Клиническое значение выявления тромбофилии, маркеров воспаления и эндотелиопатии для прогнозирования и профилактики повторной преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты и отслойки хорио тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Панфилова, Ольга Юрьевна

• Панфилова, Ольга Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Панфилова, Ольга Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1.ПОНРП и отслойка хориона: патогенетические механизмы в условиях тромбофилии (Обзор литературы)

1.1 ПОНРП: история вопроса, частота возникновения, этиология

1.2 Роль генетических форм тромбофилии в патогенезе ПОНРП и отслоек хориона. ПОНРП и ДВС-синдром

1.3 Роль АФС в патогенезе ПОНРП и отслойки хориона

1.4 Роль ССВО и эндотелиопатии в развитии ПОНРП и отслойки хориона

1.5 Проблема профилактики ПОНРП и отслойки хориона во время беременности

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клинико-гемостазиологическая характеристика 41 обследованных больных

2.2 Методы исследования системы гемостаза

ГЛАВА Ш.Частота и спектр генетической тромбофилии, антифосфолипидных антител, гипергомоцистеинемии и полиморфизмов прово спал ительных цитокинов у женщин, перенесших ПОНРП и отслойку хориона

ГЛАВА IV. Основные принципы патогенетической профилактики повторных ПОНРП и отслоек хориона у пациенток с тромбофилией и отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом

ГЛАВА V. ОБСУЖДЕНИЕ

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение выявления тромбофилии, маркеров воспаления и эндотелиопатии для прогнозирования и профилактики повторной преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты и отслойки хорио»

Проблема акушерских осложнений, приводящих к прерыванию беременности, повышению уровня перинатальной смертности, по своей социальной значимости занимает одно из ведущих мест в современном акушерстве[114]. Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты является важнейшей причиной акушерских кровотечений во второй половине беременности и ассоциирована с высоким уровнем перинатальной заболеваемости и смертности. ПОНРП, включая все случаи отделения плаценты до родов, возникает в 1 случае на 150 родов[161].Тяжелые формы, приводящие к внутриутробной гибели плода, возникают в 1 случае на 500- 750[162].ПОНРП является частой акушерской патологией и причиной материнской и перинатальной смертности и встречается в 0,3-1,6% наблюдений[55].Уровень перинатальной смертности составляет 11,9% при отслойке плаценты в сравнении с 0,8% во всех остальных случаях родов [31, 32].Отслойка плаценты ассоциируется с 9-кратным повышением риска мертворождений, частота мертворождений на 100 случаев тотальной отслойки - 6,3%- 7%[140]. В структуре причин перинатальной смертности ПОНРП составляет 8% [32].

Отслойка хориона, зачастую приводящая к потере плода на ранних сроках беременности, является частым осложнением гестационного процесса (20-25% от числа всех беременностей) [89].Частота прерываний беременности в первом триместре составляет 75-80% всех прерываний беременности. У 20-40% женщин с невынашиванием беременности (синдромом потери плода) причина остается неясной[122]. Расширение и углубление знаний о возможностях своевременной профилактики таких тяжелых осложнений беременности, как преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты и отслойка хориона, заслуживают пристального внимания.

Ранее подход к терапии и профилактике таких акушерских осложнений, как синдром потери плода, гестозы, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты и др. носил симптоматический характер, что было обусловлено недостаточными знаниями природы патогенеза данных состояний. На современном этапе развития акушерства интенсивно изучаются патогенетические аспекты возникновения акушерских осложнений. Так, ПОНРП на основании современных данных представляет собой «ишемию плаценты», «ишемическую болезнь плаценты», и рассматривается, таким образом, как своеобразный инсульт во время беременности, при котором развивается острая форма синдрома ДВС [2, 9, 10, 133, 136, 150, 159, 185].Новый взгляд на патогенез таких острых акушерских осложнений, как ПОНРП и отслойка хориона, стал возможен благодаря открытию генетической и приобретенной тромбофилии, когда стало известно, что большинство осложнений беременности (гестозы, невынашивание) протекают на фоне нарушений в системе гемостаза [2, 9, 10, 18, 47, 59, 61, 133].Не вызывает сомнений, что лучшим подходом к уменьшению заболеваемости и смертности, ассоциированной с ПОНРП и отслойкой хориона, является профилактика этих осложнений [14, 16, 66, 80, 81, 82, 92, 97, 100, 101]. Появление понятия «тромбофилия», открытие в 90-е годы двадцатого столетия новых форм тромбофилии, в том числе приобретенных, обеспечило значительный прогресс в понимании молекулярных механизмов тромбофилических состояний, которые лежат в основе многих акушерских осложнений, что позволило разработать совершенно новые принципы их профилактики, исходящие из патогенетической обоснованности. Изучение патогенетически обоснованных принципов профилактики осложнений беременности на современном этапе развития акушерства представляется потенциально наиболее эффективным для предотвращения и снижения частоты осложнений гестационного процесса. Рассмотрение проблемы ПОНРП и отслойки хориона с точки зрения нарушений в системе гемостаза позволяют разработать принципиально новый подход к ведению пациенток с ПОНРП и отслойкой хориона в анамнезе, что обуславливает актуальность проведенного исследования.

Цель исследования

Определение клинического значения выявления генетической и приобретенной тромбофилии, маркеров воспаления и эндотелиопатии при ведении беременности, родов и послеродового периода у пациенток с ПОНРП и отслойкой хориона в анамнезе, совершенствование принципов профилактики данного осложнения.

