Клиническое значение выявления генетической и приобретенной тромбофилии при ведении беременности с гипертензивным синдромом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Кварацхелия, Ека Емзариевна

• Кварацхелия, Ека Емзариевна
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кварацхелия, Ека Емзариевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава I ГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СОСТОЯНИЯ У

БЕРЕМЕННЫХ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Глава II ОБЩЕКЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

БОЛЬНЫХ. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 35 ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА 35 ОБСЛЕДОВАННЫХ ПАЦИЕНТОК

2.2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава III СТРУКТУРА ГЕНЕТИЧЕСКОЙ И

ПРИОБРЕТЕННОЙ ТРОМБОФИЛИИ У БЕРЕМЕННЫХ С ГИПЕРТЕНЗИЕЙ, ИНДУЦИРОВАННОЙ БЕРЕМЕННОСТЬЮ

Глава IV СТРУКТУРА ГЕНЕТИЧЕСКИХ И

ПРИОБРЕТЕННЫХ ФОРМ ТРОМБОФИЛИИ У БЕРЕМЕННЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

Глава V СТРУКТУРА ГЕНЕТИЧЕСКОЙ И ПРИОБРЕТЕННОЙ ФОРМ ТРОМБОФИЛИИ У БЕРЕМЕННЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ БЕЗ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА

Глава VI ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ

РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение выявления генетической и приобретенной тромбофилии при ведении беременности с гипертензивным синдромом»

Гипертензивные состояния во время беременности являются ведущими причинами материнской и перинатальной смертности. По данным ВОЗ, гипертензия у беременных - вторая после эмболии причина материнской смертности, составляющая 20-30% случаев в структуре материнской смертности. Перинатальная смертность (30-100%) и преждевременные роды (10-12%) беременных с гипертензией значительно превышают соответствующие показатели у беременных без гипертензии. Гипертензия увеличивает риск отслойки нормально расположенной плаценты, может быть причиной нарушения мозгового кровообращения, отслойки сетчатки, эклампсии и HELLP-синдрома, массивных коагулопатических кровотечений в результате отслойки плаценты

В связи с этим изучение причин и патогенеза гипертензивных состояний во время беременности, в особенности обусловленных гестозом, продолжает оставаться основной проблемой современного акушерства.

Человечество с античных времён размышляет над загадкой гестоза, будучи единственным живым существом на планете, у которого эта патология возникает.

К настоящему времени три основные гипотезы привлекают внимание в связи с изучением патогенеза гестоза: генетическая гипотеза, гипотеза плацентарной ишемии и иммунологическая гипотеза. Особое внимание рядом исследователей (Brenner, Krauss, Kupfermine, Grandone и др.) уделяется проблеме тромбофилии в структуре гестоза. Эти данные свидетельствуют о высокой частоте сочетания антифосфолипидного синдрома (АФС) и генетических форм тромбофилии (мутации FV Leiden, мутации протромбина G20210A, мутации гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR С677Т)) у пациенток с гестозами.

Исследования роли тромбофилии в структуре репродуктивных потерь, обусловленных невынашиванием беременности, гестозами, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты ведутся с 90-х годов XX столетия.

Оказалось, что абсолютное большинство генетических и приобретенных форм тромбофилии клинически манифестируют именно в течение гестационного процесса, и не только в форме тромбозов, но и в форме типичных акушерских осложнений. Патогенез большинства осложнений беременности (синдрома потери плода, ПОНРП, синдрома задержки развития плода и гестоза) связан с нарушением процессов имплантации, инвазии трофобласта в децидуальную оболочку, плацентации и дальнейшего функционирования плаценты - многоступенчатого процесса эндотелиально-гемостазиологических взаимодействий, который нарушается при тромботической тенденции и в случае генетических дефектов свертывания.

Таким образом, целый ряд осложнений беременности может быть патогенетически связанным с генетическими и комбинированными формами тромбофилии.

Концепция роли тромбофилии в патогенезе гестоза дает основание пересмотреть взгляды на патогенетические механизмы, принципы профилактики и ведения беременных с гипертензивным синдромом.

Бурно развивающаяся клиническая гемостазиология предоставляет современной клинике новые возможности поиска причинно-следственных отношений между генетическими формами тромбофилии и гестозом.

В последние годы активно обсуждается роль полиморфизма ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), рецепторов к ангиотензину II, полиморфизма гена ингибитора активатора плазминогена (РА1-1) в генезе гестоза. Однако имеющиеся сообщения неоднозначны и нередко противоречат друг другу.

Целью нашего исследования явилось углубленное изучение патогенеза и совершенствование принципов ведения беременности, родов и послеродового периода у беременных с гипертензивным синдромом.

Для достижения данной цели поставлены следующие задачи:

1. Изучить частоту циркуляции АФА и АФС у беременных с гипертензивным синдромом.

2. Изучить частоту полиморфизма гена РА1-1 и АПФ у беременных с гипертензивным синдромом.

3. Изучить корреляцию между клиническими проявлениями гипертензивного синдрома, степенью тяжести, осложненным течением беременности и наличием приобретенной или генетической тромбофилии.

