matanovic, I. Marenholz, ... & S. Weidinger // Nature genetics. - 2013. - №7 - P.808-814.

55. Epstein, T.G. Genetic variation in small proline rich protein 2B as a predictor for asthma among children with eczema / T.G. Epstein, G.K. LeMasters, D.I. Bernstein, M.B. Ericksen, LJ. Martin, P.H. Ryan, ... & G.K. Khurana Hershey // Annals of Allergy, Asthma & Immunology. - 2012. - V.108. - №3. - P. 145-150.

56. Esparza-Gordillo, J. A common variant on chromosome llql3 is associated with atopic dermatitis / J. Esparza-Gordillo, S. Weidinger, R. Fo"lster-Holst et al. // Nature Genetics. - 2009. - V.41. - №5. - P.596-601.

57. Ezell, S.A. Aktl, EMSY, BRCA2 and type I IFN signaling: A novel arm of the IFN response / S.A. Ezell, & P.N. Tsichlis // Transcription. - 2012. - V.3. - No.6. -P. 305-309.

58. Ezratty, E.J. A role for the primary cilium in Notch signaling and epidermal differentiation during skin development / E.J. Ezratty, N. Stokes, S. Chai, A.S. Shah, S.E. Williams, E. Fuchs // Cell. - 2011. - V.145. - P. 1129-1141.

59. Fageras Böttcher, M. A TLR4 polymorphism is associated with asthma and reduced lipopolysaccharide-induced interleukin-12(p70) responses in Swedish children / M. Fageras Böttcher, M. Hmani-Aifa, A. Lindstrom et al. // J. Allergy Clin. Immunol. -2004. - V.114. -P.561-567.

60. Ferrero, E. CD 14 is a member of the family of leucine-rich proteins and is encoded by a gene syntenic with multiple receptor genes / E. Ferrero, C.-L. Hsieh, U. Francke, S.M. Goyert // J. Immun. - 1990. - V.145. - P. 331-336.

61. Folster-Holst, R. Lack of association of SPINK5 polymorphisms with non-syndromic atopic dermatitis in the population of Northern Germany / R. Folster-Holst, M. Stoll, W.A. Koch et al. //Br. J. Dermatol. - 2005. - V.152. -P.1365-1367.

62. Fort, M.M. IL- 25 induces IL- 4, IL- 5, and IL- 13 and Th2- associated pathologies in vivo / M.M. Fort, J. Cheung, D. Yen, J. Li, S.M. Zurawski, S. Lo, S. Menon, T. Clifford, B. Hunte, R. Lesley, T. Muchamuel, S.D. Hurst, G. Zurawski, M.W. Leach, D.M. Gorman, D.M. Rennick // Immunity. - 2001. - V. 15. - P.985- 995.

63. Gaddam, S.L. / S.L. Gaddam, V.H.S. Priya, B.M.V. Srikanth Babu, L. Joshi, S. Venkatasubramanian, & V. Valluri Association of interleukin-10 gene promoter polymorphism in allergic patients. / S.L. Gaddam, V.H.S. Priya, B.M.V. Srikanth Babu, L. Joshi, S. Venkatasubramanian, & V. Valluri // Genetic testing and molecular biomarkers. - 2012. - V.16. -No.6. -P. 632-635.

64. Gadina, M. IL-33: a sheep in wolfs clothing? / M. Gadina, & C.A. Jefferies // Science Signaling. - 2007. - V.390. - P.31.

65. Gao, J. Association between polymorphism of tumor necrosis factor a - 308 gene promoter and asthma: a meta-analysis / J. Gao, G. Shan, B. Sun et al. // Thorax. -2006.-V. 61.-P. 466-471.

66. Gao, P.-S. Genetic variants in thymic stromal lymphopoietin are associated with atopic dermatitis and eczema herpeticum / P.-S. Gao, N.M. Rafaels, D. Mu et al. // J. Allergy Clin Immunol. -2010. -V. 125. - No.6. - P. 1403-1407.

67. Girardin, S.E. Nodi defects a unique muropeptide from gram-negative bacterial peptidoglycan / S.E. Girardin, I.G. Boneca, L.A. Carneiro, A. Antignac, M. Jehanno, J. Viala, K. Tedin, M.-K. Taha, A. Labigne, U. Zahringer, A.J. Coyle, P.S. DiStefano, J. Bertin, P.J. Sansonetti, D.J. Philpott // Science. - 2003. - V. 300. - P. 1584-1587.

68. Giustizieri, M.L. Keratinocytes from patients with atopic dermatitis and psoriasis show a distinct chemokine production profile in response to T cell-derived cytokines / M.L. Giustizieri, F. Mascia, A. Frezzolini, O. De Pita, L.M. Chinni, A. Giannetti, ... & S. Pastore // Journal of allergy and clinical immunology. - 2001. - V. 107.-No. 5.-P. 871-877.

69. Grammatikos, A.P. The genetic and environmental basis of atopic diseases / A.P. Grammatikos // Ann. Med. - 2008. - V.40. - No.7. - P. 482-495.

70. Greisenegger, E.K. Analysis of four prevalent filaggrin mutations (R501X, 2282del4, R2447X and S3247X) in Austrian and German patients with atopic dermatitis / E.K. Greisenegger, N. Novak, L. Maintz, T. Bieber, F. Zimprich, D. Haubenberger, ... & A. Zimprich // Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. -2010. - V. 24. - No.5. - P. 607-610.

71. Grzanka, A. The effect of pimecrolimus on expression of genes associated with skin barrier dysfunction in atopic dermatitis skin lesions / A. Grzanka, J. Zebracka - Gala, R. Rachowska, A. Bozek, M. Kowalska, & J. Jarzab // Experimental dermatology. - 2012. - V. 21. -No.3. - P. 184-188.

72. Gupta, D. CD 14 is a cell-activating receptor for bacterial peptidoglycan / D. Gupta, T.N. Kirkland, S. Viriyakosol, R. Dziarski // J. Biol. Chem. - 1996. - V. 271. -P. 23310-23316.

73. Gustafsson, D. Development of allergies and asthma in infants and young children with atopic dermatitis: a prospective follow-up to 7 years of age / D.Gustafsson, O. Sjoberg, T.Foucard // Allergy. - 2000. - V. 55. - P. 240-245.

74. Hammad, H. Dendritic cells and epithelial cells: linking innate and adaptive immunity in asthma / H. Hammad, B.N. Lambrecht // Nat. Rev. Immunol. - 2008. -V. 8. -No.3. - P. 193-204.

75. Harada. H. TSLP promoter polymorphisms are associated with susceptibility to bronchial asthma / H. Harada, T. Hirota, A.I. Jodo et al. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2011. - V.44. - No.6. - P. 787-793.

76. Harding, C. Stratum corneum moisturising factors. In: Skin Moisturization / C.Harding, I.R.Scott / J.J. Leyden, A.V. Rawlings, eds. // New York: Marcel Dekker. -2002.-P. 61-80.