Основные задачи исследования

1.Провести ретроспективный клинический анализ, изучив катамнез женщин с преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты и отслойкой хориона в анамнезе

2.Изучить частоту и спектр антифосфолипидных антител у женщин с преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты и отслойкой хориона в анамнезе

3.Изучить частоту и спектр генетических тромбофилий, частоту гипергомоцистеинемии и спектр генетических полиморфизмов, характеризующих провоспалительный статус, у женщин с преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты и отслойкой хориона в анамнезе

4. Оценить эффективность комплексной (антикоагулянтной, антиоксидантной и витаминотерапии) в профилактике повторных ПОНРП и отслоек хориона. Научная новизна

В данной работе впервые будет изучена роль тромбофилии в патогенезе преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты и отслойки хориона, которые рассматриваются нами как своеобразный инсульт во время беременности. При этом впервые одновременно оценено значение спектра генетических тромбофилий, частоты гипергомоцистеинемии, спектра генетических полиморфизмов, в том числе полиморфизмов, влияющих на обмен фолатов, полиморфизмов провоспалительных цитокинов, а также спектра антифосфолипидных антител у пациенток с ПОНРП и отслойкой хориона в анамнезе. На основании данных проведенного исследования была оценена эффективность своевременной комплексной профилактической терапии в предотвращении возникновения повторных ПОНРП и отслоек хориона, совершенствованы принципы профилактики тромбогеморрагических осложнений при родоразрешении женщин с преждевременной отслойкой плаценты и отслойкой хориона в анамнезе. Практическая значимость

На основании проведенных исследований определена роль генетических и приобретенных нарушений в системе гемостаза в патогенезе ПОНРП и отслоек хориона у женщин, разработана тактика обследования и ведения беременности и послеродового периода у пациенток с ПОНРП и отслойкой хориона в анамнезе, усовершенствованы методы профилактики повторных ПОНРП и отслоек хориона.

Положения, выносимые на защиту

1. Генетическая и приобретенная тромбофилия является важным патогенетическим фактором риска развития ПОНРП и отслойки хориона

2. Контроль уровня маркеров тромбофилии позволяет прогнозировать угрозу ПОНРП и отслойки хориона, а также учитывать эффективность профилактики и терапии НМГ

3. Применение низкомолекулярного гепарина, натурального микронизированного прогестерона, антиоксидантов, высоких доз фолиевой кислотой (у пациенток с гипергомоцистеинемией) и витаминов группы В, начиная с момента планированиябеременности и в течение всего гестационного процесса у пациенток с ПОНРП, отслойкой хориона в анамнезе и тромбофилией позволяет в абсолютном большинстве случаев осуществить профилактику повторного возникновения данных осложнений.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты проведенного исследования внедрены в практику Перинатального центра для беременных с сердечно-сосудистой патологией и нарушениями гемостаза на базе городской клинической больницы №67 г. Москвы, специализированного терапевтического отделения той же больницы, родильного дома №4, родильного дома №32, Медицинского женского центра г. Москвы, а также в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Первого МГМУ имени И.М. Сеченова.

Апробация диссертационного материала

Апробация работы состоялась на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии МПФ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова 28.03.2012 года, Протокол № 12

Публикации

По теме диссертации опубликовано 25 научных работ в отечественной и зарубежной печати, в том числе 2 коллективные монографии и руководства для врачей. Основные положения были доложены на Всероссийских форумах «Мать и дитя» в 2010 и 2011 г. (Москва), на V Ежегодном конгрессе «Современная перинатология: организация, технологии и качество» (Москва, сентябрь, 2010 г.), на I Международном конгрессе по перинатальной медицине и VI ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины (Москва, июнь 2011), на XIX Международном конгрессе по акушерству и гинекологии Международной ассоциации акушеров и гинекологовРЮО (Cape Town 2009), на 21-м Международном конгрессе по тромбозам (Милан, Италия, июль 2010) 139 м Международном конгрессе по акушерству, гинекологии и бесплодию (Берлин, Германия, ноябрь 2010), на 4-ом Международном симпозиуме по проблемам здоровья женщин, тромбоза и гемостаза (Берлин, февраль 2011 г.), на XXIII конгрессе Международного общества тромбоза и гемостаза (57 Ежегодном конгрессе научного стандартизационного комитета Международного общества тромбоза и гемостаза) (Киото, Япония, июль 2011), на Конгрессе по проблемам современного акушерства (Чикаго, сентябрь 2011). Структура и объем работы

Диссертация изложена в традиционной форме и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 25 работ на русском языке и 160 работ на иностранных языках. Работа представлена на 134 страницах машинописного текса, иллюстрирована 14 рисунками и 18 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Панфилова, Ольга Юрьевна

выводы

1. Выявление различных форм приобретенной и генетической тромбофилии у женщин с ПОНРП и отслойкой хориона в анамнезе позволяет патогенетически обосновать эффективную профилактику этих осложнений во время следующей беременности.

2. При анализе результатов ретроспективной части исследования установлена высокая частота отягощенного семейного и личного тромботического (у 67,5%) и акушерского (у 57,5%)анамнеза у обследованных пациенток, перенесших ПОНРП и отслойку хориона.

3. У пациенток с отслойкой хориона и ПОНРП в анамнезе генетическая тромбофилия выявлена в 92%, при этом в сочетании с циркуляцией АФА - у 24%, гипергомоцистеинемией - у 34%, что можно рассматривать как один из важнейших патогенетических факторов осложнений беременности. Среди генетических форм тромбофилии преобладали полиморфизмы провоспалительных цитокинов (84%), гетерозиготные мутаций МТИБЯ С677Т (52%), а также полиморфизмы генов, способствующие гипофибринолизу, - РА1-1 675 4в/4С (48%), фибриноген -455С/А(18%).

4. У женщин с ПОНРП и отслойкой хориона в анамнезе достоверно чаще выявлялась предрасположенность к прово спал ительному статусу, о чем свидетельствует высокая частота полиморфизмов провоспалительных цитокинов, обнаруженная у 84% пациенток. Среди полиморфизмов преобладали следующие: ИЛ-6 -1740/С - у 84%, ИЛ-1Ь -31 Т/С - у 58%, ЮТ-альфа -3080/А - у 48% пациенток. Наряду с циркуляцией АФА и гипергомоцистеинемией, эти показатели свидетельствуют об эндотелиопатии.

