ПАТОГЕНЕЗ НАРУШЕНИЙ ГЕМОСТАЗА И РОЛЬ ЭРИТРОПОЭТИНА В ИХ КОРРЕКЦИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ (КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат медицинских наук Григорьев, Тимофей Александрович

• Григорьев, Тимофей Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Григорьев, Тимофей Александрович

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ НАРУШЕНИЙ ГЕМОСТАЗА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ

НЕДОСТАТОЧНОСТИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Клиническая значимость нарушений в системе гемостаза у больных хронической почечной недостаточностью.

1.2. Тромбоцитарное звено гемостаза при хронической почечной недостаточности.

1.3. Сосудистое звено гемостаза и эндотелиальная дисфункция при хронической почечной недостаточности.

1.4. Межклеточные взаимодействия в крови при хронической почечной недостаточности.

1.5. Плазменное звено гемостаза при хронической почечной недостаточности.

1.6. Эритропоэтин: общая характеристика.

1.7. Плейотропные эффекты эритропоэтина.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика исследуемых клинических групп.^

2.2. Экспериментальная часть исследований.

2.2.1. Эксперименты in vivo.

2.2.2. Эксперименты in vitro.

2.3. Методы исследования.

2.3.1. Клинические методы.

2.3.2. Гематологические методы исследования.

2.3.3. Гемостазиологические методы.

2.3.3.1. Исследование клеточного звена гемостаза.

2.3.3.2. Исследование сосудистого звена гемостаза.

2.3.3.3. Исследование коагуляционого звена гемостаза.

2.3.4. Биохимические методы.

2.3.5. Иммунологические методы исследования.

2.3.6. Статистические методы.

ГЛАВА 3. ПАТОГЕНЕЗ НАРУШЕНИЙ ГЕМОСТАЗА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ.

3.1. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе.

3.2. Количество и функциональная активность тромбоцитов у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе.

3.3. Функциональное состояние эндотелиоцитов у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе.

3.4. Роль процессов свободно-радикального окисления в дисфункции тромбоцитов у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе.

3.5. Роль азотемии и нитроксидергических процессов в дисфункции тромбоцитов у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе.

3.6. Экспрессия тромбоцитарных гликопротеинов и тромбоцитарно-клеточные взаимодействия в крови у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе.

3.7. Коагуляционный гемостаз при экспериментальной почечной недостаточности.

ГЛАВА 4. ГЕМОСТАЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ЭРИТРОПОЭТИНА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ.

НЕДОСТАТОЧНОСТИ.

4.1. Влияние эритропоэтина на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе.

4.2. Влияние эритропоэтина на количество и функциональную активность тромбоцитов у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе.

4.3. Влияние эритропоэтина на функциональное состояние эндотелиоцитов у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе.

4.4. ПОЛ-ограничивающий и дезинтоксикационный эффекты эритропоэтина у больных ХПН находящихся на гемодиализе.

4.5. Влияние эритропоэтина на экспрессию тромбоцитарных гликопротеинов и тромбоцитарно-клеточные взаимодействия в крови у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе.

4.6. Влияние эритропоэтина на коагуляционный гемостаз при экспериментальной почечной недостаточности.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ПАТОГЕНЕЗ НАРУШЕНИЙ ГЕМОСТАЗА И РОЛЬ ЭРИТРОПОЭТИНА В ИХ КОРРЕКЦИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ (КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)»

Актуальность темы

Количество больных с синдромом хронической почечной недостаточности (ХПН) ежегодно увеличивается в связи с ростом заболеваемости нефропатиями различной природы, артериальной гипертензией, сахарным диабетом, атеросклерозом, учащением сосудистых поражений почек, общим старением населения, а также значительным прогрессом в области заместительной почечной терапии, увеличением ее доступности и расширением объемов [8, 47, 63, 69]. По данным регистра Российского диализного общества, число больных ХПН, получающих заместительную терапию, составило в 2007 г. 20212 человек, или 142,3 на 1 млн. населения.

Медико-социальная значимость ХПН во многом- связана с ее осложнениями. К числу наиболее значимых проблем при ХПН относят артериальную гипертензию, анемию, инфекционные осложнения, энцефало-и нейропатии, эндокринопатии, костно-минеральные нарушения, изменения водно-электролитного и кислотно-основного состояния и др. Одним из проявлений патологической реактивности при ХПН являются нарушения в системе гемостаза, которые могут проявляться как геморрагическими, так и тромбэмболическими осложнениями [148, 333]. У больных ХПН возникают изменения количества и функциональной активности тромбоцитов, вазопатии, нарушения гемореологии, системы свертывания и противосвертывания, которые приводят к целому ряду клинических проявлений, включая такие социально значимые как повышенный риск развития инсульта, атеросклероза, гематом, гемартрозов и др. [186, 293]. По данным The US Renal Data System, у 15,1% пациентов ХПН, находящихся на гемодиализе, развивается инсульт, тогда как в общей популяции этот показатель равен 2,6%, смертность при этом составляет соответственно 74 % и 28 % [214, 287]. Частота развития кровотечений у больных с терминальной стадией ХПН может достигать более 12 % на 1 пациент-год [293]. При ХПН частота возникновения атеросклероза выше в 2,5 раза, чем в общей популяции, застойной сердечной недостаточности — в 4 раза, смертность - в 3 раза [162].

Максимальная выраженность клинических и лабораторно-инструментальных проявлений при ХПН наступает в терминальную (уремическую) стадию, когда необходимо применение эфферентных мероприятий, среди которых в РФ наиболее распространен гемодиализ. В тоже время, процедура гемодиализа сама, а также сопутствующие ей факторы, такие как применение антикоагулянтов, вносят существенный вклад в патогенез нарушений гемостаза и препятствуют его объективной оценке при ХПН [160, 187, 209].

Обширный массив сообщений по нарушению системы гемостаза при ХПН в основном посвящен дисфункции тромбоцитов и эндотелия. Однако противоречивость представленных данных препятствует пониманию участия нарушений сосудисто-тромбоцитарного гемостаза в единой концепции • патогенеза гемостазиологических нарушений при ХПН. Неоднозначно трактуются при ХПН изменения количества тромбоцитов [142, 263], их функциональной активности [109, 185, 350], функционального состояния эндотелиоцитов [112, 170, 217, 302, 320, 362]. К сожалению, до сих пор не достигнуто консенсуса в понимании патогенеза тромбоцитопатии при уремии. Заслуживают внимания сведения о роли анемии [223, 374], нарушениях взаимодействия тромбоцитов с фактором фон Виллебранда и др. компонентами сосудистой стенки [88, 373], неоднозначных изменениях экспрессии тромбоцитарных рецепторов Gplb-Ix, GpIIb-IIIa, CD51, Р-селектина [74, 110, 255, 315]. Были попытки выяснить роль конкретных уремических токсинов в патогенезе уремической тромбоцитопатии, однако результаты исследований в этом направлении также противоречивы [238]. Отсутствуют данные о роли тромбоцитарно-клеточных коопераций в крови в патогенезе нарушений гемостаза при ХПН. Сведения по изменению коагуляционного гемостаза у больных с больных ХПН, находящихся на гемодиализе, малочисленны в виду известных трудностей его оценки, в этом отношении перспективными являются исследования системы гемостаза при экспериментальном моделировании ХПН. Значимость исследований гемостаза при ХПН подчеркивает тот факт, что факторы системы гемостаза: плазменные, сосудистые, клеточные одновременно являются компонентами других регуляторных систем или вмешиваются в их функционирование, что позволяет рассматривать гемостаз как мультипотентую систему регуляции гомеостаза, несущую значительную часть аллостатической нагрузки при патологии, в том числе при ХПН [129, 247, 248].

Перспективным подходом к коррекции нарушений системы гемостаза при ХПН является расшифровка механизмов ее эндогенной регуляции. В этом отношении неподдельный интерес вызывает именно эритропоэтин f

ЭПО) как средство базисной терапии при ХПН, плейотропные эффекты которого в последние 2-3 года являются объектом пристального внимания исследователей во многих странах мира. Установлены нейро- и ( кардиопротекторные свойства ЭПО, его влияние на аффективный статус, сосудистый тонус и пролиферацию эндотелиоцитов, изменение , функциональной активности лейкоцитов, во многом связанные с антиапоптическим, пролиферацию стимулирующим, антигипоксическим действиями [4, 52, 106, 164, 207, 215, 216, 259]. Впервые в 2010 г. были обнародованы сведения о прямом нефроцитопротекторном действии ЭПО в экспериментальных условиях [136]. Такие плейотропные эффекты ЭПО реализуются за счет наличия специфических рецепторов на нейронах, кардиомиоцитах, эндотелиоцитах и гладкомышечных клетках, Т- и В-лимфоцитах, эпителии почечных канальцев и- др. клетках [28, 29, 231, 254, 327]. В тоже время, сведения о влиянии ЭПО на систему гемостаза базируются, в основном, на его антианемическом действии. Однако, изменения гемостаза в условиях применения ЭПО наблюдаются уже через несколько дней после начала терапии, когда уровень гемоглобина и гематокрит у ряда пациентов еще не изменяются [335]. Остаются малоизученными эффекты ЭПО на количество и функцию тромбоцитов, эндотелиоцитов, состояние систем плазменного протеолиза, участвующих в гемостазе. Исследование и уточнение некоторых механизмов нарушений системы гемостаза при ХПН, а также расшифровка механизмов гемостазиологических эффектов ЭПО заслуживают особого внимания и представляются весьма актуальными.

