Дифференцированные подходы к профилактике и диагностике синдрома потери плода, обусловленного циркуляцией антифосфолипидных антител тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Хизроева, Джамиля Хизриевна

• Хизроева, Джамиля Хизриевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Хизроева, Джамиля Хизриевна

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

Глава П. Материалы и методы исследования.

Глава III. Диагностика антифосфолипидного синдрома у беременных с синдромом потери плода в анамнезе. Принципы профилактики повторных потерь плода.

Глава IV. Ведение беременности у пациенток с синдромом потери плода и сомнительной формой антифосфолипидного синдрома.

Глава V. Ведение беременности у пациенток без синдрома потери плода в анамнезе.

Глава VI. Ведение беременности у пациенток с синдромом потери плода и генетическими формами тромбофилии.

Глава VII. Обсуждение.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дифференцированные подходы к профилактике и диагностике синдрома потери плода, обусловленного циркуляцией антифосфолипидных антител»

Актуальность проблемы.

Вопросы изучения дифференцированных подходов к диагностике и профилактике синдрома потери плода, обусловленного циркуляцией антифосфолипидных антител (АФА), в последнее время стали предметом глубокого изучения, как в нашей стране, так и за рубежом [7, 8, 46].

Медицинская и социальная значимость проблемы невынашивания беременности, влияние ее на показатели перинатальной заболеваемости и смертности и репродуктивное здоровье женского населения ставит научные исследования в этой области в ряд важнейших задач современной фундаментальной и клинической медицины [30, 50, 65, 67].

Если ранее акушерские осложнения (гестозы, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты и др.) рассматривались в основном как симптомомокмнлекс, и лечение их носило симптоматический характер, то на данном этапе развития современного акушерства интенсивно изучаются этиопатогепстические аспекты развития акушерских осложнений и разрабатываются принципы профилактики, исходящие из патогенетической их обоснованности. Во многом такой подход к акушерским осложнениям обусловлен широким внедрением последних достижений в области клинической иммунологии, гемостазиологии в акушерстве [69] .

Конец XX века ознаменовался появлением целого ряда новых дефектов гемостаза, предрасполагающих к тромбозу, как приобретенных, так и генетически обусловленных [19, 69, 75]. Это поставило перед клинической медициной проблемы, связанные с клинико-лабораторной диагностикой, дифференцированной профилактикой и терапией тромбофнлических состояний.

Открытие антифосфолишщного синдрома и целого ряда ранее неизвестных, но наиболее распространенных форм генетических дефектов системы гемостаза (мутация фактора V Лейден, мутация протромбина, мутация метцлеитстрагидрофолатредуктазы, полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена, полиморфюм тромбоцитарных рецепторов (19932000 гг.) как основных причин приобретенной и генетической тромбофилий, позволило значительно углубить представления о патогенезе множества заболеваний и в общеклинической, и в акушерской практике. Именно понимание патогенетических механизмов АФС позволит выработать наиболее рациональные принципы диагностики, терапии, и, что представляется особенно важным, профилактики осложнений, вызванных циркуляцией антифосфолипидных антител [63, 83, 187].

И приобретенные, и генетические дефекты гемостаза могут быть исследованы лабораторными методами. На сегодняшний день значительные успехи достигнуты в разработке клинических и лабораторных критсрев АФС, при этом особо актуальными являются попытки международной стандартизации методов исследований и их интерпретации. Существующие на сегодняшний день методы диагностики ВА и иммунофермеитные методы выявления антикардиолипиновых антител основаны на неточном или неполном понимании специфичности антител, обнаруживаемых в этих методах. Понимание этих особенностей и открытие дополнительных аутоантител, потенциально связанных с тромбозом, и/или синдромом потери плода, обеспечивает основу для выявления недостатков стандартных АФА-тестов и подчеркивает серологическую значимость АФА-нсгативного АФС [20, 24, 46, 59, 220]. Этот процесс эволюционный. Чем больше накапливается новых данных, тем шире становятся серологические критерии АФС, дополняя и в то же время отодвигая на второй план традиционные методы диагностики АФА.

Своевременная диагностика АФА является основой предотвращения тромботических осложнений, С внедрением в клиническую практику новых технологий по выявлению АФА и генетических тромбофилий появилась возможность своевременной диагностики и профилактики тромбозов и тромботических осложнений.

Цель исследования.

Совершенствование принципов диагностики антифосфолипидного синдрома и патогенетической профилактики синдрома потери плода и тромбоэмболических осложнений у беременных с циркуляцией АФА.

Основные задачи исследования.

1. Выработать и оценить клиническую значимость лабораторных критериев диагностики АФС.

2. Определить роль выявления антител к кофакторам антифосфолипидных антител ({32-гликопротеину I, аннексину V, протромбину).

3. Разработать алгоритм диагностики АФС с учетом последних достижений в области гемостазиологии.

4. Изучить роль АФС и генетических форм тромбофилии в патогенезе важнейших акушерских осложнений: синдрома потери плода, гестозов, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, тромбозов и тромбоэмболий.

5. Провести анализ структуры тромбофилии у пациенток с синдромом потери плода в анамнезе.

6. Разработать тактику ведения беременности у пациенток без синдрома потери плода в анамнезе, но с циркуляцией АФА.

7. Обосновать необходимость раннего начала профилактики акушерских осложнений у пациенток с антифосфолипидным синдромом и генетическими формами тромбофилии.

Научная новизна работы.

Впервые в нашей стране проведено исследование антифосфолипидного синдрома с учетом выявления антител к кофакторам антифосфолипидных шгпгтел (р2-гликопротеину I, аннексину V, протромбину). Определены новые приоритеты в диагностике АФС.

Дано описание сомнительной формы антифосфолипидного синдрома.

Разработан алгоритм поэтапной диагностики АФС у пациентов с синдромом потери плода в анамнезе и у первобеременных с циркуляцией АФА.

Установлена роль мультигенных форм тромбофипии как прогностически наиболее неблагоприятной формы с точки зрения развития акушерских осложнений.

Показана эффективность дифференцированных подходов к диагностике АФС с целыо профилактики тяжелых форм гестозов, привычного невынашивания беременности, ПОНРП и рецидивов тромбоза во время беременности.

Практическая значимость.

С учетом современных аспектов понимания патогенетических механизмов АФС выработаны наиболее рациональные принципы диагностики, терапии и профилактики осложнений, вызванных циркуляцией антифосфолипидных антител.

Определены новые методы диагностики АФС.

Разработан алгоритм обследования женщин с синдромом потери плода, гестозами, преждеврменной отслойкой нормально расположенной плаценты (ПОНРП) и тромбозами в анамнезе с учетом патогенетической роли тромбофилии.

