Клиника, диагностика и лечение ювениального миеломоноцитарного лейкоза и миелопластического синдрома у детей. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Хачатрян, Лили Альбертовна

• Хачатрян, Лили Альбертовна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Хачатрян, Лили Альбертовна

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Характеристика различных форм МДС.

Характеристика различных форм МД/МПЗ.

ЮММЛ.

1.3.1 Эпидемиология.

1.3.2 Этиология.

1.3.3 Патогенез.

1.3.4 Цитогенетика.

1.3.5 Клинические проявления.

1.3.6 Основные лабораторные характеристики.

1.3.7 Прогноз.

1.3.8 Терапия.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1 Общая характеристика пациентов.

2.2 Методы обследования.

2.3 Терапия.

2.4 Оценка эффективности терапии (критерии ответа).

2.5 Статистическая обработка данных.

ГЛАВА 3. РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ КЛИНИЧЕСКИХ И

ЛАБОРАТОРНЫХ ДАННЫХ БОЛЬНЫХ ЮММЛ и МДС.

3.1 Эпидемиологическая характеристика пациентов с ЮММЛ и различными формами МДС.].

3.2 Клинические симптомы.

3.3 Результаты лабораторных обследований.

3.3.1 Результаты исследования общего анализа крови.

3.3.2 Результаты исследования биохимического анализа крови.

3.3.3 Результаты цитоморфологического исследования костного мозга

3.3.4 Результаты цитогенетического исследования костного мозга.

3.3.5 Результаты исследования трепанобиоптата костного мозга.

3.3.6 Результаты клоногенного культивирования периферической крови в полутвердой агаровой среде.

3.3.7 Результаты исследования концентрации фетального гемоглобина.

3.3.8 Результаты иммунологического исследования периферической крови.

3.3.9 Результаты вирусологического исследования периферической крови.

ГЛАВА 4. Результаты лечения детей с МДС и ЮММЛ.

ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ СЛУЧАЕВ.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиника, диагностика и лечение ювениального миеломоноцитарного лейкоза и миелопластического синдрома у детей.»

АКТУАЛЬНОСТЬ

Миелодиспластический синдром (МДС) - это гетерогенная группа клональных заболеваний, в основе которых лежит патология стволовых клеток, приводящая к нарушениям (увеличению или уменьшению) пролиферации и дифференцировки морфологически распознаваемых предшественников миело-, эритро- и мегакариопоэза с изменением их морфологических и функциональных свойств. Клинически и морфологически МДС характеризуется наличием неэффективного гемопоэза с развитием различной степени выраженности цитопении с яркой тенденцией к последующей трансформации в острый лейкоз (OJI).

МДС и ЮММЛ (ювенильный миеломоноцитарный лейкоз) крайне редко встречаются в детском возрасте. Общая заболеваемость составляет 3,6 случаев на 1 млн. детского населения в год [69, 70]. Частота ЮММЛ составляет приблизительно 18% от всех форм МДС и МД/МПЗ у детей младше 15 лет, а среди всех гематологических неоплазий детского возраста - менее 2%; заболевание чаще встречается у детей младше 4 лет с достоверным преобладанием мальчиков [110].

Существуют определенные трудности в постановке диагноза МДС у детей ЮММЛ, так как рекомендуемая к применению и принятая ВОЗ классификация МДС и миелодиспластических/ миелопролиферативных заболеваний (МД/МПЗ), куда отнесены ювенильный миеломоноцитарный лейкоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ), атипичный хронический миелолейкоз (аХМЛ) и неклассифицируемый вариант, не адаптированы к педиатрической практике.

Отсутствие общепринятой классификации МДС у детей и четких критериев, необходимых для постановки диагноза, а также редкость и гетерогенная природа МДС у детей, включающая в себя синдромы, имеющие особенности клинической презентации и течения по сравнению со взрослыми больными, а также многообразие терминов, используемых для обозначения МДС в медицинской литературе, обуславливают сложности диагностики и выбора рациональной тактики терапии в педиатрической практике.

Этиология МДС и ЮММЛ мультифакторна, не исключено воздействие внешних факторов окружающей среды [23, 114], но основную роль играют генетические предпосылки, особенно в детском возрасте. Эти заболевания представляют собой результат многоступенчатого процесса аккумуляции генетических повреждений, в частности, мутации генов, кодирующих белки, участвующих в регуляции миелоидной дифференцировки и пролиферации : N-ras, K-ras, NF1 [112].

До настоящего времени диагнозы МДС и ЮММЛ ассоциированы с крайне плохим прогнозом у большинства больных и невозможностью достижения успеха при использовании стандартных методов противоопухолевой химиотерапии. Не существует единых эффективных протоколов и схем терапии. Независимо от состава и интенсивности используемых режимов, вероятность полного излечения МДС с помощью стандартной химиотерапии минимальна, несмотря на возможность достижения в редких случаях полной ремиссии. Единственным реально эффективным методом лечения МДС в настоящее время является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Однако и в отношении места и тактики ТГСК в терапии различных вариантов МДС существует много открытых вопросов, начиная от определения оптимальных сроков проведения до выбора оптимальных режимов кондиционирования. Несмотря на имеющиеся успехи в изучении данной нозологии, МДС и, в частности, ЮММЛ по-прежнему остаются сложной практической проблемой в детской онкогематологии, как с точки зрения правильной и своевременной постановки диагноза, так и проведения эффективной терапии. Отсутствие крупных мультицентровых рандомизированных исследований не позволяет разрешить многие проблемы, касающиеся данной группы заболеваний.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Оценить применимость диагностических критериев и эффективность различных видов терапии, определить факторы, влияющие на выживаемость на основании анализа репрезентативной группы детей с ЮММЛ, а также больных МДС.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. На основании описания и анализа клинико-лабораторных проявлений ЮММЛ выделить основные и дополнительные критерии, необходимые для постановки диагноза.