Цель работы

В клинических и экспериментальных условиях исследовать ведущие механизмы нарушений гемостаза при хронической почечной недостаточности и установить патогенетическую роль эритропоэтина в их коррекции.

Задачи исследования

1. Исследовать с учетом индивидуальной реактивности выраженность £ нарушений гемостаза, количество, функциональную активность тромбоцитов и эндотелиоцитов у больных хронической почечной , недостаточностью, находящихся на гемодиализе.

2. Оценить роль процессов свободно-радикального окисления, нитроксидергических процессов, азотемии, экспрессии рецепторов тромбоцитов и тромбоцитарно-клеточных взаимодействий в крови в патогенезе нарушений гемостаза у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе.

3. Изучить состояние систем плазменного протеолиза, участвующих в гемостазе при экспериментальной хронической почечной недостаточности.

4. Исследовать в экспериментальных условиях in vitro влияние эритропоэтина на функциональную активность тромбоцитов и плазменных протеолитических систем, участвующих в гемостазе.

7.

Изучить влияние эритропоэтина на выраженность геморраг синдрома и состояние сосудисто-тромбоцитарного гемо< больных хронической почечной недостаточностью, находяю: гемодиализе. зческого ггаза у йхся на

Изучить влияние эритропоэтина на состояние систем плаз£: пч4єнного

-хальной протеолиза, участвующих в гемостазе, при эксперимегзпг хронической почечной недостаточности.

Исследовать при хронической почечной недостаточности .д-^злияние эритропоэтина на экспрессию рецепторов- тромбоцит-агов и тромбоцитарно-клеточные взаимодействия в крови, выражу процессов свободно-радикального окисления и азотемии. нность

Научная новизна исследования

Впервые продемонстрировано, что в патогенезе геморрагии синдрома у больных хронической почечной недостаточностью, веского на гемодиализе, имеют значение анемия, тромбоцитопения, тромбоците

-опатия и эндотелиальная дисфункция. Выраженность геморрагического синди: больных хронической почечной недостаточностью не завис?: нозологического профиля непосредственной причины хронической ПО" недостаточности, стажа гемодиализа, возраста и пола больных. трома у ^згг от з:ечнои

Впервые приведены данные о роли в патогенезе тромбоцитошьтии у больных хронической почечной недостаточностью, находящюсс на гемодиализе, процессов свободно-радикального окисления в плазіузі-^^ и в тромбоцитах, нитроксидергических процессов, выраженности азо^^згемиИ' изменений тромбоцитарно-клеточных взаимодействий в крови и экегг; тромбоцитарных рецепторов врІЬ, ОрІІЬ-Ша.

Показано, что при экспериментальной хронической по^^з: недостаточности изменения активности систем плазменного протез участвующих в гемокоагуляции, включают активацию сиі-с фибринообразования и снижение активности противосвертывающей сисс цессии крови и впервые продемонстрироавно, что эритропоэтин частично восстанавливает активность данных систем.

Впервые установлен протекторный эффект эритропоэтина на систему гемостаза у больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, презентируемый снижением выраженности геморрагического синдрома и связанный с повышением количества тромбоцитов в периферической крови, восстановлением тромбоцитарно-клеточных взаимодействий в крови, функциональной активности тромбоцитов и эндотелиоцитов. Впервые продемонстрирован механизм гемостазиологических эффектов эритропоэтина при хронической почечной недостаточности, определяемый не только его антианемическим действием, но и ПОЛ-ограничивающим и дезинтоксикационным влияниями.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Результаты проведенного исследования позволили вскрыть некоторые механизмы нарушений системы гемостаза, а также определить оптимальные точки приложения патогенетической терапии при хронической почечной недостаточности. В частности, установлено, что геморрагический синдром по петехиально-пятнистому типу, развивающийся у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, обусловлен тромбоцитопенией, тромбоцитопатией и дисфункцией эндотелия. Существенно дополнены некоторые представления о патогенезе тромбоцитопатии у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, связанные с развитием окислительного стресса в плазме и в самих тромбоцитах, азотемии, влиянием нитроксидергических процессов, тромбоцитарно-лейкоцитарных и тромбоцитарно-эритроцитарных взаимодействий в крови, экспрессией тромбоцитарных рецепторов вр1Ь, врИЬ-Ша. Дополнены имеющиеся представления об изменении активности коагуляционного гемостаза при хронической почечной недостаточности. Результаты проведенного исследования позволили установить некоторые механизмы влияния эритропоэтина на сосудистое, клеточное и плазменное звенья гемостаза при хронической почечной недостаточности и расширить имеющиеся сведения о роли эритропоэтина в эндогенной регуляции гомеостаза. Полученные результаты важны для развития медицины, патофизиологии, нефрологии, гемостазиологии и могут быть использованы в преподавании соответствующих разделов на теоретических и клинических кафедрах медицинских ВУЗов. Полученные сведения о гемостазиологических эффектах существенно дополняют имеющиеся представления о плейотропном действии эритропоэтина и являются предпосылкой для проведения дальнейших исследований по расширению показаний для его клинического применения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности развивается геморрагический синдром, патогенез которого связан с развитием анемии, тромбоцитопении, тромбоцитопатии и дисфункции эндотелия, его выраженность нарастает по мере активации процессов свободно-радикального окисления* в плазме и в тромбоцитах, нитроксидергических процессов, прироста азотемии, изменений тромбоцитарно-клеточных взаимодействий в крови.

2. При экспериментальной хронической почечной недостаточности изменения коагуляционного гемостаза презентируются активацией системы фибринообразования и подавлением активности противосвертывающей системы крови; эритропоэтин частично восстанавливает активность плазменных протеолитических систем, участвующих в гемокоагуляции.

3. Применение эритропоэтина у больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности снижает выраженность геморрагического синдрома в связи с повышением количества тромбоцитов в периферической крови, восстановлением тромбоцитарно-клеточных взаимодействий, функциональной активности тромбоцитов и эндотелиоцитов. Механизм гемостазиологических эффектов эритропоэтина при хронической почечной недостаточности реализуете^ за счет антианемического, ПОЛ-ограничивающего и дезинтоксикационного действия.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на Всероссийской научной конференции молодых ученых «Проблемы биомедицинской наукпя: третьего тысячелетия», посвященной 120-летию со дня основания НИЗНЇ экспериментальной медицины СЗО РАМН' (Санкт-Петербург, 2010); И международной (IX итоговой) научно-практической конференции молодые^ ученых ЧелГМА (Челябинск, 2011); V Всероссийской конференции международным участием «Клиническая гемостазиология. и гемореология ^ сердечно-сосудистой хирургии» (Москва, 2011); 8-ой международной конференции по гемореологии и микроциркуляции (от ангиогенеза до центрального кровообращения) (Ярославль, 2011); научно-практической конференции «Хроническая болезнь почек — этапы заместительной почечной: терапии» (Челябинск, 2011); третьей международной телеконференции: (Томск, 2011).

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в преподавание патофизиологии1 в разделе «Патофизиология гемостаза» в ГБОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России». Методы исследования тромбоцитарно-клеточных взаимодействий в крови внедрены в научную работу кафедры патологической физиологии ГБОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, в практику отделений диализа ГБУЗ

Челябинская областная клиническая больница», ГУЗ «Свердловская областная клиническая больница №1».