Разработанные принципы диагностики АФС позволили предотвратить развитие тяжелых акушерских осложнений во 2-3 триместрах беременности и предупредить прерывание беременности на ранних ее этапах.

Положения, выносимые на защиту.

1. Наличие отягощенного акушерского анамнеза (синдром потери плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты и пр.) является основанием для проведения лабораторных исследований по выявлению антифосфолипидных антител; в сомнительных случаях АФС и при серонсгативных пробах решающее значение имеет определение антител к кофакторам (анти- P2GPI, анти-протромбин, анти-аннексин).

2. Выявление циркуляции АФА у беременных без отягощенного акушерского анамнеза является фактором риска возникновения акушерских и тромботнческих осложнений и требует проведения патогенетически обусловленной противотромботической терапии.

3. Сочетание антифосфолипидного синдрома с генетическими формами тромбофилии является наиболее неблагоприятным фактором риска развития основных осложнений беременности (синдрома потери плода, гестозов, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, тромбозов и тромбоэмболии).

Внедрение результатов работы в практику.

Результаты проведенного исследования внедрены в практику Медицинского Женского Центра, Центра Планирования Семьи и Репродукции №3, Перинатального центра для беременных с сердечнососудистой патологией и нарушениями гемостаза на базе городской клинической больницы № 67 г. Москвы.

Апробация диссертационного материала.

Апробация работы состоялась 2.09.2004г. на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им. И.М.Сеченова, врачей специализированного кардиологического родильного дома на базе городской клинической больницы.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 13 работ, из них 7 - в иностранной литературе. Основные положения работы были доложены на Всероссийских форумах «Мать и дитя» (Москва) в 2003г. и 2004 г., Всероссийском Съезде акушеров-гинекологов (Москва, 2003), на всемирных конгрессах по тромбозам и гемостазу (Бирмингем 2003г., Любляна 2004г., Будапешт 2005г.), на 2-й Всероссийской научной конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (Москва, 2005).

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 35 работ на русском и 189 — на иностранных языках

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Хизроева, Джамиля Хизриевна

Выводы.

1. У пациенток с синдромом потери плода в анамнезе «сомнительная» или серонегативная форма АФС наблюдается при отсутствии АФА (ELISA) и/или циркуляции ВА, но при наличии антител к другим фосфолипидам или кофакторам антифосфолипидных антител (и др.)- Эти антитела связаны с клиническими проявлениями АФС и могут непосредственно провоцировать протромботический статус.

2. У пациенток с синдромом потери плода и отягощенным течением гестационного процесса тромбофилия (приобретенная и/или генетическая) выявляется в 75% случаев.

3. У беременных без отягощенного акушерского анамнеза, но с циркуляцией ВА, АФС изолированно был диагностирован у 54%. АФА в сочетании с генетическими формами тромбофилии наблюдались у 45% пациенток, при чем мультигенная форма тромбофилии была выявлена у 34% первобеременных.

4. «Сомнительная» форма АФС как возможная причина синдрома потери плода выявлялась у 42% обследованных пациенток. При этом сомнительная форма АФС сочеталась в 25% случаев с различными генетическими формами тромбофилии.

5. В структуре генетической тромбофилии превалировали мультигенные формы (у 55,7% пациенток с синдромом потери плода в анамнезеи генетической тромбофилией). При этом чаще всего обнаруживался полиморфизм PAI-1 «675 4G/5G» (гетерозиготная форма) и гетерозиготный полиморфизм фибриногена «455 G/А», что могло быть причиной гипофибринолиза, оказывающего влияние на процесс инвазии трофобласта.

6. Дифференцированный подход к диагностике АФС с пониманием механизма действия АФА и генетических форм тромбофилии позволяет предотвратить развитие акушерских осложнений, пролонгировать беременность и добиться неотягощенного течения беременности.

Практические рекомендации.

1. Пациентки с синдромом потери плода в анамнезе нуждаются в комплексном дифференциально-диагностическом обследовании и плановой подготовке к предстоящей беременности. При наличии в анамнезе даже одного раннего или позднего выкидыша, антенатальной гибели плода, мертворождения, преждевременных родов рекомендуется проводить скрининг на выявление приобретенной или генетически обусловленной тромбофилии.

2. При выявлении ВА необходимо строгое соблюдение всех этапов диагностики волчаночного антикоагулянта (определение каолинового времени, с разведенным ядом гадюки Рассела, с разведенным тромбопластином).

3. При отрицательных результатах стандартных методов диагностики (ВА, антикардиолипиновые антитела) и отсутствии антител к подгруппе фосфолипидов пациенты должны быть обследованы на наличие антител к кофакторам антифосфолипидных антител (P2-GPI, протромбин, протеин С, аннексии V).

4. Общераспространенные методы исследования системы гемостаза (АЧТВ, протромбиновое время) малоинформативны, а в абсолютном большинстве случаев неинформативны для диагностики тромбофилии. Наиболее ценными методами функциональной оценки реальной тромбофилии являются молекулярные маркеры тромбинемии и фибринообразования комплексы ТАТ и Д-димер, а также глобальный тест, оценивающий функционирование важнейшей антикоагулянтной системы — протеина С.

5. При подтверждении диагноза тромбофилии пациентке рекомендуется проведение дифференцированной противотромботической профилактики, включающей назначение низкомолекулярных гепаринов в сочетании с гепаринотерапией и антиоксидантной терапией. Чем раньше начата противотромботическая терапия, тем лучше исходы беременности.

6. При выявлении высокого титра антифосфолипидных антител необходимо опрделение антител в динамике через 3 месяца на фоне терапии НМГ.

7. Рекомендуется обследование на наличие тромбофилии детей, родившихся от матерей с циркуляцией АФА.

131

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Хизроева, Джамиля Хизриевна, 2005 год

1. Баркаган З.С. // Проблемы гематологии и переливания крови.-1996. -№3.- С. 5-15.

2. Баркаган З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии.// М., Изд-во «Ньюдиамед», 2000. 148с.

3. Баркаган З.С. Патогенез, диагностика и принципы терапии ДВС-синдрома.-//Ма1епа Media, 1997. -№1 (13).-С.5-14.

4. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушеий гемостаза.//М., Ньюдиамед, 1999. 217с.

5. Баркаган З.С., Момот А.П., Л.П.Цывкина, А.Н.Мамаев, Е.В.Селиванов. Основы лабораторной диагностики «антифосфолипидного синдрома». //Проблемы гематологии, 2005. №1. - С. 13-21.

6. Баркаган З.С., Сердюк Г.В., Дорохов А.Е. // Тезисы IV Всесоюзного съезда ревматологов. Минск, 1991. - С.54.

