Клиническое значение контроля маркеров активации свертывания крови при проведении противотромботической терапии у беременных, рожениц и родильниц с тромбофилией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Самбурова, Наталья Викторовна

• Самбурова, Наталья Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Самбурова, Наталья Викторовна

Введение . стр.

Глава I Акушерская патология, система гемостаза и значение применения молекулярных маркеров тромбофилии ,1-1 | ■»

Обзор литературы). стр.

1.1 Акушерская патология и система гемостаза. стр.

1.2 Молекулярные маркеры тромбофилии, их значение в клинической и акушерской практике. стр.

Глава II Общеклиническая характеристика больных. Материалы и методы исследования. стр.

2.1. Клиническая характеристика обследованных пациенток стр.

2.2. Методы исследования. стр.

Глава III Динамика молекулярных маркеров тромбофилии при физиологическом течении беременности, родов и послеродового периода. стр.

Глава IV Молекулярные маркеры тромбофилии у пациенток с осложненным течением беременности. стр.

4.1. Молекулярные маркеры тромбофилии у пациенток с синдромом потери плода. стр.

4.2. Молекулярные маркеры тромбофилии у пациенток с гестозом. стр.

4.3. Молекулярные маркеры тромбофилии у пациенток с отслойкой нормально расположенной плаценты в анамнезе. стр.

4.4. Молекулярные маркеры тромбофилии у беременных с тромбозами в анамнезе. стр.

Глава V Значение мониторинга молекулярных маркеров тромбофилии в процессе ведения беременности, родов и послеродового периода. стр.

5.1. Мониторинг молекулярных маркеров тромбофилии у пациенток с отягощенным акушерским и тромботическим анамнезом, наблюдаемых с фертильного цикла и первой половины беременности . стр.

5.2. Мониторинг молекулярных маркеров тромбофилии у пациенток с развившимся гестозом. стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение контроля маркеров активации свертывания крови при проведении противотромботической терапии у беременных, рожениц и родильниц с тромбофилией»

За последние десятилетия благодаря прогрессу в развитии фундаментальных наук и внедрению в медицинскую практику новейших достижений молекулярной медицины и генетики, клинической иммунологии и гемостазиологии, существенно расширились преставления о причинах и патогенезе многих патологических состояний в общеклинической и акушерской практике (Патрушев Л.И., 1998г.; Серов В.Н., 2002г., 2007г.)

Начиная с конца XX века (1987г.) были последовательно открыты антифосфолипидный синдром (АФС), целый ряд ранее неизвестных, но широко распространенных генетических дефектов, предрасполагающих к тромбозам (мутация фактора V Лейден, мутация протромбина, мутация метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена (PAI-1), полиморфизм тромбоцитарных рецепторов и пр.), описаны молекулярные механизмы тромбообразования; прочно вошло в клиническую практику понятие «тромбофилия», характеризующее генетически обусловленное или приобретенное состояние повышенного риска тромботических и тромбоэмболических осложнений (Martinelli J., 2000; Bick R.L., 2001; 2005 и др.).

С позиции тромбофилии стало возможным объяснить причины и механизмы развития не только тромбозов и тромбоэмболий, но и большинства акушерских осложнений (привычного невынашивания, гестоза, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, внутриутробной задержки развития и антенатальной гибели плода и пр.) (Макацария А.Д., 2003г.; 2007г.).

Многочисленными исследованиями, проведенными в последние годы, доказана роль тромбофилии в развитии акушерских осложнений (Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 2004г., 2007г.; Мхеидзе Н.Э., 2006г.; De Groot et al, 1999; Bick et al., 2000; Brenner, 2003; 2006; Steegers-Theunissen R.P.M. et al., 2004; Kupfermine, 2004; Grandone, 2007 и др.), которые в большинстве своем развиваются вследствие патологии в системе гемостаза, тромбирования сосудов матки и нарушения функционирования маточно-плацентарной и плодово-плацентарной системы.

Изменение представления о причинно-следственных отношениях нарушений в системе гемостаза, которые прежде рассматривались как вторичные, и акушерских осложнений способствовало формированию принципиально нового подхода к проведению профилактических и терапевтических мероприятий в группах риска (Савельева Г.М., 2002г.; Preston F.E., Rosendaal F.R., 2001 и др.).

Применение противотромботических препаратов (антикоагулянтов и антиагрегантов) у пациенток с тромбофилией, позволили минимизировать осложнения беременности и в подавляющем большинстве случаев доводить беременность до оптимального для родоразрешения срока (Гениевская М.Г., 2002г., Долгушина Н.В. 2002г., 2007г. и др.), что еще раз подтвердило роль нарушения в системе гемостаза в этиологии и патогенезе указанных осложнений.

Широкое внедрение в акушерскую практику антитромботических препаратов определяет важность адекватного лабораторного мониторинга при проведении противотромботической терапии у пациенток группы риска, включая весь период беременности, роды и послеродовый период.

Целью нашего исследования явилось разработка и внедрение рекомендаций по ведению беременности, родов и послеродового периода у женщин с тромбофилией на основе комплексного клинико-лабораторного исследования с использованием мониторинга маркеров активации системы гемостаза.

Для достижения данной цели поставлены следующие задачи:

1. Изучить динамику молекулярных маркеров тромбофилии (TAT, F1+2, Д-димер) и агрегационной активности тромбоцитов с различными индукторами агрегации у соматически здоровых женщин в процессе физиологического течения беременности, родов и послеродового периода.

2. Изучить уровни молекулярных маркеров тромбофилии (TAT, F1+2, Д-димер) и агрегационной активности тромбоцитов с различными индукторами агрегации у пациенток с синдромом потери плода, гестозом, преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты и тромбозами в анамнезе вне беременности и в период гестации.

3. Оценить клиническое значение определения уровней молекулярных маркеров тромбофилии (TAT, F1+2, Д-димер) у пациенток с синдромом потери плода, гестозом, преждевременной ' отслойкой нормально расположенной плаценты и тромбозами в анамнезе на этапе планирования беременности и на ранних сроках беременности.