4. Совершенствовать принципы ведения беременных с гипертензивным синдромом в зависимости от тромбофилических нарушений.

Научная новизна работы:

Впервые проведено исследование, посвященное изучению взаимосвязи различных форм тромбофилии у беременных с гипертензивным синдромом и сочетанными формами гестоза.

Изучена роль полиморфизма гена РА1-1, АПФ в генезе артериальной гипертензии у беременных.

Впервые проведено сравнительное корреляционное исследование между типом тромбофилии и клиническими проявлениями гипертензивного синдрома, степенью тяжести, осложненным течением беременности.

Одновременно изучена роль АФС и антифосфолипидных антител (АФА) в сочетании с генетическими формами тромбофилии у беременных с гипертензивным синдромом и разнообразными формами тромбофилии.

Практическая значимость:

Проведенное исследование позволило оценить на механизмы развития гипертензивных состояний во время беременности с точки зрения патогенетической роли генетически обусловленной и приобретенной форм тромбофилии.

Обоснована значимость выявления генетических форм тромбофилии и АФС в процессе подготовки к беременности пациенток с гестозом в анамнезе, и с хронической гипертензией, в особенности при наличии сопутствующих метаболических нарушений и/или отягощенного личного и семейного тромботического анамнеза.

Патогенетически обоснована ранняя профилактика гипертензивного синдрома, в том числе сочетанных форм гестоза, включающая применение низкомолекулярного гепарина, антиоксидантов, полиненасыщенных жирных кислот, фолиевой кислоты и витаминов группы В в группах риска. Все это позволит значительно улучшить исходы беременности, перинатальные показатели и предупредить тромботические и тромбоэмболические осложнения.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Риск развития повторных гестозов как у нормотензивных, так и гипертензивных до беременности пациенток находиться в прямой зависимости от наличия тромбофилии.

2. Самыми частыми формами тромбофилии у пациенток с гестозами являются мутация МТНРЯ С677Т, полиморфизмы генов РА1-1 и АПФ в сочетании с АФС, что сопровождается эндотелиопатией, снижением фибринолиза и, вероятно, является причиной нарушения процессов имплантации, инвазии трофобласта, плацентации и нарушения перфузии плаценты, приводящих к развитию гестоза, СПП, ФПН, ЗВРП и ПОНРП.

3. Выявление генетической и приобретенной тромбофилии у пациенток с гипертензивным синдромом в анамнезе позволяет обосновать необходимость противотромботической профилактики и предупредить развитие гестоза при последующей беременности.

4. Наиболее эффективная профилактика повторного развития гестоза, в том числе на фоне хронической гипертензии, а также другой акушерской патологии у пациенток с тромбофилией, возможна при условии; раннего начала^ (в фертильном цикле или с первых недель беременности); и использования противотромботических препаратов наряду с фолиевой кислотой, антиоксидантами, полиненасыщенными жирными кислотами и витаминами.

Апробация диссертационного материала

Диссертация обсуждена и апробирована на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова и врачей родильного; дома при городской клинической больнице № 67 г. Москвы 25 октября 2006 г. (Протокол № 4).

Внедрение результатов в практику:

Полученные результаты исследования и основные рекомендации используются в практической работе консультативно-диагностического центра родильного- дома при городской клинической больнице № 67 г.Москвы, Медицинского Женского Центра г.Москвы и внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Московской медицинской академии им: И.М. Сеченова.

Публикации:;

По представленной работе опубликованы 4 научные работы, в том числе 1 работа в журнале, рекомендованном ВАК РФ.

Объем и структура диссертации:

Диссертационная работа изложена в традиционной форме, состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, выводов,

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Кварацхелия, Ека Емзариевна

выводы

1. При ведении беременных с гипертензивным синдромом выявление генетической и приобретенной тромбофилии позволяет оптимизировать профилактику синдрома потери плода, гестоза и тромбогеморрагических осложнений.

2. Тромбофилия выявляется у 71,2% беременных с гестозом, 100%) беременных с хронической гипертензией и метаболическим синдромом и 38,9% беременных с хронической гипертензией без метаболического синдрома, и определяет риск развития гестоза как у нормотензивных, так и гипертензивных до беременности пациенток.

3. Тромбофилия, обусловленная циркуляцией АФА выявляется у 15,3% пациенток с гипертензивным синдромом, генетическими формами - у 62,7%, среди которых преобладают мутации МТЫБК (57,6%), полиморфизм гена РА1-1 (45,7%) и полиморфизм гена АПФ (34,3%), вызывающие эндотелиопатию и снижение эндогенного фибринолиза.

4. Генетическая тромбофилия выявляется в 100% случаев у беременных с хронической гипертензией и метаболическим синдромом, из которых в 20,7% сочетается с циркуляцией АФА.

5. У беременных с хронической гипертензией без метаболического синдрома генетическая тромбофилия выявляется в 36,7% случаев, циркуляции АФА - в 30,6%.

6. Риск развития повторых гестозов как у нормотензивных, так и гипертензивных до беременности пациенток находиться в прямой зависимости от наличия тромбофилии.