7. Баркаган З.С., Л.П. Цывкина, Цеймах И .Я.// Способ диагностики антифосфолипидного синдрома: Патент на изобретение №2104550 от 10/2 1998. РФ.

8. Бицадзе В.О. Антифосфолипидный синдром и генетические формы тромбофилии; их роль при основных формах акушерской патологии. // Дисс. докт. мед. наук. М., 2004. - 268 с.

9. Воробьев А.И., Буевич Е.И. Проблемы физиологии и патологии системы гемостаза.// Барнаул, 2000г.

10. Ю.Гениевская М.Г., Макацария А.Д. // Акушерство и гинекология, -2002. №2. С.24-27.

11. П.Городничева Ж.А., Пономарева И.В., Мурашко Л.Е., Сухих Г.Т. Особенности течения беременности у женщин с антифосфолипидными антителами с гестозом.// Акушерство и гинекология, 1998. - №5.- С.35-38.

12. Громыко Г.Л. Роль антифосфолипидного синдрома в развитии акушерских осложнений.// Проблемы репродукции, 1997. - №4.-С.13-18.

13. Демидова Е.М. Привычный выкидыш. (Патогенез, акушерская тактика). Автореферат, дисс. докт. мед. Наук,- Москва, 1993,с.42.14.3убаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования. Казань, изд-во ФЭК, 2000 г.- 367с.

14. Калинина Е.Е., Лесняк О.М. Клинико-морфологические особенности патологии почек при антифосфолипидном синдроме. // Тер. архив, 2001, №12. С.88-91.

15. Макаров В.А. Разработка новых методов диагностики и лечения нарушений гемостаза. // Проблемы физиологии и патологии системы гемостаза. Под ред. А.И.Воробьева, З.С.Баркагана, Барнаул, 2000.- С.35-38.

16. Макацария А.Д. Антифосфолипидный синдром. М.: «РУССО», 2000.-373с.

17. Макацария А.Д. Тромбофилия и беременность.// Вест. Рос. Ассоц. акушер, и гинек., №1.- 1994. - С.76-85.

18. Макацария А.Д., Просвирякова И.Г. Врожденные и наследственные дефекты гемостаза, предрасполагающие к рецидивирующим тромбозам, и беременность.// Акушерство и гинекология, №6, 1989. - С.3-6.

19. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике. М.: «Триада-Х», 2003.- 904 с.

20. Макацария А.Д., Долгушина Н.В. Герпетическая инфекция, антифософлипидный синдром и синдром потери плода.// Москва, 2002, 80с.

21. Момот А.П. Мембранная активация свертывания крови, маркеры тромбинемии при ДВС-синдроме (разработка и апробация новых диагностических тестов).// Дисс. д.м.н., Барнаул, 1997.

22. Момот А.П., Баркаган З.С., Мамев А.Н., Бишевский К.М.// Клиническая лабораторная диагностика. №8 -1997. - С.20-22.

23. Назаренко Г.И. Кишкун А.А. Диагностика антифосфолипидного синдрома.// Лабораторная медицина. №6 - 2004.

24. Насонов Е.Л. Современные подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома. //Тер. архив.- 2003.- №5, С.83-87.

25. Насонов Е.Л., Алекберова З.С., Калашникова Л.А., Решетняк Т.М., Александрова Е.Н. Антифосфолипидный синдром (синдром Hughes) 10 лет изучения в России. // Клиническая медицина. 1998. - №2. С. 4-11.

26. Патрушев Л.И. Тромбофилические состояния и современные методы их диагностики. // РМЖ, том 6, №3, 1998.

27. Петрухина Г.Н., В.А.Макаров. Природные эйкозаноиды в регуляции свертывания крови. // Биохимия. 1998.- т.63, выпуск 1, С.111-121.

28. Раденска С.Г., Решетняк, Т.М. Морфологические особенности сосудов при антифосфолипидном синдроме. // Архив патологии.- 2—1.-т.63, №6, С.8-11.

29. Решетняк, Т.М., Алекберова З.С., Котельникова Г.П., Александрова Е.Н. Выживаемость и прогностические факторы риска смерти при антифосфолипидном синдроме: результаты 8-летнего наблюдения.//Тер. Архив, 2003, №5, С. 46-51.

30. Решетняк Т.М., Мач Э.С., Александрова Е.Н., Алекберова З.С,

31. B.А.Насонова. ТромбоАсс в профилактике сосудистоых нарушений при антифосфолипидном синдроме. // Клиническая медицина. 1999. -№10.1. C.30-35.

32. Сапина Т.Е. Клиническое значение раннего выявления антикоагулянта волчаночного типа у беременных с привычным невынашиванием и гестозами. Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1997.-24 с.

33. Серов В.Н., Макацария А.Д. Тромботические и геморрагические осложнения в акушерстве.- М.- 1987.- 288с.

34. Сухих Г.Т., Пономарева И.В., Городничева Ж.А., Ванько JI.B. Спектр антифосфолипидных антител у беременных с гестозом. // Акушерство и гинекология, 1998. - №5. - С.22-26.

35. Уланова Ю.Т. Клинические проблемы носительства антифосфолипидных антител в перинеатологии. // Педиатрия.- 2003.- №3, С.104-107.

36. Abbate R, Sofi F, Gensini F, Fatini C, Sticchi E, Fedi S. Thrombophilias as risk factors for disorders of pregnancy and fetal damage. Pathophysiol Haemost Thromb 2002; 32: 318-21.

37. Ailus K, Tulppala M, Vaarala O. Antibodies to (32-Glycoprotein I and prothrombin in habitual abortion. Fertil Steril 1996; 66: 937-41.

38. Alarcon-Segovia D, Sanchez-Guerrero J. Correction of thrombocytopenia with small dose aspirin in the primary antiphospholipid syndrome. J Rheumatol 1989; 16:1359-1361.

39. Alarcon-Segovia D, Cabral AR. The antiphospholipid/cofactor syndromes. J Rheumatol 1996;23:1319-22.

40. Alliot C, Messouak D, Abert F, Barrioos M. Correction of thrombocytopenia with aspirin in the primary antiphospholipid syndrome. Am J of Hematol 2001; 68:215-217.

41. Alsulman OM, Castro MA, Zuckerman E, Goodwin TM. Preeclampsia and liver infarction in early pregnancy associated with the antiphospholipid syndrome. Obstet Gynaecol 1996;88:644-6.

42. Amengual O, Atsumi T, Khamashta MA, Koke T, Hughes GRV. Specificity of ELISA for antibody to (32-glycoprotein I in patients with antiphospholipid syndrome. Br J Rheumatol 1996; 35: 1239-43.