5. Подготовка к последующей беременности с фертильного цикла, продолженная во время беременности, родов и в послеродовом периоде у женщин с ПОНРП и отслойкой хориона в анамнезе, включающая применение НМГ, антиоксидантов, витаминов группы В и микронизированного прогестерона, позволила практически во всех случаях предотвратить повторную ПОНРП и отслойку хориона.

6. Отмена НМГ за 24 часа до планируемой операции кесарево сечение и возобновление его применения спустя 10 часов после операции позволила во всех случаях избежать геморрагических и тромботических осложнений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью оптимизации ведения беременности у пациенток с отслойкой хориона и ПОНРП в анамнезе и отягощенным личным и семейным тромботическим анамнезом необходимо проводить исследование системы гемостаза на предмет наличия генетических и приобретенных форм тромбофилии.

2. У пациенток с отслойкой хориона и ПОНРП в анамнезе во время беременности имеет место тромбофилическое состояние, для оценки и интерпретации которого наиболее эффективным является определение уровня молекулярных маркеров тромбофилии(Б-димер), показателей агрегационной активности тромбоцитов.

3. Антикоагулянтная и антиагрегантная терапия в сочетании с натуральным микронизированным прогестероном, препаратами фолиевой кислоты, антиоксидантами и витаминами группы В, начиная с фертильного цикла или ранних сроков беременности (до завершения процессов плацентации и инвазии трофобласта), в течение всего гестационного процесса и в послеродовом периоде необходима для своевременной патогенетически обоснованной профилактики повторных отслоек хориона и ПОНРП. Успех терапии достигается сдерживанием клинических проявлений тромбофилии и профилактикой синдрома системного воспалительного ответа.

4. Комплексный контроль эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии у пациенток с ПОНРП и отслойкой хориона в анамнезе должен включать оценку клинических (отсутствие признаков нарушения маточно-плацентарного кровотока при допплерометрии, признаков СЗРП при фетометрии, симптомов отслойки хориона и ПОНРП) и лабораторных (снижение уровней маркеров тромбофилии) параметров.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Панфилова, Ольга Юрьевна, 2012 год

1. Баймурадова С.М. Патогенез, принципы диагностики, профилактики и терапии синдрома потери плода, обусловленного приобретенными и генетическими дефектами гемостаза. Дис. . д-ра мед.наук. Москва, 2007. -396 с.(1)

2. Баркаган З.С. Учение о тромбофилиях на современном этапе // Консилиум. 2000. - №6. - С. 61-65.

3. Баркаган З.С., Момот А.П., Мамаев А.Н. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2002 - № 1. - С. 6571.

4. Бицадзе В.О. Патогенез, принципы диагностики и профилактики осложнений беременности, обусловленных тромбофилией. Дис. . д-ра мед.наук. -Москва, 2004. 251 с. (5)

5. Гвинджилия Л.Э. Подготовка к беременности и основные принципы ее ведения у женщин с синдромом задержки внутриутробного роста плода в анамнезе и тромбофилией. Автореф. дис. . канд. мед.наук. Москва, 2005. -23 с. (6)

6. Гродницкая Е.Э. Роль нарушений обмена фолатов и гомоцистеина в развитии осложнений беременности // Российский вестник акушера-гинеколога. 2010. - Т. 10. - № 4. - С. 20-24. (7)

7. Громыко Г.Л., Зубжицкая Л.Б. Особенности течения и исходы беременностей у женщин с антифосфолипидным синдромом // Матер. Всерос. научн.-практ. конф. — Екатеринбург, 1999.

8. Доброхотова Ю.Э., Сухих Г.Т., Очан Т.Б. , Файзуллии Л.З., Джобава Э.М. Генетические факторы тромбофилии и гипергомоцистеинемия принеразвивающейся беременности и начавшемся выкидыше // Российский медицинский журнал. 2008. - № 1. - С. 42-44. (10)

9. Кунешко Н.Ф. Патогенетическое обоснование и основные принципы противотромботической и противогеморрагической терапии беременных с отслойкой хориона. Дис. . канд. мед.наук. Москва, 2010 - 121 с

10. Макацария А. Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике. М.: «Триада X», 2003. - 904 с.

11. Макацария А.Д., Белобородова Е.В., Баймурадова С.М., Бицадзе В.О. Гипергомоцистеинемия и осложнения беременности. М.: «Триада-X». -2005.- 216 с. (21)

12. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., Долгушина Н.В., Юдаева Л.С., Хизроева Д.Х., Акиньшина C.B. Антифосфолипидный синдром -иммунная тромбофилии в акушерстве и гинекологии. М.: «Триада-Х», 2007. -456 с. (24)

13. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., Передеряева Е.Б., Пшеничникова Т.Б., Хизроева Д.Х., Донина Е.В., Акиньшина C.B. Профилактика повторных осложнений беременности в условиях тромбофилии»: Рук.для врачей. -М.: «Триада-Х», 2008. 152 с.

14. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Смирнова Л.М., Акиньшина C.B., Баймурадова С.М. Тромбогеморрагические осложнения в акушерско-гинекологической практике: Рук.для врачей. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2011. - 1056 с. (25)

15. Макацария А. Д., Бицадзе, Акиньшина С.В. Применение низкомолекулярного гепарина в акушерской, гинекологической и онкологической практике // Consilium medicum. 2005. - Т. 7. - № 7. - С. 556565.

16. Манухин И.Б., Балуда М.В., Зинченко И.В., Томакян Р.Г., Хареба JT.B. Роль гомоцистеина при синдроме потери плода // Проблемы репродукции. -2008.-Т. 14. -№ 1.-С. 90-94. (27)

17. Мхеидзе Н.Э. Клиническое значение выявления генетической и приобретенной тромбофилии у беременных с преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты в анамнезе. Дис. . канд. мед.наук. -Москва, 2006 128 с.