77. Hasan, U. Human TLR10 is a functional receptor, expressed by B cells and plasmacytoid dendritic cells, which activates gene transcription through MyD88 / U. Hasan, C. Chaffois, C. Gaillard et al. // J. Immunol. - 2005. - V. 174. - P. 2942-2950.

78. He, J.Q., Genetic variants of the IL 13 and IL4 genes and atopic diseases in at-risk children / J.Q. He, M. Chan-Yeung, A.B. Becker et al. // Genes Immun. - 2003. -V. 4.-P. 385-389.

79. Hein, H., Genomic organization, sequence, and transcriptional regulation of the human eotaxin gene / H. Hein, C. Schlüter, R. Kulke, E. Christophers, J.M. Schröder, & J. Bartels // Biochemical and biophysical research communications. - 1997. -V. 237.-No.3.-P. 537-542.

80. Hershey, G.K. The association of atopy with a gain-of-function mutation in the alpha subunit of the interleukin-4 receptor / G.K. Hershey, M.F. Friedrich, L.A. Esswein, M.L. Thomas, T.A. Chatila // N. Engl. J. Med. - 1997. - V.337. - P. 17201725.

81.Hewett, D.R. Lethal, neonatal ichthyosis with increased proteolytic processing of filaggrin in a mouse model of Netherton syndrome // D.R. Hewett, A.L. Simons, N.E. Mangan, H.E. Jolin, S.M. Green, P.G. Fallon & A.N. McKenzie // Human molecular genetics. - 2005. - V. 14. - No.2. - P. 335-346.

82. Higgins, J.P. Quantifying heterogeneity in a meta-analysis / J.P. Higgins, S.G. Thompson // Stat. Med. - 2002. - V. 21. - P. 1539-1558.

83. Hijazi, Z. Interleukin-4 gene promoter polymorphism (C590T) and asthma in Kuwaiti Arabs / Z. Hijazi, M.Z. Haider // Int. Arch. Allergy Immunol. - 2000. - V.122. -P. 190-194.

84. Hirota, T. Genome-wide association study identifies eight new susceptibility loci for atopic dermatitis in the Japanese population / T. Hirota, A. Takahashi, M. Kubo, T. Tsunoda, K. Tomita, M. Sakashita, ... & M. Tamari // Nature genetics. - 2012. - V. 44.-No. 11.-P. 1222-1226.

85. Hoffjan, S. Evaluation of the Toll-like receptor 6 Ser249Pro polymorphism in patients with asthma, atopic dermatitis and chronic obstructive pulmonary disease // S. Hoffjan, S. Stemmler, Q. Parwez et al. // BMC Med. Genet. - 2005. - V.6. - P. 34.

86. Höh, J. Trimming, weighting, and grouping SNPs in human case-control association studies / J. Hoh, A. Wille, & J. Ott // Genome Research. - 2001. - V.ll. -No.12. -P. 2115-2119.

87. Holgate, S.T. Epithelium dysfunction in asthma / S.T. Holgate // J. Allergy Clin. Immunol. - 2007. - V. 120. - P. 1233-1244.

88. Horiguchi, S. Role of T cell in allergic rhinitis / S. Horiguchi, Y. Okamoto // Clin. Exp. All. Rev. - 2005. - V.5. - P.64-67.

89. Hosomi, N. Polymorphisms in the promoter of the interleukin-4 receptor alpha chain gene are associated with atopic dermatitis in Japan / N. Hosomi, K. Fukai, N. Oiso, A. Kato, M. Ishii, H. Kunimoto et al. // J. Invest. Dermatol. - 2004. - V. 122. -P. 843-845.

90. Howard, T.D. Gene-gene interaction in asthma: IL4RA and IL 13 in a Dutch population with asthma / T.D. Howard, G.H. Koppelman, J. Xu et al. // Am. J. Hum. Genet. - 2002. - V.70. - P. 230-236.

91. Hsu, C.H. Analysis of Taiwanese ichthyosis vulgaris families further demonstrates differences in FLG mutations between European and Asian populations /

C.H. Hsu, M. Akiyama, I. Nemoto-Hasebe et al. // Br. J. Dermatol. - 2009. - V.161. -P.448-451.

92. Hussein, Y.M. Toll-like receptor 2 and Toll-like receptor 4 polymorphisms and susceptibility to asthma and allergic rhinitis: a case-control analysis / Y.M. Hussein, H.A. Awad, S.M. Shalaby, et al. // Cell Immunol. - 2012. - V.274. - No. 1-2. - P.34-38.

93. Hvid, M. IL-25 in Atopic Dermatitis: A Possible Link between Inflammation and Skin Barrier Dysfunction? / M. Hvid, C. Vestergaard, K. Kemp, G.B. Christensen, B. Deleuran and M. Deleuran // Journal of Investigative Dermatology. - 2011. - V.131. -P.150-157.

94. Hysi, P. NODI variation, immunoglobulin E and asthma / P. Hysi, M. Kabesch, M. F. Moffatt, M. Schedel, D. Carr, Y. Zhang, B. Boardman, E. von Mutius, S. K. Weiland, W. Leupold, C. Fritzsch, N. Klopp, A.W. Musk, A. James, G. Nunez, N. Inohara, W. O. C. Cookson // Hum. Molec. Genet. - 2005. - V.14. - P.935-941.

95. Inohara, N. Nodi, an Apaf-l-like activator of caspase-9 and nuclear factor-kappa-B / N. Inohara, T. Koseki, L. del Peso, Y. Hu, C. Yee, S. Chen, R. Carrio, J. Merino, D. Liu, J. Ni, G. Nunez // J. Biol. Chem. - 1999. - V.274 - P.14560-14567.

96. Irvine, A.D. Filaggrin Mutations Associated with Skin and Allergic Diseases / A.D. Irvine, W.H.I. McLean, D.Y.M. Leung // N. Engl. J. Med. - 2011. - V.365. -P.1315-27.

97. Ivanov, V.N. Radiation-induced bystander signaling pathways in human fibroblasts: a role for interleukin-33 in the signal transmission / V.N. Ivanov, H. Zhou, S.A. Ghandhi, T.B. Karasic, B. Yaghoubian, S.A. Amundson, & T.K. Hei // Cellular signaling. -2010. -V. 22. -No.7. - P. 1076-1087.

98. Jacquet, A. The role of innate immunity activation in house dust mite allergy / A. Jacquet // Trends Mol. Med. - 2011. - V. 17. - No. 10. - P. 604-611.

99. Jang, N. Polymorphisms within the PHF11 gene at chromosome 13ql4 are associated with childhood atopic dermatitis / N. Jang, G. Stewart, G. Jones // Genes and Immunity. - 2005. - V.6. - P. 262-264.