43. Amiral J, Larrivaz I, Cluzeau D, Adam M. Standartization of immunoassays for antiphospholipid antibodies with p2-GPI and role of other phospholipids cofactor. Haemostasis 1994; 24: 191-203.

44. Arnout J. Antiphospholipid syndrome: diagnostic aspects of lupus anticoagulants. Thromb Haemost 2001; 86:83-91.

45. Arnout J. Detection of antiphospholipid antibodies. Thromb Haemost 2003; ISSN 1740 3340 (Suppl): (abstr SY68).

46. Arnout J, Boon D, Vandervoort P, Vanrusselt P, Vermylen J. Characterization of a lupus anticoagulant positive monoclonal antibody against human prothrombin. Thromb Haemost 2003; ISSN 1740 3340 (Suppl): (abstr pi 560).

47. Arviex J, Roussel B, Jacob MC, Colomb MG. Measurement of antiphospholipid antibodies by ELISA using p2-glycoprotein I as an antigen. J Immunol Meth 1991; 143:223-9.

48. Asherson RA. The pathogenesis of catastrophic antiphospholipid syndrome. J Clin Rheumatol 1999;5:249-52.

49. Asherson RA, Cervera R. Catastrophic antiphospholipid syndrome: clinical and laboratory features of 50 patients. Medicine 1998;77:195-207.

50. Asherson RA, Khamashta MA, Ordi-Ros J. The "primary" antiphospholipid syndrome: major clinical and serological features. Medicine 1989; 68:366.

51. Asherson RA, Piette JC, Cervera R. Catastrophic antiphospholipid syndrome. Clues to the pathogenesis from a series of 80 patients. Medicine (Baltimore) 2001;80:1-23.

52. Asherson RA, Piette JC, Cervera R. "Primary", "secondary", "seronegative", "catastrophic" and other subset of the antiphospholipid syndrome. Am J Hematol 2002;285-96.

53. Asherson RA, Shoenfeld Y. The role of infection in the pathogenesis of catastrophic antiphospholipid syndrome molecular mimicry? J Rheumatol 2000;27:12-14.

54. Balasubramanian К, Chandra J. Immune clearance of phosphatidylserine-expressing cells by phagocytes. The role of 32-glycoprotein I in macrophage recognition. J Biol Chem 1997;272:31113-7.

55. Barclay L. New standard to prevent fetal loss from antiphospholipid antibody syndrome. Arthr Rheum 2003; 48: 728-31.

56. Barillari G, Springolo F, Santuz M, Biffoni F. Safety and efficacy of nadroparin for the treatment or prophylaxis of venous thromboembolism in pregnancy. Thromb Haemost 2003; ISSN 1740 3340 (Suppl): (abstr P1893).

57. Bevers AM, Galli M, Barbui, and Zwall RFA. Lupus anticoagulant IgG's (LA) are not directed to phospholipids only, but to a complex of lipid-bound human prothrombin. Thromb Haemost 1991; 66: 629-32.

58. Bick RL. Antiphospholipid thrombosis syndromes. J Clin Appl Thromb Hemost 2001; 7(4): 241- 258.

59. Bick RL, Ancypa D. Blood protein defects associated with thrombosis: laboratory assessment. Clin Lab Med 1995; 15:125.

60. Bick RL. Hypercoagulability and thrombosis. Med Clin North Am 1994:78:635.

61. Bick RL. Antiphospholipid thrombosis syndromes: etiology, pathophysiology, diagnosis and management. Int J Hematol 1997: 65:193.

62. Bick RL. Antithrombotic therapy: cost-effective approaches. Semin Thromb Hemost 2001; 20:201-205.

63. Bick RL. The antiphospholipid thrombosis syndromes: a common multidisciplinary medical problem. J Clin Appl Thromb Hemost 1997; 3:270.

64. Bick RL, Laughlin HR, Cohen. Fetal wastage syndrome due to blood protein/platelet defects: results of prevalence studies and treatment outcomewith low-dose heparin and low-dose aspirin. Clin Appl Thromb Hemost 1995; 1:286.

65. Bick RL, Madden J, Heller KB. Recurrent miscarriage: causes, evaluation, and treatment. Medscape Women's Health 1998; 3:1.

66. Bick RL, Toofanian A. Recurrent miscarriage syndrome: outcome in 133 patients with thrombotic disorders with heparin and aspirin. J Clin Appl Thromb Hemost 2000; 6:115.

67. Bick RL. Recurrent miscarriage syndrome and infertility caused by blood coagulation protein or platelet defects. Hematol Oncol Clin North Am 2000; 14:1117.

68. Bick RL, Pascoe HR, Laughlin WR. Efficacy of four common activated partial thromboplastin times in screening for the lupus anticoagulant abstract. Blood 1994; 84:82.

69. Birdsall M, Patisson N, Chamley L. Antiphospholipid antibodies in pregnancy. AustNZ J Obstet Gynaecol 1992; 32:328.

70. Boda Z, Laszlo P, SchlammadingerA. Antiphospholipid syndrome during pregnancy: only the high-dose of LMWH thromboprophylaxis is successful. Thromb Haemost 2003; ISSN 1740 3340 (Suppl): (abstr P0859).

71. Boffa MC, Berard M, Sigi T, Mclntyre JA. Antiphosphatidylethanolamine antibodies as the only antibodies detected by ELISA. J Rheumatol 1996;23: 1375-9.

72. Branch DW. Thoughts on the mechanism of the pregnancy loss associated with the antiphospholipid syndrome. Lupus 3: 275, 1994.

73. Branch DW, Silver RM. Criteria for antiphospholipid syndrome: early pregnancy loss, fetal loss or recurrent pregnancy loss? Lupus 5:409, 1996.

74. Brandt JT, Triplett DA, Alving B. Criteria for the diagnosis of lupus anticoagulants: an update. Thromb Haemost 1995; 74: 1185-90.

75. Brandt JT, Triplett DA, Barna LK. Laboratory identification of lupus anticoagulants: results of the second international workshop for identification of lupus anticoagulants. Thromb Haemost 1995; 74: 1597-603.

76. Brenner В, Hoffman R, Blumenfeld Z, Weiner Z, Younis JS. Gestational outcome in thrombophilic women with recurrent pregnancy loss treated by enoxaparin. Thromb Haemost 2000; 83: 693-7.

77. Brenner B, Mandel H, Lanir N, Yonnis J, Blumenfeld Z. Activated protein С resistance can be associated with recurrent fetal loss. Br J Haematol 1997; 97: 551-4.