18. Передеряева Е.Б. Основные принципы ведения беременности и безопасного родоразрешения у женщин с метаболическим синдромом. Дис. . канд. мед.наук. Москва, 2006 - 150 с. (29)

19. Петрейков Е.Р. Клиническая эффективность предгравидарной подготовки пациенток с синдромом потери плода и тромбофилией // Врач. 2008. - № 1. -С. 66-70. (30)

20. Серов В.Н. Основные причины материнской смертности в последние 5 лет // Пробл. беременности. 2001 - №3. - С. 15-19.

21. Серов В.П., Макацария А. Д. Тромботические и геморрагические осложнения в акушерстве. М.1987. - 288 с.

22. Системные синдромы в акушерско-гинекологической клинике. Руководство для врачей / Под ред. А.Д. Макацария. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2010 - 888 с.

23. Стрижаков А.Н., Макацария А.Д., Игнатко И.В., Бицадзе В.О., Рыбин М.В., Налбандян С.П. Система гемостаза у беременных с гестозом и плацентарной недостаточностью // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2007. - Т. 6. - № 3. - С. 5-12.

24. Aggarwal РК, Jain V, Jha V. Endothelial nitric oxide synthase, angiotensin-converting enzyme and angiotensinogen gene polymorphisms in hypertensive disorders of pregnancy // Hypertens Res. 2010 May;33(5):473-7.

25. Alessi MC, Juhan-Vague I. PAI-1 and the metabolic syndrome: links, causes, and consequences //Arterioscler Thromb Vase Biol. 2006 Oct;26(10):2200-7.

26. Alijotas-Reig J, Vilardell-Tarres M. Is obstetric antiphospholipid syndrome a primary nonthrombotic, proinflammatory, complement-mediated disorder related to antiphospholipid antibodies? // Obstet Gynecol Surv. 2010 Jan;65(l):39-45. (44)

27. Ananth CV, Savitz DA, Williams MA. Placental abruption and its association with hypertension and prolonged rupture of membranes: a methodologic review and meta-analysis // Obstet Gynecol 1996;88:309-18.

28. Ananth CV, Berkowitz TS, Savitz DA, et al. Placental abruption and adverse perinatal outcomes // JAMA 1999;282:1646-51.

29. Ananth CV, Wilcox AJ Placental abruption and perinatal mortality in the United States. //Am J Epidemiol 2001;153(4):332-337.

30. Ananth CV, Oyelese Y, Yeo L, et al Placental abruption in the United States, 1979 through 2001: temporal trends and potential determinants. //Am J Obstet Gynecol2005; 192(1): 191-198.

31. Ananth CV. Epidemiology of placental abruption. In: Sheiner E, editor. // Textbook of perinatal epidemiology. Nova SciencePublisher Hauppauge NY, USA; 2010 (chapter 28, in press).

32. Arnout J. Detection of antiphospholipid antibodies // Thromb. Haemost. — 2003; ISSN 1740 3340 (Suppl): (abstr SY68).

33. Balta G, Altay C, Gurgey A.PAI-1 gene 4G/5G genotype: A risk factor for thrombosis in vessels of internal organs //Am J Hematol. 2002 Oct;71(2):89-93.

34. Bates SM, Greer I A, Hirsh J, Ginsberg JS. Use of antithrombotic agents during pregnancy: the seventh ACCP Conference on antithrombotic and thrombolytic therapy // Chest. 2004;126:627S-643S.

35. Benedetto C, Marozio L, Saslton L, Maula V, Chippa G, Massobrio I. Factor V Leiden and factor II G20210A in preeclampsia and HELLP syndrome //Acta Obstet Gynecol Scand. 2002;81: 1095-1100.

36. Bick RL, Frenkel EP, Backer WF, Sarode R. Hematological complications in obstetrics, pregnancy, and gynecology // UK, Cambridge University press, 2006. p 604. (55)

37. Blake G. J., Ridker P. M. Novel Clinical Markers of vascular wall inflammation// Circ. Res. 2001; 89:763-71.

38. Bremme K, Ostlund E, Almqvist I, et al. Enhanced thrombin generation and fibrinolytic activity in the normal pregnancy and the puerperium.// Obstet Gynecol. 2001; 13: 115-119.

39. Bremme KA. Hemostatic changes in pregnancy//Ballieres Best Pract Res ClinHaematol. 2003/16: 153-168.

40. Brenner B, Mandel H, Lanir N, et al. Activated protein C resistance can be associated with recurrent fetal loss // Br J Haematol. 1997;97: 551-554.

41. Brenner B, Hoffman R, Blumenfeld Z et al. Gestational outcome in thrombophilic women with recurrent pregnancy loss treated by enoxaparin // Thromb Haemost. 2000 May;83(5):693-7.

42. Brenner B, Nowak-Gottl U, Kosch A, Manco-Johnson M, Laposata M. Diagnostic studies for thrombophilia in women on hormonal therapy and during pregnancy, and in children // Arch Pathol Lab Med. 2002;126:1296-303

43. Brenner B, for the LIVE-ENOX Investigators. Efficacy and safety of two doses of Enoxaparin in pregnant women with thrombophilia and recurrent pregnancy loss: the LIVE-ENOX Study abstract.// Blood. 2002; 100:2765:702a.

44. Brenner B. Haemostatic changes in pregnancy. // Thromb Res. 2004; 114(5-6):409-14. (61)

45. Brill-Edwards P, Ginsberg JS, Gent M et al; Recurrence of Clot in This Pregnancy Study Group. Safety of withholding heparin in pregnant women with a history of venous thromboembolism // N Engl J Med.2000 Nov 16;343(20):1439

46. Bujold E, Roberge S, Lacasse Y et al. Prevention of preeclampsia and intrauterine growth restriction with aspirin started in early pregnancy: a meta-analysis // Obstet Gynecol. 2010 Aug;l 16(2 Pt 1):402-14.

47. Carlin AJ, Farquharson RG, Quenby SM et al. Prospective observational study of bone mineral density during pregnancy: low molecular weight heparin versus control // Hum Reprod. 2004 May;19(5):1211-4.