2. Описать клинико-лабораторные проявления МДС и проанализировать применимость современной классификации ВОЗ (2001) к МДС у детей.

3. Оценить эффективность различных вариантов терапии (химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, дифференцировочная терапия), используемых при ЮММЛ.

4. Оценить эффективность различных вариантов терапии (химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток), используемых при МДС.

5. Изучить факторы, влияющие на выживаемость и течение ЮММЛ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в России представлен опыт исследования репрезентативной группы больных ЮММЛ. Показано, что частыми клиническими проявлениями ЮММЛ являются не только гепатоспленомегалия и лимфаденопатия, но и поражение кожных покровов, а также органов дыхания. Определены лабораторные критерии ЮММЛ, среди которых ведущими в постановке диагноза являются моноцитоз свыше 1><109/л (в 100% случаев), а также гиперлейкоцитоз со сдвигом формулы «влево», различной степени выраженности анемия и тромбоцитопения; повышение концентрации фетального гемоглобина (HbF), спонтанный рост колоний гранулоцитарно-макрофагальных предшественников (GM-колонии) периферической крови в полутвердой агаровой среде, цитогенетические аномалии. Из других лабораторных данных наиболее частой находкой является гипергаммаглобулинемия.

Впервые в отечественной педиатрической практике применена комбинированная терапия с использованием в низких дозах цитозин-арабинозида (Ага-С; 25 мг/м2) и высоких доз (100 мг/м2) 13-цис-ретиноевой кислоты («Роаккутан», «Хоффманн-Ля Рош», Швейцария) в качестве терапии первой линии у больных ЮММЛ младшей возрастной группы (младше 3-х лет). Впервые показана достаточно высокая эффективность данного метода терапии у детей до 1 года с концентрацией HbF менее 10%, который позволяет в ряде случаев достичь полной клинико-гематологической ремиссии, а также способствует улучшению качества жизни пациентов и позволяет провести поиск альтернативного донора для ТГСК. '

Впервые в России были проведены ТГСК больным ЮММЛ от геноидентичных и неродственных совместимых доноров с достижением полной ремиссии у 3 из б пациентов (50%); интервал наблюдения составил 9, 24 и 34 месяца.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ

• Показано, что диагноз ЮММЛ можно предположить при наличии совокупности таких клинических симптомов как гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, лихорадка, как правило, сочетающихся со специфическим поражением кожных покровов и органов дыхания (ларингит, бронхит, пневмопатия), которые выявляются преимущественно у детей раннего возраста. Окончательный диагноз может быть установлен при сочетании данной симптоматики со следующими лабораторными критериями: моноцитоз в периферической крови выше 1х109/л, лейкоцитоз более 10><109/л со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, наличие бластных клеток менее 20% от содержания лейкоцитов в периферической крови и от ядросодержащих клеток в костном мозге (к/м), повышение концентрации HbF выше возрастной нормы, спонтанный рост GM-колоний.

• Повышение количества клеток миелоидной и моноцитарной линии является морфологической основой ЮММЛ и в 100% случаев обнаруживается уже в дебюте заболевания.

• ЮММЛ необходимо включать в круг дифференциального диагноза у детей младшего возраста (до 3-х лет) при наличии таких ведущих симптомов как гепатоспленомегалия, лимфаденопатия и лихорадка.

• Комбинированная терапия Ara-С в дозе 25 мг/м2 (10-дневные ежемесячные курсы; подкожное введение) в сочетании с постоянным приемом роаккутана в суточной дозе 100 л мг/м (ежедневный пероральный прием) рекомендуется в качестве первой линии у детей с ЮММЛ младше 1 года и концентрацией HbF менее 10%.

• При отсутствии эффекта от терапии Ara-С в низких дозах и роаккутана в течение 8-10 месяцев необходима постановка вопроса о проведении ТГСК. Для детей старше 1 года и концентрацией HbF свыше 10% единственным эффективным методом терапии является ТГСК.

• При наличии HLA-совместимого родственного донора показана ТГСК в дебюте заболевания при удовлетворительном соматическом состоянии больного.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Результаты работы внедрены в практику детских онкогематологических и гематологических стационаров г. Москвы (ГУ «Российская Детская Клиническая Больница»; Морозовская городская детская клиническая больница департамента здравоохранения).

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Хачатрян, Лили Альбертовна

ВЫВОДЫ:

1. Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз являлся самой частой формой МД/МПЗ в детском возрасте и составил 2/3 (65%) от всех форм МДС и МД/МПЗ с преимущественной встречаемостью у детей младшей возрастной группы, до 3-х лет (75%), с преобладанием мальчиков (2,25:1).

2. Диагностические критерии ЮММЛ включают:

- клинические симптомы: гепатоспленомегалия (100%), лимфаденопатия (95%), лихорадка (94%), специфическая сыпь папулезного, пятнисто-папулезного и ксантомного характера (71,8%), а также поражение органов дыхания (57%);

- основные лабораторные критерии: моноцитоз в периферической крови (свыше 1 х109/л), лейкоцитоз свыше 10х109/л со сдвигом лейкоцитарной формулы влево (пролиферация миелоидной и моноцитарной линий является морфологической основой ЮММЛ и в 100% случаев обнаруживается уже в дебюте заболевания); анемия и тромбоцитопения различной степени выраженности (в 100% случаев); в к/м выявляются: расширение гранулоцитарного (69%) и в 97% моноцитарного ростков (в 48,7% случаев -омоложение до промоноцитов), сужение эритроидного ростка (62,5%), диспоэз в различных ростках кроветворения при количестве бластных клеток не более 20%;

- дополнительные лабораторные критерии: повышение концентрации HbF больше возрастной нормы - у 32 (91,4%) больных, спонтанный рост колоний гранулоцитарно-макрофагальных предшественников периферической крови - у 21-го (75%) больного, цитогенетические аномалии — у 7 (29,2%) больных; поликлональная гипергаммаглобулинемия - повышение содержания иммуноглобулинов выявлено у 15 (65,2%) из 23-х больных ЮММЛ.