78. Cabral AR, Amigo MC, Cabiedes J. The antiphospholipid/cofactor syndromes: a primary variant with antibodies to beta-2-glycoprotein-I but no antibodies defectable in standart antiphospholipid syndrome. Am J Med 1996; 101:472.

79. Cariou R, Tobelem G, Bellucci S. Effect of lupus anticoagulant on antithrombogenic properties of endothelial cells: inhnibition of thrombomodulin-dependent protein С activation. Thromb Haemost 1988; 60:54.

80. Carreras L, Defreyn G, Manchin S. Arterial thrombosis, intrauterine death and lupus anticoagulant: detection of immunoglobulin interfering with prostacyclin formation. Lancet 1981; 1:244.

81. Carreras LO, Forastiero RR. Pathogenic role of antiprotein-phospholipid antibodies.Haemostasis 1996; 26 (suppl 4):340-57.

82. Cervera R, Piette JC, Font J. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunological manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients. Arthritis Rheum 2002;23:87-92.

83. Chamley LW, Duncalf AM, Mitchell MD, Johnson PM. Action of anticardiolipin and antibodies to beta-2-glycoprotein-I on trophoblast proliferation as a mechanism for fetal death. Lancet 1998; 352: 1037-8.

84. Clifford K, Rai R, Wason H, regan L. An informative protocol for the investigation of recurrent miscarriage: preliminary experience of 500 consecutive cases. Human Reprod 1994; 9:1328-32.

85. Cohen MG, Lui SF. Multiple complications of the antiphospholipid syndrome with apparent response to aspirin therapy. J Rheumatol 1992; 19:803806.

86. Conley CL, Hartman RC. A hemorrhagic disorder caused by circulating anticoagulant in patients with disseminated lupus erythematosus. J Clin Invest 1952; 31:621.

87. Donohoe S, Mackie IJ, Machin SJ. Anti-prothrombin antibodies: assay conditions and clinical associations in the antiphospholipid syndrome. Br J Haematol 2001; 113:544-9.

88. Ehrenstein MR, Swana M, Asherson RA, Hughes GRV, Isenberg DA. Anti DNA antibodies in the primary antiphospholipid syndrome (PAPS). Br J Rheumatol 1993; 32:362-5.

89. Eng AM. Cutaneous expressions of antiphospholipid syndromes. Semin Thromb hemost 1994; 20:71.

90. Erkan D, Leibowitz E, Berman J, Lockshin MD. Perioperative medical management of antiphospholipid syndrome: hospital for special surgery experience, review of literature, and recommendations. J of Rheumatol 2002; 29(4): 843-849.

91. Erickson E, Najmey S, Keil I, DeBari V. Reference calibrators for IgG antibodies to p2-glycoprotein I: preparation, properties and availability to investigators. Clin Chem 1996; 42: 1116-7.

92. Exner T, Triplett DA, Taberner D. Guidelines for testing and revised criteria for lupus anticoagulants. Thromb Haemost 1991; 65: 320.

93. Exner T. Diagnosis methodologies for circulating anticoagulants. Thromb Haemost 1995; 74:338-44.

94. Falcon CR, Hoffer AM, Forastiero RR. Clinical significance of various ELISA assays for detecting antiphospholipid antibodies. Thromb Haemost 1990; 64:21.

95. Falcon CR, Hoffer AM, Carreras LO. Antiphosphatidylinositol antibodies as markers of the antiphospholipid syndrome. Thromb Haemost 1990; 63:321.

96. Falcon CR, Hoffer AM, Carreras LO. Evaluation of the clinical and laboratory associations of antiphosphatidylethanolamine antibodies. Thromb Res 1990; 59:383.

97. Falcon CR, Martinuzzo ME, Cerrato GS, Carreras LO. Pregnancy loss and autoantibodies against phospholipid binding proteins. Obstet Gynecol 1997; 89: 975-80.

98. Galli M, Barbui T. Antiprothrombin antibodies: detection and clinical significance in the antiphospholipid syndrome. Blood 1999; 93 (7): 2149-2197.

99. Galli M, Finazzi G, Barbui T. Thrombocytopenia in the antiphospholipid syndrome. Br J Haematol 93:1, 1996.

100. Galli M, Bevers EMBarbui T. Effect of antiphospholipid antibodies on procoagulant activity of activated platelets and platelet-derived micro vesicles. Br J haematol 1993; 83: 466-72.

101. Galli M, Comfuris P, Maassen C, Hemker HC. Anticardiolipin antibodies directed not to cardiolipin but to a plasma protein cofactor. Lancet 335: 1544, 1990.

102. Golden BD, Belmont HM. The role of microvasculopathy in the catastrophic antiphospholipid syndrome: comment on the article by Neuwelt et al. Arthritis Rheum 1998;41:751-3.

103. Grandone E, Margaglione M, Vecchione G. Antiphospholipid antibodies and risk of fetal loss: a pilot report of a cross-sectional study abstract. Thromb Haemost 1993; 69: 597.

104. Greco TP, Conti-Kelly AM, Ijdo J. Impact of the antiphospholipid syndrome: a critical coagulation disorder in women. Medscape Gen Med 1997; 17: 14-19.

105. Gris JC, Balducchi JP, Quere I, Hoffet M, Mares P. Enoxaparin sodium improves pregnancy outcome in aspirin-resistant antiphospholipid/antiprotein antibody syndromes. Thromb Haemost 2002; 87: 536-537.

106. Gris JC, Neveu S, Tailand ML Mares P. Use of low-molecular-weight heparin (Enoxaparin) or of a phenformin-like substance (Moroxydine Choride) in primary early recurrent aborters with an impaired fibrinolytic capacity. Thromb Haemost 1995; 73: 362-7.

107. Guerin V, Couchouron A, Vergnes C, Parrens E. Antiphospholipid syndromes with anti-human (32-glycoprotein I antibodies despite negative reactivity in conventional aPl and LA assays letter. Thromb Haemost 1997; 77: 1037-8.

108. Guerin V, Feighery C, Sim RB, Jackson J. Antibodies to P2-glycoprotein I a specific marker for the antiphospholipid syndrome. Clin Exp immunol 1997; 109: 304-9.

109. Gushiken F, Arnett F, Thiagarajan P. Primary antiphospholipid antibody syndrome with mutations in the phospholipids binding domain of P2-glycoprotein I. Amer J of Haematol 2000; 65: 160-5.

110. Hatasaka HH. Recurrent miscarriage: epidemiologic factors, definitions, and incnidence. Clin Obstet Gynecol 1994; 37: 625-34.

111. Harper MF, Hayes PM, Roubey RAS. Characterization of p2-glycoprotein I binding to phospholipids membrabes. Thromb Haemost 1998; 80: 610-614.