100. Kabesch, M. Association between polymorphisms in caspase recruitment domain containing protein 15 and allergy in two German populations / M. Kabesch, W. Peters, D. Carr, W. Leupold, S.K. Weiland, E. von Mutius // J. Allergy Clin. Immunol. -2003. - V.lll. -P.813-817.

101. Kaburagi, Y. Enhanced production of CC-chemokines (RANTES, MCP-1, MIP-1 alpha, MlP-lbeta, and eotaxin) in patients with atopic dermatitis / Y. Kaburagi, Y. Shimada, T. Nagaoka, M. Hasegawa, K. Takehara, S. Sato //. Arch. Dermatol. Res. -2001. - V.293. -P.350-355.

102. Kang, T.W. Filaggrin mutation c.3321delA in a Korean patient with ichthyosis vulgaris and atopic dermatitis / T.W. Kang, J.S. Lee, S.W. Oh, S.C. Kim //. Dermatology. - 2009. - V.218. - P. 186-7.

103. Kato, A. Association of SPINK5 gene polymorphisms with atopic dermatitis in the Japanese population / A. Kato, K. Fukai, N. Oiso et al. // British Journal of Dermatology. - 2003. - V. 148. - P.665-669.

104. Kawashima, T. Linkage and association of an interleukin 4 gene polymorphism with atopic dermatitis in Japanese families / T. Kawashima, E. Noguchi, T. Arinami, K. Yamakawa-Kobayashi, H. Nakagawa, F. Otsuka, H. Hamaguchi // J. Med. Genet. - 1998a. - V.35. - P.502-504.

105. Kawashima, T. No evidence for an association between a variant of the mast cell chymase gene and atopic dermatitis based on case-control and haplotype-relative-risk analyses / T. Kawashima, E. Noguchi, T. Arinami, K. Kobayashi, F. Otsuka, H. Hamaguchi // Hum. Hered. - 1998b. - V.48. - P.271-274.

106. Kayserova, J. A prospective study in children with a severe form of atopic dermatitis: clinical outcome in relation to cytokine gene polymorphisms / J. Kayserova, K. Sismova, I. Zentsova-Jaresova, S. Katina, E. Vernerova, A. Polouckova, S. Capkova,

V. Malinova, I. Striz, A. Sediva // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. - 2012. - V.22. -No.2.-P.92-101.

107. Kim, B. E. Loricrin and involucrin expression is down-regulated by Th2 cytokines through STAT-6 / B. E. Kim, D. Y. Leung, M. Boguniewicz, & M. D. Howell // Clinical Immunology. - 2008. - V.126. - No.3. - P.332-337.

108. Kitaura, M. Molecular cloning of human eotaxin, an eosinophil-selective CC chemokine, and identification of a specific eosinophil eotaxin receptor, CC chemokine receptor 3 / M. Kitaura, T. Nakajima, T. Imai, S. Harada, C. Combadiere, H. L. Tiffany, P. M. Murphy, O. Yoshie // J. Biol. Chem. - 1996. - V.271. - P.7725-7730.

109. Kitchens, R.L. Role of CD 14 in cellular recognition of bacterial lipopolysaccharides / R.L. Kitchens // Chemical Immunology and Allergy. - 2000. -V.74. -P.61-82.

110. Kiyohara, C. Genetic susceptibility to atopic dermatitis / C. Kiyohara, K. Tanaka, Y. Miyake // Allergol. Int. - 2008. - V.57(l). - P.39-56.

111. Kobayashi, N. IL-10 enhances B cell IgE synthesis by promoting differentiation into plasma cells, a process that is inhibited by CD27/CD70 interaction / N. Kobayashi, H. Nagumo & K. Agematsu // Clinical and Experimental Immunology. -2002.-V. 129.-P.446.

112. Koppelman, G.H. Association of a promoter polymorphism of the CD14 gene and atopy / G.H. Koppelman, N.E. Reijmerink, O. Colin Stine et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2001. - V. 163. - No.4. - P.965-969.

113. Kormann, M.S. Toll-like receptor heterodimer variants protect from childhood asthma / M.S. Kormann, M. Depner, D. Hartl et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2008. - V.122. - P.86-92.

114. Kruse, S. The polymorphisms S503P and Q576R in the interleukin-4 receptor alpha gene are associated with atopy and influence the signal transduction / S. Kruse, T. Japha, M. Tedner et al. // Immunology. - 1999b. - V.96. - P.365-371.

115. Kruse, S. Characterization of the membrane-bound and a soluble form of human IL-4 receptor alpha produced by alternative splicing / S. Kruse, J. Forster, J. Kuehr, K. A. Deichmann// Int. Immun. - 1999a. - V.l 1. - P. 1965-1970.

116. Lazarus, R. TOLL-like receptor 10 genetic variation is associated with asthma in two independent samples / R. Lazarus, B.A. Raby, C. Lange et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2004. - V.l70. - P.594-600.

117. Lebre, M.C. Human keratinocytes express functional toll-like receptor 3, 4, 5, and 9 / M.C. Lebre, A.M. van der Aar, L. van Baarsen et al. // J. Invest. Dermatol. - 2007. - V. 127. - P. 331-341.

118. Lee, J. IL-17E, a novel proinflammatory ligand for the IL-17 receptor homolog IL-17Rhl / J. Lee, W.H. Ho, M. Maruoka, R.T. Corpuz, D.T. Baldwin, J.S. Foster, A.D. Goddard, D.G. Yansura, R.L. Vandlen, W.I. Wood, A.L. Gurney // J. Biol. Chem. - 2001. - V.276. -No.2. - P. 1660-4.

119. Lee, Y-A. A major susceptibility locus for atopic dermatitis maps to chromosome 3q21 / Y-A. Lee, U. Wahn, R. Kehrt et al. // Nature Genetics. - 2000. -V.26. -P.470-473.

120. Lesiak, A. Combined occurrence of filaggrin mutations and IL-10 or IL-13 polymorphisms predisposes to atopic dermatitis / A. Lesiak, P. Kuna, M. Zakrzewski, et al. // Exp. Dermatol. - 2011. - V.20. - No.6. - P.491-495.

121. Leung, D.Y. New insights into atopic dermatitis / D.Y. Leung, M. Boguniewicz, M.D. Howell, I. Nomura, Q.A. Hamid // J. Clin. Invest. - 2004. - V.l 13. -P.651-657.

122. Li, M. Interactions between FLG mutations and allergens in atopic dermatitis / M. Li, J. B. Liu, Q. Liu, M. Yao, R. Cheng, H. Xue,... & Z. Yao // Archives of dermatological research. - 2012. - V.304. - No. 10. - P.787-793.

123. Li, M. Mutations analysis in filaggrin gene in northern China patients with atopic dermatitis / M. Li, Q. Liu, J. Liu, R. Cheng, H. Zhang, H. Xue, ... & Z. Yao //.

Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. - 2013. - V.27(2). -P. 169-174.