3. МДС имеет свои особенности у детей:

- МДС был представлен всеми вариантами, за исключением синдрома 5q-. Наиболее частой формой МДС была РАИБ - 11 (68,7%) пациентов; остальные варианты (РАКС,

РАКС и КС, РЦМД) были представлены единичными случаями. Классификация МДС, предложенная ВОЗ (2001), может быть применена в педиатрической практике;

- цитогенетические аномалии при МДС в подавляющем большинстве (в 1/3 случаев) были представлены потерей 7 хромосомы или её короткого плеча и комбинированными аномалиями. Показано, что для прогноза долгосрочной выживаемости наличие цитогенетических аномалий и их характер не имели значения.

4. Интенсивная цитостатическая химиотерапия, основанная на применении высоких доз цитозин-арабинозида, обычно используемая в лечении OMJ1, малоэффективна при ЮММЛ и не позволяет достичь долгосрочной выживаемости и выздоровления больных ЮММЛ. Только один пациент с диагнозом ЮММЛ-Т (5,3%) из 19, получивших интенсивную химиотерапию, жив и находился в состоянии длительной полной ремиссии на момент окончания исследования.

5. Комбинированная терапия 13-цис-ретиноевой кислотой с низкими дозами цитозин-арабинозида эффективна у больных ЮММЛ младше 1 года и с концентрацией HbF менее 10%. У 7 (77,8%) из 9 пациентов, получивших данную комбинацию в качестве единственной терапии, был получен ответ: у 4-х пациентов достигнута полная ремиссия, у 3-х клинико-гематологическое улучшение.

6. Аллогенная ТГСК является единственным куративным методом терапии (терапией выбора) у больных ЮММЛ в продвинутой стадии заболевания (в стадии трансформации в острый лейкоз), а также для пациентов старше 1 года и с концентрацией HbF выше 10%. Из 6 пациентов, получивших ТГСК от неродственных (3 пациента) и родственных (3 пациента) HLA-совместимых доноров, полная ремиссия была достигнута у 3-х (50%) пациентов.

7. Интенсивная химиотерапия, основанная на применении высоких доз цитозин-арабинозида, обычно используемая в лечении ОМЛ, малоэффективна и не дает преимущества в выживаемости детей, больных МДС: все 7 пациентов с МДС, получивших интенсивную химиотерапию, умерли от прогрессии заболевания (5 больных) или осложнений терапии (2 пациента).

8. Выживаемость больных ЮММЛ достоверно выше, если заболевание развивается у детей младше 1 года и с концентрацией HbF менее 10%.

9. Цитогенетические аномалии не влияют на общую выживаемость детей с МДС и ЮММЛ, но повышают частоту трансформации заболевания в острый лейкоз.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. При подозрении на ЮММЛ, особенно у детей младшего возраста (до 3-х лет), рекомендуется проведение следующих обследований: подробный анамнез заболевания (возраст на момент начала заболевания, клиническая симптоматика и данные проведенных инициальных результатов обследования); клинический осмотр (гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, симптомы интоксикации; немаловажное значение имеют наличие сыпи, поражение органов дыхания); лабораторные исследования должны включать комплекс стандартных анализов: общий анализ крови (принципиальное значение имеют моноцитоз свыше 1х леикоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево), б/х анализ крови (повышение уровня ЛДГ), морфологическое исследование костного мозга с учетом уровня и соотношения основных ростков кроветворения, относительного содержания бластных клеток и моноцитов, включая промоноциты, диспоэза. Кроме стандартного комплекса обследования рекомендуется определение концентрации HbF и спонтанного роста колоний гранулоцитарно-макрофагальных предшественников, стандартное цитогенетическое исследование костного мозга, а также определение уровня сывороточных иммуноглобулинов. Окончательный диагноз может быть установлен только при совокупности клинической симптоматики с основными и дополнительными лабораторными данными.

Кроме того, необходимо проведение HLA-типирования больного и членов семьи. При отсутствии родственного HLA-совместимого донора как можно раньше необходимо начать поиск HLA-совместимого неродственного донора (альтернативного).

2. Для диагностики МДС и МД/МПЗ рекомендуется тот же комплекс обследования; принципиальным является проведение стандартного цитогенетического исследования костного мозга.

3. Алгоритм ведения больных ЮММЛ:

- пациентам в возрасте до 1 года и с концентрацией HbF в крови < 10-15% рекомендуется проведение дифференцировочной терапии с использованием роаккутана в дозе 100 мг/м2

•у постоянный пероральный прием) в сочетании с низкими дозами Ага-С (25 мг/м , п/к) ежемесячными 10-дневными курсами. При отсутствии гематологического ответа после 810 курсов терапии показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток;

- пациентам в возрасте старше 1 года при показателях HbF выше 10-15%, в качестве терапии I линии, показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. В период подготовки к ТГСК при удовлетворительном соматическом состоянии пациента возможно проведение дифференцировочной терапии. При плохом соматическом состоянии больного, которое определяется симптомами интоксикации, поражением легочной ткани, а также степенью выраженности пролиферативного синдрома, показано проведение ПХТ с последующей возможной предтрансплантационной спленэктомией с целью уменьшения массы опухоли и трансфузионной зависимости;

- пациентам с другими формами МД/МПЗ (ХММЛ и аХМЛ) и с МДС показана ТГСК. При плохом соматическом состоянии больного перед проведением ТГСК необходима интенсивная цитостатическая химиотерапия.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Хачатрян, Лили Альбертовна, 2008 год

1. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. «Патогенетическая роль онкогенов и онкобелков». В кн: Патофизилогия №3 «Механизмы развития болезней и синдромов», Санкт-Петербург, «ЭЛБИ-СПб», 2002: с.319-330

2. Кель О., Кель А. «Межгенные взаимоотношения в регуляции клеточного цикла». Молекулярная биология; 1997, № 31:650-668

3. Румянцев А.Г. «Миелопролиферативные опухоли». В кн: «Гематология детского возраста» под ред. Алексеева Н.А., Санкт-Петербург, «Гиппократ», 1998: 430-453

4. Савва Н.Н., Алейникова О.В., Масчан А.А, Байдильдина Д.Д., Шнейдер М.М. Лечение и исход миелодиспластического синдрома у детей. Гематология и трансфузиология, 2002, т.47, №1: с. 14-17.