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Григорьев, Тимофей Александрович

Заключение

Хроническая почечная недостаточность представляет клинико-лабораторный синдром, возникающий при любом прогрессирующем заболевании почек, характеризующийся постепенной, необратимой гибелью нефронов и проявляющийся утратой функции почек и нарушением гомеостаза в организме. Осложнения терминальной стадии ХПН включают широкий спектр клинических и лабораторно-инструментальных проявлений: артериальную гипертензию, анемию, синдром инфекционных осложнений, эндокринопатии, нарушения водно-электролитного и кислотно-основного состояния, язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, полисерозиты, энцефало- и нейропатии и др. Не последнее место в структуре осложнений терминальной ХПН занимают нарушения системы гемостаза, которые приводят как к геморрагическим, так и тромбэмболическим последствиям. По данным Holden R.M. et al., частота развития геморрагического синдрома у больных ХПН составляет в среднем 2,5% на 1 пациент-год и возрастает до 6,3% на 1 пациент-год при назначении антикоагулянтов и антиагрегантов [186]. Каждый эпизод развития кровотечения у больного ХПН требует затрат времени и средств на коррекцию состояния гемостаза и вынуждает использовать альтернативные подходы к антикоагулянтной и антиагрегантной терапии. В тоже время, несмотря на огромное количество публикаций, посвященных гемостазиологическим проблемам при ХПН, в настоящее время не достигнуто всеобщего понимания в вопросах патогенеза нарушений гемостаза при уремии. Особую значимость проблемы подчеркивает тот факт, что факторы системы гемостаза: плазменные, сосудистые, клеточные одновременно являются компонентами других регуляторных систем или вмешиваются в их функционирование, что позволяет рассматривать систему гемостаз/антигемостаз как мультипотентую систему регуляции гомеостаза, несущую значительную часть аллостатической нагрузки при патологии, в том числе при ХПН. Так, плазменные факторы гемостаза неотделимы от других протеолитических систем в плазме: комплемента, калликреин-кининовой, фибринолиза, противосвертывающей. Эндотелиоциты участвуют не только в гемостатических реакциях, но и в реализации воспалительного процесса, регуляции сосудистого тонуса и ремоделировании сосудов. Взаимодействие тромбоцитов с популяциями лейкоцитов и эритроцитами определяет функциональную активность последних по обеспечению защитных реакций организма, поддержанию баланса процессов- свободно-радикального окисления, адекватного кислородообеспечения и др.

Кроме того, актуальной и клинически значимой проблемой является поиск эндогенных регуляторов системы гемостаза. В этом отношении неподдельный интерес вызывает именно эритропоэтин как средство базисной терапии при ХПН, плейотропные эффекты которого в последние 2-3 года являются объектом пристального внимания исследователей во многих странах мира. В частности, доказаны его нейро- и кардиопротекторные свойства, влияние на сосудистую стенку и внутриклеточный метаболизм, включая антиапоптогенный и антигипоксический эффекты.

Нами установлено, что у больных ХПН, находящихся на гемодиализе, зафиксирован геморрагический синдром по петехиально-пятнистому типу. До процедуры гемодиализа по сравнению с группой здоровых людей время кровотечения удлиняется в среднем на 60%, количество петехий в манжеточной пробе Румпеля-Лееде-Кончаловского увеличивается в среднем в 6 раз (рис. 10). Процедура гемодиализа приводит к удлинению времени кровотечения и увеличению количество петехий. Анализ индивидуальной реактивности показал, что процедура гемодиализа увеличивает дисперсию клинических тестов выраженности геморрагического синдрома: до гемодиализа ни у одного больного время кровотечения и количество петехий не было меньшим, чем в контрольной группе; после гемодиализа из 24 больных время кровотечения у 6 укорачивалось, количество петехий у 4 уменьшалось.

Снижение среднего объема тромбоцитов у больных ХПН может свидетельствовать об угнетении их образования в костном мозге и/или усилении тромбоцитодиэреза. В пользу последнего предположения свидетельствуют данные других исследователей о негативной селекции тромбоцитов в крови у больных ХПН [58, 328].

Развитие тромбоцитопатии у больных ХПН презентируется угнетением АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, усугубляемой после процедуры гемодиализа (рис. 12). Доказано, что время кровотечения удлиняется, а количество петехий в манжеточной пробе возрастает по мере снижения количества тромбоцитов, тромбокрита и замедления агрегации тромбоцитов. оооооооо сиоог-юю-^-согд 1 ■ Амплитуда, % □ Время, мин ЕЗ Скорость%/мин

Г- Г - . Вт-

-Ш-І-- ■

1 # 1— :

10 0 Щж ЩЩш контроль ХПН до диализа ХПН после диализа

Рис. 12. Показатели агрегации тромбоцитов у больных ХПН, находящихся на гемодиализе

У больных ХПН, находящихся на гемодиализе, развивается эндотелиальная дисфункция, констатируемая активацией нитроксидергических процессов и повышением уровня фактора фон Виллебранда в крови. При оценке уровня конечных стабильных метаболитов N0 в сыворотке до гемодиализа наблюдается преимущественный прирост нитритов по сравнению с нитратами (рис. 13). подтверждается наличием обратной средней силы связью между этими показателями до и после процедуры гемодиализа. В тоже время, количество тромбоцитарно-эритроцитарных коагрегатов уменьшается по мере снижения количества эритроцитов в периферической крови у больных ХПН.

Выявлено, что дисфункция тромбоцитов у больных ХПН в определенной мере связана с изменением тромбоцитарно-лейкоцитарных взаимодействий в крови. Скорость агрегации тромбоцитов угнетается по мере увеличения тромбоцитарно-нейтрофильных (Я = — 0,33; р<0,05)< и тромбоцитарно-моноцитарных взаимодействий (Я = — 0,41; р<0,05) в крови.

В связи с тем, что объективная оценка коагуляционного гемостаза у больных ХПН, находящихся на гемодиализе, невозможна из-за постоянного применения антикоагулянтов прямого действия, нами проведено экспериментальное моделирование ХПН двухэтапным удалением 5/6 почечной ткани у крыс. При экспериментальной ХПН наблюдается активация системы фибринообразования с заинтересованностью факторов внешнего и внутреннего путей по показателям тромбинового, протромбинового и активированного парциального тромбопластинового времени (рис 23).

Зафиксированная гиперфибриногенемия, вероятно, развивается в ходе ответа острой фазы, так как фибриноген относится к положительным реактантам острой фазы [46]. Активность системы фибринолиза не изменяется, а антиромбина — уменьшается, что может свидетельствовать об истощении противосвертывающей системы.

Для выяснения вопроса о влиянии длительности уремии на изменение коагуляционного гемостаза мы моделировали кратковременную уремию у крыс подкожным введением хлорида ртути (И) - экспериментальная модель острой почечной недостаточности. На 5 сутки эксперимента, как и при ХПН, фиксируется активация коагуляционного каскада. Кроме этого, отмечено повышение активности антитромбина и ускорение фибринолиза (рис. 24). Механизм активации гемокоагуляции при почечной недостаточности может быть вызван контактом с полианионными поверхностями, например, уремическими токсинами, поврежденными мембранами клеток крови,

183 эндотелиоцитов и др. Полагаем, что изменение активности антитромбина и системы фибринолиза являются следствием гиперкоагуляции при почечной недостаточности.

100 80 и

60 8- 40

20 о контроль хпн Антитромбин, с □ фибринолиз, мин контроль хпн

14

12 10 X

3 8 2

6 | 4 2 0

Рис. 23. Показатели коагуляционного гемостаза, фибринолиза и противосвертывающей системы при экспериментальной ХПН

IАмплитуда, %□ Время, мин □ Скорость%/мин ■ Амплитуда, %□ Время, мин □ Скорость%/мин

50 40 30 20 10 0

20

15

10

ХПН

ХПН +ЭПО

ХПН

ХПН +ЭПО а) б)

Рис. 27. Влияние эритропоэтина на агрегацию тромбоцитов у больных ХПН до (а) и после (б) гемодиализа

70 60 X I 50 5s 40 л" h чп -1| * ■ тромбоциты больных ХПН □ интактные тромбоциты • и ! о О. О ?Г) « « а * о 10 Г| 1 ------. 1 1 1 1 и

0 (контроль) 1, 88 3,75 7,5 15 30 доза ЭПО, ME / л

Рис. 28. Влияние эритропоэтина на агрегацию тромбоцитов в условиях in vitro - значимые (р<0,05) различия с группой контроля при исследовании уремических тромбоцитов, # - интактных тромбоцитов.

Применение ЭПО у больных ХПН оказывает благоприятное влияние на функциональное состояние эндотелиоцитов. Эндотелиотропные эффекты ЭПО при ХПН реализуются за счет снижения продукции оксида азота (II) и

Полагаем, что восстановление тромбоцитарно-лимфоцитарной кооперации обусловлено антиапоптогенными свойствами ЭПО в отношении лимфоцитов. Известно, что процедура гемодиализа инициирует апоптоз лимфоцитов, в тоже время лимфоциты экпрессируют рецепторы ЭПО, а также рецептор I опухольнекротизирующего фактора, через которые ЭПО активирует антиапоптические сигнальные пути, включая NF-kappaB, JANUS-2/STAT киназу, гены bel-XL и антиапоптогенные белки [102, 234, 235, 327].

ЭПО у больных ХПН приводит к восстановлению количества эритроцитарно-тромбоцитарных коагрегатов за счет влияния на формирование малых форм розеток (рис. 40). Эффект ЭПО, в том числе, обусловлен увеличением количества эритроцитов в кровотоке (R=0,27; р<0,05), а возможно, и ПОЛ-ограничивающим эффектом и как следствие стабилизацией цитоплазматической мембраны, маркируемой экстернализацией фосфатидилсерина [79].