4. Оценить клиническое значение определения уровней молекулярных маркеров тромбофилии (TAT, F1+2, Д-димер) у пациенток с синдромом потери плода, гестозом, преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты и тромбозами в анамнезе в процессе ведения беременности, родов и послеродового периода.

5. Совершенствовать принципы ведения беременности, родов и послеродового периода с синдромом потери плода, гестозом, преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты и тромбозами в анамнезе с учетом мониторинга молекулярных маркеров тромбофилии.

Научная новизна работы:

Впервые проведено исследование, посвященное изучению клинического значения определения уровней молекулярных маркеров тромбофилии (ТАТ, F1+2, Д-димеров) в подготовке к беременности, ведении гестационного и послеродового периода у пациенток с тромбофилией.

Изучена динамика молекулярных маркеров тромбофилии при беременности и в послеродовом периоде у пациенток с физиологическим течением гестационного периода.

Исследованы уровни молекулярных маркеров тромбофилии у пациенток с тромбозами и осложнениями беременности в анамнезе (синдромом потери плода, гестозом, преждевременной отслойкой плаценты), а также у беременных с развившимся гестозом различной степени тяжести.

Определена роль маркеров тромбофилии и Д-димера в частности при мониторинге противотромботической терапии у пациенток с тромбозами и осложнениями беременности в анамнезе.

Показано значение определения Д-димеров в выборе тактики лечения пациенток с гестозом и контроле проводимой профилактики тромботических и геморрагических осложнений.

Практическая значимость:

Проведенное исследование показало важность определения молекулярных маркеров активации свертывания крови у пациенток с тромбофилией.

Показано, что определение Д-димеров у пациенток с тромбофилией и осложнениями беременности или тромбозами в анамнезе, планирующих беременность и на ранних сроках беременности, позволяет оценить риск развития повторных осложнений беременности и рецидива тромбоза. У пациенток с развившимся гестозом — риск не только тромботических, но и геморрагических осложнений.

Определение высоких значений молекулярных маркеров тромбофилии у пациенток с осложнениями тромботического характера в анамнезе позволяет обосновать необходимость противотромботической профилактики, проведение которой предупреждает развитие гестоза, ПОНРП, тромбозов и невынашивание беременности.

Обосновано значение контроля маркеров тромбофилии в процессе проведения противотромботической терапии у пациенток с тромбофилией, тромботическими и акушерскими осложнениями в анамнезе и у пациенток с гестозом.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У пациенток с тромботическими и акушерскими (СПП, гестоз, ПОНРП) осложнениями в анамнезе, обусловленными генетической тромбофилией и/или циркуляцией антифосфолипидных антител, даже вне беременности и на ранних сроках имеет место повышенный гемокоагуляционный потенциал, что можно обнаружить определением уровней молекулярных маркеров тромбофилии (TAT, F1+2, Д-димер).

2. У пациенток с развившимся гестозом уровень молекулярных маркеров тромбофилии (Д-димера в частности), характеризующих нарастающую степень гиперкоагуляции, повышен во всех случаях и коррелирует с тяжестью течения гестоза.

3. Определение уровня Д-димера у пациенток с тромбофилией, планирующих беременность, и на ранних сроках беременности позволяет оптимизировать противотромботическую профилактику, предупреждающую развитие тромбоза и акушерских осложнений, а у пациенток с развившимся гестозом - проведение дифференцированной профилактики тромбогеморрагических осложнений в связи с прогрессированием ДВС-синдрома.

Личный вклад соискателя

Личный вклад автора в работу заключается в определении цели и задач исследования, непосредственном участии в получении результатов, их анализе и обобщении. Все полученные результаты статистически обработаны лично автором. Результаты диссертационной работы представлены в научных публикациях. В целом личный вклад оценен как превышающий 80%.

Апробация диссертационного материала

Диссертация обсуждена и апробирована на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова и врачей родильного дома при городской клинической больнице №67 г. Москвы 14 мая 2008 г. (Протокол № 11). Диссертация рекомендована к защите.

Внедрение результатов в практику:

Полученные результаты исследования и основные рекомендации используются в практической работе консультативно-диагностического центра родильного дома при городской клинической больнице № 67 г.Москвы, Медицинского Женского Центра г.Москвы и внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.

Публикации:

По представленной работе опубликовано 8 научных работ, в том числе 2 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации:

Диссертационная работа изложена в традиционной форме, состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа представлена на 132 страницах машинописного текста, иллюстрирована 19 рисунками и 26 таблицами. Библиографический указатель включает 199 источника литературы, из которых 54 - отечественных и 145 - иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Самбурова, Наталья Викторовна

ВЫВОДЫ:

1. Контроль уровня молекулярных маркеров тромбофилии (ТАТ, F1+2, Д-димера), характеризующего степень активации системы свертывания крови, у пациенток с тромбофилией является эффективным методом оценки степени риска тромботических и акушерских осложнений и важнейшим критерием эффективности проводимой противотромботической терапии в дородовом и послеродовом периодах.

2. Физиологическое течение беременности, сопровождаемое ростом коагуляционного потенциала крови, характеризуется увеличением уровней молекулярных маркеров тромбофилии, наиболее выраженным после 20 недель беременности. Уровень Д-димера до конца I триместра беременности соответствует таковому у небеременных, к концу II триместра может достигать значений 1,0 мкг/мл, концу III триместра — 1,5 мкг/мл.

3. Повышенный уровень Д-Димера в фертильном цикле и в I триместре беременности выявляется у 40,0% пациенток группы риска акушерских (СПП, гестоза, ПОНРП) и тромботических осложнений и определяет степень этого риска.

4. У беременных с развившимся гестозом уровень Д-димера во всех случаях достоверно превышает норму, характеризуя нарастающую степень гиперкоагуляции, и отражает тяжесть течения гестоза.

5. Профилактическое применение противотромботических препаратов (НМГ и аспирина) у пациенток с тромбофилией, начиная с фертильного цикла и ранних сроков беременности, способствует снижению молекулярных маркеров тромбофилии до нормативных значений и позволяет предупредить развитие и тромботических, и акушерских осложнений.