5. Торубарова Н.А., Кошель И.В., Полякова О.А. и соав. Миелодиспластический синдром у детей: классификация, вариант ХМЛ. Гематология и трансфузиология, 1998, №5: с. 12.

6. Altman A.J., Palmer C.G., Baehner R.L. Juvenile «chronic granulocytic» leukemia: a panmyelopathy with prominent monocytic involvement and circulating monocyte colony-forming cells. Blood 1974; 43:341-350.

7. Arico M., Biondi A., Ching-Hon Pui. Juvenile myelomonocytic Leukemia. Blood, Vol 90, No4 (Aug. 15), 1997:479-488.

8. Aul C., Bowen D.T., Yoshida Y. Pathogenesis, etiology and epidemiology of myelodysplastic syndromes. Haematologica 1998; 83:71-86.

9. Bader-Meunier В., Rotig A., Mielot F. at al. Refractory anaemia and mitochondrial cytopathy in childhood. Br. J. Haematol., 1994; 87:381-385.

10. Bain B.J. The relationship between the myelodysplastic syndromes and the myeloproliferative disorders. Leuk. Lymphoma 1999; 34: 443-449.

11. Balduini C.L., Guarnone R., Pecci A., at al. International prognostic scoring system and other prognostic systems for myelodysplastic syndrome. Blood 1997, Vol. 90:4232-4234

12. Ballen K.K., Gilliland D.G., Guinan E.C. at al. Bone marrow transplantation for therapy-related myelodysplasia: comparison with primary myelodysplasia. Bone Marrow transplant 1997;20:737-743.

13. Barnard D.R., Kalousek D.K., Wiersma S.R. Morphologic, immunologic, and cytogenetic classification of acute myeloid leukemia and myelodysplastic synrome. Blood 1997, Vol.90: 5-12

14. Boguski M.S., McCornick F. Proteins regulating Ras and its relatives. Nature 1993; 366: 643-654

15. Bollag G., Clapp D.W., Shih S., Adler F., at al. Loss of NF1 results in activation of the Ras signaling pathway and leads to aberrant dgowth in haematopoietic cells. Nat Genet 1996; 12:144-148

16. Bos J.L. Ras oncogenes in human cancer: review. Cancer Res 1989; 49:4682-4689

17. Boultwood J., Lewis S., Wainscoat J.S. (1994). The 5q-syndrom. Blood 84: 3253-3260.

18. Bourne H.R., Sanders D.A., McCormick F. The GTPase superfamily: a concervaed switch for diverse cell functions. Nature 1990; 348:125-132

19. Bowen D.T., Yoshida Y. Pathogenesis, etiology and epidemiology of myelodysplastic syndromes. Haematologica 1998; 83: 71-86.

20. Bunin N.J., Casper J.T., Lawton C., Murray K., Camitta B.M., at al. Allogeneic marrow transplantation using T cell depletion for patients with juvenile chronic myelogenous leukemia without HLA-identical siblings. Bone Marrow Transplant 1992; 9:119-122.

21. Busque L., Gilliland D.G., Prchal J.Т., Sieff C.A., at al. Clonality in juvenile chronic myelogenous leukemia. Blood 1995; 85:21-30.

22. Carolyn Felix A., Hosier M.R., Provisor D., et al. The p54 gene in pediatric therapy-related leukemia and myelodysplasia. Bloodl996;87:4376-4381

23. Castleberry R.P., Emanuel P.D., Zuckerman KS et al. A pilot study of isotretinoin in the treatment of juvenile chronic myelogenous leukaemia. New Engl. J. Med. 1994; 22: 1680-1684.

24. Castleberry R.P., Loh M.L., Jayaprakash N., at al. Phase II window study of the farnesyltransferase inhibitor R115777 (Zarnestra®) in untreated juvenile myelomonocytic leukemia (JMML): a Children's Oncology Group study. Blood 2005; 106:727a abstract.

25. Castro-Malaspina H., Schaison G., Pass S., Pasquier A., at al. Subacute and chronic myelomonocytic leukaemia in children (juvenile CML). Clinical and hematologic observations, and identification of prognostic factors. Cancer 1984; 54:675-686.

26. Chan G.C.F., Wang W.C., Raimondi S.C., at al. Muelodysplastic syndrome in children: differentiation from acute myeloid leukemia with a low blast count. Leukemia 1997; 11:206-211.

27. Cheson B.D., Bennett J.M., Kantarjian H., Pinto A., at al. Report of an international working group to standardize reponse criteria for myelodysplastic syndromes. Blood 2000; 96:3671

28. Cogswell P.C., Morgan R., Dunn M., Neubauer A., at al. (1989). Mutations of the ras protooncogenes in chronic myelogenous leukemia: a high frequency of ras mutations in bcr/abl rearrangement-negative chronic myelogenous leukemia. Blood 74: 2629-2633.

