Клиническое значение выявления генетически обусловленной и приобретенной тромбофилии у беременных с преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты в анамнезе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Мхеидзе, Нана Элдариевна

• Мхеидзе, Нана Элдариевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мхеидзе, Нана Элдариевна

Введение .стр.

Глава I Преждевременная отслойка плаценты. Роль тромбофилии в этиопатогенезе. (Обзор литературы).стр.

Глава II Общеклиническая характеристика больных. Материалы стр. и методы исследования.

2.1. Клиническая характеристика обследованных пациенток стр.

2.2. Методы исследования.стр.

Глава III структура тромбофилии у женщин, перенесших в анам- стр. незе ПОНРП.

Глава IV Подготовка к беременности и принципы ее ведения у стр. пациенток с ПОНРП в анамнезе и тромбофилией.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение выявления генетически обусловленной и приобретенной тромбофилии у беременных с преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты в анамнезе»

Актуальность проблемы

Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты -грозное осложнение, опасное для здоровья, а иногда и для жизни женщины и еще в большей степени для плода.

До настоящего времени первичная причина отслойки плаценты остается неизвестной. Этиологическими факторами считали гипертензию, вызванную беременностью, гипертоническую болезнь, гестоз, особенно его тяжелые формы, пиелонефрит, аллергические состояния, заболевания крови (тромбоцитопения), юный и старше 35 лет возраст первородящих, аномалии развития и опухоли матки, многоводие, аутоиммунные состояния и др. (Чернуха Е.А., 1999г.; Серов В.Н., 2003г.; Савельева Г.М., 2004г.; Макацария А.Д., 2004г.).

Появление понятия «тромбофилия», открытие в 90-е годы двадцатого столетия новых форм тромбофилии: приобретенных, к которым относятся антифосфолипидный синдром (АФС) и ряда весьма распространенных генетических форм (мутация фактора V Лейден, мутация протромбина, мутация метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), полиморфизм гена активатора плазминогена (PAI-1), полиморфизм тромбоцитарных рецепторов и пр.), прогресс в понимании молекулярных механизмов тромбофилических состояний способствовали выяснению роли различных форм тромбофилии в структуре тромботических осложнений в общеклинической и акушерской практике (Boekholdt S. et al., 2004; Ceberio I. et al, 2000; Dossenbach-Glaninger A. et al, 2003).

На сегодняшний день результаты мета-анализа позволяют выделить генетические и приобретенные формы тромбофилии в самостоятельную группу факторов риска основных акушерских (гестоз, синдром потери плода, синдром задержки внутриутробного развития плода и пр.), не говоря уже о тромбоэмболических осложнениях (Бицадзе В.О., Баймурадоваа С.М., Макацария А.Д. (2004г.).

С точки зрения патогенеза преждевременная отслойка плаценты -результат артериотромбоза сосудов плаценты. Тромбофилия, и приобретенная, и генетическая, обуславливает эндотелиопатию, которая, помимо увеличения риска тромбоэмболических осложнений, способствует нарушению плацентарной перфузии и непосредственно полноценной плацентации, что и лежит в основе развития основных акушерских осложнений (гестоз, HELLP-синдром, синдром потери плода, ПОНРП и пр.).

Беременность, которая сама по себе является состоянием в 5-6 раз повышающим риск тромботических осложнений вследствие свойственной ей гиперкоагуляции, способствует реализации скрытой тромбофилии, что находит свое проявление в развитии тромбозов маточно-плацентарно-плодовых сосудов с развитием отслойки плаценты, либо сосудов иной локализации и формированием соответствующих клинических проявлений.

Отслойка плаценты - это своеобразный инсульт во время беременности, при котором развивается острая форма синдрома ДВС с возникновением массивного акушерского кровотечения, циркуляторных расстройств, вплоть до полиорганной недостаточности.

Если ранее акушерские осложнения (например, гестозы и преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты) рассматривались в основном как симптомокомплекс, и лечение носило симптоматический характер, то на данном этапе развития современного акушерства интенсивно изучаются этиопатогенетические аспекты развития акушерских осложнений и разрабатываются принципы профилактики, исходящие из патогенетической их обоснованности.

Статистико-популяционные исследования, посвященные роли наследственных дефектов гемостаза и АФС в этиологии ПОНРП, активно ведутся с середины 90-х годов. Благодаря рассмотрению проблемы ПОНРП с точки зрения нарушений гемостаза, появилась возможность иного подхода к ведению пациенток с ПОНРП в анамнезе, что обуславливает актуальность проведенного исследования.

Цель исследования

Разработка рациональных принципов ведения беременных с преждевременной отслойкой плаценты в анамнезе и тромбофилией.

Основные задачи исследования

1. Изучить частоту генетических форм тромбофилии (мутация FV Leiden, мутация протромбина G20210A, мутация MTHFR С677Т, пр.) у беременных с ПОНРП в анамнезе.

2. Изучить частоту антифосфолипидного синдрома (АФС) у беременных с ПОНРП в анамнезе.

3. Изучить частоту комбинированных форм тромбофилии у беременных с ПОНРП в анамнезе.

4. Обосновать применение дифференцированной профилактики клинических проявлений тромбофилии у женщин с ПОНРП в анамнезе.

5. Изучить клинические особенности течения гестационного процесса у женщин с ПОНРП в анамнезе в условиях применения низкомолекулярных гепаринов, витаминов и антиоксидантов у женщин с ПОНРП в анамнезе.

Научная новизна работы

Впервые были изучены структура тромбофилии и изменения в системе гемостаза у пациенток с ПОНРП в анамнезе. При этом оценена роль циркуляции АФА и различных форм генетической тромбофилии в возникновении ПОНРП и развитии других осложнений беременности.

По результатам проведенного исследования представлен новый взгляд на патогенез ПОНРП и других акушерских осложнений у пациенток с тромбофилией.

Впервые исследована клиническая значимость определения уровней молекулярных маркеров тромбофилии (TAT, F1+2, Д-Димер) в процессе ведения беременности, родов, послеродового и послеоперационного периодов у пациенток, перенесших ПОНРП.

На основании полученных данных разработаны мероприятия по совершенствованию ведения беременности, родов, послеродового и послеоперационного периодов у пациенток с ПОНРП в анамнезе и тромбофилией.

Практическая значимость

Проведенное исследование позволило выяснить структуру тромбофилии, клинические и гемостазиологические особенности течения гестационного процесса у пациенток, перенесших преждевременную отслойку плаценты.

Установлено, что ПОНРП развивается у пациенток с мультигенной тромбофилией, обусловленной сочетанием трех гомозиготных форм генетической тромбофилии, либо комбинацией сочетания двух-трех гомо- и гетерозиготных генетических форм тромбофилии с циркуляцией АФА. Такое сочетание генетических и приобретенной тромбофилии представляет чрезвычайно высокий риск развития тромботических осложнений, каковой и представляется ПОНРП и неблагоприятного исхода беременности.