120

100

80

60

40

20 ТЦ-ЭЦ, малые □ ТЦ-ЭЦ, большие В ТЦ-ЭЦ, всего

ХПН

ХПН +ЭПО ТЦ-ЭЦ, малые •j 2о □ ТЦ-ЭЦ, большие В ТЦ-ЭЦ, всего

60

40

20

100

80

ХПН

ХПН +ЭПО а) б)

Рис. 40. Влияние эритропоэтина на тромбоцитарно-эритроцитарные взаимодействия у больных ХПН до (а) и после (б) гемодиализа

Установлено, что влияние ЭПО на тромбоцитрно-лейкоцитарные взаимодействия в крови при ХПН вносит определенный вклад в восстановление функциональной активности тромбоцитов по показателям агрегации. Так, скорость агрегации тромбоцитов возрастает по мере снижения тромбоцитарно-нейтрофильных (коэффициент корреляции Спирмена Я = — 0,39; р<0,05) и тромбоцитарно-моноцитарных взаимодействий (II = - 0,37; р<0,05) в крови.

Применение ЭПО при экспериментальной почечной недостаточности частично восстанавливает активность систем фибринообразования и фибринолиза и противосвертывающей. При кратковременной уремии (модель ОПН) ЭПО полностью восстанавливает показатели внешнего, внутреннего и общего путей активации коагуляционного каскада (рис. 41). Влияние ЭПО на коагуляционные процессы не опосредовано изменением активности антитромбина в крови. На этом фоне снижается активность системы фибринолиза, она становится ниже, чем в контрольной группе.

При. экспериментальной ХПН ЭПО восстанавливает первый этап коагуляционного гемостаза, связанный с образованием комплекса активной протромбиназы, тромбиновое время, отражающее второй этап гемокрагуляции, восстанавливается частично. Выраженность острофазовой реакции не корригируются в полной мере на фоне применения ЭПО; т.к. содержание фибриногена в плазме остается повышенным (рис. 42)

Эффекты ЭПО на показатели активности плазменных протеолитических систем при почечной недостаточности могут быть связаны с несколькими механизмами. Во-первых, с прямым нефропротекторным действием этого гликопротеина, т.к. рецепторы ЭПО обнаружены' на нефроэпителии, а при экспериментальной ишемии почки ЭПО блокирует апоптоз и стимулирует митотические процессы в клетках почечных канальцев [28, 29, 303, 327, 348]. Во-вторых, опосредованно в связи с ПОЛ-ограничивающим и дезинтоксикационным действием. При экспериментальной ХПН установлена обратная значимая корреляция между показателем протромбинового времени и концентрацией креатинина (11= — 0,41; р<0,05) и мочевой кислоты в плазме (11= - 0,36; р<0,05). Угнетая синдрома. Механизм действия ЭПО у больных ХПН связан с повышением количества тромбоцитов в периферической крови, восстановлением, тромбоцитарно-клеточных взаимодействий в крови, функциональной активности тромбоцитов и эндотелиоцитов. При экспериментальной ХПН ЭПО восстанавливает активность плазменных протеолитических систем, участвующих в гемокоагуляции. Гемостазиологические эффекты ЭПО при ХПН обусловлены его антианемическим, ПОЛ-ограничивающим и дезинтоксикационным действиями. Механизм нарушений сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных ХПН, находящихся на гемодиализе, и роль ЭПО в их коррекции отражены на интегральной схеме (рис. 44).

Рис. 44. Предполагаемый механизм нарушений сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных ХПН, находящихся на гемодиализе, и роль ЭПО в их коррекции

6. Эритропоэтин снижает выраженность геморрагического синдрома у больных ХПН, находящихся на гемодиализе, в связи с повышением количества тромбоцитов в периферической крови, восстановлением тромбоцитарно-клеточных взаимодействий в крови, функциональной активности тромбоцитов и эндотелиоцитов.

7. Гемостазиологические эффекты эритропоэтина при ХПН обусловлены его антианемическим, ПОЛ-ограничивающим и дезинтоксикационным действиями.

206

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Григорьев, Тимофей Александрович, 2011 год

1. Акалаев, Р.Н. Фосфолипидный состав эритроцитов у больных с хронической почечной недостаточностью / Р.Н. Акалаев, A.A. Абидов // Вопр. мед. химии. 1993. - Т. 39, № 5. - С. 43-45.

2. Архипов, А.Г., Еремин Г.Ф. Об исследовании и клиническом значении зависимого от фактора ХП-а звена фибринолиза / А.Г. Архипов, Г.Ф. Еремин // Лаб. Дело. 1985. - № 11. - С. 648-651.

3. Ахматов, В.Ю. Свободно-радикальное окисление, дисфункция и дизрегуляция клеток крови у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе : автореф. дис. . канд. мед. наук / В.Ю. Ахматов. Челябинск, 2008.-23 с.

4. Ахматов, К.В. Патогенетическое обоснование применения эритропоэтина для коррекции аффективного статуса у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе : автореф. дис. канд. мед. наук / К.В. Ахматов. Челябинск, 2010.-25 с.

5. Баркаган, З.С. Основные методы лабораторной диагностики нарушений системы гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. Барнаул, 1998.- 127 с.

6. Баркаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. М.: Ныодиамед, 2001. - 296 с.

7. Баркаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган. 3-е изд. - М. : Ньюдиамед, 2008. - 292 с.

8. Бикбов, Б.Т. Состояние заместительной терапии больных с хронической почечной недостаточностью в Российской Федерации в 1998-2007 гг. / Б.Т. Бикбов, Н.А Томилина // Нефрология и диализ. — 2009.-Т. 11, № 3. С. 146-233.

9. Брюне, Б. Апоптотическая гибель клеток и оксид азота: механизмы акгиваи^эси и антагонистические сигнальные пути / Б. Брюне, К. Сандау, А. фон Кнетекз: // Биохимия. 1998. - Т. 63, № 7. - С. 966-975.

10. Бышевский, А.Ш. К механизму связи перекисного окисления липид-<^>^ и гемостаза / А.Ш. Бышевский, C.JI. Галян, В.А. Полякова // Нау^ч:-вестн. ТюмГМА. 1999. -№ 1. - С. 10-14.

11. Вакулин, A.A. Роль эритроцитов и лейкоцитов в поддержаво^сы активности тромбоцитов в зависимости от состояния перекиснозг^о окисления липидов : автореф. дис. . д-ра мед. наук / A.A. Вакулин- — Челябинск. 1998. - 42 с.

12. Волчегорский, И. А. Сопоставление различных подходов ic определению продуктов ПОЛ в гептан-изопропанольных экстракт^-^с крови / И.А. Волчегорский, А.Г. Налимов, В.Г. Яровинский //мед. химии. 1989.-Т. 35, № 1.-С. 127-131.

13. Волчегорский, H.A. Неспецифическая регуляция адаптивнвэоогс процессов при термических ожогах и некоторых других экстремальнь-иоссостояниях : автореф. дис. . д-ра мед. наук / H.A. Волчегорский. 1. Челябинск, 1993. 34 с.

14. Волчегорский, И.А «Средние молекулы» и продукты перекисного окисленз&зс^зс липидов как система неспецифических регуляторов гемодинамики спортсменов-лыжников / H.A. Волчегорский, Д.А. Дятлов, Л.М. Куликов и

15. Физиол. человека. -1995. -Т. 22, № 6. С. 106-110.

16. Габриэлян, Н.И. Средние молекулы и уровень эндогенной интоксикации у реанимационных больных / Н.И. Габриэлян, A.A. Дмитриев, О.А Савостьянова // Анестезиология и реаниматология. — 1985. — № 1. С. 36-38.

17. Галактионов, С.Г. Пептиды группы «средних молекул» / С.Г. Галактионов, М.М. Цейтин, В.И. Леонова // Биоорг. химия. 1984. - Т. 10, № 1.-С. 5-7.

18. Голиков, П.П. Оксид азота и перекисное окисление липидов как факторы эндогенной интоксикации при неотложных состояниях / П.П. Голиков, И.Ю. Николаева, И.А. Гавриленко и др. // Патол. физиол. и эксперим. терапия 2000. - № 2. - С. 6-8.

19. Голиков, П.П. Генерация оксида азота лейкоцитами и тромбоцитами' периферической крови человека в норме и при термической травме / П.П. Голиков, C.B. Смирнов, Н.Ю. Николаева и др. // Физиол. человека. 2003. — Т. 29, №2.-С. 113-117.

20. Гомазков, O.A. Молекулярные и физиологические аспекты эндотелиальной дисфункции. Роль эндогенных химических ре1уляторов / O.A. Гомазков // Успехи физиол. наук. 2000. - Т. 31, № 4. - С. 48-62.

21. Граник, В.Г. Оксид азота (NO) / В.Г. Граник, Н.Б. Григорьев. М. : Вузовская книга, 2004.-360 с.