124. Li, X. The Cllorf30-LRRC32 region is associated with total serum IgE levels in asthmatic patients / X. Li, E.J. Ampleford, T.D. Howard, W.C. Moore, H. Li, W.W. Busse, M. Castro, S.C. Erzurum, A.M. Fitzpatrick, B. Gaston, E. Israel, N.N. Jarjour, W.G. Teague, S.E. Wenzel, G.A. Hawkins, E.R. Bleecker, D.A. Meyers // J. Allergy Clin. Immunol. - 2012. -V. 129. -No.2. -P.575-578.

125. Liew, FY. Disease-associated functions of IL-33: the new kid in the IL-1 family / F.Y. Liew, N.I. Pitman, I.B. Mclnnes // Nat. Rev. Immunol. - 2010. - V. 10. -P.103-110.

126. Litonjua, A.A. Polymorphisms in the 50 region of the CD14 gene are associated with eczema in young children / A.A. Litonjua, K. Belanger, J.C. Celedon, et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2005. - V.l 15. - P.1056-1062.

127. Liu, Q. A functional polymorphism in the SPINK5 gene is associated with asthma in a Chinese Han Population / Q. Liu, Y. Xia, W. Zhang, et al. // BMC Med Genet. - 2009. - V.l7. - P. 10-59.

128. Liu, W. Two single nucleotide polymorphisms in TSLP gene are associated with asthma susceptibility in Chinese Han population / W. Liu, L.S. Xu, Q.J. Liu, F.Z. Dong, R.F. Qiu, M.C. Wen, Y.L. Han, N.B. Tang, L.J. Kang, J.X. Wu, F. Liu, J.P. Zhao, M.M. Yang, J.F. Wang, M.J. Ding, Y.M. Sun, W.J. Fei, L. Dong // Exp. Lung. Res. - 2012. - V.38. - No.8. - P.375-82.

129. Liu, X. An IL13 coding region variant is associated with a high total serum IgE level and atopic dermatitis in the German multicenter atopy study (MAS-90) / X. Liu, R. Nickel, K. Beyer et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2000. - V.l06. - P. 167170.

130. Lorenz, E. A novel polymorphism in the toll-like receptor 2 gene and its potential association with staphylococcal infection / E. Lorenz, J.P. Mira, K.L. Cornish, N.C. Arbour, D.A. Schwartz // Infect Immun. - 2000. - V.68. - No.l 1. - P.6398-401.

131. Lou, X. Y. A generalized combinatorial approach for detecting gene-by-gene and gene-by-environment interactions with application to nicotine dependence / X.Y. Lou, G.B. Chen, L. Yan, J.Z. Ma, J. Zhu, R.C. Elston, M.D. Li // The American Journal of Human Genetics. - 2007. - V.80. - No.6. - P. 1125-1137.

132. Lowe, P. R. Influence of interleukin-10 polymorphisms on interleukin-10 expression and survival in critically ill patients / P. R. Lowe, H. F. Galley, A. Abdel-Fattah, N. R. Webster // Crit. Care Med. - 2003. - V.31. - P.34-38.

133. Ma, L. Association analysis of filaggrin gene mutations and atopic dermatitis in Northern China / L. Ma, L. Zhang, Z-H. Di, et al. // British Journal of Dermatology. - 2010. - V. 162. - P.208-234.

134. Mancini, A.J. The socioeconomic impact of atopic dermatitis in the United States: a systematic review / A.J. Mancini, K. Kaulback, S.L. Chamlin // Pediatr. Dermatol. - 2008. - V.25. - P. 1-6.

135. Marshall, D. Differentially expressed late constituents of the epidermal cornified envelope / D. Marshall, M. J. Hardman, K. M. Nield, & C. Byrne // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2001. - V.98. -No.23. - P.13031-13036.

136. Mathew C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA / C.C. Mathew // Methods in molecular biology / Ed. Walker J.M. N.Y.; Haman press. -1984.-V.2.-P.31-34.

137. McGrath, J.A. Filaggrin and the great epidermal barrier grief / J.A. McGrath // Australas J. Dermatol. - 2008. - V.49(2). - P.67-73.

138. Mechanic, L. E. Polymorphism Interaction Analysis (PIA): a method for investigating complex gene-gene interactions / L. E. Mechanic, B. T. Luke, J. E. Goodman, S. J. Chanock, & C. C. Harris // BMC bioinformatics. - 2008. - V.9(l). -P.146.

139. Miller, A M. Role of IL-33 in inflammation and disease / A.M. Miller // J. Inflamm. (Lond). - 2011. - V.8. - P.22.

140. Mitsuyasu, H. Ile50Val variant of IL4R alpha upregulates IgE synthesis and associates with atopic asthma / H. Mitsuyasu, K. Izuhara, X.Q. Mao et al. // Nat. Genet. - 1998. - V.19. - № 2. - P. 119-120.

141. Miyake, Y. IL13 genetic polymorphisms, smoking, and eczema in women: a case-control study in Japan / Y. Miyake, K. Tanaka, & M. Arakawa // BMC medical genetics. - 2011. - V. 12( 1). - P. 142.

142. Moffatt, M.F. A large-scale, consortium based genomewide association study of asthma / M.F. Moffatt, I.G. Gut, F. Demenais et al. // N. Engl. J. Med. - 2010. - V.363. - No.13. - P. 1211-1221.

143. Morar, N. Filaggrin mutations in children with severe atopic dermatitis / N. Morar, W. O. Cookson, J. I. Harper, & M. F. Moffatt // Journal of Investigative Dermatology. - 2007. - V.l27(7). - P. 1667-1672.

144. Motsinger-Reif, A.A. Neural networks for genetic epidemiology: past, present, and future / A.A. Motsinger-Reif, M.D. Ritchie // BioData Min. - 2008. -V.l(l).-P.3.

145. Moussion, C. The IL-l-like cytokine IL-33 is constitutively expressed in the nucleus of endothelial cells and epithelial cells in vivo: a novel 'alarmin'? / C. Moussion, N. Ortega, & J. P. Girard // PloS one. - 2008. - V.3(10). - P.3331.

146. Namkung, J.H. Association of polymorphisms in genes encoding IL-4, IL-13 and their receptors with atopic dermatitis in a Korean population / J.H. Namkung, J.E. Lee, E. Kim, et al. // Exp Dermatol. - 2011. - V.20(l 1). - P.915-919.

147. Nedwin, G.E. Human lymphotoxin and tumor necrosis factor genes: structure, homology and chromosomal localization / G.E. Nedwin, S.L. Naylor, A.Y. Sakaguchi, D. Smith, J. Jarrett-Nedwin, D. Pennica, D.V. Goeddel, P.W. Gray // Nucleic Acids Res. - 1985. - V.13. - No.17. - P.6361-6373.

148. Nickel, R. G. Atopic dermatitis is associated with a functional mutation in the promoter of the CC chemokine RANTES / R. G. Nickel, V. Casolaro, U. Wahn, K.