29. Coiffier В., Adeleine P., Viala J.J., et al. Dysmyelopoietic syndromes. A search for prognostic factors in 193 patients. Cancer 1983;52:83-90

30. Court D., Edward D.G. Monocytic leukemia in childhood. Arch Dis Child 1939; 14:231244

31. Donadieu J., Stepan J.L., Blanche S., Cavazzana-Calvo M., at al. Treatment of juvenile chronic myelomonocytic leukemia by allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1994; 13:777-782.

32. Donovan S., Shannon K.M., Bollg G. GTPase activating proteins: critical regulators of intercellular signaling. Biochim Biochys Acta 2002; 1602:23-45

33. Downward J. Targeting RAS signalling pathways in cancer therapy. Nat Rav Cancer 2003;3:11-22.

34. Emanuel P.D. Myelodysplasia and myeloproliferative disorders in childhood: an update. Britisch Journal of Haematology 1999, Vol. 105:852-863

35. Emanuel P.D., Bates L.J., Castleberry R.P., et al. Selective hypersensitivity to granulocyte-macrophage colony-stimulating factor by juvenile chronic myeloid leukemia hematopoietic progenitors. Blood 1991;77:925-929

36. Emanuel P.D., Bates L.J., Zhu S.W., et al. GM-CSF dysregulation in juvenile chronic myelogenous leukemia. Blood 1990; 76 (suppl.l):abstrac 1058

37. Emanuel P.D., Bates L.J., Zhu S.W., at al. The role of monocyte-derived hemopoietic growth factors in the regulation of myeloproliferation in juvenile chronic myelogenous leukemia. ExpHematol 1991; 19:1017-24.

38. Enright H., Jacob H.S., Vercellotti J., et al. Paraneoplastic autoimmune phenomena in patients with myelodysplastic syndromes: response to immunosuppressive therapy. Br.J. Haematol 1995;91:403-408

39. Estey E., Keating M., Pierce S. Application of the International Scoring System for myelodysplasia. Blood 1997, Vol.90:2843-2846

40. Fermand J.P., Brouet J.C. Heavychain Diseases. Hematol Oncol Clin North Am 1999; 13: 1281-1294.

41. Flotho C., Valcamonica S., Mach-Pascual S., Schmahl G., Corrral L., Ritterbach J., at al. Ras mutations and clonality analysis in children with juvenile myelomonocytic leukemia (JMML). Leukemia 1999; 13:32-7.

42. Foucar K., Langdon R.M., Armitage J.O., et al. Myelodysplastic syndromes. A clinical and pathologic analysis of 109 cases. Cancer 1985;56:553-561

43. Freedman M.N., Cohen A., Grunberger T. et al. Central role of tumor necrosis factor, GM-CSF, and interleukin 1 in the pathogenesis of juvenil chronic myelogenous leukaemia. Br. J haematol 1992;80:40-48

44. Freedman M.H., Estrov Z., Chan H.S.L. Juvenile chronic myelogenous leukemia. Am J Pediatr Haematol Oncol 1988; 10:261-267.

45. Garett M.D., Mittnacht S. Oncogenes and cell proliferation: The genetics and biology of cancer revealing avenues for. Current Opinion in Genetics and Development 2005, Vol. 15:1-4

46. Germing U., Gattermann N., Strupp C., Aivado M., Aul C. Validation of the WHO proposal for a new classification of primary myelodysplastic syndromes: a retrospective analysis of 1600 patients. Leuk Res 2000; 24:983-992.

47. Golud T.R., Barker G.F., Lovett M., Gilliard D.G. Fusion of PDGF receptor beta to a novel ets-like gene, tel, in chronic myelomonocytic leukemia with t (5; 12) chromosomal translocation. Cell 1994;77:307-31.

48. Greenberg P., Cox C., LeBeau M.M., Fenaux P., at al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 1997; 89: 2079-2088.

49. Groupe Francais de Cytoge^tique Hematologique. Forty-four cases of childhood myelodysplasia with cytogenetics, documented by the Groupe Francais de Cytogenetique Hematologique. Leukemia 1997; 11:1478-1485

50. Gualtieri R.J., Emanuel P.D., Zuckerman K.S., et al. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor is an endogenous regulator of cell proliferation in juvenil myelogenous leukaemia. Blood 1989; 74:2360-2367.

51. Guinan E.C., Tarbell N.J., Tantravahi R., Weinstein H.J. Bone marrow transplantation for children with myelodysplastic syndromes. Blood 1989; 73:619-622.

52. Hamblin T. Immunologic abnormalities in myelodysplastic syndromes. (Review). Hematol. Oncol. Clin. North Am 1992;6:571-586

53. Harbott J., Haas O.A., Kerndrup G., Michalova K., at al. Cytogenetic evaluation of children with MDS and JMML. Results of the European working group of childhood MDS (EWOG-MDS). Leukemia 2000; 14:961.

54. Hasle H. Myelodysplastic syndromes in childhood-classfication, epidemiology, and treatment. Leuk Lymphoma 1994; 13: 11-26.

55. Hasle H., Arico M., Basso G., Biondi A., Cantii-Rajnoldi A., at al. Myelodysplastic syndrome, juvenile myelomonocytic leukemia, and acute myeloid leukemia associated with complete or partial monosomy 7. Leukemia 1999; 13:376-385

56. Hasle H., Clausen N., Pedersen В., Bendix-Hansen K. Myelodysplastic syndrome in a child with constitutional partial trisomy 8 mosaicism. Clin Genet 2000; 58:142-146.

57. Hasle H., Fenu S., Kardos G., Kerndrup G., at al. International prognostic scoring system for childhood MDS and JMML. Leukemia 2000; 14:968.

58. Hasle H., Heim S., Schroeder H., Schmiegelow K., at al. Transient pancytopenia preceding acute lymphoblastic leukemia (pre-ALL). Leukemia 1995; 9:605-608).