22. Гуревич, К.Я. Человеческий рекомбинантный эритропоэтин (эпокрин) в лечении анемии / К.Я. Гуревич. Санкт-Петербург, 2004. - 60 с.

23. Дубинина, Е.Е. Характеристика внеклеточной супероксиддисмутазы / Е.Е. Дубинина//Вопр. мед. химии. 1995.-№ 6. -С. 8-12.

24. Емченко, Н.Л. Универсальный метод определения нитратов в биосредах организма / Н.Л. Емченко, О.О. Цыганенко, Т.В. Ковалевская // Клин. лаб. диагностика. -1994. -№ 6. С. 19-20.

25. Ермолаева, E.H. Влияние церулоплазмина на функциональное состояние тромбоцитов при экспериментальных нарушениях гемостаза : автореф. дис. . канд. мед. наук / Ермолаева E.H. Челябинск, 2003. — 22 с.

26. Захаров, Ю.М. Цитопротекторные функции эритропоэтина / iO-I^-Захаров // Клиническая нефрология. 2009. - № 1. - С. 16-21.

27. Зенков, Н.К. Окислительный стресс (диагностика, тераШ*^ профилактика) / Н.К. Зенков, Е.Б. Меньшикова, С.М. IUepraii-Новосибирск, 1993. 181 с.

28. Зинчук, В.В. Деформируемость эритроцитов: физиологические аспекты /33- в. Зинчук // Успехи физиол. наук. 2001. - Т. 32, № 3. - С. 66-78.

29. Камышников, B.C. Справочник по клинико-биохимичес:коилабораторной диагностике: В 2 т. Т. 1. Мн.: Беларусь, 2000. - 49^ 347-351.

30. Карякина, Е.В. Молекулы средней массы как интегральный показатель метаболических нарушений / Е.В. Карякина, C.B. Белова // Клинг-з^к0-лабораторная диагностика. -2004. -№ 3. С. 4-8.

31. Клименко, О.В. Влияние оксида азота на иммунитет и гемостаз в норме и. ххри некоторых патологических состояниях : автореф. дис. канд. мед. наук / Клименко. Чита, 2002. - 20 с.

32. Коралюк, М.А., Определение активности каталазы / Л.И. Иванова, î^L-Г-Майорова // Лабораторное дело.- 1988.- № 1— С. 16-19.

33. Кузник, Б.И., Единая клеточно-гуморальная система защиты организС^1^ / Б.И. Кузник, H.H. Цыбиков, Ю.А. Витковский // Тромбоз, гемоста:^ ^реология.-2005.-№2.-С. 3-16.

34. Кургалюк, H.H. Оксид азота как фактор адаптационной защиты при гипоксии / H.H. Кургалюк // Успехи физиол. наук. 2002. - Т. 33, № 4. - С. 65-79.

35. Львовская, E.H. Спектрофотометрическое определение конечных продуктов ПОЛ / Е.И. Львовская, H.A. Волчегорский, С.Е. Шемяков, Р.И. Лифшиц//Вопросы мед. химии. 1991. -№ 4. -С.92-93.

36. Маеда, X. Оксид азота и кислородные радикалы при инфекции, воспалении и раке/Х.Маеда,Т. Акаике// Биохимия.- 1998.-№63.-С. 1007-1020.

37. Макаров, Е.В. Патогенез нарушений гемостаза при синдроме ишемии-реперфузии и их коррекция белком острой фазы альфа-1-кислымгликопротеином : автореф. дисканд. мед. наук / Е.В. Макаров. Челябинск,2005.-24 с.

38. Малахова, М.Я. Эндогенная интоксикация как отражение компенсаторной перестройки обменных процессов в организме / М.Я. Малахова // Эфферентная терапия. 2000. - Т. 6, № 4. - С. 3-14.

39. Марков, Х.М. Простаноиды и атеросклероз / Х.М Марков // Патол. физиол. и эксперим. терапия.—2004. № 1. - С. 2-8.

40. Меньшикова, Е.Б. Биохимия окислительного стресса (оксиданты и анитиоксиданты) / Е.Б. Меньшикова, Н.К. Зенков, С.М. Шергин. -Новосибирск, 1994. 203 с.

41. Мойбенко, A.A. Роль оксида азота в механизмах формирования рефлекторных и вазомоторных реакций / A.A. Мойбенко, В.Б. Павлюченко, В.В. Даценко и др. // Успехи физиол. наук. 2005. - Т. 36, №4.-С. 3-12.

42. Назаров, П.Г. Реактанты острой фазы воспаления / П.Г. Назаров СПб. : Наука, 2001.-423 с.

43. Нефрология : Руководство для врачей / под ред. И.Е. Тареевой. М. : Медицина, 2000. - 688 с.

44. Осиков, M.B. К патогенезу нарушений гемореологии при печеночной недостаточности и их коррекция церулоплазмином / М.В. Осиков, JI.B. Кривохижина // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2005. № 4. — С. 5560.

45. Осиков, М.В. Реактивные изменения клеточно-гуморальной системы организма как типовой патологический процессии его регуляция реактантами острой фазы : автореф. дис. . д-ра мед. наук / М.В. Осиков. Челябинск, 2008. - 44 с.

46. Осиков, М.В. Роль орозомукоида в регуляции активности систем плазменного протеолиза при экспериментальной почечной недостаточности / М.В. Осиков // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2009. - № 7. - С. 27-30.

47. Панасенко, О.М. Изменение структуры мембран эритроцитов при нефропатии / О.М. Панасенко, Р.И. Шилина, O.A. Азизова // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1985. - Т. 99, № 4. - С. 434-437.

48. Петрищев, H.H. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / H.H. Петрищев. СПб. : Изд-во СПбГМУ, 2003.-184 с.

49. Плохинский, H.A. Математические методы в биологии. Ъ^чебно-методическое пособие / H.A. Плохинский. — М. : Изд-во Москс. ун-та, 1978.-265 с.

50. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA У О.Ю. Реброва. М. : Медиа Сфера, 2006. - 312 с.

51. Рудько, И.А. Функциональные нарушения клеток крови у больных терминальной почечной недостаточностью и их коррекция : а:втореф. . дис. д-ра мед. наук. / И.А. Рудько. -М., 1999. 54 с.

52. Руководство по диализу : пер. с англ / под ред. А.Ю. Денисова, В.Ю. Шило. 3-е изд. - Тверь : ООО Триада, 2003. - 744 с.

53. Румянцев, А.Ш. Факторы, определяющие выраженность урер^хяческой интоксикации в процессе развития хронической почечной недостаточности / А.Ш. Румянцев, И.Ю. Панина, В.В. Козлов и др. // Терапевтический архив. — 1991.-Т.63,№6.-С. 71-74. .

54. Сазонтова, Т.Г. Значение баланса прооксидантов и антиоксидантов — равнозначных участников метаболизма / Т.Г. Сазонтова^, Ю-В. Архипенко // Патол. физиол. и эксперим. терапия. 2007. 2. - С. 218.

55. Солодовникова, O.A. К патогенезу анемий при хронической почечной недостаточности у больных, находящихся на гемодиализе, и ее коррекция церулоплазмином : автореф. дис. . канд. мед. наутс / O.A. Солодовникова. Челябинск, 2003. — 23 с.

56. Солпов, A.B. Механизмы лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии : автореф. дис. . канд. мед. наук / A.B. Солпов. Чита, 2005. - 2.^4 с.

57. Томилина, Н. Хроническая почечная недостаточность / Н. Томгилина // Медицинская газета. 2009. - № 52.

58. Фрейдлин, И.С. Эндотелиальные клетки в качестве мишеней и продуцентов цитокинов / И.С. Фрейдлин, Ю.А. Шейкин // Мед. иммунология. -2001. — Т. 3, №4.-С. 499-514.

59. Чаленко, В.В. Возможные причины повышения концентрации молекул средней массы при патологии / В.В. Чаленко // Патол. физиол. и эксперим. терапия. 1991-№4.-С. 13-14.

60. Чевари, С. Роль супероксиддисмутазы в окислительных процессах клетки и метод определения ее в биологических материалах / И. Чаба, И. Секей. //Лабораторное дело. 1985.-№11. С. 678-681.

61. Черненко, Г.П. Влияние меркамина на диурез и выживаемость отравленых сулемой крыс / Г.П. Черненко // Фармакология и токсикология. 1965. - Т. 38, № 3. - С. 355-360.

62. Шаталина, Л.В. Перекисное окисление липидов как механизм регуляции агрегационной активности тромбоцитов / Л.В. Шаталина // Кардиология. 1993. - Т. 33, № 10. - С. 25-28.

63. Шейман, Д.А. Патофизиология почки / Д.А. Шейман. Москва : Бином, 1997.-222 с.

64. Шимонаева, Е.Е. Определение содержания плазминогена в плазме крови крыс / Е.Е. Шимонаева, Г.В. Андреенко // Вопр. мед. химии. -1988. Т. 34, № 3. - С. 28-29.