Beyer, K. C. Barnes, B. S. Plunkett,... & S. K. Huang // The Journal of Immunology. -2000. - V.164. - No.3. -P.1612-1616.

149. Noguchi, E. Association of asthma and the interleukin-4 promoter gene in Japanese / E. Noguchi, M. Shibasaki, T. Arinami // Clin. Exp. Allergy. - 1998. - V.28. -P.449-453.

150. Noguchi, E. Lack of association of atopy/asthma and the interleukin-4 receptor alpha gene in Japanese / E. Noguchi, M. Shibasaki, T. Arinami, et al. // Clin. Exp. Allergy. - 1999. - V.29. - P. 228-233.

151. Novak, N. Putative association of a TLR9 promoter polymorphism with atopic eczema / N. Novak, C.F. Yu, C. Bussmann, et al. // Allergy. - 2007. - V.62. -P.766-772.

152. Ober, C.A second-generation genomewide screen for asthma-susceptibility alleles in a founder population / C. Ober, A. Tsalenko, R. Parry and N.J. Cox // Am. J. Hum. Genet. - 2000. - V.67. - P. 1154-1162.

153. Oboki, K. IL-33 is a crucial amplifier of innate rather than acquired immunity / K. Oboki, T. Ohno, N. Kajiwara et al.// Proc. Natl. Acad. Sei USA. - 2010. - V.107. — P.18581-18586

154. Odhiambo, J.A. Global variations in prevalence of eczema symptoms in children from ISAAC Phase Three / J.A. Odhiambo, H.C. Williams, T.O. Clayton, et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2009. - V.124. - P. 1251-1258.

155. Ogura, Y. Nod2, a Nodl/Apaf-1 family member that is restricted to monocytes and activates NF-kappa-B / Y. Ogura, N. Inohara, A. Benito, F. F. Chen, S. Yamaoka, G.Nunez//J. Biol. Chem.-2001.-V.276.-P.4812-4818.

156. Oh, D.Y. Association of the toll-like receptor 2 A-16934T promoter polymorphism with severe atopic dermatitis / D.Y. Oh, R.R. Schumann, L. Hamann, et al. // Allergy. - 2009. - V.64. - No. 11. - P. 1608-1615.

157. Ohmen, J.D. Overexpression of IL-10 in atopic dermatitis: contrasting cytokine patterns with delayed-type hypersensitivity reactions / J.D. Ohmen, J.M.

Hanifin, B.J. Nickoloff, T.H. Rea, R. Wyzykowski, J. Kim et al. // Journal of Immunology. - 1995. - V.154. - P. 1956.

158. Oiso, N. Interleukin 4 receptor alpha chain polymorphism Gln551Arg is associated with adult atopic dermatitis in Japan / N. Oiso, K. Fukai, M. Ishii // Br. J. Dermatol. - 2000. - V.142. - P. 1003-1006.

159. Oji, V. Ichthyosis vulgaris: novel FLG mutations in the German population and high presence of CDla+ cells in the epidermis of the atopic subgroup / V. Oji, N. Seller, A. Sandilands, R. Gruber, J. Gerß, U. Huffmeier, H. Hamm, S. Emmert, K. Aufenvenne, D. Metze, T. Luger, K. Loser, I. Hausser, H. Traupe, W.H.I. McLean // British Journal of Dermatology. - 2009. - V. 160. - P.771-781.

160. Ong, P. Y. Endogenous antimicrobial peptides and skin infections in atopic dermatitis / P. Y. Ong, T. Ohtake, C. Brandt, et al. // N. Engl. J. Med. - 2002. -V.34. -P.1151-1160.

161. O'Regan, G.M. Chromosome llql3.5 variant associated with childhood eczema: an effect supplementary to filaggrin mutations / G.M. O'Regan, L.E. Campbell, HJ. Cordell et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2010. - V.125(l). - P.170-174.

162. Orita, M. Rapid and sensitive detection of point mutations and DNA polymorphisms using the polymerase chain reaction / M. Orita, Y. Suzuki, T. Sekiya, K. Hayashi // Genomics. - 1989. - V.5. No.4. - P.874-879.

163. Ott, J. Set association analysis of SNP case-control and microarray data / J. Ott, J. Hoh // Journal of Computational Biology. - 2003. V. 10(3-4). - P.569-574.

164. Owczarek, W. Analysis of eotaxin 1/CCL11, eotaxin 2/CCL24 and eotaxin 3/CCL26 expression in lesional and non-lesional skin of patients with atopic dermatitis / W. Owczarek, M. Paplinska, T. Targowski, K. Jahnz-Rözyk, E. Paluchowska, A. Kucharczyk, B. Kasztalewicz // Cytokine. - 2010. - V.50. -No.2. - P. 181-5.

165. Palmer, C.N. Common loss-of-fiinction variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis / C.N. Palmer, A.D. Irvine, A. Terron-Kwiatkowski et al. // Nat. Genet. - 2006. - V.38. - P.441-446.

166. Paternoster, L. Meta-analysis of genome-wide association studies identifies three new risk loci for atopic dermatitis / L. Paternoster, M. Standi, C. M. Chen, A. Ramasamy, K. B0nnelykke, L. Duijts, ... & M. Miiller-Nurasyid // Nature genetics. -2011. -V.44. -No.2. - P. 187-192.

167. Pawankar, R. Pathophysiologic mechanisms of chronic rhinosinusitis / R. Pawankar, M. Nonaka, S. Yamagishi & T. Yagi // Immunol. Allergy Clin. North Am. -2004. - V.24. - P.75-85.

168. Ponath, P. D. Cloning of the human eosinophil chemoattractant, eotaxin: expression, receptor binding, and functional properties suggest a mechanism for the selective recruitment of eosinophils / P. D. Ponath, S. Qin, D. J. Ringler, I. Clark-Lewis, J. Wang, N. Kassam, H. Smith, X. Shi, J.-A. Gonzalo, W. Newman, J.-C. Gutierrez-Ramos, C. R. Mackay // J. Clin. Invest. - 1996. - V.97. - P.604-612.

169. Poninska, J. Filaggrin gene defects are independent risk factors for atopic asthma in a Polish population: a study in ECAP cohort / J. Poninska, B. Samolinski, A. Tomaszewska, F. Raciborski, P. Samel-Kowalik, A. Walkiewicz,... & R. Ploski // PloS one. - 2011. - V.6(2). - P. 16933.

170. Potaczek, D.P. An association of TLR2-16934A >T polymorphism and severity/phenotype of atopic dermatitis / D.P. Potaczek, M. Nastalek, K. Okumura, A. Wojas-Pelc, A. Undas, C. Nishiyama // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2011. -V.25. -P.715-21.

171. Purcell, S. PLINK: a toolset for whole-genome association and population-based linkage analysis / S. Purcell, B. Neale, K. Todd-Brown et al // Am. J. Hum. Genet. - 2007. - V.81. - P.559-75.