59. Hasle H., Kerndrup G., Jacobsen B.B. Chilhood myelodysplastic syndrome in Denmark: incidence and predisposing conditions. Leukemia 1995; 9:1569-1572.

60. Hasle H., Kerndrup G., Yssing M., at al. Intensive chemotherapy in childhood myelodysplastic syndrome. A comparison with results in acute myeloid leukemia. Leukemia 1996; 10:1269-1273.

61. Hasle H., Niemeyer C. Myelodysplastic syndrome and juvenile myelomonocytic leukemia in children. In: Bennett J.M. (ed). Myelodysplastic syndromes: pathology and clinical management. New York: Marcel Dekker Inc. 2002

62. Hasle H., Niemeyer C., Chessells, at al. A pediatric approach to the WHO classification of myelodysplastic and myeloproliferative disease. Leukemia 2003; 17:277-282

63. Hasle H., Wadsworth L.D., Massing B.G., McBride M., Schultz K.R. A population-based study of childhood myelodysplastic syndrome in British Columbia, Canada. Br J Haematol 1999; 106:1027-1032.

64. Heaney M.L., Golde D.W. Myelodysplasia. N Engl J Med 1999; 340:1649-1660

65. Hebbar M., Brouillard M., Wattel E., at al. Association of myelodysplastic syndrome and relapsing polychondritis: further evidence. Leukemia 1995; 9:731-733

66. Hernandez J.M., del Canizo M.C., Cuneo A., Garcia J.L., at al. Clinical, hematological and cytogenetic characteristics of atipical chronic myeloid leukemia. Ann Oncol 2000; 11:441-444.

67. Hess J.L., Zutter M.M., Castleberry R.P., Emanuel P.D. Juvenile chronic myelogenous leukemia. Am J Clin Pathol 1996; 105:238-248.

68. Jacks Т., Shih T.S., Schmitt E.M., Bronson R.T., at al. Tumor predisposition in mice heterozygous foratargetedmutationinNFl.Nat Genet 1994; 7:353-361.

69. Kardos G., Baumann I., Passmore S.J., at al. Refractory anemia in childhood: a retrospective analysis of 67 patients with particular reference to monosomy 7. Blood 2003, Vol.102: 1997-2003

70. Karla R., Paderanga D.C., Olson K., Schannon K.M. Genetic analisis is consistent with the hupothesis thatNFl limits myeloid cell growth through p21 ras. Blood 1994; 84:34353439

71. Karp J.E., Kaufmann S.H., Adjei A.A., at al. Current status of clinical trials of farnesyltransferase inhibitors. Current Opinion in oncology, 2001, Vol.13: 1997-2003

72. Kleihauer E. The preleukemic syndromes (hematopoietic dysplasia) in childhood. Eur J Pediatr 1980; 133:5-10

73. Kratz C.P., Emerlmg B.M., Bonifas J. Genomic structure of the PTK3CG gene on chromosome band 7q22 and evaluation as a candidate myeloid tumor suppressor. Blood, 2002, Vol. 99: 372-374

74. Lai J.L., Preudhomme C., Zandecki M., at al. Myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia with 17p deletion. An entity characterized by specific dysgranulopoiesis and a high incidence of p53 mutations. Leukemia 1995; 9:370-381

75. Lascari A.D. Leukemia in childhood. In: Preleukemia. Springfield, IL: Charles С Thomas, 1973:97-110

76. Leahey A., Friedman D.L., Bunin N.J. Bone marrow transplantation in pediatric patients with therapy-related myelodysplasia and leukemia. Bone Marrow Transplant 1999; 23:2125.

77. Le Beau M.M., R.Espinosa III, Davis E.M., et al. Cytogenetic and Molecular Delineation of a Region of Chromosome 7 Commonly deleted in Malignant Myeloid Diseases. Blood, Vol 88, No6 (Sep. 15), 1996: 1930-2935

78. Liesveld J.L., Lancet J.E., Rosell K.E., et al. Effects of the farnesyl tranferase inhibitor R115777 on normal and leukemic hematopoiesis. Leukemia 2003;17:1806-1812

79. Lilleyman J.S., Harrison J.F., Black J.A. Treatment of juvenile chronic myeloid leukemia with sequential subcutaneous cytarabine and oral mercaptopurine. Blood 1977; 49:559562.

80. List A.F. and Doll D.C. The Myelodysplastic Syndromes: in Wintrobe's Clinical Hematology, 10th ed. Vol 2, 1999: 2320-2341

81. Locatelli F., Niemeyer C., Angelucci E., at all. Allogeneic bone marrow trasplantation for chronic myelomonocytic leukemia in childrhood: a report from the European Working Group on Myelodysplastic Syndrome in Childhood. J Clin Oncol 1997; 15:566-573.

82. Locatelli F., Nollke P., Zecca M., Korthof E., at al. Hematopoietic stem cell transplantation in children with juvenile myelomonocytic leukemia: results of the EWOG-MDS/EBMT trial. Blood 2005; 105:410-419.

83. Locatelli F., Pession A., Bonetti F., Maserati E., at all. Busulfan, cyclophosphamide and melfalan as conditioning regimen for bone marrow transplantation in children with myelodysplastic syndromes. Leukemia 1994; 8:844-849.

84. Locatelli F., Zecca M., Duffner U., Bender-Gotze C., at al. Busulfan, cyclophosphamide and melfalan as pretransplant conditioning regimen for children with MDS and JMML. Interm analisis of the EWOG-MDS/EBMT prospective study. Leukemia 2000; 14:971.

85. Lu D., Nounou R., Beran M., at al. The prognostic significance of bone marrow levels of neurofibromatosis-1 protein and ras oncogene mutations in patients with acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome. Cancer, 2003, Vol.97: 441-449

86. Luna-Fineman S., Shannon K.M., Atwater S.K., Devis J., at al. Myelodysplastic and myeloproliferative disorders of childhood: a study of 167 patents. Blood 1999; 93:459466.