112. Harris EN. Immunology of antiphospholipid antibodies. In: Lahita R, ed. Systemic Lupus Erythematosus. 2nd ed. London: Churchill Livingstone; 1992: 305.

113. Harris EN, Spinnato JA. Should anticardiolipin tests be performed in otherwise healthy pregnant women? Am J Obstet Gynecol 1991; 165: 1272.

114. Horbach DA, van Oort E, Templemen MJ. The prevalence of a non-phospholipid-binding form of p2-glycoprotein I in human plasma. Thromb Haemost 1998; 80:791-7.

115. Howard MA, Firkin BG, Healy DL. Lupus anticoagulant in a woman with multiple spontaneous miscarriage. Am J Hematol 1987; 26:175.

116. Hughes GVR, Harris EN, Gharavi AE. The antiocardiolipin syndrome. J Rheumatol 1986; 13: 486.

117. Hughes GVR. The antiphospholipid syndrome: ten years on. Lancet 1993; 342:341-4.

118. Hunt В J, Doughty HA, Majumdar G, Buchanan N, Hughes G, Khamashta M. Thromboprophylaxis with low molecular weight heparin (Fragmin) in high-risk pregnancies. Thromb Haemost 1997; 77: 39-41.

119. Infante-Rivard C, David M, Gauthier R, Riverd GE. Lupus anticoagulant, anticardiolipin antibodies and fetal loss. N Engl J Med 1991; 325: 1063-6.

120. Karmochkine M, Mazoyer E, Marcelli A, Boffa MC, Piette JC. High prevalence of antiphospholipid antibodies in disseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost 1996;75:971.

121. Katano K, Aoki A, Sasa H, Ogasawara M, Matsuura E, Yagami Y. Beta 2-glycoprotein I-dependent anticardiolipin antibodies as a predictor of adverse pregnancy outcomes in healthy pregnant women. Hum Reprod 1996; 11:509-12.

122. Khamashta MA, Harris EN, Gharavi AE. Immune mediated mechanism for thrombosis: antiphospholipid antibody binding to platelet membranes. Ann Rheum Dis 1988; 47: 849.

123. Kitchens CS. Thrombotic storm. When thrombosis begets thrombosis. Am J Med 1998;104:381-5.

124. Krause I, blank M, Gilburt B, Shoenfeld Y. The effect of aspirin on recurrent fetal loss in experimental antiphospholipid syndrome. Am J Reprod Immunol 1993; 29: 155-61.

125. Kutteh WH. Antiphospholipid antibody-associated recurrent pregnancy loss: treatment with heparin and low-dose aspirin is superior to low-dose aspirin alone. Am J Obstet Gynecol 1996; 174: 1584-9.

126. Le Cam-Duches V, Chorin S, Fretigny M, Dehedsin D, Borg JY. Thrombophilic risk factors and idiopathic sudden sensorineural hearing loss. Thromb Haemost 2003; ISSN 1740 3340 (Suppl): (abstr).

127. Lee RM, Emlen W, Scott JR, Branch W, Silver RM. Anti-beta-2-glycoprotein I antibodies in women with recurrent spontaneous abortion, unexplained fetal death, and antiphospholipid syndrome. Am J Obstet Gynecol 1999; 181(3): 642-8.

128. Levine JS, Branch DW, Rauch J. The antiphospholipid syndrome. N Engl J Med 2002; 346: 752-763.

129. Lin QD. Investigation of the association between autoantibodies and recurrent abortions. Chin J Obstet Gynecol 1993; 28: 674.

130. Lockshin MD. Antiphospholipid antibody: babies, blood clots, biology. Jama 1997; 277:1549-51.

131. Lockshin MD. Pregnancy loss in the antiphospholipid syndrome. Thromb Haemost 1999; 82 (2): 641-8.

132. Loizou S, McCrea JD, Rudge AC. Measurement of anticardiolipin antibodies by an enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA): standartization and quantitation of results. Clin Exp Immunol 1985; 62:738.

133. Lyden TW, Vogt E, Ng AK, Johnson PM. Monoclonal antiphospholipid antibody reactivity against human placental trophoblast. J Reprod Immunol 1992; 22:1-14.

134. Lynch A, Byers T, Emlen W, Rynes D. The association of antibodies to p2-Glycoprotein I with pregnancy loss and pregnancy induced hypertension: a prospective study in low risk pregnancy. Obstet Gynecol 1999; 93: 193-8.

135. Makatsaria AD, Bitsadze VO, Khizroeva D, Dolgushina NV. A case of catastrophic antiphospholipid syndrome in pregnant woman with eclampsia. Thromb Haemost 2003; ISSN 1740 3340 (Suppl): (abstr CD029).

136. Maclean MA, Cumming GP, McCall F. The prevalence of lupus anticoagulant and anticardiolipin antibodies in women with a history of first trimester miscarriages. Br J Obstet Gynaecol 1994; 101: 103.

137. Maclouf J, Folco G, Patrono C. Eicosanoids and iso-eicosanoids: constitutive, inducible and transcellular biosynthesis in vascular disease. Thromb Haemost 1998; 79:691-705.

138. Martinuzzo ME, Forastiero RR, Carreras LO. Anti-beta-2-glycoprotein I antibodies: detection and association with thrombosis. Br J Haematol 1995; 89: 397.

139. Matsuda J, Gotoh M, Saitoh N, Tsukamoto M, Yamamoto T. Anti-annexin antibody in the sera of patients with habitual fetal loss or preeclampsia. Thromb Res 1994; 75:105-6.

140. McNally T, Purdy G, Machin SJ, Isenberg DA. The use of an anti-p2-glycoprotein I assay for discrimination between anticardiolipin antibodies associated with infection and increased risk of thrombosis. Br J Haematol 1995;91:471-3.

141. Miret С, Cervera R, Reverter JC. Antiphospholipid syndrome without antiphospholipid antibodies at the time of the thrombotic event: transient seronegative antiphospholipid syndrome? Clin Exp Rheumatol 1997;15:541-4.

142. Nakamura N, Kuragaki C, Shidara Y, Yamaji K, Wada Y. antibody to annexin V has antiphospholipid and lupus anticoagulant activity. Am J Hematol 1995; 49: 347-8.

143. Nash M, Camilleri RS, Kunka S, Cohen H. A proposed ISTH revised classification for the antiphospholipid syndrome. Thromb Haemost 2003; ISSN 1740 3340 (Suppl): (abstr P0932).

144. Nimpf J, Bevers EM, Bomans PH, Till U, Zwaal RF. Prothrombinase activity of human platelets is inhibited by p2-glycoprotein I. Biochem Biophys Acta 1986; 884: 142-149.