6. Контроль уровня молекулярных маркеров тромбофилии (Д-димера) у пациенток с развившимся гестозом обеспечивает дифференцированный подход к профилактике тромбогеморрагических осложнений, связанных с развитием и прогрессированием ДВС-синдрома.

7. У пациенток с тромботическими осложнениями в анамнезе и комбинированными формами тромбофилии, переводимых в послеоперационном периоде на варфарин, контроль уровня молекулярных маркеров тромбофилии (Д-димера) может служить критерием эффективности проводимой варфаринотерапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Гемостазиологическое исследование у пациенток с тромбофилией, отягощенным тромботическим и акушерским анамнезом, в том числе семейным, должно включать определение маркеров тромбофилии (ТАТ, F1+2, Д-димера) и агрегационной активности тромбоцитов, позволяющих оценить степень активации свертывания крови и риск рецидива тромбоза и акушерских осложнений при прогрессировании беременности.

2. Исходно высокие значения маркеров активации свертывания крови, при • отсутствии признаков гипокоагуляции и других противопоказаний, являются показанием к назначению противотромботических препаратов.

3. При чрезмерно высоких значениях Д-димера следует дополнительно провести общеоценочные тесты оценки состояния гемостаза, исключающих коагулопаческое состояние.

4. При проведении противотромботической терапии рекомендуется определение молекулярных маркеров тромбофилии в динамике, что позволяет контролировать эффективность проводимой терапии.

5. Отягощенный тромботический и акушерский анамнез следует рассматривать как показание к определению у пациенток уровней молекулярных маркеров тромбофилии, характеризующих степень активации системы свертывания крови.

6. У пациенток с развившимся гестозом, в особенности тяжелого и средней степени тяжести течения, гемостазиологическое исследование должно включать определение маркеров активации свертывания, позволяющих оценить степень прогрессирования ДВС-синдрома.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Самбурова, Наталья Викторовна, 2008 год

1. Агаджанова А. А. Основные подходы к комплексной терапии антифосфолипидного синдрома в клинике невынашивания беременности. // Акушерство и гинекология. — 1999. №3 - с.6-8.

2. Баймурадова С.М. Дефекты имплантации и тромбофилия // АГ-инфо 2006. №3 // http://www.ag-info.ru/jaginfo/2006-3/15.

3. Баймурадова С.М. Патогенез, принципы диагностики, профилактики и терапии повторных потерь плода, обусловленных приобретенными и генетическими дефектами гемостаза// Дис. д-ра мед. наук- М., 2006.-260с.

4. Балуда В.П., Деянов И.И., Балуда М.В. и др. Под редакцией Балуды В.П. Профилактика тромбозов. // Саратов, изд-во Саратовского ун-та, 1992.175 с.

5. Баркаган З.С., Костюченко Г.И., Котовщикова Е.Ф. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов. // Патология кровообращения и кардиохирургия, 2002, №1.

6. Баркаган З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии. //М., Изд-во «Ньюдиамед», 2000г. 148с.

7. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза. // Москва, изд-во «Ньюдиамед-АО», 1999г. 224с.

8. Баркаган З.С., Сердюк Г.В. Невынашивание беременности при нарушениях в системе гемостаза. // Гематология и трансфузиология, 1991. -№4-с.З-4.

9. Бицадзе В.О. Принципы диагностики и патогенетической профилактики основных осложнений беременности, обусловленных тромбофилией: Дис. .д-ра мед. наук. Москва, 2003. - 268 с.

10. Бокарев И.Н., Бокарев М.И. Тромбофилии, венозные тромбозы и их лечение.// Клин. мед. 2002. - N. 5 - С. 4-8.

11. Бокарев И.Н., Козлова Т.В. Принципы рациональной терапии оральными антикоагулянтами // Тромбоз, гемостаз и реология, 2000. - №4(4). - с. 16-23.

12. Воробьев А.И., Буевич Е.И. Проблемы физиологии и патологии системы гемостаза. // Барнаул, 2000г.

13. Гениевская М.Г. Патогенетическое обоснование противотромботической терапии невынашивания беременности у больных с, антифосфолипидным синдромом. // Автореф. дис. канд. мед. наук.- М., 2000.-24с.

14. Гениевская М.Г., Макацария А.Д. // Акушерство и гинекология, 2002. -№2. - С.24-27.

15. Громыко Г.Л. Роль антифосфолипидного синдрома в развитии акушерских осложнений. // Проблемы репродукции, 1997,-№4.- с. 1318.

16. Демидова Е.М. Привычный выкидыш. (Патогенез, акушерская тактика). // Автореферат дисс. докт. мед. наук. — Москва, 1993, с.42.

17. Демина Т.Н., Майлян Э.А., Гюльмамедова И.Д., Гюльмамедова В.А. Современные взгляды на иммунологию гестационного процесса // Репрод. здоровье женщины, 2003. № 13. - С. 43-48.

18. Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования. // Казань, изд-во ФЭК, 2000 г. 367с.

19. Зубаиров Д.М. Тромбофилии // Казанский мед.ж., 1996.-№1.- с. 1-5.

20. Калашникова Е.А., Кокаровцева С.Н. Ассоциация наследственных факторов тромбофилии с невынашиванием беременности у женщин в русской популяции.// http://www.imgen.narod.ru/thrombopreg.doc

21. Карпов Н.Ю., Баранов А.А., Шилкина Н.П. и др. Антитела к кардиолипину при беременности высокого риска // Клин, мед., 1999. № 4. - С. 19-22.

22. Кашежева А.З, Ефимов B.C. Гемокоагуляционный аспект развития гипергомоцистеинемии // Тромбоз, гемостаз и реология, 2000, -№4(4). -с. 32-33.

23. Коняев Б.В. Антифосфолипидный синдром. // Клиническая медицина, 1997.-Т.75.-№4.- с.52-53.

24. Кузник Б.И., Витковский Ю.А. Иммунный ответ и система гемостаза -проблемы физиологии и патологии системы гемостаза: труды проблемной комиссии при межведомственном Науч. Совете по гематологии и трансфузиологии РАМН. Барнаул, 2000г. - с. 119-127.