Разработаны принципы патогенетически обоснованной профилактики ПОНРП и ведения пациенток с тромбофилией, начиная с дородовой подготовки или ранних сроков беременности, позволяющие обеспечить полноценную инвазию трофобласта и плацентацию и избежать ПОНРП, равно как и других акушерских осложнений.

Разработанные принципы ведения женщин с ПОНРП в анамнезе включают необходимость скрининга генетических и приобретенной форм тромбофилии, а также определение уровня молекулярных маркеров тромбофилии, что позволяет своевременно выявить и определить степень риска тромботических осложнений, подобрать дозу принимаемых препаратов и оценить эффективность профилактики.

Положения, выносимые на защиту

1. Мультигенные и комбинированные с АФС формы тромбофилии являются неспецифическим фактором риска ПОНРП.

2. Контроль за уровнем маркеров тромбофилии (TAT, F1+2 протромбина, Д-Димер, агрегационная активность тромбоцитов) является весьма информативным для прогнозирования угрозы ПОНРП, определения степени выраженности тромбофилии и контроля за противотромботической профилактикой.

3. Противотромботическая профилактика НМГ в комплексе с витаминами группы В, фолиевой кислотой, полиненасыщенными жирными кислотами, начиная с фертильного цикла и продолжающаяся в течение всей беременности у пациенток с ПОНРП в анамнезе, позволяет существенно уменьшить риск ее повторного возникновения.

Внедрение результатов работы в практику

Полученные результаты внедрены в практику Перинатального Центра для беременных с сердечно-сосудистой патологией и нарушениями гемостаза на базе городской клинической больнице №67 г. Москвы, специализированного терапевтического отделения той же больницы, родильного дома №4, Медицинского женского центра г. Москвы.

Апробация работы

Основные положения работы доложены на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова и врачей городской больницы № 67 г. Москвы.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Мхеидзе, Нана Элдариевна

выводы

1. У абсолютного большинства пациенток (90,7%) с преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты в анамнезе при ретроспективном анализе выявлены мультигенные формы тромбофилии и у 19% сочетание различных форм тромбофилии с циркуляцией антифосфолипидных антител.

2. У пациенток, перенесших ПОНРП, в составе мультигенной тромбофилии наиболее часто встречались гомозиготная форма полиморфизма гена PAI-I 4G/G (61%), обуславливающая снижение эндогенного фибринолиза и мутация гена MTHFR 57,4% с гипергомоцистеинемией средней и тяжелой степени, вызывающей оксидативный стресс и эндотелиальные повреждения.

3. Особенностью генетической тромбофилии у пациенток с ПОНРП по данным ретроспективного анализа явился полиморфизм тромбоцитарных рецепторов, выявленных у 39%, что может быть оценено как фактор повышенного риска микроциркуляторных расстройств в артериальном русле.

4. Патогенетически обоснованная профилактика с использованием низкомолекулярного гепарина, витаминов и антиоксидантов у пациенток с ПОНРП в анамнезе и тромбофилией с ранних сроков беременности позволила улучшить течение гестационного процесса, перинатальные исходы и во всех случаях избежать ПОНРП.

5. Использование молекулярных маркеров тромбофилии (комплексов ТАТ, Д-димера) в процессе ведения беременности, родов, послеродового и послеоперационного периодов с целью контроля эффективности проводимой профилактики у женщин с ПОНРП в анамнезе позволило существенно оптимизировать терапию и избежать побочных эффектов.

6. Противотромботическая терапия с использованием НМГ в послеоперационном периоде после кесарева сечения у пациенток с ПОНРП в анамнезе и тромбофилией позволила избежать тромботические и геморрагические осложнения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты развивается на фоне генетических и приобретенных форм тромбофилии, которая выявляется у 90,7% пациенток.

2. В связи с вышеизложенным, патогенетически оправдано проведение исследования системы гемостаза у всех женщин, перенесших ПОНРП, желательно определение генетических форм тромбофилии и молекулярных маркеров тромбофилии (ТАТ, F1+2 протромбина, Д-Димер) и агрегации тромбоцитов, а также медикаментозной подготовки к последующей беременности и проведение противотромботических профилактики в послеродовом периоде.

3. Определение Д-Димера - продукта деградации фибрина позволяет оптимизировать терапию и прогнозировать риск тромботических акушерских осложнений. Нормальный уровень его свидетельствует о реабилитации, повышенный - отражает состояние тромбофилии, в том числе и вне беременности.

4. С целью профилактики ПОНРП и других акушерских осложнений пациенткам с ПОНРП в анамнезе и тромбофилией с ранних сроков беременности показана противотромботическая профилактика НМГ с целью снижения выраженности тромбофилии, с включением фолиевой кислоты (не менее 4 мг у пациенток с мутацией MTHFR С677Т) для профилактики гипергомоциестеинемии и полиненасыщенных жирных кислот, что в целом способствует правильной инвазии трофобласта и нормальному формированию плаценты

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мхеидзе, Нана Элдариевна, 2006 год

1. Абасси X., Мищенко А.Л. Рецидивирующий тромбоз у беременных с волчаночным антикоагулянтом. // Акушерство и гинекология, 1996 №6 - с.17-20.

2. Агаджанова А.А. Основные подходы к комплексной терапии антифосфолипидного синдрома в клинике невынашивания беременности. // Акушерство и гинекология. 1999. - №3 - с.6-8.

3. Алекберова З.С., Насонов Е.Л. Клиническое значение определения волчаночного антикоагулянта и антител к кардиолипину. Тер. архив. — 1988 -№7 -с.45-47.

4. Аржанова О. Н., Шляхтенко Т. Н., Тышкевич О. В. Комплексная терапия плацентарной недостаточности у беременных с наличием в крови антифосфолипидных антител //Акушерство и гинекология, 2004.- №6.-С.50-51.

5. Баймурадова С. М., Бицадзе В. О., Матвеева Т. Е., Аляутдина О. С., Патрушев Л. И., Макацария А. Д. АФС и генетические формы тромбофилии у беременных с гестозами. //Акушерство и гинекология, 2004.- №2.-С.21-27.

6. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов Н.И., Тлепшуков И.К. Физиология системы гемостаза. // Москва, «Медицина» 1995. 243с.

7. Балуда В.П., Баркаган З.С., Гольдберг Е.Д. и др. Лабораторные методы исследования системы гемостаза.- Томск, 1980.- 313с.

8. Балуда В.П., Деянов И.И., Балуда М.В. и др. Под редакцией Балуды В.П. Профилактика тромбозов. // Саратов, изд-во Саратовского ун-та, 1992. — 175 с.

9. Баркаган З.С., Костюченко Г.И., Котовщикова Е.Ф. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов. // Патология кровообращения и кардиохирургия, 2002, №1.

10. Баркаган З.С. Клинико-патогенетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий. // Проблемы гематологии, 1996. №3. - С.5-15.

11. Баркаган З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии. // М., Изд-во «Ньюдиамед», 2000г. 148с.

12. Баркаган З.С. Патогенез, диагностика и принципы терапии ДВС-синдрома. -// Materia Medica, 1997. №1(13). - с.5-14.