145. Ogasawara M, Aoki K, Matsuura E, Sasa H, Yagami Y. Anti-p2-Glycoprotein I antibodies and lupus anticoagulant in patient with recurrent pregnancy loss: prevalence and clinical significance. Lupus 1996; 5:587-92.

146. Ogasawara M, Aoki K, Matsuura E, Sasa H, Yagami Y, Susumori K. Recurrent abortion and moderate or strong antiphospholipid antibody production. Int J Gynaecol Obstet 1998; 62: 183-8.

147. Oosting JD, Derksen RH, Bobbink IWG. Antiphospholipid antibodies directed against a combination of phospholipids with prothrombin, protein С or protein S: an explanation for their pathogenic mechanism? Blood 1993; 81:2618.

148. Ornstein MH, Rand JH. An association between refactory HELLP syndrome and antiphospholipid antibodies during pregnancies: a report of 2 cases. J Rheumatol 1994; 21:1360-4.

149. Oshiro ВТ, Silver RM, Scott JR, Yu H, Branch DW. Antiphospholipid antibodies and fetal death. Obstet Gynecol 1996; 87:489493.

150. Out HJ, Kooijman CD Bruinse HW, Derksen RHWM. Histopayhological findings in placentae from patients with intra-uterine fetal death and antiphospholipid antibodies. Eur J Obstet Gynaecol Reprod Biol 341:179,1991.

151. Parazzini F, Acaia B, Faden D. Antiphospholipid antibodies and recurrent abortion. Obstet Gynecol 1991; 77: 854.

152. Parke AL, Wilson D, Maier D. The prevalence of antiphospholipid antibodies in women with recurrent spontaneous abortion women with successful pregnancies and women who have never been pregnant. Arthritis Rheum 1991; 34:1231.

153. Pasquer E, Amiral J, Mottier D. A cross sectional study of antiphospholipid-protein antibodies in patients with venous thromboembolism. Thromb Haemost 2001;86:538-42.

154. Pengo V, Biasioli A. The risk of overdiagnosis of antiphospholipid antibody syndrome. Thromb Haemost 2001; 86:933.

155. Permpikul P, Rao LVM, Rapaport SI. Functional and binding studies of the roles of prothrombin and beta-2-glycoprotein I in the expression of lupus anticoagulant activity. Blood 1994;83:2878-92.

156. Petri M. Management of thrombosis in antiphospholipid antibody syndrome. Rheum Dis Clin North Am. 2001; 27: 633-642, VIII.

157. Pierangeli SS, Goldsmith GH, Branch W, Harris EN. Antiphospholipid antibody: functional specificity for inhibition of prothrombin activation by the prothrombinase complex. Br J Haematol 1997;97:768-74.

158. Preston PE, Rosendaal FR, Walker ID. Increased foetal loss in women with heritable thrombophilia. Lancet 1996; 348: 913-6.

159. Previtali S, Barbui T, Galli M. Anti- p2-glycoprotein I and anti-prothrombin antibodies in antiphospholipid-negative patients with thrombosis. Thromb Haemost 2002;88:729-32.

160. Price BE,Rauch J, Shia MA. Antiphospholipid antibodies bind to apoptotic, but not to viable, thymocytes in a p2-glycoprotein I dependent manner. J Immunol 1996; 157: 2201-2208.

161. Rai R, Regan L, Hadley E, Dave M, Cohen H. Randomised controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage associated with antiphospholipid antibodies. Br Med J 1997;314:253-7.

162. Rai R, Regan L, Hadley E, Dave M, Cohen H. Second trimester pregnancy loss is associated with activated protein С resistance. Br J Haematol 1996; 92: 489-90.

163. Rai RS, Regan L, Cohen H. Placental thrombosis and second trimester miscarriage is association with activated protein С resistance. Br J Obstet Gynaecol 1996; 103: 842-4.

164. Rand JH. Antiphospholipid antibody-mediated disruption of the annexin V antithrombotic shield: a thrombogenic mechanism for the antiphospholipid syndrome. J Immunol 2000; 15:107.

165. Rand JH. The annexinopathies: a new class of diseases. N Engl J Med. 1999; 340: 1035-6.

166. Rand JH, Wu XX, Andree HAM. Antiphospholipid antibodies accelerate plasma coagulation by inhibiting annexin V binding to phospholipids: a "lupus procoagulant" phenomenon. Blood 1998; 92:1652.

167. Rand JH, Wu XX, Andree HAM, Guller S, Scher J, Lockwood CJ. Antiphospholipid immunoglobulin G antibodies reduce annexin-V levels on syncytiotrophoblst apical membranes and in culture media of placental villi. Am J Obstet Gynecol 1997;177:918-923.

168. Rand JH, Wu XX, Gil J, Guller S, Scher J, Lockwood CJ. Reduction of annexin-V (placental anticoagulant protein-I) on placental villi ofwomen with antiphospholipid antibodies and recurrent spontaneous abortion. Am J Obstet Gynecol 1994;171:1566-72.

169. Rand JH, Wu XX, Andree HA, Lockwood CJ. Pregnancy loss in the antiphospholipid- antibody syndrome: a possible thrombogenic mechanism. NEngl J Med 1997; 337: 154-60.

170. Rauch J, Janoff AS. The nature of antiphospholipid antibodies. J Rheumatol 1992; 19: 1782.

171. Rauch J, Tannenbaum M, Janoff AS. Distinguishing plasma lupus anticoagulants from anti-factor antibodies using hexagonal (II) phase phospholipids. Thromb Haemost 1989; 62:892.

172. Reber G, Arvieux J, Comby E, Degenne D. Multicenter evaluation of nine commercial kits for the quantitation of anticardiolipin antibodies. Thromb Haemost 1995; 73:444-52.

173. Reyes H, Dearing L, Shoenfeld Y. Antiphospholipid antibodies: a critique of their heterogeneity and hegemony. Semin Thromb Hemost 1994; 20:27.

174. Reyes H, Dearing L, Bick RL. Laboratory diagnosis of antiphospholipid syndromes. Clin Lab Med 1995; 15:85.

175. Riyazi N, Leeda M Dekker GA. Low-molecular-weight heparin combined with aspirin in pregnant women with thrombophilia and a history of preeclampsia or fetal growth restriction: a preliminary study. Eur J Obstet Reprod Biol 1998; 80: 49-54.

176. Robert JM, Macara LM, Chalmers EA, Smith GC. Inter-assay variation in antiphospholipid antibody testing. BJOG 2002; 109: 348-349.

177. Rodrigues JR, Carrasco MG, Deleze M. Predictive factors and prevention of catastrophic antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum 1997;40:S301.