25. Кулаков В.И., Голубев В.А. Роль новых медицинских технологий в акушерстве, гинекологии и перинатологии. // Акуш. и гинек., 1999.- №2.-с.3-6.

26. Макаров В.А. Разработка новых методов диагностики и лечения нарушений гемостаза. // Проблемы физиологии и патологии системы гемостаза. Под ред. А.И. Воробьева, З.С. Баркагана, Барнаул, 2000. -с.35-38.

27. Макацария А.Д, Долгушина Н.В. Герпетическая инфекция, антифосфолипидный синдром и синдром потери плода. // Москва, 2002.-80с.

28. Макацария А.Д. Антифосфолипидный синдром М.: «РУССО», 2000.-373с.

29. Макацария А.Д. Бицадзе В.О. Антифосфолипидный синдром, генетические тромбофилии в патогенезе основных форм акушерской патологии // Рус. мед. журн., 2006.- Спец. выпуск. С. 2-10.

30. Макацария А.Д. Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., Долгушина Н.В., Юдаева JI.C. Хизроева Д.Х. Акиныпина С.В. Антифосфолипидныйсиндром иммунная тромбофилия в акушерстве и гинекологии. // М., «Триада-Х». 2007. - 456 с.

31. Макацария А. Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике. // М.: «РУССО», 2001. 704 стр.

32. Макацария А.Д., Киселева-Романова Е.А., Кролл Ж.Б., Бухаева Я.Ш. Тромбофилические состояния в акушерской и гинекологической практике. // Материалы научного форума «Новые технологии в акушерстве и гинекологии», 1999г, с.90-93.

33. Макацария А.Д., Просвирякова И.Г. Врожденные и наследственные дефекты гемостаза, предрасполагающие к рецидивирующим тромбозам, и беременность. // Акушерство и гинекология, 1989.- №6.-с.3-6.

34. Макацария А.Д., Раскуражев А.Б., Мищенко A.JT, Табакова Е.В. Вопросы патогенеза, диагностики и терапии осложнений беременности, связанных с циркуляцией волчаночного антикоагулянта. // Акушерство и гинекология, 1987 №12. - с.62-67.

35. Макацария А.Д. Белобородова Е.В., Баймурадова С.М., Бицадзе В.О. Гипергомоцистеинемия и осложнения беременности // М.: Триада-Х, 2005.-215с.

36. Матвеева Т.Е. Вопросы патогенеза и профилактики синдрома потери плода у беременных с тромбофилией. // Дисс.канд мед наук. М., 2002г. - 131с.

37. Насонов E.JI. Современные подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома. // Тер. архив, 2003; 5: 83-88.

38. Насонов E.JL, Алекберова З.С., Калашникова JI.A. и др. Антифосфолипидный синдром (синдром Hughes): 10 лет изучения в России///Клин, мед., 1998. № 2. - С. 411.

39. Насонов E.JL, Баранов А.А., Шилкина Н.П., Алекберова З.С. Патология сосудов при антифосфолипидном синдроме // Москва-Ярославль, 1995. -С. 162.

40. Патрушев Л.И. Тромбофилические состояния и современные методы их диагностики. // РМЖ, том 6, №3, 1998.

41. Пономарева И.В., Городничева Ж.А., Ванько Л.В. и др. Нарушения в системе гемостаза у беременных с патологическим уровнем антифосфолипидных антител. // Акушерство и гинекология, 1999.-№3.-с.20-23.

42. Прудникова Л.З., Алекберова З.С., Насонов Е.Л., Сидельникова В.М. Роль антител к фосфолипидам в развитии тромботических осложнений в акушерской практике. // Клин, мед., 1999.-№6.-с.59-64.

43. Савельева Г.М., Ефимов B.C., Кашежева А.З. Осложненное течениебеременности и гипергомоцистеинемия.// Акушерство и гинекология, 2000. №3 - с.3-5.

44. Сапина Т.Е., Клиническое значение раннего выявления антикоагулянта волчаночного типа у беременных с привычным невынашиванием и гестозами. // Автореф. дис. .кан. мед. наук. -М., 1997.-c.24.

45. Сапина Т.Е., Мищенко A.JI. Клиническое значение раннего выявления антикоагулянта волчаночного типа в противотромботической терапии у беременных с потерями плода в анамнезе. // Акушерство и гинекология, 1999.-№2.-с.30-34.

46. Сидельникова В.М. Невынашивание беременности — современный взгляд на проблему.// Акушерство и гинекология, 2007, №5, 24-27.

47. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М.: Триада-Х, 2002. - 304с.

48. Сидельникова В.М. Применение Омега-3 ПНЖК для профилактики и комплексного лечения тромбофилических нарушений при беременности // РМЖ, 2008 г. № 6,- с.417.

49. Старченко К.В. Значение определения резистентности к активированному протеину С и FV мутации Лейдена у беременных и родильниц с тромбозами // Автореферат дисс. канд. мед. наук. Москва, 2000г, 24с.

50. Шмелева В.М. Гипергомоцистеинемия и тромбоз // Тромбоз, гемостаз и реология, 2000. №4(4).

51. Amiral J. Molecular markers in thrombosis and hemostasis. Clin Appl Thrombosis/Hemostasis. 1997; 3:71-81

52. Annie Tewel Sadosty MD, Deepi G. Goyal MD, Eric T. Boie MD and Cynthia K. Chiu MD Emergency department D-dimer testing // Journal of Emergency Medicine Volume 21, Issue 4 , December 2001, Pages 423-429.

53. Baptista-Gonzalez HA, Rosenfeld-Mann F, Saavedra-Trejo MR, Castro-Lopez JL, Penuela-Olaya MA. Changes in the thrombophilic status in patientswith pre-eclampsia // Ginecol Obstet Мех. 1999 Apr;67:176-82.

54. Bar J, Blickstein D, Hod M, Bar-Hava I, Ben-Rafael Z, Rahmany-Babai J, Lahav J. Increased D-dimer levels in twin gestation. // Thromb Res. 2000 Jun 15;98(6):485-9.