48. Carp H, Dolitzky M, Inbal A. Thromboprophylaxis improves the live birth rate in women with consecutive recurrent miscarriages and hereditary thrombophilia // J Thromb Haemost. 2003;1: 433-438.

49. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia and venous thromboembolism // Semin Thromb Hemost. 2006 Oct;32(7):716-23.

50. Cervera R, Piette JC, Font J et al.; Euro-Phospholipid Project Group. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns ofdisease expression in a cohort of 1,000 patients // Arthritis Rheum. 2002 Apr;46(4): 1019-27.

51. Chang J, Elam-Evans LD, Berg CJ, et al. Pregnancy-related mortality surveillance—United States, 1991-1999.// MMWR Surveill Summ. 2003;62:1-88.

52. Clark SL Placenta previa and abruptio placentae. In: Creasy RK, Resnik R, editors. // Maternal Fetal Medicine. Philadelphia, PA: WB Saunders Company; 2004. p.715-717.

53. Coomarasamy A, Honest H, Papaioannou S et al. Aspirin for prevention of preeclampsia in women with historical risk factors: a systematic review // Obstet Gynecol. 2003 Jun;101(6): 1319-32.

54. Coppola A, Davi G, De Stefano V et al. Homocysteine, coagulation, platelet function, and thrombosis // Semin Thromb Hemost. 2000;26(3):243-54

55. Coulam CB, Wallis D, Weinstein J, DasGupta DS, Jeyendran RS. Comparison of thrombophilic gene mutations among patients experiencing recurrent miscarriage and deep vein thrombosis // Am J Reprod Immunol. 2008 Nov;60(5):426-31.

56. Davie CA, O'Brien P. Stroke and pregnancy // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008 Mar;79(3):240-5. (81)

57. De Stefano V, Rossi E, Paciaroni K, Leone G. Screening for inherited thrombophilia: indications and therapeutic implications // Haematologica. 2002 Oct;87( 10): 1095-108

58. Di Simone N, Meroni PL, de Papa N et al. Antiphospholipid antibodies affect trophoblast gonadotropin secretion and invasiveness by binding directly and through adhered beta2-glycoprotein I //Arthritis Rheum. 2000 Jan;43(l): 140-50.

59. Dossenbach-Glaninger A, van Trotsenburg M, Dossenbach M et al. Plasminogen activator inhibitor 1 4G/5G polymorphism and coagulation factor XIII Val34Leu polymorphism: impaired fibrinolysis and early pregnancy loss // Clin Chem. 2003 Jul;49(7):1081-6.

60. Eichinger S. Are B vitamins a risk factor for venous thromboembolism? Yes. // J Thromb Haemost. 2006 Feb;4(2):307-8.

61. Eichinger S. D-dimer testing in pregnancy. // Semin Vase Med. 2005 Nov;5(4):375-8.

62. Elsasser DA, Ananth CV, Prasad V, et al Diagnosis of placental abruption: relationship between clinical and histopathological findings. New Jersey-Placental Abruption Study Investigators // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.2010;148(2):125-130.

63. Empson M, Lassere M, Craig J, Scott J. Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant // Cochrane Database Syst Rev. 2005 Apr 18;(2):CD002859.

64. Fabbro D, D'Elia AV, Spizzo R et al. Association between plasminogen activator inhibitor 1 gene polymorphisms and preeclampsia // Gynecol Obstet Invest. 2003;56(l):17-22.

65. Fitzpatrick LA, Good A. Micronized progesterone: clinical indications and comparison with current treatments // Fertil Steril. 1999 Sep;72(3):389-97.

66. Forastiero R, Martinuzzo M. Prothrombotic mechanisms based on the impairment of fibrinolysis in the antiphospholipid syndrome // Lupus. 2008 Oct; 17(10): 872-7.

67. Gargano JW, Holzman CB, Senagore PK, et al Evidence of placental haemorrhage and preterm delivery // BJOG 2010;117(4):445-455.

68. Giavarina D, Messena G, Dorizzi RM, Soffiati G. Reference interval of D-dimer in pregnant women // Clin Biochem. 2001 ;34: 331-333.

69. Ginsberg JS, Greer I, Hirsh J. Use of antithrombotic agents during pregnancy //Chest. 2001 ;119: 122S-131S.

70. Glueck CJ, Kupfermine MJ, Fontaine RN, Wang P, Weksler BB, Eldor A. Genetic hypofibrinolysis in complicated pregnancies // Ostetric Gynecol.2001;97: 44-48.

71. Goddijn-Wessel TA, Wouters MG, van der Molen EF, et al. Hyper-homocysteinemia: a risk factor for placental abruption or infarction // Eur J Ostet Gynecol Reprod Biol. 1996;66: 23-29.

72. Govindaiah V, Naushad SM, Prabhakara K et al. Association of parental hyperhomocysteinemia and C677T Methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR) polymorphism with recurrent pregnancy loss // Clin Biochem. 2009 Mar;42(4-5):380-6.

73. Grandone E, Brancaccio V, Colaizzo BS, et al. Preventing adverse obstetric outcomens in women with genetic thrombophilia // Fertil Steril.2002;78: 371-375.

74. Grandone E, Tomaiuolo M, Colaizzo D et al. Role of thrombophilia in adverse obstetric outcomes and their prevention using antithrombotic therapy // Semin Thromb Hemost. 2009 Oct;35(7):630-43.

75. Greer I A. Thrombophilia: implications for pregnancy outcome // Thromb Res. 2003;109:73-81.

76. Greer IA. Pathological processes in pregnancy-induced hypertension and intrauterine growth retardation 'an excess of heated blood.' In Greer IA, Turpie

77. AGG, Forbes CD, eds // Haemostasis and Thrombosis in Obstetrics and Gynaecology. London, England: Chapman and Hall; 1992:163-202.

78. Greer IA, Nelson-Piercy C. Low-molecular-weight heparins for thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolism in pregnancy: a systematic review of safety and efficacy // Blood. 2005 Jul 15;106(2):401-7.