65. Шитикова, А.С. Тромбоцитарный гемостаз / А.С. Шитикова. СПб., 2000.-222 с.

66. Шиффман, Ф.Д. Патофизиология крови / Ф.Д Шиффман СПб. : Бином, 2000. - с.448

67. Шуркалин, Б.К. Руководство по экспериментальной хирургии / Б.К. Шуркалин, В.А. Горский, А.П. Фаллер. Москва, 2010.- 176 с.

68. Ago, T. Nox4 as the major catalytic component of an endothelial NAD(P)H oxidase / T. Ago, T. Kitazono, H. Ooboshi et al. // Circulation. 2004. - Vol. 109, № 2. - P. 227-233.

69. Aiello, S. Nitric oxide, L-arginine in uremia / S. Aiello, M. Noris, G. Remuzzi // Miner Electrolyte Metab. 1999. - Vol. 25, № 4-6. - P. 384390.

70. Akimoto, T. Erythropoietin modulates angiotensin II- or noradrenaline-induced Ca(2+) mobilization in cultured rat vascular smooth-muscle cells / T. Akimoto, E. Kusano, N. Fujita et al. // Nephrol. Dial. Transplant. 2001. - Vol. 16, № 3. - P. 491-499.

71. Ambiihl, P.M. Plasma hypercoagulability in haemodialysis patients: impact of dialysis and anticoagulation / P.M. Ambiihl, R.P. Wuthrich, W. Korte et al. // Nephrol. Dial. Transplant. 1997. - Vol. 12, № 11. - P. 2355-2364.

72. Amer, J. The antioxidant effect of erythropoietin on thalassemic blood cells / J. Amer, M. Dana, E. Fibach // Anemia. 2010. - :978710. Epub 2010 Dec (Уточнить!!!)

73. Annuk, M. Oxidative stress markers in pre-uremic patients / M. Annuk, B. Fellstrom, O. Akerblom et al. // Clin. Nephrol. 2001. - Vol. 56, № 4. - P. 308-314.

74. Arcasoy, M.O. The non-haematopoietic biological effects of erythropoietin / M.O. Arcasoy//Br. J. Haematol. 2008. - Vol. 141, № l.-P. 14-31.

75. Ashman, N. Increased platelet-monocyte aggregates and cardiovascular disease in end-stage renal failure patients / N. Ashman, M.G. Macey, S.L. Fan et al. // Nephrol. Dial. Transplant. 2003. - Vol. 18, № 10. - P. 20882096.

76. Aydogdu, N. Effects of caffeic acid phenethyl ester on glycerol-induced acute renal failure in rats / N. Aydogdu, G. Atmaca, O. Yalcin et al. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. -2004. Vol. 31, № 9. -P. 575-579.

77. Aziz, K.A. Sequential potentiation and inhibition of PMN reactivity by maximally stimulated platelets / K.A. Aziz, J.C. Cawley, A.T. Treweeke et al. // J. Leukoc. Biol. -1997. Vol. 61, № 3. - P. 322-328.

78. Aziz, K.A. Regulation of polymorphonuclear leukocyte function by platelets / K.A. Aziz, M. Zuzel // Saudi. Med. J. 2001. - Vol. 22, № 6. - P. 526-530.

79. Azurna, H. Endothelium-dependent inhibition of platelet aggregation / H. Azurna, M-Ishikawa, S. Sekizaki. //Brit. J. Pharmacol.- 1986.-№ 88.-P. 411-415.

80. Bahlmann, F.H. Fliser D. Eiythropoietin and renoprotection X F.H.

81. Bahlmann // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. -2009. Vol. 18, № 1 - -P- 15"20.

82. Béguin, Y. Erythropoietin and platelet production / Y. Begru-in // Haematologica. 1999. - Vol. 84, № 6. - P. 541-547.

83. Berkels, R. Evidence for a NO synthase in porcine platelets which is stimu lated during activation/aggregation / R. Berkels, A. Bertsch, T. Zuther et al. // Eur. J. Haematol. 1997. - Vol. 58, № 5. -P. 307-313.

84. Beriy, C.E. Xanthine oxidoreductase and cardiovascular disease: molecular mechanisms and pathophysiological implications. / C.E. Beriy, J.M. Hare // J-Physiol. — 2004.—Vol. 555. P. 589-606.

85. Bilgin, A.U. Hemodialysis shortens long in vitro closure times as me^-sxired by the PFA-100 / A.U. Bilgin, I. Karadogan, M. Artac et al. // Med- Sci. Monit. -2007. Vol. 13, №3.-P. 141-145.

86. Bonomini, M. Interactions between platelets and leukocytes dxirmg hemodialysis / M. Bonomini, V. Sirolli, S. Stuard et al. // Artif. Orgsms- — 1999.-Vol. 23, № 1.-P. 23-28.

87. Bonomini, M. Increased erythrocyte phosphatidylserine exposure in ckiroxiic renal failure / M. Bonomini, V. Sirolli, N. Settefrati et al. // J. Am- Soc. Nephrol. 1999.-Vol. 10.-P. 1982-1990.

88. Bonomini, M. Removal of uremic plasma factor(s) using different modalities reduces phosphatidylserine exposure in red blood cells y 3VÎ. Bonomini, E. Ballone, S. Di Stante et al. // Nephrol. Dial. Transplauiat:- — 2004.-Vol. 19.-P. 68-74.2.15

89. Bonomini, M. Adherence of uremic erythrocytes to vascular endothelium decreases endothelial nitric oxide synthase expression / M. Bonomini, A. Pandolfi, N. Di Pietro et al. // Kidney Int. 2005. - Vol. 67, № 5. - P. 1899-1906.

90. Bonomini, M. Red blood cells may contribute to hypercoagulability in uraemia via enhanced surface exposure of phosphatidylserine / M. Bonomini, V. Sirolli, G. Merciaro et al. //Nephrol. Dial. Transplant. 2005. -Vol. 20, №2.-P. 361-366.

91. Borawski, J. Inflammatory markers and platelet aggregation tests as predictors of hemoglobin and endogenous erythropoietin levels in hemodialysis patients / J. Borawski, K. Pawlak, M. Mysliwiec // Nephron. -2002.-Vol. 91, №4.-P. 671-681.

92. Borges, A. Apoptosis of peripheral CD4(+) T-lymphocytes in end-stage renal disease patients under hemodialysis and rhEPO therapies / A. Borges, M. Borges, J. Fernandes // Ren. Fail. 2011. - Vol. 33, № 2. - P. 138-143.

93. Brines, M.L. Erythropoietin crosses the blood-brain barrier to protect against experimental brain injury / M.L. Brines, P. Ghezzi, S. Keenan et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2000.-Vol. 97, № 19.-P. 10526-10531.

94. Cai, Z. Phosphatidylinositol-3-kinase signaling is required for erythropoietin-mediated acute protection against myocardial ischemia/reperfusion injury / Z. Cai, G.L. Semenza // Circulation. 2004. — Vol. 109, № 17. - P. 2050-2053.

95. Cambien, B. Antithrombotic activity of TNF-a / B. Cambien, W. Bergmeier, S. SafFaripouretal.// J. Clin. Invest.-2003.-Vol. 112,№ 10.-P. 1589-1596.

96. Cariou, A. Extra-hematopoietic effects of erythropoietin / A. Cariou, S. Andre, Y.E. Claessens // Cardiovasc. Hematol. Disord. Drug. Targets. -2008. Vol. 8, № 3. - P. 173-178.

97. Carlini, R.G. Recombinant human erythropoietin stimulates angiogenesis in vitro / R.G. Carlini, A.A. Reyes, M. Rothstein // Kidney Int. 1995. - Vol. 47, №3.-P. 740-745.

98. Cases, A. Effects of the treatment with human recombinant erythropoietin on primary hemostasis in uremic patients / A. Cases, G. Escolar, J.C. Reverter et al. // Med. Clin. (Bare). 1990. - Vol. 95, № 17. - P. 644-647.

99. Cassis, P. Both Darbepoetin Alfa and Carbamylated Erythropoietin Prevent Kidney Graft Dysfunction Due to Ischemia/Reperfusion in Rats Electronic resource. / P. Cassis, N. Azzollini, S. Solini // Transplantation. 2011. — Режим доступа:

100. Castillo, R. Defective Platelet Adhesion on Vessel Subendothelium in Uremic Patients / R. Castillo, T. Lozano, G. Escolar et al. // Blood. 1986. - Vol. 68, № 2. -P. 337-342.

101. Catalan, RE. Effect of cAMP and cGMP on endothelin-stimulated tyrosine phosphorylation in rabbit platelets / RE. Catalan, A.M. Martinez, L. Gargiulo et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. - Vol. 215, № 1. -P. 219-226.