87. Luna-Fineman S., Shannon K.M., Lange B.J. Chilhood monosomy 7: epidemilogy, biology, and mechanistic implications. Blood 1995, Vol.85: 1985-1999

88. Lutz P., Zix-Kieffer I., Souillet G., Bertrand Y., at al. Juvenile myelomonocytic leukemia: analises of treatment results in the EORTC Children's Leukemia Cooperative Group (CLCG). Bone Marrow Transplant 1996; 18: 1111-1116.

89. MacMillan M.L., Davies S.M., Orchard P.J., Ramsay N.K., Wagner J.E. Haemopoietic cell transplantation in children with juvenile myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol 1998; 103:552-558.

90. Maschek H., Georgii A., Kaloutsi V., at al. Myelofibrosis in primary myelodysplastic syndromes: a retrospective study of 352 patients. Eur J Haematol 1992; 48: 208-214.

91. Matsuda K., Jinnai I., Yadasaki F., at al. New system for assessing the prognosis of refractory anemia patients. Leukemia 1999, Vol.13: 1727-1734

92. Matsuda K., Schimada A., Yoshida N., Ogawa A., at al. Spontaneous improvement of hematologic abnormalities in patients having juvenile myelomonocytic leukemia with specific Ras mutations. Blood 2007; 109:5477-80.

93. Matthes-Martin S., Mann G., Peters C., Lion Т., at al. Allogeneic bone marrow transplantation for juvenile myelomonocytic leukaemia: a single centre experience and review of the literature. Bone Marrow Transplant 2000; 26:377-382.

94. Maurizio A. and Biondi A. Myelodisplastic Syndromes and Chronic Myeloproliferative Disorders in Childhood Leukemias (Ed. by Ching-Hon Pui).

95. Miller D.R., Baehner R.L. Blood Diseases of Infancy and Childhood. The C.V. Mosby Company, 1990,p.32

96. Miyauchi J., Asada M., Sasaki M., Tsunematsu Y., Kojima S. and Mizutani S. Mutations of the N-ras gene in juvenile chronic myelodenous leukaemia. Blood, 1994; 83:22482254

97. Nichols K, Parsons SK, Guinan E. Long term follow-up of 12 pediatric patients with primary myelodysplastic syndrome treated with HLA-identical sibling donor bone marrow transplantation. Blood 1996; 87:4020-4022.

98. Niemeyer CM, Arico M, Basso G, Cantu Rajnoldi A at all. Chronic myelomonocetic leukemia in childhood: a retrospective analysis of 110 cases. Europen Working Group on Myelodysplastic Syndromes in Childhood (EWOG-MDS). Blood 1997; 89:3534-3543.

99. Niemeyer C.M., Fenu S., Hasle H., Mann G., Stary J. and van Wering E. Differentiating juvenile myelomonocytic leukemia from infectious disease. Blood, 91, 365-367;1998

100. Niemeyer C.M., Locatelli F. Chronic myeloproliferative disorders. In: Pui C.H., ed. Childhood Leukemia, New York: Cambridge University Press. 2006. p. 571-598.

101. Niss C., Fenaux P. Epidemiologic et facteurs etiologiques des syndromes myelodysplasiques. Hematologie, Vol.3, №5, 1997:431-439

102. Nosslinger Т., Reisner R., Koller E., et al. Myelodysplastic syndromes, from French-American-British to World Health Organization: comparison of classification on 431 unselected patients from a single institution. Blood 2001;98:2935-2941

103. Onida F., Kantarjian H.M., Smith T.L., at al. Prognostic factors and scoring systems in chronic myelomonocytic leukemia: a retrospective analysis of 213 patients.Blood, 1 Feb. 2002, Vol 99, No3:840-849.

104. Orchard P.J., Miller J.S., McGlennen R., Davies S.M., Ramsay N.K. Grafit-versus-leukemia is sufficient to induce remission in juvenile myelomonocytic leukaemia. Bone Marrow Transplant 1998; 22:201-203.

105. Owen G., Lewis I.J., Morgan M., et al. prognostic factors in juvenile chronic granulocytic leukemia. Br. J. Cancer 1992; 66 (Suppl. XVIII):68-71.

106. Passmore S.J., Hann I.M., Stiller C.A., at al. Pediatric myelodysplasia: A study of 68 children and a new prognostic scoring system. Blood 1995; 85:1742-1750.

107. Pierre R.V. Myelodysplastic and Preleukemic Syndromes in Manual of Clinical Hematology (Ed by J.J.Mazza)1995: 210-222

108. Pomeroy С., Oken M.M., Rydell R.E., Filice G.A. Infection in the myelodysplastic syndromes. Am.J.Med 1991;90:338-344

109. Pui C.H., Arico M. Isotretionoin for juvenile chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 1995; 332:1520-1521

110. Raza A., Gezer S., Mundle S., at al. Apoptosis in bone marrow biopsy samples involving stromal and hematopoietic cells in 50 patients with myelodyslastic syndromes. Blood 1995; 86:268-276

111. Raza A., Mundle S., Shetty V., at al. Novel insights into the biology of myelodysplastic syndromes: excessive apoptosis and the role of cytokines. Int J Hematol 1996; 63:265-278

112. Repasky G.A., Chenette E.J. Renewing the conspiracy theory debate: does Raf function alone to mediate Ras oncogenesis? Trends Cell Biol 2004; 14:639-647

113. Robbins K.C. Basic Pathology. VI edition, 1997:132-175

114. Rubie H., Attal M., Demur С., Brousset P., Duchayne E., at al. Intensified conditioning regimen with busulfan followed by allogeneic BMT in children with myelodysplastic syndromes. Bone Marrow Transplant 1994; 13:759-762.