13. Баркаган З.С., Макаров В.А., Лычев В.Г. и др. Новые методы диагностики диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром): Метод, рекомендации.- М., 1989. 23с.

14. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза. // Москва, изд-во «Ньюдиамед-АО», 1999г. -224с.

15. Бокарев И.Н., Козлова Т.В. Принципы рациональной терапии оральными антикоагулянтами // Тромбоз, гемостаз и реология, 2000. - №4(4). - с. 16-23.

16. Бышевский А.Ш., Волков А.И. Гемостаз и перекисное окисление липидов при разных тиреоидных состояниях. // Тромбоз, гемостаз и реология, 2000. №3. с. 18-23.

17. Бышевский А.Ш., Левин Г.А., Волков А.И., Попова И.Е., Алборов Р.Г., Мысник О.Ф. Гемостаз при гипертиреозе в зависимости от интенсивности липопероксидации в тромбоцитах. // Тромбоз, гемостаз и реология, 2001. №2(6). с. 24.

18. Бышевский А.Ш., Тарсенов О.А., Галян С.Н. и др. Биохимические компоненты свертывания крови. // Свердловск 1990. 210с.

19. Витковский Ю.А. Роль цитокинов в регуляции системы гемостаза. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук, Чита, 1997. 40с.

20. Воробьев А.И., Буевич Е.И. Проблемы физиологии и патологии системы гемостаза. // Барнаул, 2000г.

21. Воробьев А.И., Васильев С.А., Городецкий В.М. Лаб. диагностика. -1997.-№5,- с.12-14.

22. Гениевская М.Г. Патогенетическое обоснование противотромботической терапии невынашивания беременности у больных с антифосфолипидным синдромом. // Автореф. дис.канд. мед. наук.- М.,-1999.-27с.

23. Гениевская М.Г., Макацария А.Д. // Акушерство и гинекология, 2002. -№2. - С.24-27.

24. Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования. Казань, изд-во ФЭК, 2000 г. 367с.

25. Зубаиров Д.М. Система свертывания крови и естественные антикоагулянты. //Казанский мед.ж.-1994.-№2.-с.136-154.

26. Зубаиров Д.М. Тромбофилии // Казанский мед.ж., 1996.-№ 1.-е. 1-5.

27. Зубаиров Д.М., Литвинов Р.И. Молекулярные маркеры активации гемостаза проблемы физиологии и патологии гемостаза — (труды проблемной комиссии при Межведомственном Научном совете по гематологии и трансфузиологии РАМН). Барнаул 2000. - с. 111-118.

28. Кашежева А.З, Ефимов B.C. Гемокоагуляционный аспект развития гипергомоцистеинемии // Тромбоз, гемостаз и реология, 2000, -№4(4). -с. 32-33.

29. Кашежева А.З., Ефимов B.C. Лекарственное происхождение гипергомоцистеинемии //Тромбоз, гемостаз, реология, 2001 (март),-№3-с.14-18.

30. Коняев Б.В. Антифософлипидный синдром. // Клиническая медицина.-1997.-Т.75.-№4.-с.52-53.

31. Кошелева Н.М. Системная красная волчанка и беременность. Мониторинг активности заболевания и антифосфолипидного синдрома. Дисс. канд. мед. наук. Москва, 1994. - 124с.

32. Кузник Б.И., Витковский Ю.А. Иммунный ответ и система гемостаза -проблемы физиологии и патологии системы гемостаза: труды проблемной комиссии при межведомственном Науч. Совете по гематологии и трансфузиологии РАМН. Барнаул, 2000г. - с. 119-127.

33. Кулаков В.И., Голубев В.А. Роль новых медицинских технологий в акушерстве, гинекологии и перинатологии. // Акуш. и гин.-№2.-1999.-с.3-6.

34. Макаров В.А. Разработка новых методов диагностики и лечения нарушений гемостаза. // Проблемы физиологии и патологии системы гемостаза. Под ред. А.И. Воробьева, З.С. Баркагана, Барнаул, 2000. -с.35-38.

35. Макаров О.В., Озолиня JI.A. Венозные тромбозы в акушерстве и гинекологии. М., 1998, 262с.

36. Макацария А.Д. Тромбофилия и беременность. // Вест. Рос. Ассоц. акушер, и гинекол., -№1.- 1994.-С.76-85.

37. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Антифосфолипидный синдром М.: «РУССО», 2000.- 373 с.

38. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике. М.: «РУССО», 2001.-704 с.

39. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическа терапии в акушерской практике. М.: «Триада-Х», 2003.- 904 с.

40. Макацария А.Д., Киселева-Романова Е.А., Кролл Ж.Б., Бухаева Я.Ш. Тромбофилические состояния в акушерской и гинекологической практике. // Материалы научного форума «Новые технологии в акушерстве и гинекологии», 1999г, с.90-93.

41. Макацария А.Д., Мищенко A.JL, Бицадзе В.О., Маров С.В. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания в акушерской практике. М.: «Триада-Х», 2002.- 496 с.

42. Макацария А.Д., Просвирякова И.Г. Врожденные и наследственные дефекты гемостаза, предрасполагающие к рецидивирующим тромбозам, и беременность. // Акушерство и гинекология, №6.,-1989.-с.З-6.

43. Макацария АД, Догушина НВ. Герпетическая инфекция, антифосфолипидный синдром и синдром потери плода. // Москва, 2002, 80с.

44. Матвеева Т.Е. Вопросы патогенеза и профилактики синдрома потери плода у беременных с тромбофилией. // Дисс.канд мед наук. М., 2002г. - 131с.

45. Момот А.П. Мембранная активация свертывания крови, маркеры тромбинемии при ДВС-синдроме (разработка и апробация новых диагностических тестов). // Диссертация .д.м.н., Барнаул 1997. — 47с.

46. Патрушев Л.И. Тромбофилические состояния и современные методы их диагностики. // РМЖ, том 6, №3, 1998.

47. Пономарева И.В., Городничева Ж.А., Ванько JI.B. и др. Нарушения в системе гемостаза у беременных с патологическим уровнем антифосфолипидных антител. // Акушерство и гинекология, 1999.-№3.-с.20-23.

48. Прелатов В. А., Глушач И. А. Профилактика артериальных тромбоэмболий. // Грудная хирургия, 1997. №2. — с. 140.

49. Прудникова JI.3., Алекберова З.С., Насонов E.JL, Сидельникова В.М. Роль антител к фосфолипидам в развитии тромботических осложнений в акушерской практике. //Клин. мед.,-1999.-№6.-с.59-64.

50. Савельева Г.М., Ефимов B.C., Кашежева А.З. Осложненное течение беременности и гипергомоцистеинемия.// Акушерство и гинекология, -2000 №3 - с.3-5.

51. Савельева Г.М., Шалина Р.И. Современные проблемы этиологии, патогенеза терапии и профилактики гестозов. // Акушерство и гинекология, -1998.-№5.-с.6-9.