102. Chan, K.E. Anticoagulant and antiplatelet usage associates with mortality among hemodialysis patients / K.E. Chan, J.M. Lazarus, R. Thadhani et al. // J. Am. Soc. Nephrol. 20091 - Vok 20, № 4. - P. 872-881.

103. Chong, Z.Z. EPO relies upon novel signaling of Wntl that requires Aktl, Fox03a, GSK-3(3, and (3-catenin to foster vascular integrity during experimental diabetes / Z.Z. Chong, J.,Hou, Y.C. Shang // Curr. Neurovasc. Res.-2011.-Vol. 8, №2.-P. 103-120:

104. Chou, K.J. Platelet hyperreactivity in hemodialysis patients with frequently occluded vascular access / K.J. Chou, C.R. Jan, P.T. Lee et al. // Thromb. Haemost. 2004: - Vol: 92, № 3. - P. 621 -626.

105. Chuang, Y.C. Significance of platelet activation in vascular access survival of haemodialysis patients / Y.C. Chuang, J.B. Chen, L.C. Yang et al. // Nephrol. Dial. Transplant. 2003. - Vol. 18, № 5. - P. 947-954.

106. Cooke, J.P. Is NO an endogenous antiathero-genic molecule? / J.P. Cooke, P.S. Tsao //Arterioscler. Thromb. 1994. -№ 14. - P. 653-655.

107. Cooke, J.P. The endotelium: a new target for therapy / J.P. Cooke // Vase. Med. -2000.-№ 5.-P. 49-53.

108. Costa, E. Cross-talk between inflammation,coagulation/fibrinolysis and vascular access in hemodialysis patients / E. Costa, S. Rocha, P. Rocha-Pereira et al. // J. Vase. Access. 2008. - Vol. 9, № 4. - P. 248-253.

109. Cross, J.M. Dialysis improves endothelial function in humans / J.M. Or°ss' A. Donald, P.J. Vallance et al. // Nephrol. Dial. Transplant. 2001. — Vol. 16, №9.-P. 1823-1829.

110. D'Andrea, A.D. Erythropoietin receptor. Subunit structure and activatii011 I A.D. D'Andrea, L.I. Zon // J. Clin. Invest. 1990. - Vol. 86, № 3. - P. 681687.

111. Dang, J. Erythropoietin prevents reactive oxygen species generation and renal tubular cell apoptosis at high glucose level / J. Dang, R. Jia, Y ТГ^ И Biomed. Pharmacother. -2010. Vol. 64, № 10. - P. 681-685.

112. Davis, J.W. Guanidinosuccinic Acid on Human Platelet Effects of Exogenous XJrea, Creatinine, and Aggregation In Vitro / J.W. Davis, J.R. McField, P.E. Phillips es~£ &S-- ^ Blood.-1972.- Vol. 39, № 3. -P. 388-397.

113. De Beuf, A. Epoetin delta reduces oxidative stress in primary human. urinal tubular cells / A. De Beuf, X.H. Hou, P.C. D'Haese // J. Biomed. Biotecl^*101--2010. -:395785. Epub 2010 May 5 .(Уточнить!!!)

114. D'Elia, J.A. Risk factors for thromboembolic events in renal failure / Sf-A-D'Elia, L.A. Weinrauch, R.E. Gleason et al. // Int. J. Cardiol. 2005. — "^s/ol. 101, № l.-p. 19-25.

115. Deray, G. Endothelin in chronic renal failure / G. Deray, A. Carayon, G. Maistre et al. // Nephrol. Dial. Transplant. 1992. - Vol. 7, № 4. - P. 300305.

116. Diacovo, T.G. A functional integrin ligand on the surface of platelets: intercellular adhesion molecule-2 / T.G. Diacovo, A.R. de Fougerolles, D.F. Bainton et al. // J. Clin. Invest. -1994. Vol. 94, № 3. - P. 1243-1251.

117. Diacovo, T.G. Platelet-mediated lymphocyte delivery to high endothelial venules / T.G. Diacovo, K.D. Puri, RA. Warnock et al. // Science. 1996. - Vol. 273, № 5272.-P. 252-255.

118. Diaz-Ricart, M. Abnormal platelet cytoskeletal assembly in hemodialyzed patients results in deficient tyrosine phosphorylation signaling / M. Diaz-Ricart, E. Estebanell, A. Cases et al. // Kidney Int. 2000. - Vol. 27. - P. 1905-1914.

119. Digicaylioglu, M. Erythropoietin-mediated neuroprotection involves crosstalk between Jak2 and NF-kappaB signalling cascades / M. Digicaylioglu, A. Lipton // Nature. 2001. - Vol. 412, № 6847. - P. 641-647.

120. Digicaylioglu, M. Acute neuroprotective synergy of erythropoietin and insulin-like growth factor I / M. Digicaylioglu, G. Garden, S. Timberlake // Proc. Natl. Acad. Sei. 2004. - Vol. 101, № 26. - P. 9855-9860.

121. Di Paolo, B. Effects of subcutaneous recombinant human erythropoietin in patients on continuous ambulatory peritoneal dialysis / B. Di Paolo, A. Marini, B. Fiederling et al. // Perit. Dial. Int. 1993. - Vol. 13, № 2. - P. 538-540.

122. Douglas, S.A. Signal transduction mechanisms mediating the vascular actions of endothelin / S.A. Douglas, E.H. Ohlstein // J. Vase. Res. 1997. - Vol. 34, № 3. - P. 152-164.

123. Eberst, M.E. Hemostasis in renal disease: pathophysiology and management / M.E. Eberst, L.R. Berkowitz // Am. J. Med. 1994. - Vol. 96, 2. - P. 168-179.

124. Ehlers, R. Targeting Platelet-Leukocyte Interactions: Identification of the Integrin Mac-1 Binding Site for the Platelet Counter Receptor Glycoprotein lb / R. Ehlers, V. Ustinov, Z. Chen et al. // J. Exper. Med. 2003. - Vol. 198, № 7. - P. 1077-1088.

125. Eiselt, J. Oxidative stress: the effect of erythropoietin and the dialysis membrane / J. Eiselt, J. Racek, K. Jr. Opatrny // Int. J. Artif. Organs. — 2000. -Vol. 23, № l.-P. 33-40.

126. El-Shahawy, M.A. Recombinant human erythropoietin shortens the bleeding time and corrects the abnormal platelet aggregation in hemodialysis patients / M.A. El-Shahawy, R. Francis, M. Akmal et al. // Clin. Nephrol. — 1994. -Vol. 41, №5. -P. 308-313.

127. Erdem, Y. C. Turgan and S Caglar Hacettepe University School of IVtedicine / Y.C. Erdem, I.C. Haznedaroglu, I. Qqlik et al. // Nephrol. Dial. Transplant. 1996.-Vol. 11.-P. 1299-1305.

128. Eschbach, J.W. Current concepts of anemia management in chronic renal failure: impact of NKF-DOQI / J.W. Eschbach // Semin. Nephrol. — 2000. -Vol. 20, № 4. P. 320-329.

129. Escolar, G. Uremic platelets have a functional defect affecting the interaction of von Willebrand factor with glycoprotein Ilb-IIIa / G. Escolar, A. Cases, E. BastlcLa et al. // Blood. 1990. - Vol. 76, № 7. -P. 1336-1340.

130. Fantacci, M. Carbamylated erythropoietin ameliorates the metabolic stress induced in vivo by severe chronic hypoxia / M. Fantacci, P. Bianciardi, A. Caretti // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006. - Vol. 103, № 46. - P. 1753117536.

131. Feldman, L. Pleiotrophic actions of erythropoietin / L. Feldman, A.J. Sytkowski // Environ. Health. Prev. Med. 2003. - Vol. 7, № 6. - P. 239245.

132. Fischer, K.G. Essentials of anticoagulation in hemodialysis / K.G. Fischer // Hemodial. Int. 2007. - Vol. 11, №2.-P. 178-189.

133. Fliser, D. Perspectives in renal disease progression: the endothelium as a treatment target in chronic kidney disease / D. Fliser // J. Nephrol. 2010. — Vol. 23, №4.-P. 369-376.

134. Foley, R.N. Chronic kidney disease and the risk for cardiovascular disease, renal replacement, and death in the United States Medicare population / R.N. Foley, A.M. Murray, S. Li et al. // J. Am. Soc. Nephrol. 2005. - Vol. 16, №2.-P. 489-495.

135. Furchgott, R.F. Endothelium-derived relaxing and contracting factors / R.F. Furchgott, P.M. Vanhoutte //FASEB J. 1989. -№ 3. -P. 2007-2018.

136. Garg, K. Mechanism of cardioprotective effect of erythropoietin-induced preconditioning in rat heart / K. Garg, H.N. Yadav, M. Singh // Indian. J. Pharmacol. -2010. Vol. 42, № 4. - P. 219-223.

137. Gawaz, M. Changes in platelet membrane glycoproteins and platelet-leukocyte interaction during hemodialysis / M. Gawaz, C. Bogner // Clin. Investig. 1994. - Vol. 72, № 6. - P. 424-429.