79. Gris JC, Mercier E, Quéré I et al. Low-molecular-weight heparin versus low-dose aspirin in women with one fetal loss and a constitutional thrombophilic disorder // Blood. 2004 May 15;103(10):3695-9.

80. Cunningham GF, MacDonald PC, Gant NF, et al, eds. Chap 37. Obstetrical hemorrhage // In: Williams obstetrics. 19th ed. Norwalk, CT: Appleton & Lange, 1993:819-51.

81. Hatasaka HH. Recurrent miscarriage epidemiologic factors, definitions and incidence // Clin Obstet Gynecol. 1994;37: 625-634.

82. Hills FA, Abrahams VM, González-Timón B et al. Heparin prevents programmed cell death in human trophoblast // Mol Hum Reprod.2006 Apr; 12(4) :23 7-43.

83. Holmes VA, Wallace JM. Haemostasis in normal pregnancy: a balancing act?// Biochem Soc Trans. 2005 Apr;33(Pt 2):428-32.

84. Houry DE, Abbott JT. Acute complications of pregnancy// In: Marx J, ed. Rosen's Emergency Medicine: Concepts and Clinical Practice. 6th ed. St Philadelphia, Pa: Mosby Elsevier; 2006:chap 177.

85. Huang T, Yuan G, Zhang Z et al. Cardiovascular pathogenesis in hyperhomocysteinemia //AsiaPac J Clin Nutr. 2008;17(1):8-16.

86. James AH, Brancazio LR, Price T. Aspirin and reproductive outcomes // Obstet Gynecol Surv. 2008 Jan;63(l):49-57.

87. Jensen JT, Burke AE, Barnhart KT et al. Effects of switching from oral to transdermal or transvaginal contraception on markers of thrombosis // Contraception. 2008 Dec;78(6):451-8. (131)

88. Kaaroud H, Beji S, Guermazi S et al. Bleeding and thrombosis in a patient with secondary antiphospholipid syndrome // Saudi J Kidney Dis Transpl. 2008 Mar;19(2):227-31.

89. Kanjaksha G, Shrimati S. Successful Pregnancy Outcome in Women With Bad Obstetric History and Recurrent Fetal Loss Due to Thrombophilia: Effect of Unfractionated Heparin and Low—Molecular Weight Heparin // CLIN APPL THROMB HEMOST 2008 14:174-179

90. Kelly PJ, Rosand J, Kistler JP et al. Homocysteine, MTHFR 677C->T polymorphism, and risk of ischemic stroke: results of a meta-analysis // Neurology. 2002 Aug 27;59(4):529-36.

91. Khamashta MA. Hughes syndrome. Antiphospholipid syndrome// Second edition. Springer. London, 2006. - 598 p.

92. Kinzler WL, Prasad V, Ananth CVThe effect of maternal thrombophilia on placental abruption: Histologic correlates// J Matern Fetal Neonatal Med. 2009 Mar;22(3):243-8.

93. Kovac M, Mitic G, Mikovic Z et al. Thrombophilia in women with pregnancy-associated complications: fetal loss and pregnancy-related venous thromboembolism // Gynecol Obstet Invest. 2010;69(4):233-8

94. Krone KA, Allen KL, McCrae KR. Impaired fibrinolysis in theantiphospholipid syndrome //Curr Rheumatol Rep. 2010 Feb;12(l):53-7. (140)

95. Kupfermine MJ, Eldor A, Steinman N, et al. Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy // N Engl J Med. 1999;340: 9-13.

96. Kupfermine MJ, Fait G, Many A, et al. A low molecular weight heparin for the prevention of obstetric complications in women with thrombophilia // Hypertens Preg. 2001 ;20: 35-44.

97. Laude I, Rongieres-Bertrand C, Boyer-Neumann C, et al. Circulating procoagulant microparticles in women with unexplained pregnancy loss: a new insight//Thromb Haemost. 2001;85: 18-21.

98. Lepercq J, Conard J, Borel-Derlon A et al. Venous thromboembolism duringpregnancy: a retrospective study of enoxaparin safety in 624 pregnancies // BJOG.2001 Nov;108(ll):1134-40.

99. Levy R.A., Awad E., Olivera J., Porto L.C. Placental pathology in antiphospholipid syndrome // Lupus, 1998;7(Sppl 2): p. 81-85.

100. Levi M., ten Cate H. Disseminated intravascular coagulation // New Engl. Med. — 341:586-592, 1999.

101. Levi M., ten Cate H., Van der Poll T. et al. Pathogenesis of disseminated intravascular coagulation in sepsis // J.A.M.A. — 270:975-979, 1993.

102. Levi M., Keller T.T., van Gorp E.C.M., et al. Infection and inflammation and the coagulation system // Cardiovasc. Res. — 60:26-39, 2003

103. Levi M, van der Poll T. Inflammation and coagulation // Crit Care Med. 2010 Feb;38(2 Suppl):S26-34.(147)

104. Lim W. Antiphospholipid antibody syndrome // Hematology Am Soc Hematol1. Educ Program. 2009:233-9.

105. Lindhoff-Last E, Bauersachs R. Heparin-induced thrombocytopenia— alternative anticoagulation in pregnancy and lactation USemin Thromb Hemost. 2002;28:439-^45.

106. Main EK. Maternal mortality: new strategies for measurement and prevention // Curr Opin Obstet Gynecol. 2010 Dec;22(6):511-6.

107. Marlar RA, Husain S. The enigmas of the lupus anticoagulant: mechanisms, diagnosis, and management // Curr Rheumatol Rep. 2008 Jan;10(l):74-80

108. Martinelli I, Taioli E, Cetin I, et al. Mutations in coagulation factors in women with unexplained late fetal loss // N Engl J Med. 2000;343:1015-1018.

109. Martinelli P, Grandone E, Colaizzo D, et al. Familial thrombophilia and the occurrence of fetal growth restriction // Hematologics 2001;86:428-431.