7. Профилактика гестоза, предусматривающая применение противотромботических препаратов (низкомолекулярных гепаринов) в комплексе с антиоксидантами, полиненасыщенными жирными кислотами, фолиевой кислотой и витаминами для беременных является наиболее эффективной при начале в фертильном цикле и на ранних сроках беременности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В процессе обследования, при подготовке к планируемой беременности и в процессе ведения беременности у пациенток с гестозом в анамнезе, а также с хронической гипертензией, в особенности при наличии сопутствующих метаболических нарушений, необходимо учитывать патогенетическую роль приобретенной и генетической тромбофилии, а также их сочетания, в развитии гестоза и других осложнений беременности.

2. Пациенток с гестозом в анамнезе, с хронической гипертензией, в особенности при наличии сопутствующих метаболических нарушений и отягощенного личного и семейного тромботического анамнеза, следует обследовать на предмет наличия генетических форм тромбофилии и АФС с целью оптимизации ведения следующей беременности.

3. Всем пациенткам с хронической гипертензией и гестозом в анамнезе показано гемостазиологическое исследование с оценкой уровней молекулярных маркеров тромбинемии и фибринообразования (комплексы TAT и Д-димер) и проведением теста, оценивающего функционирование

W U У-> у—1 важнейшей антикоагулянтнои системы - протеина С, с целью оценки степени реальной тромбофилии.

4. В случае выявления циркуляции антифосфолипидных антител и генетической тромбофилии у пациенток с хронической гипертензией и/или гестозом в анамнезе показана противотромботическая терапия, которая позволяет предотвратить развитие гестоза и других осложнений беременности (СЗВРП, АГП, ПОНРП, тромбозы) и пролонгировать беременность до оптимального для родоразрешения сроков.

5. Важным принципом профилактики гестоза и других акушерских осложнений у пациенток с гипертензивным синдромом в анамнезе и тромбофилией является раннее начало противотромботической терапии с фертильного цикла или с первых недель беременности, продолжение в течение всей беременности и послеродовом периоде.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кварацхелия, Ека Емзариевна, 0 год

1. Аляутдина С.А., Смирнова JIM., Брагинская С.Т. Значение исследования системы гемостаза при неосложненном течении беременности и прогнозировании тромбогеморрагических осложнений.// Акушерство и гинекология 1992; 2:18-23.

2. Балуда В.П., Балуда М. В., Деянов И.И., Тепшуков И.К. Физиология системы гемостаза. Москва, 1995.V

3. Белокриницкая Т.Е., Филёв А.П., Баркан B.C. Дифференцированный подход к лечению артериальной гипертензии у беременных. // Российский кардиологический журнал, №2 2006.

4. Беляков НА., Мазуров В.И. Ожирение. СанктПетербург.: Издательский дом СПбМАПО. 2003.

5. Бернхайм Ж. Беременность и артериальная гипертензия. Международный семинар по нефрологии. М.- 1995.- Т.1- С.55-58.

6. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению. // РМЖ, том 9, №2. 2001. с. 56 62.

7. Верткин A.JL, Мурашко JI.E., Ткачева О.Н., Тумбаев И.В. Артериальная гипертония беременных: механизмы формирования, профилактика, подходы к лечению.// Российский кардиологический журнал 2003; 6:59-65.

8. Гинзбург М.М., Крюков H.H. Ожирение. М.: МЕДПРАКТИКА М. 2002.

9. Ю.Гомазков О.В. Молекулярные и физиологические аспекты Эндотелиальнойдисфункции. Роль эндогенных химических регуляторов. //Успехи физиол. наук, 2000; 31:4:48-62.

10. П.Громыко Г.Л. Роль антифосфолипидного синдрома в развитии акушерских осложнений. //Журнал акушерства и женских болезней, 1998; 2: 49-54.

11. Громыко Г.Л., Шпаков А.О. Современные представления о механизмах регуляции кровообращения в плаценте при физиологической и осложненной беременности. Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов 1995; 4: 35-41.

12. З.Давидович И:М., Блощинская И. А., Петричко Т. А. Артериальная гипертония и беременность: механизмы формирования, эффективность амлодипина (Нормодипина) РМЖ, 2003; Том 11, № 4.

13. Зозуля О.В. Гипертензивные нарушения при беременности. // Дисс. на соиск. уч. ст. д.м.н., 345 с.

14. Иванова О.В., Балахонова Т.В., Соболева Г.Н. и др. Состояние эндотелий зависимой вазодилатации плечевой аретерии у больных гипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения. // Кардиология 1997;7:41-45.

15. Клод Ланфан Лечение артериальной гипертонии у беременных.// J Clin Hypertens, 2001; 3(2): 71-72,.

16. Кобалава Ж.Д., Серебрянникова К.Г. Артериальная гипертония и ассоциированные расстройства при беременности. Сердце Т. 1, №5., с.17-19.

17. Кузин А.И., Ленгин Ю.А. Метаболический синдром: клинические и популяционные аспекты. Челябинск:. Издательство «ЗАО «Челябинская Межрайонная типография». 2001.