55. Bates S.M., Grand'MaisonA., Johnston M., et al. A latex D-dimer reliably excludes venous thromboembolism. // Arch Intern Med. 2001; 161: 447-453.

56. Bel L, Santos-Silva A, Rumley A, Lowe G, Pereira-Leite L, Quintanilha A, Rebelo I. Elevated tissue plasminogen activator as a potential marker of endothelial dysfunction in pre-eclampsia: correlation with proteinuria. // BJOG. 2002 Nov;109(ll):1250-5.

57. Berman J., Girardi G., Salmon J.E. TNF-alpha is a critical effector and a target for therapy in antiphospholipid antibody-induced pregnancy loss // J. Immunol. 2005. - № 174 (1). - P. 485-490.

58. Bertina R.M. Molecular risk factors for thrombosis. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999.-Vol. 82.-N2.-p. 601-610.

59. Bick R.L, Arun В., Frenkel E.P. Disseminated intravascular coagulatin. Clinical and pathophysiological mechanisms and manifestations. // Haemostasis 1999; 29:111-134

60. Bick R.L., Frenkel E.P., Backer W.F., Sarode R. Hematological complication in obstetrics, pregnancy, and gynecology. // UK, Cambridge University press, 2006, p.607.

61. Bombeli T, Raddatz-Mueller P, Fehr J. Coagulation activation markers do not correlate with the clinical risk of thrombosis in pregnant women // Am J Obstet Gynecol. 2001 Feb; 184(3):382-9.

62. Bounameaux H., Schneider P.A., Reber G. et al. Measurement of plasma D-dimer for diagnosis of deep venous thrombosis. // Am J.Clin Pathol. 1989; 91:82-85.

63. Brenner В et al. Application of a bedside whole blood D-Dimer assay in the diagnosis of deep vien thrombosis. Blood Coagul.Fibrinolysis, 1995, 6, 219.

64. Brenner B. Thrombophilia and fetal loss.// Seminars in Thromb Haemost. -2003.-Vol. 29 (2)-P. 165-170.

65. Brenner B. Thrombophilia and pregnancy loss. // 16th Internationa! Congress on Thrombosis and Haemostasis, State jo the art. 2000. p. 19-23.

66. Brenner В., Sarig G., Wetner Z., Younis J., Blumenfeld Z., Lanir N. Thrombophilic polymorphisms in women with fetal loss. II Thromb. Mac. 1999; p. 82: 6-9.

67. Breton E. et al. Comparative study of four new and rapid D-Dimer assays to excude deep vien thrombosis or pulmonary embolism. // Abstract, XVth Congress of ISTH, Jerusalem, June 11-16, 1995.

68. Brill-Edwards P., Lee A. D-dimer testing in the diagnosis of acute venous thromboembolism.//Thromb. Haemost. 1999; 82:688-694.

69. Buller H.R., Agnelli G., Hull R.D., Hyers T.M., Prins M.N., Raskob G.E. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Throbolytic Therapy. // Chest. 2004 Sep; 126 (3 Suppl): 401-428 S.

70. Chan WS, Ginsberg JS. Diagnosis of deep vein thrombosis and pulmonary embolism in pregnancy. // Thromb Res. 2002 Aug 15;107(3-4):85-91

71. Chang-Liem GS, Lustermans FAT, van Wersch JWJ. Comaprison of the approaches of Latex and ELISA D-Dimer determination for the diagnosis of deep-vien thrombosis. //Haemostssis, 1991; 21:106-10.

72. Choi JW, Pai SH.Tissue plasminogen activator levels change with plasma fibrinogen concentrations during pregnancy. Ann Hematol. 2002 Nov;81(l 1):611-5. Epub 2002 Oct 23.

73. Comeglio P. Et al. Blood clotting activation during normal pregnancy. // Thromb.Res., 1996, 84, 199.

74. Confrancesco E. et al. Coagulation activation markers in the prediction of venous thrombosis after elective hip surgery. // Thromb.Haemost., 1997, 77, 267.

75. Cosmi В., Legnani C., Cini M., Favaretto E., Palareti G. D-dimer and factor VIII are independent risk factors for recurrence after anticoagulation withdrawal for a first idiopathic deep vein thrombosis. //Thrombosis research, 2008;122(5):610-7.

76. Cosmi В., Palareti G., D-dimer, oral anticoagulation, and venous thromboembolism recurrence. //Seminars in vascular medicine, 2005;5(4):365-70.

77. Couto E., Barini R., Nomura M.L., Annichino-Bizzacchi J.M. Methylene tetrahydrofolate reductase gene mutation together with anticardiolipinantibody duing pregnancy: a case report //San Paulo Med J., 2002.-№ 120 (5).- P.l52-153.

78. Dale S., Gostad G.O., Brosstad F et al. Comparison of three D-dimer assays for the diagnosis of DVT: ELISA, latex and an immunofiltration assay (NycoCard D-dimer) // Thromb Haemost. 1994; 71:270-274

79. D-dimer in the Diagnosis of DVT A Randomized Trial. // Journal Watch (General) 2003: 1-1.

80. D-dimer Testing Reduces Need for Ultrasound in Diagnosis of DVT. // Journal Watch Emergency Medicine 2003: 1-1.

81. Di Nisio M., Peters L., Middeldorp S. Anticoagulants for the treatment of recurrent pregnancy loss in women without antiphospholipid syndrome // Cochrane Database Syst. Rev. 2005. № 18 (2). CD004734.

82. Diagnosing DVT with D-dimer: Are We Ready Yet?. // Journal Watch Cardiology 2003: 4-4.

83. Drife J. Thromboembolism: Reducing maternal death and disability during pregnancy// Br. Med. Bull. 2003. - № 67 (1). - P. 177-190.

84. Dunn KL, Wolf JP, Dorfman DM, Fitzpatrick P, Baker JL, Goldhaber SZ.Normal D-dimer levels in emergency department patients suspected of acute pulmonary embolism. // J Am Coll Cardiol. 2002 Oct 16;40(8): 1475-8.