110. McCully KS. Chemical pathology of homocysteine. IV. Excitotoxicity, oxidative stress, endothelial dysfunction, and inflammation //Ann Clin Lab Sci. 2009 Summer;39(3):219-32. (160)

111. McKay DG:DIC: An Intermediary Mechanism of Disease// New York, Harper-Hoeher, 1965, p 493.

112. Mehdi AA, Uthman I, Khamashta M. Antiphospholipid syndrome: pathogenesis and a window of treatment opportunities in the future // Eur J Clin Invest. 2010 May;40(5):451-64. (161)

113. Meinardi JR, Middeldorp S, de Kam PJ, et al. Increased risk for fetal loss in carriers of the factor V Leiden mutation // Ann Intern Med. 1999;130:736-739.

114. Mello G, Parretti E, Fatini C et al. Low-molecular-weight heparin lowers the recurrence rate of preeclampsia and restores the physiological vascular changes in angiotensin-converting enzyme DD women // Hypertension. 2005 Jan;45(l):86-91

115. Meitzer ME, Doggen CJ, de Groot PG et al. The impact of the fibrinolytic system on the risk of venous and arterial thrombosis // Semin Thromb Hemost. 2009 Jul;35(5):468-77.

116. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi TB et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS) // J Thromb Haemost. 2006 Feb;4(2):295-306.

117. Morrison ER, Miedzybrodzka ZH, Campbell DM, et al. Prothrombotic genotypes are not associated with pre-eclampsia and gestational hypertension: results from a large population-based study and systematic review // Thromb Haemost. 2002;87: 779-785.

118. Mousa SA. Heparin, low molecular weight heparin, and derivatives in thrombosis, angiogenesis, and inflammation: emerging links // Semin Thromb Hemost. 2007 Jul;33(5):524-33. (166)

119. Nath CA, Ananth CV, Smulian JC, Shen-Schwarz S, Kaminsky L; New Jersey-Placental Abruption Study Investigators. Histologic evidence of inflammation and risk of placental abruption // Am J Obstet Gynecol 2007;197:319.el-319.e6.

120. Nelen WLDM, Blom HJ, Steegers EAP, den Heijer M, Eskes TKAM. Hyperhomocysteinemia and recurrent early pregnancy loss: a meta-analysis // Fertil Steril. 2000;74: 1196-1199.

121. Nizzi FA Jr, Kaplan HS. Protein C and S deficiency // Semin Thromb Hemost. 1999;25(3):265-72.

122. Norgärd B, Puhö E, Czeizel AE et al. Aspirin use during early pregnancy and the risk of congenital abnormalities: a population-based case-control study // Am J Obstet Gynecol. 2005 Mar;192(3):922-3.

123. Pabinger I. Thrombophilia and its impact on pregnancy // Thromb Res. 2009; 123 Suppl 3:S 16-21.

124. Palomo IG, Segovia FM, Alarcon ML et al. An insight into the pathophysiology of thrombosis in antiphospholipid syndrome // Front Biosci. 2007 May 1;12:3093-103.(177)

125. Pieroni F, Louren90 DM, Morelli VM et al. Cytokine gene variants and venous thrombotic risk in the BRATROS (BRAZILIAN THROMBOSIS STUDY) // Thromb Res. 2007; 120(2):221-9.

126. Preston FE, Rosendaal FR, Walder ID, et al. Increased fetal loss in women with heritable thrombophilia // Lancet 1996;348: 913-916.

127. Prochazka M, Happach C, Marsal K, Dahlback B, Lindqvist PG. Factor V Leiden in pregnancies complicated by placental abruption // Br J Obstet Gynaecol. 2003;110: 462-466.

128. OlusiS.O., DiejomaohM., OmuA., AbdulasisA. Interleikins in preeclampsia // Ann. Saudi Med. 2000; 20(1): 4-7.

129. Oshiro BT, Silver RM, Scott JR, Yu H, Branch DW.Antiphospholipid antibodies and fetal death // Obstet Gynecol. 1996 Apr;87(4):489-93.

130. Oyelese Y, Ananth CV Placental abruption //Obstet Gynecol2006; 108(4): 1005-1016.

131. Quenby S, Mountfield S, Cartwright JE et al. Effects of low-molecular-weight and unfractionated heparin on trophoblast function // Obstet Gynecol. 2004 Aug; 104(2) :3 54-61.

132. Rai R, Cohen H, Dave M, Regan L. Randomised controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage associated withphospholipid antibodies (or antiphospholipid antibodies) // BMJ. 1997 Jan 25;314(7076):253-7.

133. Rey E, Kahn SR, David M, Shrier I. Throbophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis//Lancet. 2003 ;361: 901-908.

134. Rand JH, Wu XX, Quinn AS, Taatjes DJ. The annexin A5-mediated pathogenic mechanism in the antiphospholipid syndrome: role in pregnancy losses and thrombosis// Lupus. 2010 Apr;19(4):460-9.

135. Raymond EG, Mills J. Placental abruption. Maternal risk factors and associated fetal conditions //Acta Obstet Gynecol Scand 1993;72(8):633-639.

136. Richter C, Sitzmann J, Lang P et al. Excretion of low molecular weight heparin in human milk // Br J Clin Pharmacol. 2001 Dec;52(6):708-10

137. Roberts J. M., Taylor R. N., Musci T. J. et al. Preeclampsia: an endothelial cell disorder//Amer. J. Obstet. Gynecol. 1989; 161:1200^1.

138. Roberts JM, Cooper DW. Pathogenesis and genetics of pre-eclampsia // Lancet. 2001 Jan 6;357(9249):53-6.

139. Robertson L, Wu O, Langhorne P et al.; Thrombosis: Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening (TREATS) Study. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review // Br J Haematol. 2006 Jan; 132(2): 171-96.

140. Rodger MA, Carrier M, Keely E, et al. The management of thrombophilia during pregnancy: a Canadian survey IIJ Obstet Gynaecol Can. 2002; 24:946952.

141. Sabadell J, Casellas M, Alijotas-Reig J et al. Inherited antithrombin deficiency and pregnancy: maternal and fetal outcomes // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010 Mar;149(l):47-51.