18. Кулаков В.И., Мурашко Л.Е. Новые подходы к терминологии, профилактике и лечению гестоза. // Акушерство и гинекология 1998; 5:3-9.

19. Макацария А.Д, Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике, .Russo, 2001г.

20. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике. М.: ТриадаХ, 2003 .

21. Макацария А.Д., Мищенко А.Л. Вопросы циркуляторной адаптации системы гемостаза при физиологической беременности и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания. // Акушерство и гинекология 1997;1:38-41.

22. Мартынов А.И., Аветян Н.Г., Гороховская Г.Н., Акатова Е.В., Кондрахин А.П., Романовская Г.А.Особенности системы гемостаза у больных артериальной гипертонией // Кардиоваскулярная терапия и профилактика №4, 2004.

23. Мычка В.Б. Артериальная гипертония и ожирение. //Consilium provisorum, 2002, №5, с. 18-21.

24. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. Москва, Спорт и культура, 1999.

25. Пестрикова Т.Ю., Блощинская И.А., Юрасова Е.А., Витько Н.Ю. // Проблемы беременности.-2001.-Ш.-С.57-58.

26. Пшеничникова Е.Б., Пшеничникова Т.Б., Макацария А.Д. Метаболический синдром и тромбофилия состояние высокого риска у беременных. // Русский медицинский журнал, 2006 г., специальный выпуск, стр. 53-60.

27. Савельева Г.М. Акушерство. Москва. Медицина. 2000. с.328.

28. Савельева Г.М., Ефимов B.C., Кашежева А.З. Осложненное течение беременности и гипергомоцистеинемия.// Акушерство и гинекология-2000-№3-стр.3-5.

29. Савельева Г.М., Кулаков В.И., Серова В.Н. Современные подходы к диагностике, профилактике и лечению гестоза. М., 1999., с.З.

30. Садчиков Д.В., Елютин Д.В. Системный подход в оценке течения беременности и гестоза. Проблемы беременности 2001;3:26-28.

31. Серов В.Н., Стрижаков А.Н., Маркин С.А. Руководство по практическому акушерству. М.: ООО МИА, 1997. 436 с.

32. Супряга О.М. Роль эндотелиальной дисфункции в генезе гипертензивных состояний у беременных. // Акушерство и гинекология 1995;6:5-9.

33. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром // Consilium medicum, том 4, №11. 2002. с. 587-592.

34. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. Триада. 1999. 815 с.

35. Шехтман М.М., Козинова О.В. Гипертоническая болезнь и беременность. //media/gynecology/0505/307.shtml:: Sunday, 23-Apr-2006 19:24:52 MSD.

36. Шехтман H.H., Елохина Т.Б., Петрова С.Б. и др. Антигипертензивная эффективность бета-блокаторов при гестозах у беременных с различными типами центральной гемодинамики. // Гинекология, 2001; 3:2: 68-69.

37. Abalos Е, Duley L, Steyn DW, Henderson-Smart DJ. Antihypertensive drug therapy for mild to moderate hypertension during pregnancy (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2002.

38. Adamson SL, Lu Y, Whiteley KJ, Holmyard D, Hemberger M, Pfarrer C, Cross JC 2002 Interactions between trophoblast cells and the maternal and fetal circulation in the mouse placenta. Dev Biol 250:358-373.

39. Alfirevic Z, Mousa HA, Martlew V, Briscoe L, Perez-Casal M, Toh CH. Postnatal screening for thrombophilia in women with severe pregnancy complications. Obstet Gynecol. 2001; 97: 753-759.

40. Alfirevic Z, Roberts D, Martlew V. How strong is the association between maternal thrombophilia and adverse pregnancy outcome? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2002; 101: 6-14.

41. Anim-Nyame N., Sooranna S. R., Johnson M. R. et al. // Gardiovasc. Res.-2001.-Vol.50.-P.603-609.

42. Arngrimsson R., Siguroardottir S., Frigge M. L. et al. // Hum. molecular genetics.-1999.-VoL8.-P. 1799-1805.

43. Barden A.E., Beilin L.J., Walters B.N., Michael C. Does a predisposition to the metabolic syndrom sensitive women to develop preeclampsia? J Hypertence 1999;17(9):1307—1315.

44. Baudin B. New aspects on angiotensin-converting enzyme: from gene to disease.// Clin Chem Lab Med. 2002 Mar;40(3):256-65.

45. Baudin B. Polymorphism in angiotensin II receptor genes and hypertension.// Exp Physiol. 2005 May;90(3):277-82.

46. Beige J., Zilch O., Hohenbleicher H. et al. // J. Hypertens.-1997.-Vol.15.-P.503-508.

47. Belfort M. A., Grunewald C., Saade G. R. et al. // Acta Obstetr. Gynecol. Scand.-1999.-Vol.78.-P.586-591.

48. Berkowitz KM: Insulin resistance and preeclampsia. Clin Perinatol 1998 Dec; 25(4): 873-85Medline.

49. Blann AD, Naqvi T, Waite M, McCollum CN. von Willebrand factor and endothelial damage in essential hypertension. J Hum Hypertens 1993; 7:107-111.