52. Савельева Г.М., Шалина Р.И., Керимова З.М., Калашиков С.А., Панина О.Б. Внутриутробная задержка развития плода. Ведение беременности и родов. //Акушерство и гинекология, -1999.-№3.-с. 10-16.

53. Сапина Т.Е., Мищенко A.JI. Клиническое значение раннего выявления антикоагулянта волчаночного типа в противотромботической терапии у беременных с потерями плода в анамнезе. // Акушерство и гинекология, -1999.-№2.-с.30-34.

54. Селиванов Е.В. Иммунные нарушения и особенности лабораторной диагностики антифосфолипидного синдрома. Автореферат дисс. канд. мед. наук. Барнаул, 1998г, 23 с.

55. Серов В.П., Макацария А.Д. Тромботические и геморрагические осложнения в акушерстве.-М.-1987.-288с.

56. Сидельникова Т.В. Патогенетическое обоснование использования курантила в акушерстве. // Акушерство и гинекология, 1999.-№5.-с.52-54.

57. Сухих Г.Т., Пономарева И.В., Городничева Ж.А., Ванько JI.B. Спектр антифосфолипидных антител у беременных с гестозом. // Акушерство и гинекология, 1998.-№5.-с.22-26.

58. Ферстрате М., Фермилен Ж. Тромбозы. // Первод с английского Е.В.Кабаевой. Под редакцией И.А. Бокарева. // М., Медицина, 1986. 332 с.

59. Шиффман Ф.Д. Патофизиология крови. // Перевод с английского. Москва, Санкт-Петербург, Невский диалект. // Biom Publicher, 2000. -446 с.

60. Шмелева В.М. Гипергомоцистеинемия и тромбоз. // Тромбоз, гемостаз и реология, 2000, №4(4).

61. Abbate R., Sofi F., Gensini F., Fatini C., Sticchi E., Fedi S. Thrombophilias as risk factors for disorders of pregnancy and fetal damage //Pathophysiol Haemost Thromb, 2002;32:p.318-321.

62. Aiach M., Borgel D., Gaussen P., Emmerich J., Alhenc-Gelas M., Gandrille S. Protein С and protein S deficiencies. // Semin. Hematol., 1997; 34: p. 205-217.

63. Altman R., Scazziota A., Rouvier J. Efficacy of unfractionated heparin, low molecular weight heparin and both combined for releasing total and free tissue factor pathway inhibitor. // Haemostasis, 1998; 28: p. 229-235.

64. Alving B. Update on management of patients with acquired or inherited hypercoagulability. // Сотр. Ther., 1998; 24: p. 302-309.

65. Ambrosi P., Garcon D., Riberi A., et al. Association of mild hyperhomocysteinemia with cardiac graft vascular disease. // Atherosclerosis, 1998; 138: p. 347-350.

66. Amergual O., Atsumi Т., Khamashta M.A, Tinohones F., Hughes G.R.V. Autoantibodies against oxidazed low density lipoprotein in antiphospholipid syndrome. //Br. J. Rheumatol., 1997;36: p. 964-968.

67. Amigo M-C. The antiphospholipid syndrome: what is the prognosis? // Lupus, 1998;7: p. 1-2.

68. Ananth CV, Getahun D, Peltier MR, Smulian JC. Placental abruption in term and preterm gestations: evidence for heterogeneity in clinical pathways. Obstet Gynecol. 2006 Apr; 107(4):785-92.

69. Ananth CV, Oyelese Y, Yeo L, et al: Placental abruption in the United States, 1979 through 2001: temporal trends and potential determinants. Am J Obstet Gynecol 2005 Jan; 192(1): 191-8.

70. Anker G.B., Refsum H., Ueland P.M., Johannessen D.C., Lien E.A., Lonning P.E. Influence of aromatase inhibitors on plasma total homocysteine levels in postmenopausal breast cancer patients. // Clin. Chem., 1999; 45: p. 252-256.

71. Anwar R., Miloszewski K., Markham A.F. Identification of a large deletion, spanning exons 4 to 11 of the human factor XHIa gene, in a factor XIII deficient family. //Blood, 1998; p. 91: 149.

72. Anwar R., Miloszewski K.J., Markham A.F. New splicing mutations in the human factor XHIa gene, each producing multiple mutant transcripts of varying abundance. // Thromb. Haemost., 1998; 79: p. 1151.

73. Arbini A., Pollak E.S., Bayleran J.K., High K.A., Bauer K.A. Severe factor VII deficiency due to a mutation disrupting hepatocyte nuclear factor 4 biniding site in the factor VII promoter. // Blood, 1997; 89: 176 p.

74. Arnout J., Wittevrongel C., Vanrusselt M., Vermylen J. Beta-2-glycoprotein I-dependent lupus anticoagulants form stable bivalent antibody beta-2-glycoprotein complexes on phospholipid surfaces. / Thromb. Haemost., 1998;79: p. 79-86.

75. Aslam S., Standen G.R., Bruce L.J., Gialeraki R., Mandalaki T. A novel insertion mutation (1286insC) in exon 9 of the factor XIII-A subunit gene. // Blood Coagul. Fibrinolysis, 1998; 9: 441 p.

76. Averhaus W., Ullerich H., Menzel J., et al. Budd-Chiari syndrome in a patient with factor V Leiden: successfull treatment by TIPSS placement followed by a liver transplantation. // Z. Gastroenterol., 1999; 37: p. 277.

77. Bachelot-Loza C., Saffroy R., Lasne D., Chatellier G., Aiach M., Rendu F. Importance of the FcyRIIa-Arg His 131 polymorphism in heparin-induced thrombocytopenia diagnosis. // Thromb. Haemost., 1998; 91: p. 761-766.

78. Baschat A.A. Pathophysiology of fetal growth restriction: implications for diagnosis and surveillance. //Obstet Gynecol Surv., 2004; 59(8):p.617-27.

79. Bates C.J., Mansoor M.A., Van der Pols J., Prentice A., Cole T.J., Finch S. Plasma total homocysteine in a representative sample of 972 British men and women aged 65 and over. // Eur. J. Clin. Nutr., 1997; 51: p. 691-697.

80. Bates M., Shannon, Hirsh J. Treatment of venous thromboembolism. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999; Vol82, N02, p. 870-878.

81. G.Belcaro, M-R.Cesarone, A.N.Nicolaides et al. Prophilaxis of Flight in normal subjects. // Clinical and applied throbosis/Haemostasis. 2003; Vol 9, p. 19-23.

82. Bayston T.A., Lane D.A. Antithrombin: molecular basis of deficiency. // Thrombosis and Haemostasis J., 1997; Vol78, NOl, p. 339-344.

83. Bertina R.M. Molecular risk factors for thrombosis. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999.-Vol. 82.-N2.-p. 601-610.

84. Bick Rodger L. Sticky platelet syndrome: a common cause of unexplained arterial and venous thrombosis. // Clin. Appl. Thrombosis/Haemostasis, 1998; 4(2): p. 77-81.