172. Pushparaj, P.N. The cytokine interleukin-33 mediates anaphylactic shock / P.N. Pushparaj, H.K. Tay, S.C. H'Ng, et al. // Proc. Natl. Acad. Sci USA.- 2009. -V.106. - P.9773-9778.

173. Qian, F.-H. Polymorphisms in the Toll-like Receptor 2 Subfamily and Risk of Asthma: A Case-control Analysis in a Chinese Population / F.-H. Qian, Q.

Zhang, L.-F. Zhou, et al. // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. - 2010. - V. 20(4). -P.340-346.

174. Quentmeier, H. Cloning of human thymic stromal lymphopoietin (TSLP) and signaling mechanisms leading to proliferation / H. Quentmeier, H.G. Drexler, D. Fleckenstein, et al. //Leukemia. -2001. - V. 15. - P. 1286-1292.

175. Rafatpanah, H. Association between novel GM-CSF gene polymorphisms and the frequency and severity of atopic dermatitis / H. Rafatpanah, E. Bennett, V. Pravica, M.J. McCoy, T.J. David, I.V. Hutchinson, et al.// J. Allergy Clin. Immunol. -2003. - V.l 12. - No.3. - P.593-598.

176. Ramasamy, A. A genome-wide meta-analysis of genetic variants associated with allergic rhinitis and grass sensitization and their interaction with birth order / A. Ramasamy, I. Curjuric, L.J. Coin, et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2011. — V.128. -No.5. - P. 996-1005.

177. Rankin, A.L. IL-33 induces IL-13-dependent cutaneous fibrosis. / A.L. Rankin, J.B. Mumm, E. Murphy, S. Turner, N. Yu, T.K. McClanahan, ... & S. Pflanz // The Journal of immunology - 2010. - V.184. -No.3. - P. 1526-1535.

178. Reijmerink, N.E. TLR-related pathway analysis: novel gene-gene interactions in the development of asthma and atopy / N.E. Reijmerink, R.W. Bottema, M. Kerkhof, et al. // Allergy. - 2010. - V.65. - No.2. - P. 199-207.

179. Ritchie, M.D. Multifactor-dimensionality reduction reveals high-order interactions among estrogen-metabolism genes in sporadic breast cancer / M.D. Ritchie, L.W. Hahn, N. Roodi, L.R. Bailey, W.D. Dupont, F.F. Pari, & J.H. Moore // The American Journal ofHuman Genetics. - 2001. - V.69. -No.l. - P. 138-147.

180. Rock, F.L. A family of human receptors structurally related to Drosophila Toll / F.L. Rock, G. Hardiman, J.C. Timans, et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. - 1998. -V.95-P. 588-593.

181. Rodriguez, E. Meta-analysis of filaggrin polymorphisms in eczema and asthma: robust risk factors in atopic disease / Rodriguez, E., Baurecht, H., Herberich,

E., Wagenpfeil, S., Brown, S. J., Cordell, H. J.,... & Weidinger, S. // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2009. - V.123. -No.6. - P. 1361-1370.

182. Roduit, C. Prenatal animal contact and gene expression of innate immunity receptors at birth are associated with atopic dermatitis / C. Roduit, J. Wohlgensinger, R. Frei, S. Bitter, C. Bieli, S. Loeliger, ... & R. Lauener // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2011. - V. 127. - No. 1. - P. 179-185.

183. Roedl, D. Serine protease inhibitor lymphoepithelial Kazal type-related inhibitor tends to be decreased in atopic dermatitis / D. Roedl, C. Traidl-Hoffman, J. Ring, et al. // JEADV. - 2009. - V.23. - P.1263 - 1266.

184. Rogers, A.J. Filaggrin mutations confer susceptibility to atopic dermatitis but not to asthma / A.J. Rogers, J.C. Celedon, J.A. Lasky-Su, S.T. Weiss, & B.A. Raby // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2007. - V.120. - No.6. - P. 13321337.

185. Rosenwasser, L.J. Promoter polymorphisms in the chromosome 5 gene cluster in asthma and atopy / L.J. Rosenwasser, D.J. Klemm, J.K. Dresback, H. Inamura, J.J. Mascali, M. Klinnert, L. Borish // Clin. Exp. Allergy. - 1995. - V.25. -P.74-78.

186. Sakabe, J.I. Kallikrein-related peptidase 5 functions in proteolytic processing of profilaggrin in cultured human keratinocytes / J.I. Sakabe, M. Yamamoto, S. Hirakawa, A. Motoyama, I. Ohta, K. Tatsuno,... & Y. Tokura // Journal of Biological Chemistry. - 2013. - V.288.-No.24.-P. 17179-17189.

187. Salcedo, R. Eotaxin (CCL11) induces in vivo angiogenic responses by human CCR3+ endothelial cells. / R. Salcedo, H.A. Young, M.L. Ponce, J.M. Ward, H.K. Kleinman, W.J. Murphy, & J.J. Oppenheim // The Journal of Immunology. - 2001. -V.166.-No.12.-P. 7571-7578.

188. Sandford, A.J. Polymorphisms in the IL4, IL4RA, and FCERIB genes and asthma severity. / A.J. Sandford, T. Chagani, S. Zhu // J. Allergy Clin. Immunol. -2000.-V.106.-P. 135-140.

189. Sandilands, A. Prevalent and rare mutations in the gene encoding filaggrin cause ichthyosis vulgaris and predispose individuals to atopic dermatitis / A. Sandilands, G.M. O'Regan, H. Liao, et al. // J Invest Dermatol. - 2006. - V.126. - No.8. -P.1770-1775.

190. Sandilands, A. Comprehensive analysis of the gene encoding filaggrin uncovers prevalent and rare mutations in ichthyosis vulgaris and atopic eczema / A. Sandilands, A. Terron-Kwiatkowski, P.R. Hull, G.M. O'Regan, T.H. Clayton, R.M. Watson,... & A.D. Irvine // Nature genetics. - 2007. - V.39. - No.5. - P. 650-654.

191. Sasai, M. Bifurcation of Toll-like receptor 9 signaling by adaptor protein 3. / M. Sasai, M.M. Linehan, A. Iwasaki // Science. - 2010. - V. 329. - P. 1530-1534.

192. Savinko, T. IL-33 and ST2 in atopic dermatitis: expression profiles and modulation by triggering factors / T. Savinko, S. Matikainen, U. Saarialho-Kere et al. // J. Invest. Dermatol. - 2012. - V.132. - P. 1392-400.

193. Schlesselman J. Case-control studies. Design, conduct, analysis / J. Schlesselman // New York, Oxford: Oxford University Press. - 1982. - P.58-96.

194. Schultz Larsen F. Atopic dermatitis: a genetic-epidemiologic study in a population-based twin study / F. Schultz Larsen // J. Am. Acad. Dermatol. - 1993. -V.28. -P.719-723.