50. Blumenfeld Z., Brenner B. Thrombophilia-associated pregnancy wastage. Fertil.Steril. 1999.-v.72.-N.5.-p.765-774.

51. Bohlender J, Ganten D, Luft FC 2000 Rats transgenic for human renin and human angiotensinogen as a model for gestational hypertension. J Am Soc Nephrol 11:2056-2061.

52. Bonnar J., Green R., Norris L. Inherited thrombophilia and pregnancy: the obstetric perspective. Semin. Thromb. Hemost.l998.-V.24.-(Suppl. l)-p.49-53.

53. Brenner B. Antithrombotic prophylaxis for women with thrombophilia and pregnancy complications. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2004; 2:7, 1183-1184.

54. Brenner B. Antithrombotic prophylaxis for women with thrombophilia and pregnancy complications yes. J Thromb Haemost 2003; 1: 2070-2.

55. Broughton Pipkin F: What is the place of genetics in the pathogenesis of preeclampsia? Biol Neonate 1999 Dec; 76(6): 325-30Medline.

56. Caritis S, Sibai B, Hauth J, etal. Low-dose aspirin to prevent preeclampsia in women at high risk. National Institute of Child Health and Human Development Network of Maternal-Fetal Medicine Units. N Engl J Med 1998;338:701-5.

57. Chakraborty, C., Gleeson, L.M., McKinnon, T. et.al. (2002) Regulation of human trophoblast migration and invasiveness. Can. J. Physiol. Pharmacol., 80, 116-124.

58. Choi H, Kang JY, Yoon HS, Han SS, Whang CS, Moon IG, Shin HH, Park JB. Association of Angiotensin-converting enzyme and angiotensinogen gene polymorphisms with preeclampsia. // J Korean Med Sci. 2004 Apr; 19(2):253-7.

59. Clapp J. F., Kim H., Burciu B., Lopez B. // Am. J. Obstet. Gyn.-2000.-Vol. 183.-P. 1484-1488.

60. Clark HB, Halvorson L, Sachs B, Epstein T. Pregnancy-induced hypertension. Amer J Obstet Gynec 1992; 166(3):962-8.

61. Conard J. Antithrombotic prophylaxis in women with thrombophilia and pregnancy complications. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2004; 2:7, 1190-1192.

62. Coomarasamy A, Honest H, Papaioannou S, Gee H, Saeed Khan K. Aspirin for prevention of preeclampsia in women with historical risk factors: a systematic review. Obstet Gynecol. 2003; 101: 1319-1332.

63. Cooper AC, Robinson G, Vinson GP, Cheung WT, Pipkin FB The localization and expression of the renin-angiotensin system in the human placenta throughout pregnancy. Placenta, 1999; 20:467-474.

64. Craven CM, Morgan T, Ward K Decidual spiral artery remodelling begins before cellular interaction with cytotrophoblasts. Placenta, 1998; 19:241-252.

65. Cross JC The genetics of pre-eclampsia: a feto-placental or maternal problem? Clin Genet, 2003; 64:96-103.

66. Cross JC, Hemberger M, Lu Y, Nozaki T, Whiteley K, Masutani M, Adamson SL Trophoblast functions, angiogenesis and remodeling of the maternal vasculature in the placenta. Mol Cell Endocrinol, 2002; 187:207-212.

67. Cunningham FG. Common complications of pregnancy: hypertensive disorders in pregnancy. In: Cunningham FG, editor. Williams Obstetrics. Stamford, CT: Appleton andLange; 1997. Pp. 693-744.

68. Dahlbuch B. Factor V and protein S as cofactors to activated protein C. Haematologica 1997; 82:1: 91-5.

69. DeCherney AH, Nathan L. a Lange medical book. Current Obstetric and Gynecologic Diagnosis and Treatment. 9th Edition. McGraw-Hill.2003. P.338.

70. Dekker GA, Sibai BM: Etiology and pathogenesis of preeclampsia: current concepts. Am J Obstet Gynecol 1998 Nov; 179(5): 1359-75Medline.

71. Donders SH, Lustermans FA, Van Wersch JW. Coagulation factors and lipid composition of the blood in treated and untreated hypertensive patients. Scand J Clin Lab Invest 1993 Apr, 53 2.: 179-86.

72. Duley L: Pre-eclampsia and the hypertensive disorders of pregnancy. Br Med Bull 2003; 67: 161-76Medline.

73. Duncan JA, Scholey JW, Miller JA. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms in humans: physiology and pathophysiology of the genotypes.// Curr OpinNephrol Hypertens. 2001 Jan;10(l):l 11-6.

74. Eckel Robert H. Obesity: mechanisms and clinical management.// Consilium medicum, том 4, №11. 2002. с. 587-592.

75. Effects of perindopril treatment on hemostatic function in patients with essential hypertension in relation to angiotensin converting enzyme (ACE) and plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene polymorphisms. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2004.

76. Eliasson M, Evrin P-E, Lundblad D. Fibrinogen and fibrinolytic variables in relation to anthropometry, lipids and blood pressure. The Northen Sweden MONICA study. J Clin Epidemiol 1994; 47:513-524.