85. Bjorke-Monsen A.L., Vollset S.E., Ueland P.M., Refsum H. Plasma total homocysteine, vitamin status and the 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism in children. //Netherl. J. Med., 1998; p. 51: 550.

86. Bloomenthal D., Deliste MF.,Tessier F.,Tsang P. Obstetric implications of the , factor V Leiden mutation:a review. //American journal of Perinatology 2002;19;N1

87. Boers G.HJ. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for arterial and venous disease: a review of evidence and relevance. // Thrombosis and Haemostasis J., 1997. Vol. 78.Э - N 1. - p. 520-523.

88. Boers G.H.J. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for arterial and venous disease. A review of evidence and relevance. // Thromb. Haemost., 1997; 78: p. 520-522.

89. Bokarev I., Kiselyova Z., Ionova V., Lukichyova T. Cerebrovascular diseases and the intensity of continuous intravascular coagulation. 16th Congress oh thrombosis and haemostasis, Porto, 2000, abstr., p. 203.

90. Borgel D., Gandrille S., Aiach M. Protein S deficiency. // Thrombosis and Haemostasis J., 1997.-Vol. 78. -N 1. p. 351-357.

91. Botet F., Romera G., Montagut P., Figueras J., Carmona J., Balasch J. Neonatal outcome in women treated for the antiphospholipid syndrome during pregnancy. //J. Perinat. Med., 1997;25:p. 192-196.

92. Bovill E.G., Hasstedt S.J., Leppert M.F., Long G.L. Hereditary thrombophilia as a model for multigenic disease. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999. — Vol. 82. -N 2. p. 662-667.

93. Brenner B. Inherited thrombophilia and pregnancy loss. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999. -Vol. 82. N 2. - p. 634-641.

94. Brenner B. Thrombophilia and pregnancy loss. // 16th International Congress on Thrombosis and Haemostasis, State jo the art. 2000. p. 19-23.

95. Brenner В., Sarig G., Wetner Z., Younis J., Blumenfeld Z., Lanir N. Thrombophilic polymorphisms in women with fetal loss. // Thromb. Mac. 1999; p. 82:6-9.

96. Brill-Edwards P., Ginsberg J.S. Safety of withholding antepatrum heparin despite previous venous thromboembolism (VTE). // Thromb. Haemost., 1999; 2097 A Suppl.: 664(abst).

97. Brill-Edwards P., Lee A. D-dimer testing in the diagnosis of acute venous thromboembolism. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999. Vol. 82. - N 2. -p. 688-693.

98. Broers T, King WD, Arbuckle ТЕ, Liu S: The occurrence of abruptio placentae in Canada: 1990 to 1997. Chronic Dis Can 2004; 25(2): 16-20.

99. Brown К., Luddington R., Williamson D., et al. Risk of venous thromboembolism associated with a G to A transition at position 20210 in the З'-untranslated region of the prothrombin gene. // Br. J. Haematol., 1997; 98: p. 907-909.

100. Brown N.J., Nadeau J.H., Vaughan D.E. Selective stimulation of tissue-type plasminogen activator (t-PA) in vivo by infusion of bradykinin. // Thromb. Haemost., 1997; 77: p. 522-525.

101. Butenas S., van't Veer C., Mann K.G. Evaluation of the initiation phase of blood coagulation using ultrasensitive assays for serine proteases. // J. Biol. Chem., 1997; 272: p. 1-27.

102. Bysova I.V., Rabbani R., D'Sousa S., Plow E.F. Role of integrin avP3 in vascular biology. // Thromb. Haemost., 1998; 80: p. 726-734.

103. Callen P.W. Ultrasonography in obstetrics and gynecology. WB Saunders company. 2000:1078.p.24-27.

104. Catto A.J., Kohler H.P., Coore J., Mansfield M.W., Stickland M.H., Grant P.J. Association of a common polymorphism in the factor XIII gene with venous thrombosis.//Blood, 1999; 93: p. 906.

105. Clagett G.P., Anderson F.A.Jr., Geerts W.H., et al. Prevention of venous thromboembolism. //Chest, 1998; 114: p. 5315-5605.

106. Clarke R., Woodhousc P., Ulvik A., Frost C., Sherlikcr P., Refsum H., ct al. Variability and determinants of total homocysteine concentrations in plasma in an elderly population. // Clin. Chem., 1998; 44(1): p. 102-107.

107. Coller B.S. Platelet GPIIb/IIIa antagonists: the first anti-integrin receptor therapeutics. // Clin. Invest., 1997; 99: p. 1467-1471.

108. Cowchock S. Prevention of fetal death in the antiphospholipid antibody syndrome. //Lupus, 1996; 5(5): p. 467-472.

109. Cumming A.M., Keeney S., Salden A., Bhavnani M., Shwe K.H., Hay C.R. The prothrombin gene G20210A variant: prevalance in a U.K. anticoagulant clinic population. //Br. J. Haemotol., 1997; 98: 353-355.

110. Dafallah SE, Babikir HE.Risk factors predisposing to abruptio placentae. Maternal and fetal outcome. Saudi Med J. 2004 Sep;25(9): 1237-40.

111. Dahl O.E. Mechanisms of hypercoagulability. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999. Vol. 82. - N. 2 - p. 902-907.

112. Dahlback B. Activated protein С resistance and thrombosis: molecular mechanisms of hypercoagulable state due to FVR506Q mutation. // Seminars in thrombosis and hemostasis, 1999. Vol. 25. - N 3.

113. Dahlback В. Resistance to activated protein С caused by the factor V R506Q mutation is a common risk factor for venous thrombosis. // Thromb. Haemost., 1997; 78: p. 483.

114. De Moerloose P., Wutschert R., Heinzmann M., et al. Superficial vein thrombosis of lower limbs: influence of factor V Leiden, factor II G20210A and overweight. // Thromb. Haemost., 1998; 80: p. 239.

115. De Lucia D., Vel Giudice V., Lautherano M., Maisto G., Marotta R., Marra M. Antiphospholipid antibodies associated to migraine in patients suffering from TIA. // 16th Congress on thromb and haemost, Porto, 2000, abstr., p. 147-148.

116. Den Heijer M., Brouwer I.A., Bos G.M.J., et al. Vitamin Supplementation reduces blood homocysteine levels. A Controlled Trial in Patients With Venous Thrombosis and Healthy Volunteers. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 1998; 18: p. 356-361.

117. Diamond FB Jr. Fetal growth programs future health: causes and consequences of intrauterine growth retardation. //Adv Pediatr. 2001;48:p.245-272.

118. Esmon N.L., Smirnov M.D., Esmon C.T. Thrombogenic mechanisms of antiphospholipid antibodies. // Thromb. and Hemost., 1997 V78 N1 p.79-84

119. Fan Z.Q., Larson P.J., Bognacki J. et al. Tissue factor regulates plasminogen binding and activation. //Blood, 1998; 91: p. 1987-1998.