85. E. Verspyck, L. Marpeau. Thrombophilies et pathologies vasculaires placentaires.Revue de la literature. // La revue de medecine interne, 26 (2005) 103-1-8.

86. Edwin J. et al. The role plasma D-dimer concentration in the exclusion of pulmonary embolism. //Br.J.Haematol., 1996, 92, 725.

87. Elias A. et al. D-Dimer test and diagnosis of deep vien thrombosis: a comparative study of 7 assays. // Thromb.Haemost., 1996, 76, 518.

88. Erkan D., Merrill J.T. et al. High thrombosis rate after fetal loss in antiphospholipidvsyndrome: effective prophylaxis with aspirin. // Arthritis Rheum. 2001 Jun; 44 (6): 1466-7.

89. Farquharson R.G., Quenby S., Greaves M. Antiphospholipid Syndrome in Pregnancy: A Randomized, Controlled Trial of Treatment // Obstet. Gynecol. -2002. -№ 100. P. 408-413.

90. Fedullo P.F., Tapson V.F. The Evaluation of Suspected Pulmonary Embolism. // N Engl J Med 2003; 349: 1247-1256.

91. Fitzmaurice D.A., Blann A.D., Lip G.Y. Bleeding risks of antithrombotic therapy. //BMJ, 2002 Oct 12; 325 (7368): 828-31.

92. Francalanci I, Comeglio P, Liotta AA, Cellai AP, Fedi S, Parretti E, Mello G, Prisco D, Abbate R. D-dimer concentrations during normal pregnancy, as measured by ELISA. //Thromb Res. 1995 Jun l;78(5):399-405.

93. Gallus A.S. Management options for thrombophilias // Semin. Thromb. Hemost. 2005. - № 31 (1). - P. 118-126.

94. Gandra M.J., Fraga M., Saraiva J.P., Andrade J. Anticardiolipin antibodies and high risk pregnancy. // 16th Congress on thromb and haemost, Porto, 2000, abstr., p. 160.

95. Ginsberg J.S. Thromboembolism and pregnancy. II Thrombosis and Haemostasis J., 1999. Vol. 82. - N 2. - p. 620-626.

96. Ginsberg J.S., Brill-Edwards P., Demers С et al. A D-dimer in patients with clinically suspected pulmonary embolism. // Chest 1993; 104:1679-1684.

97. Girling J., de Swiet M. Inherited thrombophilia and pregnancy.// Curr Opin Obstet Gynecol. 1998.- Vol.10.-P.135-144.

98. Grandone E., Margaglione M. Inherited thrombophilia and gestational vascular complications.// Best Practice & Research Clin. // Haematol. 2003. -Vol. 16.-N. 2.-P. 321-332.

99. Granger K.A., Farquharson R.G., Obstetric outcome in antiphosholipid syndrome. //Lupus, 1997; 6: p. 509-513.

100. Greer I.A. Prevention of venous thromboembolism in pregnancy. // Best Pract Res Clin Haematol. 2003 Jun;16(2):261-78

101. Harenberg J, Merx K, Hoffmann U, Tolle AR, Huisman MV. Association of changes in D-dimer and other coagulation markers with changes in Marder score after treatment of acute venous thrombosis. // J Thromb Thrombolysis. 2002 Aug;14(l):73-8.

102. Harvey R.L. et al. Deep vien thrombosis in stroke. The use of plasma D-dimer level as a screening test in the rehabilitation setting. // Stroke, 1996, 27, 1516.

103. Heim S.W., Schectman J.M., Siadaty M.S., Philbrick J.T. D-Dimer Testing for Deep Venous Thrombosis: A Metaanalysis.// Clin Chem 2004; 50: 11361147.

104. Hirsh J, Raschke R. Heparin and low-molecular-weight heparin: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. //Chest. 2004 Sep; 126(3 Suppl):188S-203S.

105. Hoke M, Kyrle PA, Philipp K, Pabinger I, Kaider A, Schonauer V, Quehenberger P, Eichinger S. Prospective evaluation of coagulation activation in pregnant women receiving low-molecular weight heparin. //Thromb Haemost. 2004 May;91(5):935-40.

106. Homocysteine levels in women with antiphospholipid syndrome and normal fertile controls / Lee R.M., Brown M.A., Ward K., Nelson L., Branch D.W., Silver R.M. // J. Reprod. Immunol. 2004. - V. 63 (1). - P. 23-30.

107. Janssen M.C. et al. D-dimer determination to assess regression of deep venous thrombosis. //Thromb.Haemost., 1997, 78, 799.

108. Janssen M.C.H., Heebels A.E., de Metz M., Verbruggen H. Et al. Reliability of five rapid D-dimer assays compared to ELISA in the exclusion of deep venous thrombosis. //Thromb. Haemost 1997; 77: 262-266.

109. Jilma В., Kamath S., Lip G. Y.H. Antithrombotic therapy in special circumstances // BMJ. 2003. - V. 326. -P. 37-40.

110. Kakkar V., Breddin H., Hach V., Nakov R. Effect of different tratment regimens on markers of coagulation and thrombin generation in patients with deep vein thrombosis. // 16th Congress oh thrombosis and haemostasis, Porto, 2000, abstr., p. 67.

111. Kdous M., Hachicha R., Lombroso R., Gallardo G. Antiphospholipid antibodies and pregnancy // Tunis Med. 2005. - V. 83 (1). - P. 1-5.

112. Kobayashi T, Sumimoto K, Tokunaga N, Sugimura M, Nishiguchi T, Kanayama N, Terao T. Coagulation index to distinguish severe preeclampsia from normal pregnancy. // Semin Thromb Hemost. 2002 Dec;28(6):495-500.

113. Kobayashi T, Tokunaga N, Sugimura M, Kanayama N, Terao T. Predictive values of coagulation/fibrinolysis parameters for the termination of pregnancy complicated by severe preeclampsia. // Semin Thromb Hemost. 2001 ;27(2): 137-41.