178. Rote NS, Vogt E, De Vere G. The role of placental trophoblast in the pathophysiology of the antiphospholipid antibody syndrome. Am J Reprod Immunol 1998; 39:125.

179. Roubey RAS. Autoantibodies to phospholipids-bonding plasma proteins: a new view of lupus anticoagulants and other "antiphospholipid" antibodies. Blood 1994; 84: 2854.

180. Roubey RAS, Maldonado MA Byrd S. Comparison of an enzyme-linked immunosorbent assay for antibodies to p2-Glycoprotein I and a conventional anticardiolipin immunoassay. Arthritis Rheum 1996; 39: 1606-7.

181. Roubey RAS. Immunology of the antiphospholipid antibody syndrome: antibodies, antigens, and autoimmune response. Thromb Haemost 1999; 82(2): 656-61.

182. Sanmarco M, Soler C. Prevalence and clinical significance of IgG isotype anti-p2-glycoprotein I antibodies in antiphospholipid syndrome: a comparative study with anticardiolipin antibodies. J Lab Clin Med 1997; 129:499-506.

183. Sanson В J, Friederich PW, Simioni P, Zanardi S. The risk for abortion and still birth in antithrombin-, protein C-, and protein S-deficient women. Thromb Haemost 1996; 75: 387-8.

184. Sanson BJ, Lensing AWA, Prins MH, Ginsberg JS, Barkagan ZS, Labenne-Pardonge E, Brenner B. Safety of low-molecular-weight heparin in pregnancy: a systematic review. Thromb Haemost 1999; 81: 668-72.

185. Sarig G, Hoffman R, Younis J, Lanir N, Blumenfeld Z, Brenner B. Thrombophilia is common in women with pregnancy loss and is associated with late pregnancy wastage. Thromb Haemost 1999; 226 (Suppl.): (abstr).

186. Saxena R, Saraya AK, Kotte VK. Evaluation of four coagulation tests to defect plasma lupus anticoagulants. Am J Clin Pathol 1991; 96:755.

187. Sheng Y, Kandiah DA, Krilis SA. Anti-p2-glycoprotein I autoantibodies from patients with the antiphospholipid syndrome bind to P2-glycoprotein I with low affinity: dimerization of p2-glycoprotein I antibody affinity. J Immunol 1998;161:2038-43.

188. Shi W, Chong BH, Chesterman CN. p2-glycoprotein I is a requirement for anticardiolipin antibodies binding to activated platelets: differences with lupus anticoagulants. Blood 1993; 81:1255-1262.

189. Schousboe I. p2-Glycoprotein I: a plasma inhibitor of the contact activation of the intrinsic blood coagulation pathway. Blood 1985; 66: 1086-1091.

190. Schleider MA, Nachman RL, Jaffe EA. A clinical study of the lupus anticoagulant. Blood 1976;6:1421.

191. Shapiro SS, Rajagopalon V. Hemorrhagic disorders associated with circulating inhibitors Chapter 7. In: Ratnoff OD, Forbes CD, eds. Disorders of Hemostasis. Philadelphia: WB Saunders; 1996:208.

192. Sheng Y, Kandiah DA, Krilis SA. Beta-2-glycoprotein I: target antigen for antiphospholipid antibodies. Immunological and molecular aspects. Lupus 1998;7:S5-S9.

193. Shi BS, Chong BH, Chesterman CN. Вeta-2-glycoprotein I is a requirement for anticardiolipin antibodies binding to activated platelets: differences with lipis anticoagulants. Blood 1993; 81:1255.

194. Siaka C, Lambert M, Caron C. Low prevalence of antiannexin V antibodies in antiphospholipid syndrome with fetal loss. Rev Med Interne 1999; 20: 762.

195. Silver RM, Porter TF, Branch DW. Anticardiolipin antibodies: clinical consequences of "low titers". Obstet Gynecol 1996; 87: 494-500.

196. Singh AK. Immunopathogenesis of the antiphospholipid antibody syndrome: an update. Curr Opin Nephrol Hypertens 2001; 10:355.

197. Sorice M, Circella A, Garofalo GT. Anticardiolipin and anti-beta-2-GPI are two distinct populations of antibodies. Thromb Haemost 1996; 75:303.

198. Sugi T, Katsunuma J, Izumi SI, Mclntyre J, Makino T. Prevalence and heterogeneity of antiphosphatidylethanolamine antibodies in patients with recurrent early pregnancy losses. Fertil Steril 1999; 71: 1060-5.

199. Tanne DT, Triplett DA, Levine SR. Antiphospholipid-protein antibodies and ischemic stroke: not just cardiolipin any more. Stroke 1998; 29:1755.

200. Taylor M, Cauchi MN, Buchanan RRC. The lupus anticoagulant, anticardiolipin antibodies and recurrent miscarriage. Am J Reprod Immunol 1990; 23:33.

201. Teixido M, Font J, reverter JC, Cervera R. Anti- 02-Glycoprotein I antibodies: a useful marker for the antiphospholipid syndrome. Br J Rheumatol 1997; 36: 113-6.

202. Thiagarajan P,Pengo V, Shapiro SS. The use of the dilute Russel viper venom time for the diagnosis of lupus anticoagulants. Blood 1986; 68: 869.

203. Triplett DA. Clinical significance of antiphospholipid antibodies. Am Soc Clin Pathol Press: Hemostasis Thrombosis. Check Sample 10:1-30, 1988.

204. Triplett DA. Protean clinical presentation of antiphospholipid-protein antibodies. Thromb Haemost 1995; 74:329-37.

205. Triplett DA, Asherson RA. Pathophysiology og the catastrophic antiphospholipid syndrome (CAPS). Am J Hematol 2000; 65:154-9.

206. Triplett DA. Antiphospholipid-protein antibodies: laboratory detection and clinical relevance.

207. Tripodi A. Laboratory diagnosis of thrombophilic states: where do we stand? Pathophysiol Haemost Thromb 2002;32:245-8.

208. Wilson WA, Gharavi AE, Koike T. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome: report of an international workshop. Arthritis Rheum. 1999: 42: 1309-1311.

209. Windyga J, Bykowska K. Lupus anticoagulant and elevated anticardiolipin antibodies as risk factors for venous thromboembolism. Thromb Haemost 2003; ISSN 1740 3340 (Suppl): (abstr P1537).

210. Zanon E, Saggiorato G, Ramon R, Carraro G, Girolami A. Anti-prothrombin antibodies in patients with recurrent venous thromboembolism. Thromb Haemost 2003; ISSN 1740 3340 (Suppl): (abstr PI 527).