120. Frenkel E.P., Bick R.L. Prothrombin G20210A gene mutation, heparin cofactor II defects, primary (essential) thrombocythemia, and thrombohemorrhagic manifestations. // Seminars in thrombosis and hemostasis, 1999. Vol. 25. - N 4.

121. Fretts RC.Etiology and prevention of stillbirth. Am J Obstet Gynecol. 2005 Dec; 193(6): 1923-35.

122. Freyssinet J.M., Toti F., Hugel В., Gidon-Jeangirard C., Kunzelmann C., Martinez M.C., Meyer D. Apoptosis in vascular disease. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999.-Vol. 82.-N2.-p. 727-736.

123. Galli M., Finazzi G., Barbui T. Antiphospholipid antibodies: predictive value of laboratory tests. // Thromb. and Hemost., 1997. V78. - N1. - p. 75-79.

124. Gandra M.J., Fraga M., Saraiva J.P., Andrade J. Anticardiolipin antibodies and high risk pregnancy. // 16th Congress on thromb and haemost, Porto, 2000, abstr., p. 160.

125. Genievskaya M., Makatsaria A. Low molecular weight heparin (Fraxiparine) as long-term single agent therapy in pregnant with antiphospholipid syndrome. // 16th Congress oh thrombosis and haemostasis, Porto, 2000, abstr., p. 161.

126. Gilbert WM, Danielsen B. Pregnancy outcomes associated with intrauterine growth restriction. //Am J Obstet Gynecol. 2003; 188:p. 1596-1601.

127. Ginsberg J.S. Thromboembolism and pregnancy. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999. Vol. 82. - N 2. - p. 620-626.

128. Glueck CJ, Phillips H, Cameron D, Wang P, Fontaine RN, Moore SK, et al. The 4G/4G polymorphism of the hypofibrinolytic PAI-1 gene: An independent risk factor for serious pregnancy complications. //Metabolism 2000;49:p.845-852.

129. Goldhaber S.Z. Venous thromboembolism prophylaxis in medical patients. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999. Vol. 82. - N 2. - p. 899-902.

130. Gould M.K., Dembitzer A.D., Sanders G.D., Garber A.M. Low molecular weight heparins compared with unfractionated heparin for trearment of acute deep vein thrombosis. A cost-effectiveness analysis. // Ann. Intern. Med., 1999; 130: p. 789-799.

131. Graham I.M., Daly L.E., Refsum H.M., et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. The European Concerted Action Project. // JAMA 1997; 277: p. 1775-1781.

132. Grandone E., Margaglione M., Colaizzo D., Pavone G., Paladini D.,et al Lower birth-weight in neonates of mothers carrying factor V G1691A and factor II A(20210) mutations. Haematologica, Feb 2002.

133. Granger K.A., Farquharson R.G., Obstetric outcome in antiphosholipid syndrome. //Lupus, 1997; 6: p. 509-513.

134. Greinacher A. Recombinant hirudin for the treatment of heparin-induced thrombocytopenia. In: Warkentin ТЕ., Greinacher A., eds. Heparin-induced thrombocytopenia. //New York: Marcel Dekker Inc, 2000; p. 313-338.

135. Guba S.C., Fonseca V., Fink L.M. Hyperhomocysteinemia and thrombosis. Seminars in thrombosis and hemostasis, 1999. Vol. 25. - N 3.

136. Guermazii S., Lamloum M., Rad M., Hamza. Soluble thrombomodulin in patients with Behcet's disease. // 16th Congress on thromb and haemost, Porto, 2000, abstr., p. 138.

137. Hedner U. Recombinant activated factor VII as a universal haemostatic agent. // Blood Coagul. Fibtinolysis, 1998; 9: p. 8147-8152.

138. Heilmann L., von Tempelhoff G.F., Pollow K. Antiphospholipid syndrome in obstetrics. // Clin Appl Thromb Hemost., 2003;9:p.l43-150.

139. Homocysteine Lowering Trialists Collaboration. Lowering blood homocysteine with folic acid based supplements: meta-analysis of randomized trials.//BMJ, 1998; 316: p. 894-898.

140. Howard Т.Е., Marusa M., Channell C., Duncan A. A patient homozygous for a mutation in the prothrombin gene 3'-untranslated region associated with massive thrombosis. // Blood Coagul. Fibrinol., 1997; 8: p. 316-319.

141. Huhle G., Hoffmann U., Liebe V, Harenberg J., Heene D.L. Time course of anti heparin-platelet factor 4 antibodies after acute heparin-induced thrombocytopenia type II. // 16th International Congress on Thrombosis, Porto, May 2000, abstr., p. 155.

142. Hulkova M., Adzima D., Kubisz P. Antiphospholipid thrombosis syndrome.// 16th Congress on thromb and haemost, Porto, 2000.

143. Hunt B.J., Poston L., Schachter M., Halliday A. An introduction to Vascular Biology. Cambridge University press, 2002, 458 p.

144. Infante-Rivard C.,Rivard G.E., Yotov W, et al., Absence of association of thrombophilia polymorphisms with intrauterine growth restriction// N Engl J Med, 2002;347:p. 19-25.

145. Jacob H. Rand, Xiao-Xuan Wu. Antibody-Mediated Disruption of thq Annexin-V Antithrombotic Shield: a new Mechanism for Thrombosis in the Antiphospholipid Syndrome. // Thromb. and Hemost, 1999.- V82.- N2 p. 649656.

146. Jacques P.F, Selhub J., Bostom A.G, Wilson P.W, Rosenberg I.H. The effect of folic acid fortification on plasma folate and total homocysteine concentrations. //N. Engl. J. Med, 1999; 340: p. 1449-1454.

147. Joist J.H, Ross C, Jagadeesan K, Change D, Eby C.S. Effective strategics for testing for lupus anticoagulants. // 16th Congress on thromb. and haemost, Porto, 2000, abstr, p. 162.

148. Joseph J.E, Donohoe S, Harrison P, Mackie I.J, Machin S.J. Platelet activation and turnover in the primary antiphospholipid syndrome. // Lupus, 1998;7: p. 333-340.

149. Kakkar V., Breddin H., Hach V., Nakov R. Effect of different tratment regimens on markers of coagulation and thrombin generation in patients with deep vein thrombosis. // 16th Congress oh thrombosis and haemostasis, Porto, 2000, abstr., p. 67.

150. Keiler J., Ehrlich H.J., binders M. et al. Vitronectin governs the interaction between plasminogen activator inhibitor 1 and tissue-type plasminogen activator. //J. Biol. Chem., 2001; 266: p. 10700-10707.

151. Keirse M. International variations in intrauterine growth//European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology,2000;92:p.21-28.

152. Kiling Y., Sasmaz I., Antmen В., Tunger R. Protein С defifiency associated with portal and renal vein thrombosis. // 16th Congress oh thrombosis and haemostasis, Porto, 2000, abstr., p. 144.

153. Koleva R, Dimitrova V, Chernev T, Savov A, Karag'ozova Zh, Mazneukova V, Kremenski I. Impact of inherited thrombophilia on the development of some pregnancy complications.//Akush Ginekol (Sofiia). 2005;44(5): 18-26.