114. Kozman H. Et al. Deep venous thrombosis is prediction by D-dimer. // South. Med. J., 1997, 90, 907.

115. Kupferminc M.J., Eldor A., Steiman N., Many A., Baram A., Jaffa A., Fait G., Lessing J.B. Increased frequency of genetic thrombophilias in women with complications of pregnancy. //N. Engl. J. Med., 1999; 340: p. 9-13.

116. Lackwood C.J. Inherited thrombophilias in pregnant patients: detection and treatment paradigm.// Obstetrics and Hynecology. 2002. - Vol. 99 - P. 333341.

117. Lassere M., Empson M. Treatment of antiphospholipid syndrome in pregnancy a systematic review of randomized therapeutic trials // Thromb. Res. - 2004. - V. 114 (5-6). - P. 419-426.

118. Laurent P, Dussarat GV, Bonal J, Jego C, Talard P, Bouchiat C, Cellarier G. Low molecular weight heparins: a guide to their optimum use in pregnancy. // Drugs. 2002;62(3):463-77.

119. Levy R.A., Avvad E., Olivera J., Porto L.C. Placental pathology in antiphospholipid syndrome. //Lupus, 1998;7(Sppl 2): p. 81-85.

120. Libourel E.J., Meinardi J.R, Ruiters M.H.J., Van Der Meer J. Protein C/S ratio an accurate and simple tool to identify carriers of protein С mutations. // 16th Congress oh thrombosis and haemostasis, Porto, 2000.abstr., p. 27-28.

121. Louise Wilkins-Haug M.D. Наследственная тромбофилия и отрицательные исходы беременности. // AW, 5, 2003 (Boston, Mass., USA), в журнале" OBG management", Volume 15, No. 4 April 2003

122. Low molecular weight heparin as thromboprophylaxis throught pregnancy in heritable thrombophilic women. Letter to the editor. // Clin. Appl. Thrombosis/Haemostasis, 1999; 5(3): p. 198-199.

123. Lowe G. D.O., Rumley A. Use of fibrinogen and fibrin D-dimer in prediction of arterial thrombotic events.// Thrombosis and Haemostasis J., 1999. Vol. 82. -N 2. - p. 667-673.

124. Marai I., Tincani A., Balestrieri G., Shoenfeld Y. Anticardiolipin and anti-beta-2-glycoprotein I antibodies // Autoimmunity. 2005. - V. 38 (1). - P. 3338.

125. Marai I., Zandman-Goddard G., Shoenfeld Y. The systemic nature of the antiphospholipid syndrome // Scand. J. Rheumatol., 2004. V. 33 (6). - P. 365-372.

126. Martinelli I., Cattaneo M., Taioli E et al. Genetic risk factors for superficial vein thrombosis. //Thromb. Haemost., 1999; 82: p. 1215.

127. Martinelli J., Taioli E., Cetin I., Marinoni A., et al. Mutations in coagulation factors in women with unexplained late fetal loss. // N. Engl. J. Med., 2000; 343: p. 1015-1018.

128. Meinardi J.R., Middeldorp S., de Kam P.J., Koopman M.M.W., van Pampus E.C.M., Hamulyak K., Prins M.H., Buller H.R., van der Meer J. Increased risk for fetal loss in carriers of the factor V Leiden mutation. // Ann. Intern. Med., 1999; 130: p. 736-739.

129. Meroni P.L., Del Papa N., Raschi E., et al. f32-glycoprotein I as a "cofactor" for antiphospholipid reactivity with endothelial cells. // Lupus, 1998;7(Suppl2) p. 44-47.

130. Michael D. Lockshin. Pregnancy loss in the Antiphospholipid Syndrome. // Thromb. and Hemost., 1999 V82 N2 p. 641-649.

131. Michiels J.J., Palareti G.,de Moerloose Ph. Fibrin D-dimer testing for venous and arterial thrombotic disease.//Seminars in vascular medicine, 2005;5(4):311-4.

132. Miesbach W., Scharrer I. The antiphospholipid syndrome // Dtsch. Med. Wochenschr. 2004. - V. 129 (47). - P. 2547-2552.

133. Mousa H.A., Alfirevic Z. Do placental lesions reflect thrombophilia state in women with adverse pregnancy outcome? // Hum Reprod. 2000. - Vol. 15. -P. 1830-1833.

134. Neiger R, Trofatter MO, Trofatter KF. D-dimer test for early detection of HELLP syndrome. //Southern Med J, 1995; 88, 416-419.

135. Nelen W.L.D.M, Bulten J, et al Maternal homocysteine and chorionic vascularization in recurrent early pregnancy loss.// Hum Reprod. 2000. -Vol. 15. -P.954-960.

136. Nelen W.L.D.M., Bloom H.J., Steegers E.A.P., den Heijer M., Eskes T.K.A.B. Hyperhomocysteinemia and recurrent early pregnancy loss: a metaanalysis.// Fertil Steril. 2000. - Vol. 74. - P. 1196-1199.

137. Nishiguchi Т., Kobayashi T. Antiphospholipid syndrome: characteristics and obstetrical management // Curr. Drug Targets., 2005. V. 6 (5). - P. 593-605.

138. Nolan ТЕ, Smith RP, Devoe LD. Maternal plasma D-dimer levels in normal and complicated pregnancies. //Obstet Gynecol. 1993 Feb;81(2):235-8.

139. Nolan ТЕ, Smith RP, Devoe LD. A rapid test for abruptio placentae: evaluation of a D-dimer latex agglutination slide test. // Am J Obstet Gynecol 1993; 169, 265-269.

140. Palareti G. D-dimer testing and recurrent venous thromboembolism after unprovoked pulmonary embolism: A post-hoc analysis of the prolong extension study //Thromb Haemost. 2008 ; 100 (4):718-721.

141. Palareti G. Current criteria to determine the duration of anticoagulant therapy. //Recenti progressi in medicina, 2007;98(12):603-6.

142. Palareti G.; Cosmi B. Predicting the risk of recurrence of venous thromboembolism. // Current opinion in hematology, 2004; 11(3): 192-7.