77. Sayed-Tabatabaei F.A., Oostra B.A., Isaacs A., van Duijn C.M., Witteman J.C.M. ACE Polymorphisms.// Circulation Research. 2006;98:1123.

78. Fatini C, Gensini F, Sticchi E, Battaglini B, Prisco D, Fedi S, Brunelli T, Marcucci R, Conti AA, Gensini GF, Abbate R. ACE DD genotype: an independent predisposition factor to venous thromboembolism. Eur J Clin Invest. 2003; 33: 642-647.

79. Feng, Q., Liu, Y., Liu, K. et al. (2000) Expression of urokinase, plasminogen activator inhibitors and urokinase receptor in pregnant rhesus monkey uterus during early placentation. Placenta, 21, 184-193.

80. Ferrer RL, Sibai BM, Mulrow CD, Chiquette E, Stevens KR, Cornell J. Management of mild chronic hypertension during pregnancy: a review (Review). Obstetrics and Gynecology 2000;96(5 Part 2 Supplement S):849-60.

81. Friedman SA, Lindheimer MD. Prediction and differential diagnosis. In: Lindheimer MD, Roberts JM, Cunningham FG, editors. Chesley's hypertensive disorders in pregnancy. Stamford, CT: Appleton ant Lange; 1999. Pp.201-27.

82. Friedman SA, Schiff E, Lubarsky SL, Sibai BM: Expectant management of severe preeclampsia remote from term. Clin Obstet Gynecol 1999 Sep; 42(3): 470-8Medline.,

83. Galbusera M, Zoja C, Donadelli R, et al. Fluid shear stress modulates von Willebrand factor release from human vascular endothelium. Blood 1997, V.90 №4, P. 1558-64.

84. Galli M, Luciani D, Bertolini G, Barbui T. Anti-(32-glycoprotein I, antiprothrombin antibodies, and the risk of thrombosis in the antiphospholipid syndrome. Blood 2003; 102: 2717-23.

85. Ghidini A, Salafía C, Pezzullo JC. Placental vascular lesions and likelihood of diagnosis of pre-eclampsia. Obstet Gynaecol. 1997; 90: 542-545.

86. Gifford RW, August PA, Cunningham G. et al. Report of the National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy Am J Obstet Gynecol. 2000; 183: S1-S22.

87. Ginsberg JS, Greer IA, Hirsh J. Use of antithrombotic agents during pregnancy. Chest 2001; 119 (Suppl.): 122S-3IS.

88. Girling, J. and de Swiet, M. (1998) Inherited thrombophilia and pregnancy. Curr. Opin. Obstet. Gynecol., 10, 135-144.

89. Glueck, C.J., Phillips, H., Cameron, D. et al. (2000) The 4G/4G polymorphism of the hypofibrinolytic plasminogen activator inhibitor type 1 gene: an independent risk factor for serious pregnancy complications. Metabolism, 49, 845-852.

90. Grandone E, Brancaccio V, Colaizzo D, Scianname N, Pavone G, Di Minno G, Margaglione M. Preventing adverse obstetric outcomes in women with genetic thrombophilia. Fertil Steril. 2002; 78: 371-375.

91. Grandone E. Margaglione M. Antithrombotic prophylaxis for women with thrombophilia and pregnancy complications. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2004; 2:7, 1187-1188.

92. Hemberger M, Cross JC Genes governing placental development. Trends Endocrinol Metab, 2001; 12:162-168.

93. Hu Y, Bi Y, Guan G.The association between A1166—>C of angiotensin II type 1 receptor gene and pregnancy induced hypertension.// Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2000 Mar;35(3):136-8.

94. Hubel CA: Oxidative stress in the pathogenesis of preeclampsia. Proc Soc Exp Biol Med 1999 Dec; 222(3): 222-35Medline.

95. Hyunah Choi, Ja Young Kang, Hong Sun Yoon, Seung Suk Han, Chang Sun Whang*, In Gul Moon, Hyun Ho Shin, Jeong Bae Park Association of Angiotensin-Converting Enzyme and Angiotensinogen Gene Polymorphisms with Preeclampsia.// 2004 Apr; 19 (2): 253- 257.

96. Insertion-deletion polymorphism in the gene for angiotensin-converting enzyme is associated with obstetric cholestasis but not with preeclampsia. // Am J Obstet Gynecol 2001:185:600-603

97. Ito M, Itakura A, Ohno Y, Nomura M, Senga T, Nagasaka T, Mizutani S 2002 Possible activation of the renin-angiotensin system in the feto-placental unit in preeclampsia. J Clin Endocrinol Metab 87:1871-1878.

98. Jeng JR, Harn HJ, Yueh KC, Jeng CY, Shieh SM. Plasminogen activator inhibitor-! and angiotensin I converting enzyme gene polymorphism in patients with hypertension.// Am J Hypertens. 1998 Feb;l l(2):235-9.

99. Kaufmann P, Black S, Huppertz B 2003 Endovascular trophoblast invasion: implications for the pathogenesis of intrauterine growth retardation and preeclampsia. Biol Reprod 69:1-7.