154. Koster Т., Rosendaal F.R. de Ronde H., Briet E., Vandenbroucke J.P., Bertina R.M. Venous thrombosis due to poor anticoagulant response to activated protein C: Leiden Thrombophilia Study. //Lancet, 1998; 342: p. 1503-1506.

155. Kupferminc M.J., Eldor A., Steiman N., Many A., Baram A., Jaffa A., Fait G., Lessing J.B. Increased frequency of genetic thrombophilias in women with complications of pregnancy. //N. Engl. J. Med., 1999; 340: p. 9-13.

156. Kupferminc MJ, Eldor A Inherited thrombophilia and gestational vascular complications.// Semin Thromb Hemost 2003 ;29(2):p. 185-94.

157. Kupferminc MJ., Many A., Bar-Am A., Lessing J.B., Ascher-Landsberg J. Mid-trimester severe intrauterine growth restriction is associated with a high prevalence of thrombophilia.//В JOG 2002 ;109(12): p. 1373-1376.

158. Lanir N., Yron I., Tennenbaum G., Schechter Y., Brenner B. Rectivity patterns of antiphospholipid antibodies and endothelial cells: effect of antiendothelial antibodies on cell migration. //J. Lab. Clin. Mrd., 1998;131: p. 548-556.

159. Lederle F.A. Heparin prophylaxis for medical patients? // Ann. Intern. Med., 1998; 128(9): p. 768-770.

160. Levy R.A., Avvad E., Olivera J., Porto L.C. Placental pathology in antiphospholipid syndrome. //Lupus, 1998;7(Sppl 2): p. 81-85.

161. Libourel E.J., Meinardi J.R, Ruiters M.H.J., Van Der Meer J. Protein C/S ratio an accurate and simple tool to identify carriers of protein С mutations. // 16th Congress oh thrombosis and haemostasis, Porto, 2000.abstr., p. 27-28.

162. Livingston, J. C., Barton, J. R., Park, V., Haddad, В., Phillips, O. and Sibai, B. M. Maternal and fetal inherited thrombophilias are not related to the development of severe preeclampsia.// Am. J. Obstet. Gynecol.2001; 185: p. 153-157.

163. Low molecular weight heparin as thromboprophylaxis throught pregnancy in heritable thrombophilic women. Letter to the editor. // Clin. Appl. Thrombosis/Haemostasis, 1999; 5(3): p. 198-199.

164. Lowe G. D.O., Rumley A. Use of fibrinogen and fibrin D-dimer in prediction of arterial thrombotic events.// Thrombosis and Haemostasis J., 1999. Vol. 82.-N2.-p. 667-673.

165. Marcel Levi, Evert de Jonge, Tom van der Poll, Hugo ten Cate. Disseminated Intravascular Coagulation. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999. Vol. 82. -N 2. - p. 695-706.

166. Martinelli I., Cattaneo M., Taioli E et al. Genetic risk factors for superficial vein thrombosis. //Thromb. Haemost., 1999; 82: p. 1215.

167. Martinelli P., Grandone E.,Colazzo D., Paladin D., et al., Familial thrombophilia and the occurrence of fetal growth restriction// Haematologica. 2001;86:p.428-431.

168. Martinelli J., Taioli E., Cetin I., Marinoni A., et al. Mutations in coagulation factors in women with unexplained late fetal loss. // N. Engl. J. Med., 2000; 343: p. 1015-1018.

169. Matsaseng T, Bagratee JS, Moodley J. Pregnancy outcomes in patients with previous history of abruptio placentae. Int J Gynaecol Obstet. 2006 Mar;92(3):253-4. Epub 2006 Jan 20.

170. Meinardi J.R., Middeldorp S., de Kam P.J., Koopman M.M.W., van Pampus E.C.M., Hamulyak K., Prins M.H., Buller H.R., van der Meer J. Increased risk for fetal loss in carriers of the factor V Leiden mutation. // Ann. Intern. Med., 1999; 130: p. 736-739.

171. Mello G., Gensini F.et al. Maternal-fetal flow, negative events and preeclampsia: role of ACE I/D polimorphism//Hypertension 2003;41:p.932-936.

172. Michael D. Lockshin. Pregnancy loss in the Antiphospholipid Syndrome. // Thromb. and Hemost., 1999.- V82.- N2.- p.641-649.

173. Nader H.B., Walenga J.M., Bercowits S.D., Ofosu F., Hoppensteadt D.A., Cella G. Preclinical differentiation of low molecular weight heparins. // Seminars in thrombosis and hemostasis, 1999. Vol. 25. - N 3.

174. Nelen W.L.D.M., Blom H.J., Steegers E.A.P., Der Heijer M., Eskes T.K.A.B. Hyperhomocysteinemia and recurrent early pregnancy loss: a meta-analysis. // Fertil. Steril. 2000; 74: p. 196-199.

175. Nelen W.L.D.M., Blom H.J., Steegers E.A.P., Der Heijer M., Eskes T.K.A.B. Hyperhomocysteinemia and recurrent early pregnancy loss: a meta-analysis. // Fertil. Steril. 2000; 74: p. 196-199.

176. Newman P.M., Chong ВН. Further characterization of antibody and antigen in heparin-induced thrombocytopenia. // Br. J. Haemotol., 1999; 107: p. 307-309.

177. Newman P.M., Swanson R.L., Chong B.H. Heparin-induced thrombocytopenia: IgG binding to PF4-heparin complexes in the fluid phase and cross-reactivity with low molecular weight heparin and heparinoid. // Thromb. Haemost., 1998; 80: p. 292-297.

178. Nugent A., Hadden D.R., Carson N.A.J. Long-term survival of homocystinuria: the first case. // Lancet, 1998; 352: p. 624-625.

179. Nygard O., Refsum H., Ueland P.M., Vollset S.E. Major lifestyle determinants of plasma total homocysteine distribution: the Hordaland Homocysteine Study see comments. // Am. J. Clin. Nutr., 1998; 67.(2): p. 263-270.

180. Pardi G, Marconi AM, Cetin I. Placental-fetal interrelationship in IUGR fetuses a review. //Placenta. 2002;23(suppl A):S136-141.

181. Robertson L, Wu O, Greer I. Trombophilia and adverse pregnancy outcome. Curr Opin Obstet Gynecol. 2004 Dec;16(6):453-8.

182. Preston F.E., Rosendaal F.R., Walker I.D. Thromboprophylaxis in pregnancy reduces fetal losses in women with heritable thrombophilia: a prospective study. // Supplement to Thrombosis and Hemostasis, 1999, Aug., 227, p. 151155.

183. Resnik R. Intrauterine growth restriction.//Obstet Gynecol.2002;99:p.490-496.

184. Robert A.S. Roubey. Immunology of the antiphospholipid Syndrome: antibodies, antigens, and the autoimmune response. // Thromb. and Hemost., 1999 V82 N2 p.656-662.