195. Schuttelaar M.L. Filaggrin mutations in the onset of eczema, sensitization, asthma, hay fever and the interaction with cat exposure / M.L. Schuttelaar, M. Kerkhof, M.F. Jonkman, G.H. Koppelman, B. Brunekreef, J.C. de Jongste, et al. // Allergy. -2009. -V.64. - P.1758-1765.

196. Seltmann, J. Evidence for a regulatory loop between IFN - y and IL - 33 in skin inflammation / J. Seltmann, T. Werfel, & M. Wittmann // Experimental dermatology. - 2013. - V. 22. -No.2. - P. 102-107.

197. Sharma, M. Suggestive evidence of association of C-159T functional polymorphism of the CD 14 gene with atopic asthma in northern and northwestern

Indian populations / M. Sharma, J. Batra, U. Mabalirajan, et al. // Immunogenetics. -2004.-V.56.-P. 544-547.

198. Shin, H.D. Association of eotaxin gene family with asthma and serum total IgE. / H.D. Shin, L.H. Kim, B.L. Park, J.H. Jung, J.Y. Kim, I.-Y. Chung, J.S. Kim, J.H. Lee, S.H. Chung, Y.H. Kim, H.-S. Park, J.H. Choi, Y.M. Lee, S.W. Park, B.W. Choi, S.-J. Hong, C.-S. Park // Hum. Molec. Genet. - 2003. - V.12. - P. 1279-1285.

199. Shin, H.D. Interleukin-10 haplotype associated with total serum IgE in atopic dermatitis patients / H.D. Shin, B.L. Park, L.H. Kim, J.S. Kim, & J.W. Kim // Allergy. - 2005. - V. 60. - P. 1146.

200. Smit, L.A. CD 14 and toll-like receptor gene polymorphisms, country living, and asthma in adults / L.A. Smit, V. Siroux, E. Bouzigon, et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2009. -V. 179. -No.5. - P. 363-368.

201. Smith, D.E. IL - 33: a tissue derived cytokine pathway involved in allergic inflammation and asthma / D.E. Smith // Clinical & Experimental Allergy. - 2010. -V.40. -No.2. - P. 200-208.

202. Soderhall, C. Variants in a novel epidermal collagen gene (COL29A1) are associated with atopic dermatitis / C. Soderhall, I. Marenholz, T. Kerscher, et al. // PLoS Biol. - 2007. - V.5. - No.9. - P. 242.

203. Sohn, M.H. Association of interleukin-10 gene promoter polymorphism in children with atopic dermatitis / M.H. Sohn, J.S. Song, K.W. Kim, et al. // J. Pediatr. -2007. - V.150. -№.1. -P.106-108.

204. Spergel, J.M. Atopic dermatitis and the atopic march / J.M. Spergel, A.S. Paller // J. Allergy Clin. Immunol. - 2003. - V.l 12. - P.l 18-127.

205. Stavric, K. Gene polymorphisms of 22 cytokines in macedonian children with atopic dermatitis / K. Stavric, S. Peova, D. Trajkov, & M. Spiroski // Iran J. Allergy Asthma Immunol. - 2012.-V.ll.-No. 1. - P.37-50.

206. Stemmler, S. Two common loss-of-function mutations within the filaggrin gene predispose for early onset of atopic dermatitis / S. Stemmler, Q. Parwez, E.

Petrasch-Parwez, J.T. Epplen, & S. Hoffjan // Journal of Investigative Dermatology. -2007. - V.127. -No.3. - P. 722-724.

207. Sun L.D. Genome-wide association study identifies two new susceptibility loci for atopic dermatitis in the Chinese Han population / L.D. Sun, F.L. Xiao, Y. Li, et al. // Nature Genetics. - 2011. - V.43. - №.7. - P.690-696.

208. Tanaka, K. Lack of association between atopic eczema and the genetic variants of interleukin - 4 and the interleukin - 4 receptor a chain gene: heterogeneity of genetic backgrounds on immunoglobulin E production in atopic eczema patients / K. Tanaka, H. Sugiura, M. Uehara, Y. Hashimoto, C. Donnelly, & D.S. Montgomery // Clinical & Experimental Allergy. - 2001. - V.31. - №. 10. - P. 1522-1527.

209. Tanaka K. Upregulating promoter polymorphisms of RANTES relate to atopic dermatitis / K. Tanaka, M.H. Roberts, N. Yamamoto, H. Sugiura, M. Uehara, J.M. Hopkin // Int. J. Immunogenet. - 2006. - V.33. - №.6. - P.423-428.

210. Tantisira K. Toll-like receptor 6 gene (TLR6): single-nucleotide polymorphism frequencies and preliminary association with the diagnosis of asthma / K. Tantisira, W.T. Klimecki, R. Lazarus, et al. // Genes Immun. - 2004. - V.5. - №.5. -P. 343-346.

211. Thomas, H. Analysis of SPINK 5, KLK 7 and FLG Genotypes in a French Atopic Dermatitis Cohort. / H. Thomas, G. Ce'cile, B. Antoine et al. // Acta Derm. Venereol. - 2007. - V. 87. - P. 499-505.

212. Trompette, A. Allergenicity resulting from functional mimicry of a Tolllike receptor complex protein / A. Trompette, S. Divanovic, A. Visintin et al. // Nature. - 2009. - V. 457. - P. 585-588.

213. Tsunemi, Y. Eotaxin gene single nucleotide polymorphisms in the promoter and exon regions are not associated with susceptibility to atopic dermatitis, but two of them in the promoter region are associated with serum IgE levels in patients with atopic dermatitis / Y. Tsunemi, H. Saeki, K. Nakamura et al. // J. Dermatol. Sci. -2002b. - V. 29. - P. 222-228.

214. Tsunemi, Y. Interleukin-13 gene polymorphism G4257A is associated with atopic dermatitis in Japanese patients / Y. Tsunemi, H. Saeki, K. Nakamura et al. // J. Dermatol. Sci. - 2002a. - V. 30. - P. 100-107.

215. Vu, A.T. Staphylococcus aureus membrane and diacylated lipopeptide induce thymic stromal lymphopoietin in keratinocytes through the Toll-like receptor 2-Toll-like receptor 6 pathway / A.T. Vu, T. Baba, X. Chen et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2010. - V. 126. - №. 5. - P. 985-993.

216. Walley, A. Gene polymorphism in Netherton and common atopic disease / A. Walley, S. Chavanas, M.F. Moffatt et al. // Nature Genetics. - 2001. - V. 29. - P. 175-178.

217. Walley, A.J. Investigation of an interleukin-4 promoter polymorphism for associations with asthma and atopy / A.J. Walley, W.O. Cookson // J. Med. Genet. -1996-V. 33.-P. 689-692.

218. Walsh, L.J. Human dermal mast cells contain and release tumor necrosis factor alpha, which induces endothelial leukocyte adhesion molecule / L.J. Walsh, G. Trinchieri, H.A. Waldorf, D. Whitaker, G.F. Murphy // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. -1991. - V. 88. - №. 10. - P. 4220^1224.