143. Palareti G., Cosmi В., Legnani C. D-dimer testing to determine the duration of anticoagulant therapy.// Current opinion in pulmonary medicine, 2007;13(5):393-7.

144. Palareti G, Legnani C, Cosmi B, Guazzaloca G, Pancani C, Coccheri S. Risk of venous thromboembolism recurrence: high negative predictive value of D-dimer performed after oral anticoagulation is stopped. // Thromb Haemost., 2002 Jan;87(l):7-12.

145. Paniccia R, Prisco D, Bandinelli B, Fedi S, Giusti B, Pepe G, Abbate R. Plasma and serum levels of D-dimer and their correlations with other hemostatic parameters in pregnancy. // Thromb Res. 2002 Feb 1;105(3):257-62.

146. Perrier A. Labeling the Thrombus: The Future of Nuclear Medicine for Venous Thromboembolism? // Am J Respir Crit Care Med, 2004; 169: 977978.

147. Preston F.E., Rosendaal F.R., Walker I.D. Thromboprophylaxis in pregnancy reduces fetal losses in women with heritable thrombophilia: a prospective study. // Supplement to Thrombosis and Hemostasis, 1999, Aug., 227, p. 151155.

148. Raschke R, Hirsh J, Guidry J. Suboptimal monitoring and dosing of unfractionated heparin in comparative studies with low-molecular-weight heparin. //Ann Intern Med, 2003; 138: 720-723.

149. Reber G. et al. Comparison of two rapid D-Dimer tests (SimpliRed and VIDAS D-D) to rule out venous thromboembolism. // Abstract, XVth Congress oflSTH, Jerusalem, June 11-16, 1995.

150. Reber G., de Moerloose P. Anti-beta2-glycoprotein I antibodies — when and how should they be measured? // Thromb. Res., 2004. -V. 114 (5-6). P. 527531.

151. Rey E., Kahn S.R., Daviv M., Shrier J. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis.//The Lancet-2003.-Vol. 361. -P.901-908.

152. Ronin-Walknowska E., Sipak-Szmigiel O. Immunological aspects of premature termination of pregnancies // Med. Wieku Rozwoj. 2003. - V. 7 (3) (Suppl 1).-P. 65-78.

153. Rosendaal F.R. Risk factors in venous thrombotic disease. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999.-Vol. 82.-N2.-p. 610-620.

154. Schinzel H, Bahlmann F, Peetz D, Savvidis S, Himmrich L, Klotz M. Prevention of thromboembolism with low molecular weight heparin (Dalteparin-Na) in risk pregnancy. // Med Klin (Munich). 2002 Apr 15;97(4):193-203.

155. Schjetlein R, Haugen G, Wisloff F. Markers of intravascular coagulation and fibrinolysis in preeclampsia: association with intrauterine growth retardation. // Acta Obstet Gynecol Scand. 1997 Jul;76(6):541-6.

156. Segal J.B. D-dimer testing reduced the need for ultrasonographic imaging in outpatients with suspected deep venous thrombosis. // Evid Based Med. 2004; 9: 89-89.

157. Serra J, Llop T, Cabot E, Julia R, Lopez N. Clinical Performance of a Rapid Quantitative D-Dimer Test for the Diagnosis of VTE. // Poster № 2644 -XVIIth Congress of the ISTH, Washington (DC), USA,(1999).

158. Sibai B.M. Thrombophilias and adverse outcomes of pregnancy: What should a clinician do? // N. Engl. J. Med., 1999; 340: p. 50.

159. Stein P.D., Hull R.D., Patel K.C., Olson R.E., Ghali W.A., Brant R., Biel R.K., Bharadia V., Kalra N.K. D-Dimer for the Exclusion of Acute Venous Thrombosis and Pulmonary Embolism: A Systematic Review. // Ann Intern Med, 2004; 140: 589-602.

160. Stern S.D., Propp D.A., Kumar A.M., Vayssairat M., de Clari L., Wells P.S., Anderson D. D-Dimer in Venous Thromboembolism. // N Engl J Med. 2004; 350: 192-194.

161. Veitl M. et al. Comparison of four rapid D-Dimer tests for diagnosis of pulmonary embolism. // Thromb. Haemost., 1996, 82, 399.

162. Velayuthaprabhu S., Archunan G. Evaluation of anticardiolipin antibodies and antiphosphatidylserine antibodies in women with recurrent abortion // Ind. J. Med. Sci. 2005. - V. 59 (8). - P. 347-352.

163. Verduzco Rodriguez L, Gonzalez Puebla E, Manffrini Madrid F, Lopez Ariza B. D-dimer in different stages of pregnancy toxemia. A pilot study. // Ginecol ObstetMex. 1998 Feb;66:77-80.

164. Verspyck E., Marpeau L. Thrombophilias and vascular placental pathology. A survey of the literature // Rev. Med. Int. 2005. - V. 26 (2). - P. 103-108.

165. Vucic N, Cala K, Rancic I, Pticar R.Therapy and prevention of deep venousthrombosis and pulmonary embolism in gynecology and obstetrics // Acta Med Croatica. 2003 ;57(2): 123-30.

166. Wells P.S., Brill-Edwards P., Stevens P. et al. A novel and rapid whole-blood assay for D-dimer in patients with clinically suspected deep vein thrombosis. // Circulation. 1995; 91:2184-2187.

167. Wilson W.A. Antiphospholipid syndrome // Rheum. Dis. Clin, of N. Amer. -2001.-V. 27.-P.3.

168. Yasuda S. Pathogenic roles of anti-beta2-GPI antibody in patients with antiphospholipid syndrome // Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi. 2004. -V. 27 (6). - P. 373-378.

169. Younis J.S., Brenner В., Ohel G., Tae J., et al. Activated protein С resistance and factor V Leiden mutation can be associated with first-as well as second-trimester recurrent pregnancy loss. // Am. J. Reprod. Immunol., 2000; 43: p. 31-35.

170. Younis J.S., Samueloff A. Gestational vascular complications. // Best Practice & Research Clin. Haematol. 2003. - Vol.16. - N. 2 - P. 332-338.