115. Sanders J.E., Buckner C.D., Thomas E.D., Fleischer R., at al. Allogeneic marrow transplantation for children with juvenile chronic myelogenous leukemia. Blood 1988; 71:1144-1146.

116. Sandler E.S., Friedman D.J., Mustafa M.M., Winick N.J., Bowman W.P., Buchanan G.R. Treatment of children with epipodophyllotoxin-induced secondary acute myeloid leukemia. Cancer 1997; 79:1049-1054.

117. Sanz G.F., Sanz M.A. Prognostic factors in myelodysplastic syndromes. Leuk Res 1992; 16:77

118. Schubbert S, Zenker M, Rowe SL, Boll S, Klein C, Bollag G, at all. Germline KRAS mutations cause Noon syndrome. Net Genet 2006; 38:331-6

119. Schwarts C.L. and Cohen H.J. Myeloproliferative and Myelodysplastic Syndromes// principles and Practice of Pediatric Oncology, third, edited by Philip A Pizzo and David G. Poplack. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia 1997.

120. Shannon K.M., O'Connell P., Martin G.A., Paderanga D., Olson K., at al. Loss of the normal NF1 allele from the bone marrow of children wite type I neurofibromatosis and malignant myeloid disorders. NEngJ Med 1994; 330, 597-601

121. Side L.E., Emanuel P.D., Taylor В., Franklin J., at al. Mutation of the NF1 gene in children with juvenile myelomonocytic leukemia without clinical evidence of neurofibromatosis, type 1. Blood 1998; 92:267-272.

122. Side L.E., Taylor В., Cayoutte M., Conner E., Thompson P., Luce M., at all. Homozygous inactivation of the NF1 gene in bone marrow cells from children with neurofibromatosis type 1 and malignant myeloid disorders. N Engl J Med 1997; 336: 1713-1720

123. Stiller С.A, Chesselles J.M., Fitchett M. Neurofibromatosis and childhood leukaemia/lymphoma: a population based UKCCSC study. Br J Cancer 1994; 70:969972.

124. Suda Т., Miura Y., Mizoguchi H., Ijima H., Eguchi M., Kaku H., Ide C. Characterization of hemopoietic precursor cells in juvenile-type chronic myelocytic leukemia. Leuk Res 1982; 6:43-53.

125. Tefferi A., Hoagland H.C., Therneau T.M., et al. Chronic myelomonocytic leukemia: natural history and prognostic determinants. Mayo Clin Proc 1989;64:1246-1254

126. Tricot G., Vlietinck R., Boogaerts M.A., et al. Prognostic factors in the myelodysplastic syndromes: importance of initial data on peripheral blood counts, bone marrow cytology, trephine biopsy and chromosomal analysis. Br.J. Haematol 1985; 60:19-32

127. Urban C., Schwinger W., Slave I., et al. Busulfan/cyclophosphamide plus bone marrow transplantation is not sufficient to eradicate the malignant clone in juvenile chronic myelogenous leukemia. BMT 1990; 5:353-356.

128. Van der Weide M., Sizoo W., Nauta J.J., et al. Myelodysplastic syndromes: analysis of clinical and prognostic features in 96 patients. Eur J. Haematol 1988; 41:115-122

129. Vardiman J.W., Harris N.L., and Brunning R.D. The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood, 1 0ct.2002, Vol 100, No7: 2292-2302

130. Veys P., Saunders F., Calderwood S., et al. The role of graft-versus-leukemia in bone marrow transplantation for juvenile chronic myeloid leukaemia. Blood 1994; 84 (suppl l):337a. Abstr.

131. Weatherall DJ, Edwards JA, Donohoe WT. Haemoglobin and red cell enzyme changes in juvenile myeloid leukaemia. Br Med J 1968; 1:679-81

132. Willman C.L. (1998). Molecular genetic features of myelodysplastic syndromes (MDS). Leukemia 12 Suppl l:S2-6: S2-S6.

133. Williamsjn P.J., Kruger A.R., Reynolds P.J., Hamblin T.J., Oscier D.G. (1994). Establishing the incidence of myelodysplastic syndrome. Br J Haematol 1994; 87: 743745.

134. Wlodarska I., Mecucci C., Marynen P., Guo C., at al. TEL gene is involved in myelodysplastic syndromes with either the typical t (5;12)(q33;pl3) translocation or its variant t(10;12)(q24;ql3). Blood 1995; 85: 2848-2852.

135. Woods W.G., Barnard D.R., Alonzo T.A., et al. Prospective study of 90 children requiring treatment for juvenile myelomonocytic leukemia or myelodysplastic syndrome: a report from the Children's Cancer Group. J. Clin. Oncol. 2002; 20:434-440

136. Worsley A., Oscier D.G., Stevens J., at al. Prognostic features of chronic myelomonocytic leukeamia: a modified Bournemouth score gives the best prediction of survival. Br J Haematol 1988; 68: 17-21.

137. Worth A., Rao K., Webb D., et al. Successful treatment of juvenile myelomonocytic leukemia relapsing after stemm cell transplantation using donor lymphocyte infusion. Blood 2003; 101:1713-1714

138. Xu G.F., О' Connell P., Viskochil D., Cawthon R., at al. The neurofibromatosis type 1 gene encordes a protein related to GAP. Cell 1990; 62:559-608.

139. Yoshimi A., Mohamed M., Bierings M., Urban C., at al. Second allogeneic hematopoietic stem cell trasplantation (HSCT) results in outcome sililar to that of first HSCT for patients with juvenile myelomonocytic leukemia. Leukemia 2007; 21:556-560.

140. Zeidler C., Welte K., Barak Y., Barriga F., Bolyard A.A. at al. Stem cell transplantation in patients with severe congenital neutropenia without evidence of leukemia transformation. Blood 2000; 95:1195-1198.