100. Kim, D.K., Kim, J.W., Kim, S. et al. (1997) Polymorphism of angiotensin converting enzyme gene is associated with circulating levels of plasminogen activator inhibitor-1. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 17, 3242-3247.

101. Kupferminc MJ, Eldor A, Steinman N, Many A, Bar-Am A, Jaffa A, Fait G, Lessing JB. Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy. N Engl J Med. 1999; 340: 9-13.

102. Kupferminc MJ, Fait G, Many A, Gordon D, Eldor A, Lessing JB. Severe preeclampsia and high frequency of genetic thrombophilic mutations. Obstet Gynaecol. 2000; 96: 45-49.

103. Kupferminc MJ, Fait G, Many A, Lessing JB, Yair D, Bar-Am A, Eldor A. Low-molecular-weight heparin for the prevention of obstetric complications in women with thrombophilias. Hypertens Pregnancy. 2001; 20: 35-44.

104. Lack of association between angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism and hypertension in Japanese. Hypertens Res. 2003.

105. Lane, D.A. and Grant, P.J. (2000) Role of hemostatic gene polymorphisms in venous and arterial thrombotic disease. Blood, 95, 1517-1532.

106. Leach RE, Romero R, Kim YM, Chaiworapongsa T, Kiburn B, Das SK, Dey SK, Johnson A, Qureshi F, Jacques S, Armant DR. Pre-eclampsia and expression of heparin-binding EGF-like growth factor. Lancet. 2002; 360: 1215-1219.

107. Lemne C, de Faire U. Elevation of plasminogen activator inhibitor 1 in borderline hypertension is linked to concomitant metabolic disturbances. Eur J Clin Invest 1996;26: 692-697.

108. Leung PS, Tsai SJ, Wallukat G, Leung TN, Lau TK 2001 The upregulation of angiotensin II receptor ATI in human preeclamptic placenta. Mol Cell Endocrinol 184:95-102.

109. Li C, Ansari R, Yu Z, Shah D 2000 Definitive molecular evidence of renin-angiotensin system in human uterine decidual cells. Hypertension 36:159—164.

110. Lindqvist PG, Svensson PJ, Marsaal K, Grennert L, Luterkort M, Dahlback B. Activated protein C resistance (FV:Q506) and pregnancy. Thromb Haemost. 1999;81:532-537.

111. Lip GYH, Blann AD, Zarifis J, Beevers M, Lip PL, Beevers DG. Soluble adhesion molecule P-selectin and endothelial dysfunction in essential hypertension: implications for atherogenesis. A preliminary report. J Hypertens 1995;13:1674-1678.

112. Lockwood, C.J. (2001) Regulation of plasminogen activator inhibitor 1 expression by interaction of epidermal growth factor with progestin during decidualization of human endometrial stromal cells. //Am. J. Obstet. Gynecol., 184,798-804.,

113. Longo SA, Dola CP, Pridjian G: Preeclampsia and eclampsia revisited. South Med J 2003 Sep; 96(9): 891-9Medline.

114. Lopez-Jaramillo P: Calcium, nitric oxide, and preeclampsia. Semin Perinatol 2000 Feb; 24(1): 33-6Medline.

115. Makris TK et al. Haemostasis balance disorders in patients with essential hypertension. Thromb Res 1997 Oct 15;88:2:99-107.

116. Martinelli Antithrombotic prophylaxis for women with thrombophilia and pregnancy complications. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2004; 2:7, 1184-1185.

117. Mello G, Parretti E, Gensini F, Sticchi E, Mecacci S, Scarselli G, Genuardi M, Abbate R, Fatini C. Maternal-fetal flow, negative events, and preecalmpsia. Role of ACE I/D polymorphism. Hypertension. 2003; 41: 932-937.

118. Middledorp S. Antithrombotic prophylaxis for women with thrombophilia and pregnancy complications no. J Thromb Haemost 2003; 1: 2073-4.

119. Morgan T, Craven C, Lalouel JM, Ward K 1999 Angiotensinogen Thr235 variant is associated with abnormal physiologic change of the uterine spiral arteries in first-trimester decidua. Am J Obstet Gynecol 180:95-102.

120. Morgan T, Craven C, Ward K 1998 Human spiral artery renin-angiotensin system. Hypertension 32:683-687.

121. Morgan T, Ward K: New insights into the genetics of preeclampsia. Semin Perinatol 1999 Feb; 23(1): 14-23Medline.

122. Morgan, L., Foster, F., Hayman, R. et al. (1999) Angiotensin-converting enzyme insertion-deletion polymorphism in normotensive and pre-eclamptic pregnancies. J. Hypertens., 17, 765-768.

123. Mulrow C D, Chiquette E, Ferrer R L, Sibai B M, Stevens K R, Harris M, Montgomery K A, Stamm K. Management of chronic hypertension during pregnancy. Rockville, MD, USA: Agency for Healthcare Research and Quality. Evidence Report/Tech. 2000. 1-208.