185. Robinson K. Homocysteine and vascular disease. 2000. p. 447.

186. Roque H, Paidas M, Rebarber A, Maturi J, O'Neill L, Kuczynski E, et al. Maternal thrombophilia is associated with second and third trimester fetal death.//Am J Obstet Gynecol 2001;184:S27.

187. Rosendaal F.R. Risk factors in venous thrombotic disease. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999.-Vol. 82,-N2.-p. 610-620.

188. Samama M.M., Cohen A.T., Darmon J.Y., Desjardins L., Eldor A., Janbon C., et al. A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. // N. Engl. J. Med., 1999; 341: p. 793-800.

189. Sarig G., Hoffman R., Younis J., Lanir N., Blumenfeld Z., Brenner B. Thrombophilia is common in women with pregnancy loss and is associated with late pregnancy wastage. // Thromb. Haemost., 1999; (suppl), (abstr.) 712, p. 226.

190. Scazziota A., Pons S., Raimondi R., Fernandez C., Altman R. Is C677T mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) a risk factor for arterial thrombosis? // 16th Congress oh thrombosis and haemostasis, Porto, 2000, abstr., p. 152.

191. Schlembach D., Beinder E., Zingsem, Wunsiedler U.,et al. Association of maternal and/or fetal factor V Leiden and G20210A prothrombin mutation with HELLP syndrome and intrauterine growth restriction. //Clinical Science.2003;105: p.279-285.

192. Sheiner E, Levy A, Katz M, Mazor M. Pregnancy outcome following recurrent spontaneous abortions. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2005 Jan 10;118(l):61-5.

193. Sibai B.M. Thrombophilias and adverse outcomes of pregnancy: What should a clinician do? // N. Engl. J. Med., 1999; 340: p. 50.

194. Sibai B.M, Lindheimer M, Hauth J, et al. Risk factors for preeclampsia, abruptio placentae, and adverse neonatal outcomes among women with chronic hypertension. // N. Engl. J. Med, 1998; 339: p. 667.

195. Spiess B.D. The Relationship Between Coagulation Inflammation and Endotelium A Pyramid Toward Outcome. Lapincott Williams a Wilkins, 2000, 234 p.

196. Taoka S, Ohja S, Shan X.Y, Kruger W.D, Banerjee R. Evidence for heme-mediated redox regulation of human cystathionine (3-synthase activity. // J. Biol. Chem, 1998; 273: p. 25179-25184.

197. Thomas P, Peabody J, Turnier V, Clark R.H. A new look at intrauterine growth and the impact of race, altitude, and gender. //Pediatrics. 2000;106:e21.

198. Toivonen S, Heinonen S, Anttila M, et al: Obstetric prognosis after placental abruption. Fetal Diagn Ther 2004 Jul-Aug; 19(4): 336-41.

199. Topol E.J, Byzova T.V, Plow E.F. Platelet GPIIb/IIIa blockers. // Lancet, 1999; 353: p. 223-227.

200. Tormene D, Simioni P, Prandoni P, Luni S, Innella B, Sabbion P, Girolami A. The risk of fetal loss in family member of probunds with factor V Leiden mutation. //Thromb. Haemost, 1999; 82: p. 1237-9.

201. Tranquilli AL, Giannubilo SR, DeH'Uomo B, Grandone E. Adverse pregnancy outcomes are associated with multiple maternal thrombophilic factors. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2004 Dec 1;117(2): 144-7.

202. Travlou A, Sigala F, Filis K, Koufos С, E. Papalambros, E. Bastounis. Thromboembolism and the role of platelets in heparin induced thrombocytopenia type II (HIT II). // 16th International Congress on Thrombosis, Porto, May 2000.

203. Van der Meer F.J.M., Koster Т., Vanderbroucke J.P., Briet E., Rosendaal F.R. The Leiden thrombophilia study (LETS). // Thrombosis and Haemostasis J., 1997. Vol. 78. - N 1. - p. 631-636.

204. Van der Molen E.F., Hiipakka M.I., Van Lith-Zanders H., et al. Homocysteine metabolism in endothelial cells of a patient homozygous for cystathionine (3-synthase (CS) deficiency. // Thromb. Hacmost., 1997; 78: p. 827-833.

205. Van Der Neut Kolfschoten M., Driven R.J., Tans G., Rosingi J., Vos H.L., Bertina R.M. APC resistance and mutations in the APC cleavage sites of factor V. // 16th Congress oh thrombosis and haemostasis, Porto, 2000, abstr., p. 27-28.

206. Van't Hooft F.M., Silveria A., Tornvall P., et al. Two common functional polymorphisms in the promoter region of the coagulation factor VII gene detrming plasma factor VII activity and mass concetration. // Blood, 1999; 93: p. 3432-3441.

207. Verspyck E., Goffinet F., Tron F., et al .Thrombophilia and immunological disorders in pregnancies as risk factors for small for gestational age infants BJOG:// An International Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2002; 109(1): p.28-33 .

208. Vinazzer H. Hereditary and acquired antithrombin deficiency. // Seminars in thrombosis and hemostasis, 1999. Vol. 25. - N 3, p. 211-218.

209. Walker ID. Thrombophilia in pregnancy. //J Clin Pathol.,2000;53: p.573-80.

210. Warkentin Т.Е. Clinical picture of heparin-induced thrombocytopenia. In: Warkentin ТЕ., Greinacher A., eds. Heparin-induced thrombocytopenia. // New York: Marcel Dekker Inc, 2000; p. 43-80.

211. Warkentin Т.Е. Limitations of conventional treatment options for heparin-induced thrombocytopenia. // Semin. Hematol., 1998; 35 Suppl 5.: p. 17-25.

212. Warkentin Т.Е. Pseudo-heparin-induced thrombocytopenia. In: Wrakentin Т.Е., Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia. // New York: Marcel Dekker Inc, 2000: p. 245-260.

213. Warkentin Т.Е., Chong B.H., Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia: towards consensus. //Thromb. Haemost., 1998; 79: p. 1-7.

214. Warkentin Т.Е., Greinacher A. Laboratory testing for heparin-induced thrombocytopenia. Heparin-induced thrombocytopenia. // New York: Marcel Dekker Inc, 2000; p. 211-244.

215. Weiss JL, Malone FD, Vidaver J, et al: Threatened abortion: A risk factor for poor pregnancy outcome, a population-based screening study. Am J Obstet Gynecol 2004 Mar; 190(3): 745-50.

216. Weitz J.I. Low molecular weight heparins. // N. Engl. J. Med., 1997; 337: p. 688-698.

217. Wilcox A.J. On the importance and the unimportance - of birthweight.//Int J Epidemiol 2001; 30(6):p.l233-41.

218. Wilson W.A., Gharavi A.E., Koike Т., et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. // Arth. Rheum., 1999;42:p. 1309-1311.

219. Younis J.S., Brenner В., Ohel G., Tae J., et al. Activated protein С resistance and factor V Leiden mutation can be associated with first-as well as second-trimester recurrent pregnancy loss. // Am. J. Reprod. Immunol., 2000; 43: p. 31-35.