219. Wang, R. GARP regulates the bioavailability and activation of TGF0 / R. Wang, J. Zhu, X. Dong, M. Shi, C. Lu, T.A. Springer // Mol. Biol. Cell. - 2012. - V. 23. -№.6.-P. 1129-1139.

220. Wang, Y.H. IL- 25 augments type 2 immune responses by enhancing the expansion and functions of TSLP- DC- activated Th2 memory cells / Y.H. Wang, P. Angkasekwinai, N. Lu, K.S. Voo, K. Arima, S. Hanabuchi, A. Hippe, C.J. Corrigan, C. Dong, B. Homey, Z. Yao, S. Ying, D.P. Huston, Y.J. Liu // J. Exp. Med. - 2007. - V. 204.-P. 1837-1847.

221. Wang, Z. Racial differences in the association of CD14 polymorphisms with serum total IgE levels and allergen skin test reactivity / Z. Wang, J.S. Sundy, C.M.

Foss, H.X. Barnhart, S.M. Palmer, S.D. Allgood ... & M.C. Levesque // Journal of asthma and allergy. - 2013. - V. 6. - P. 81.

222. Weidinger, S. A genome-wide association study of atopic dermatitis identifies loci with overlapping effects on asthma and psoriasis / S. Weidinger, S.A. Willis-Owen, Y. Kamatani, H. Baurecht, N. Morar, L. Liang... & M.F. Moffatt // Human molecular genetics. - 2013.

223. Weidinger, S. Association of CARD 15 polymorphisms with atopy-related traits in a population-based cohort of Caucasian adults / S. Weidinger, N. Klopp, L. Rummler, S. Wagenpfeil, H.J. Baurecht, A. Gauger et al. // Clin. Exp. Allergy. - 2005a. V. 35. - P. 866-872.

224. Weidinger, S. Association of NODI polymorphisms with atopic eczema and related phenotypes / S. Weidinger, N. Klopp, L. Rummler et al. // J. Allergy Clin. Immunol.-2005b.-V. 116.-№. l.-P. 177-184.

225. Weidinger, S. Genome-wide scan on total serum IgE levels identifies FCER1A as novel susceptibility locus / S. Weidinger, C. Gieger, E. Rodriguez et al. // PLoS Genet. - 2008. - V. 4. - №. 8. - P. el000166.

226. Weidinger, S. Filaggrin mutations, atopic eczema, hay fever, and asthma in children / S. Weidinger, M. O'Sullivan, T. Illig, H. Baurecht, M. Depner, E. Rodriguez ... & M. Kabesch // Journal of Allergy and Clinical Immunology - 2008. -V.121.-№. 5.-P. 1203-1209.

227. Weidinger, S. Filaggrin mutations strongly predispose to early-onset and extrinsic atopic dermatitis / S. Weidinger, E. Rodriguez, C. Stahl, S. Wagenpfeil, N. Klopp, T. Illig, & N. Novak // Journal of Investigative Dermatology. - 2007. - V. 127. -№.3. - P. 724-726.

228. Weidinger, S. Loss-of-function variations within the filaggrin gene predispose for atopic dermatitis with allergic sensitizations / S. Weidinger, T. Illig, H. Baurecht, A.D. Irvine, E. Rodriguez, A. Diaz-Lacava, N. Klopp, S. Wagenpfeil, Y. Zhao, H. Liao, S.P. Lee, C.N. Palmer, C. Jenneck, L. Maintz, T. Hagemann, H.

Behrendt, J. Ring, M.M. Nöthen, W.H. McLean, N.J. Novak // Allergy Clin. Immunol. -2006.-V. 118. -№. 1.-P. 214-219.

229. Wilson, A.G. Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor a promoter on transcriptional activation / A.G. Wilson, J.A Symons., T.L. McDowell et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 1997. - V. 94. - P. 3195-3199.

230. Winchester, E.C. Association of the TNF-alpha-308 (G-A) polymorphism with self-reported history of childhood asthma / E.C. Winchester, I.Y. Millwood, L. Rand, M.A. Penny, A.M. Kessling // Hum. Genet. - 2000. - V. 107. - P. 591-596.

231. Witte, J.S. Relation between tumour necrosis factor polymorphism TNFa -308 and risk of asthma / J.S. Witte, L.J. Palmer, R.D. O'Connor et al. // European Journal of Human Genetics. - 2002. - V. 10. - P. 82-85.

232. Woo, J.G. 159 C>T polymorphism of CD 14 is associated with nonatopic asthma and food allergy / J.G. Woo, A. Assa'ad, A.B. Heizer et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2003. - V. 112. - №. 2. - P. 438-444.

233. Xue, H. Meta-analysis on interleukin-4 receptor a chain Q576R gene polymorphisms and bronchial asthma susceptibility / H. Xue, K. Sun, W.P. Xie & H. Wang // Chinese journal of tuberculosis and respiratory diseases. - 2010. - V. 33. - №. 11.-P. 831-836.

234. Yawalkar, N Enhanced expression of eotaxin and CCR3 in atopic dermatitis N. Yawalkar, M. Uguccioni, J. Scharer, J. Braunwalder, S. Karlen, B. Dewald et al. // J. Invest. Dermatol. - 1999. - V. 113. - P. 43-48.

235. Yu, H.S. Mutations in the Filaggrin are Predisposing Factor in Korean Children With Atopic Dermatitis / H.S. Yu, M.J. Kang, Y.H. Jung, H.Y. Kim, J.H. Seo, Y.J. Kim... & S.J. Hong // Allergy, Asthma & Immunology Research. - 2012. - V. 5. -P. 1-3.

236. Zhang, H. Associations of FLG mutations between ichthyosis vulgaris and atopic dermatitis in Han Chinese // H. Zhang, Y. Guo, W. Wang et al. // Allergy. -2011.-V. 66.-P. 1252-1259.

237. Zhang, J. Recent advances m asthma genetics / J. Zhang, P.D. Pare, A.J. Sandford // Respir. Res. - 2008. -V. 9. - №.4. - P. 1-8.

238. Zhang, H. Association of IL4R gene polymorphisms with asthma in Chinese populations Zhang / H. Zhang, Q. Wang, L. Chen, H. Li, Y.T Cui ... & X. Kong // Human mutation. - 2007. - V. 28. - №.10. - P. 1046-1046.

239. Zhang, J. Correlation between polymorphism of IL-4 and IL-10 gene promoter and childhood asthma and their impact upon cytokine expression / J. Zhang, H. Chen, L. Hu, et al. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 2002. - V. 82. - P. 114-118.

240. Zhou, A.X. GARP-TGF-P Complexes Negatively Regulate Regulatory T Cell Development and Maintenance of Peripheral CD4+ T Cells In Vivo / A.X. Zhou, L. Kozhaya, H. Fujii, D. Unutmaz // J. Immunol. - 2013. - V. 190. - No. 10. - P. 50575064.