142. Saftlas AF, Olson DR, Atrash HK, et al. National trends in the incidence of abruptio placentae, 1979-1987//Obstet Gynecol 1991;78:1081-6.

143. Salmon JE, Girardi G. Antiphospholipid antibodies and pregnancy loss: a disorder of inflammation // J Reprod Immunol. 2008 Jan;77(l):51-6. (199)

144. Sanson BJ, Lensing AW, Prins MH et al. Safety of low-molecular-weight heparin in pregnancy: a systematic review // Thromb Haemost. 1999 May;81(5):668-72.

145. Sanson BJ, Friederich PW, Simioni P, et al. The risk of abortion and stillbirth in antithrombin, protein C, and protein S-deficient women // Thromb Haemost. 1996;75: 387-388.

146. Sarig G, Hoffman R, Younis J, Lanir N, Blumenfeld Z, Brenner B. Thrombophilia is common in women with pregnancy loss and is associated with late pregnancy wastage // Fertil Steril. 2002; 77: 342-347.

147. Sarig G, Lanir N, Hoffman R, Brenner B. Protein C global assay in the evaluation of women with idiopathic pregnancy loss // Thromb Haemost.2002;88: 32-36.

148. Sheiner E, Shoham-Vardi I, Hadar A, Hallak M, Hackmon R, Mazor M. Incidence, obstetric risk factors and pregnancy outcome of preterm placentalabruption: a retrospective analysis // J Matern Fetal Neonatal Med 2002; 11:3439.

149. Sheiner E, Shoham-Vardi I, Hallak M, Hadar A, GortzakUzan L, Katz M, Mazor M. Placental abruption in term pregnancies: clinical significance and obstetric risk factors // J Matern Fetal Neonatal Med 2003;13:45-49.

150. Schneider C. Etiology of fibrinopenia: Fibrination defibrination // Ann NY Acad Sei. — 75:634-675, 1959.

151. Schwartzman R.J., Hill J.B. Neurologic complications of disseminated intravascular coagulation //Neurology. — 1982; 32: 791-797

152. Segers O, Castoldi E. Factor V Leiden and activated protein C resistance // Adv Clin Chem. 2009;49:121-57.

153. Shaw DM. Factor V Leiden: an overview // Clin Lab Sei. 2006 Fall;19(4):218-21.

154. Sood R, Kalloway S, Mast AE et al. Fetomaternal cross talk in the placental vascular bed: control of coagulation by trophoblast cells // Blood. 2006 Apr 15;107(8):3173-80. (213)

155. Soriano D, Carp H, Seidman DS et al. Management and outcome of pregnancy in women with thrombophylic disorders and past cerebrovascular events // Acta Obstet Gynecol Scand. 2002 Mar;81(3):204-7.

156. Steegers-Theunissen RP, Van Iersel CA, Peer PG et al. Hyperhomocysteinemia, pregnancy complications, and the timing of investigation // Obstet Gynecol. 2004 Aug; 104(2):336-43

157. Stirling Y, Woolf L, North WRS, et al. Haemostasis in normal pregnancy // Thromb Haemost. 1984; 52: 176-182.

158. Sugiura M. Pregnancy and delivery in protein C-deficiency // Curr Drug Targets. 2005 Aug;6(5):577-83.

159. Tang CH, Wu CS, Lee TH et al. Preeclampsia-eclampsia and the risk of stroke among peripartum in Taiwan // Stroke. 2009 Apr;40(4):1162-8

160. Tincani A, Andreoli L, Casu C et al. Antiphospholipid antibody profile: implications for the evaluation and management of patients // Lupus. 2010 Apr;19(4):432-5.

161. Turiel M, Sarzi-Puttini P, Peretti R et al. Thrombotic risk factors in primary antiphospholipid syndrome: a 5-year prospective study // Stroke. 2005 Jul;36(7): 1490-4.

162. Ubbink JB, Becker PJ, Vermaak WJ, Delport R. Results of B-vitamin supplementation study used in a prediction model to define a reference range for plasma homocysteine // Clin Chem. 1995 Jul;41(7): 1033-7.

163. Unal S, Gumruk F, Aytac S et al. Interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) levels and IL-6, TNF-polymorphisms in children with thrombosis // J Pediatr Hematol Oncol. 2008 Jan;30(l):26-31.

164. Van der Molen EF, Verbruggen B, Novakova I, et al. Hyperhomocysteinenia and other thrombotic risk factors in women with placental vasculopathy // Br J Obstet Gynaecol. 2000;107: 785-791.

165. Vollset SE, Refsum H, Irgens LM, et al. Plasma total homocysteine pregnancy complications and adverse pregnancy outcomes: the Hordaland Homocysteine study // Am J Clin Nutr. 2000;7: 962-968.

166. Walch KT, Huber JC. Progesterone for recurrent miscarriage: truth and deceptions // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2008 Apr;22(2):375-89.

167. Warkentin TE. Heparin-induced thrombocytopenia // Hematol Oncol Clin North Am. 2007 Aug;21(4):589-607

168. Wiener-Megnagi Z, Ben-Shlomo I, Goldberg Y, Shalev E. Resistance to activated protein C and the Leiden mutation: high prevalence in patients with abruptio//Am J Obstet Gynecol. 1998;179: 1565-1567.

169. Williams MA, Lieberman E, Mittendorf R, et al. Risk factors for abruptio placentae //Am J Epidemiol 1991;134:965-72.

170. Yeo L., Ananth CV, Vintzeleos AM. Placental abruption // Gynecology and obstetrics. Vol.2 Hagerstown. Lippricott, Williams & Wilkins, 2003

171. Yoshimura T, Ito M, Nakamura T, Okamura H. The influence of labor on thrombotic and fibrinolytic systems // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1992 May 13;44(3): 195-9.

172. Younis JS, Samuellof A. Gestational vascular complications //Ballieres Best PractRes Clin Haematol. 2003/16: 135-151.