124. Myatt L, Miodovnik M: Prediction of preeclampsia. Semin Perinatol 1999 Feb; 23(1): 45-57Medline.

125. Nielsen AH, Schauser KH, Poulsen K 2000 The uteroplacental renin-angiotensin system. Placenta 21:468-^477.

126. Norwitz ER, Hsu CD, Repke JT: Acute complications of preeclampsia. Clin Obstet Gynecol 2002 Jun; 45(2): 308-29Medline.

127. Norwitz ER, Repke JT: Preeclampsia prevention and management. J Soc Gynecol Investig 2000 Jan-Feb; 7(1): 21-36Medline.

128. Norwitz ER, Robinson JN, Repke JT: Prevention of preeclampsia: is it possible? Clin Obstet Gynecol 1999 Sep; 42(3): 436-54Medline.

129. Palatini P. Sympathetic Overactivity in Hypertension: A Risk Factor for Cardiovascular Disease. Current Hypertens Reports 2001; 3 (Suppl 1): 53-9.Поступила май-июнь 2003 г.

130. Papadakis JA et al. Effect of hypertension and its treatmenton lipid, lipoprotein (a), fibrinogen, and bilirubin levels in patients referred for dyslipidemia. Am J Hypertens 1999;12:673-681.

131. Rao A.A., Ananthakrishna N.C. Anticardiolipin antibodies in preeclampsia. Int f Gynaecol Obstet 1992; 38(1): 37-40.

132. Roberts JM, Cooper DW 2001 Pathogenesis and genetics of pre-eclampsia. Lancet 357:53-56.

133. Roberts JM: Preeclampsia: what we know and what we do not know. Semin Perinatol 2000 Feb; 24(1): 24-8Medline.

134. Savelieva G.M., et al. Blood coagulation changes in pregnant women at risk of developing preeclampsia Intern .J. Gynecol. Obstet. 1995.-N.48.-p.3-8.

135. Seremak-Mrozikiewicz A, Drews K, Chmara E, Mrozikiewicz PM, Slomko Z. Gestational hypertension (GH) and al 166c polymorphism of angiotensin II type 1 receptor.// Ginekol Pol. 2000 Aug;71(8):783-8.

136. Sibai BM, Lindhéimer MD, Hauth J, et al. Risk factors for preeclampsia, abruptio placentae, and adverse neonatal outcomes among women with chronic hypertension. N Engl J Med 1998;339:667-71.

137. Sibai BM: Diagnosis and management of gestational hypertension and preeclampsia. Obstet Gynecol 2003 Jul; 102(1): 181-92Medline.

138. Spaanderman M. E. A., Aardenburg R., Ekhart T. H. A. et al. // Europ. J. Obstetr. Gyn. reprod. biol.-2001.-Vol.95.-P.218-221.

139. Buchholz T., Lohse P., Rogenhofer N., Kosian E., Pihusch R., Thaler C.J. Polymorphisms in the ACE and PAI-1 genes are associated with recurrent spontaneous miscarriages // Human Reproduction, 2003, Vol. 18, No. 11, 24732477,

140. Taylor WR. Mechanical deformation of the arterial wall in hypertension: a mechanism for vascular pathology. Am J Med Sci 1998;316(3): 156-161.

141. Von Depka M, Czwalinna A, Wermes C, Eisert R, Scharrer I, Ganser A, Ehrenforth S. The deletion polymorphism in the angiotensin-converting enzyme gene is a moderate risk factor for venous thromboembolism. Thromb Haemost. 2003; 89: 847-852.

142. Wagner LK: Diagnosis and management of preeclampsia. Am Fam Physician 2004 Dec 15; 70(12): 2317-24Medline.

143. Wells P.S. Rodger M.A. Antithrombotic prophylaxis for women with thrombophilia and pregnancy complications. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2004; 2:7,1188-1189.

144. Witlin AG: Counseling for women with preeclampsia or eclampsia. Semin Perinatol 1999 Feb; 23(1): 91-8Medline.

145. Witlin AG: Prevention and treatment of eclamptic convulsions. Clin Obstet Gynecol 1999 Sep; 42(3): 507-18Medline.,

146. Wiwanitkit V. Angiotensin-Converting enzyme gene polymorphism: I and D alleles from some different countries. // Clin Appl Thromb Hemost. 2004 Apr; 10(2): 179-82.

147. Xia Y, Wen HY, Kellems RE 2002 Angiotensin II inhibits human trophoblast invasion through ATI receptor activation. J Biol Chem 277:24601-24608.

148. Yamada, N., Arinami, T., Yamakawa-Kobayashi, K. et al. (2000) The 4G/5G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1 gene is associated with severe preeclampsia. J. Hum. Genet., 45, 138-141.

149. Zhang XQ, Varner M, Dizon-Townson D, Song F, Ward K 2003 A molecular variant of angiotensinogen is associated with idiopathic intrauterine growth restriction. Obstet Gynecol 101:237-242.

150. Zotz R.B., Gerhardt A., Scharf R.E. Antithrombotic prophylaxis for women with thrombophilia and pregnancy complications. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2004; 2:7, 1182-1183

151. Zotz R.B., Gerhardt A., Scharf R.E. The use of LMWH in pregnancies at risk:new evidence or perception? // Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2005;3:4, 787-788.