138. Gawaz, M.P. Impaired function of platelet membrane glycoprotein Ilb-lUa in endstage renal disease / M.P. Gawaz, G. Dobos, M. Spath et al. // J. Am. Soc. Nephrol. -1994.-Vol. 5.-P. 36-46.

139. Ghaznavi, R. Effects of nitric oxide on gentamicin toxicity in isolated perfused rat kidneys / R Ghaznavi, M. Faghihi, M. Kadkhodaee et al. // J. Nephrol. 2005. - Vol. 18, №5.-P. 548-552.

140. Goel, M.S. Adhesion of normal eiythrocytes at depressed venous shear rates to activated neutrophils, activated platelets, and fibrin polymerized from plasma / M.S. Goel, S.L. Diamond//Blood. -2002. Vol. 100, № 10. -P. 3797-3803.

141. Goldberg, N. Changes in left ventricular size, wall thickness, and function in anemic patients treated with recombinant human erythropoietin / N. Goldberg, A.P. Lundin, B. Delano et al. // Am. Heart J. 1992. - Vol. 124, № 2. - P. 424-427.

142. Gordge, M.P. Recombinant human erythropoietin shortens the uraemic bleeding time without causing intravascular haemostatic activation / IV!.P-Gordge, B. Leaker, A. Patel et al. // Thromb. Res. 1990. - Vol. 57, №> 2. -P. 171-182.

143. Górriz, J.L. Seasonal perodicity in vascular access thrombosis for haemodialysis / J.L. Górriz, M.J. Manzanera, S. Pérez Hoyos et al. H Nefrologia. 2007. - Vol. 27, № 1. - P. 62-67.

144. Grange, J.D. Nitric oxide and renal function in cirrhotic patients with ascites: from physiopathology to practice / J.D. Grange, X. Amiot // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2004. - Vol. 16, № 6. - P. 567-570.

145. Griendling, K.K. NAD(P)H oxidase: role in cardiovascular biology and disease / K.K. Griendling, D. Sorescu, M. Ushio-Fukai // Circ. Res. 2000. - Vol. 86, № 5. -P. 494-501.

146. Gstraunthaler, G. Glutathione depletion and in vitro lipid peroxidation in mercury or maleate induced acute renal failure / G. Gstraunthaler, W. Pfaller, P. Kotanko // Biochem. Pharmacol. 1983. - Vol. 32, № 19. - P. 2969-2972.

147. Gui, M. Roles of endothelin and nitrogen monoxide in the adenine-induced acute renal failure models / M. Gui, L.Z. Ji, C.Y. Peng et al. // Zhong. Nan. Da. Xue. Xue. Bao. Yi. Xue. Ban. 2004. - Vol. 29, № 3. - P. 292-296.

148. Guneli, E. Erythropoietin protects the intestine against ischemia/ reperfusion injury in rats / E. Guneli, Z. Cavdar, H. Islekei // Mol. Med. 2007. Vol. 13, №9-10.-P. 509-517.

149. Gutensohn, K. Binding of activated platelets to WBCs in vivo after transfusion / K. Gutensohn, K. Geidel, M. Brockmann et al. // Transfusion. 2002. - Vol. 42, № 10. -P. 1373-1380.

150. Hagberg, I. A. Evaluation of circulating platelet-leukocyte conjugates: a sensitive flow cytometric assay well suited for clinical studies / I.A. Hagberg, T. Lyberg // Platelets. -2000.-Vol. 11,№3.-P. 151-160.

151. Halim, A. Activated neutrophil by endothelin-1 caused tissue damage in human umbilical cord / A. Halim, N. Kanayama, E. el Maradny et al. // Thromb. Res. -1995. Vol. 77, № 4. -P. 321-327.

152. Heidenreich, S. Direct vasopressor effect of recombinant human erythropoietin on renal resistance vessels / S. Heidenreich, K.H. Rahn, W. Zidek // Kidney Int. -1991. Vol. 39, № 2. - P. 259-265.

153. Hernandez, M.R. Platelet-leukocyte activation during hemodialysis detected with a monoclonal antibody to leukocyte integrin CD1 lb / M.R. Hernandez, A.M. Galan, M. Lozano et al. // Nephron. 1998. - Vol. 80, № 2. - P. 197203.

154. Hernández, M.R. Biocompatibility of cellulosic and synthetic membranes assessed by leukocyte activation / M.R. Hernández, A.M. Galán, A. Cases et al. // Am. J. Nephrol. 2004. - Vol. 24, № 2. - P. 235-241.

155. Hirayama, A. Hemodialysis does not influence the peroxidative state already present in uremia / A. Hirayama, S. Nagase, M. Gotoh et al. // Nephron. -2000. Vol. 86, № 4. - P. 436-440.

156. Ho, S.J. Platelet function testing in uraemic patients / SJ. Ho, R. Gemmell, T.A.Brighton // Hematology. 2008. - Vol. 13, № 1. - P. 49-58.

157. Holden, R.M. Major bleeding in hemodialysis patients / R.M. Holden, G.J. Harman, M. Wang, et al. // Clin J Am Soc Nephrol. 2008. Vol. 3, №1. - P. 105-110.

158. Holden, R.M. Use of warfarin in people with low glomerular filtration rate or on dialysis / R.M. Holden, C.M. Clase // Semin. Dial. 2009. - Vol. 22, №5.-P. 503-511.

159. Hon, W.M. Effect of hemodialysis on plasma nitric oxide levels / W.M. Hon, J.C. Lee, K.H. Lee // Artif. Organs. 2000. - Vol. 24, № 5. - P. 387390.

160. Horl, W.H. Thrombocytopathy and blood complications in uremia / W.H. Horl // Wien. Klin. Wochenschr. -2006. Vol. 118, № 5-6. - P. 134-150.

161. Huang, X. Erythropoietin receptor signaling regulates both erythropoiesis and megakaryopoiesis in vivo / X. Huang, L.J. Pierce, G.L. Chen // Blood Cells. Mol. Dis. 2010. - Vol. 44, № 1. - P. 1 -6.

162. Huraib, S. Effect of recombinant human erythropoietin (rHuEpo) on the hemostatic system in chronic hemodialysis patients / S. Huraib, A.K. alMomen, A.M. Gader et al. // Clin. Nephrol. 1991. - Vol. 36, № 5. - P. 252-257.

163. Hutton, R.A. Haemostatic mechanism in uraemia / R.A. Hutton, M.G. O Shea // J. Clin. Path. 1968. - Vol. 21. - P. 406-411.

164. Ishii, Y. Evaluation of blood coagulation-fibrinolysis system in patients receiving chronic hemodialysis / Y. Ishii, S. Yano, H. Kanai et al. //

165. Nephron. 1996. - Vol. 73, № 3. - P. 407-412.

166. Itoh, S. Platelet activation through interaction with hemodialysis membranes induces neutrophils to produce reactive oxygen species / S. Itoh, C. Susuki, T. Tsuji // J. Biomed. Mater. Res. A. 2006. - Vol. 77, № 2. - P. 294-303.

167. Jaar, B. Effects of long-term treatment with recombinant human erythropoietin on physiologic inhibitors of coagulation / B. Jaar, A. Denis, B. Viron et al. // Am. J. Nephrol. 1997. - Vol. 17, № 5. - P. 399-405.

168. Jaguet, K. Erythropoietin and VEGF exhibit equal angiogenic potential / K. Jaguet, K. Krause, M. Tawakol-Khodia et al. // Microvasc. Res. 2002. -Vol. 64, №2.-P. 326-333.

169. Janssen, M.J. The bleeding risk in chronic haemodialysis: preventive strategies in high-risk patients / M.J. Janssen, J.van der Meulen // Neth. J. Med. 1996. - Vol. 48, № 5. - P. 198-207.

170. Jiang, M.Z. Effects of antioxidants and NO on TNF-a-induced adhesion molecule expression in human pulmonary microvascular endothelial cells / M.Z. Jiang, H. Tsukahara, K. Hayakawa et al. // Respir. Med. 2005. - Vol. 99, № 5. - P. 580-591.

171. Jin, W. Erythropoietin Administration Modulates Pulmonary Nr£2 Signaling Pathway After Traumatic Brain Injury in Mice Electronic resource. / W. Jin, J. Wu, H. Wang // J. Trauma. 2011. - Режим доступа:

172. Johnson, D.W. Novel renoprotective actions of erythropoietin: new uses for an old hormone / D.W. Johnson, C. Forman, D.A. Vesey // Nephrology (Carlton). -2006. Vol. 11, № 4. - P. 306-312.

173. Johnson, D.W. Delayed administration of darbepoetin or erythropoietin protects against ischemic acute renal injury and failure / D.W. Johnson, B. Pat, D.A. Vesey, etal.//Kidney Int.-2006.-Vol. 69, №10. P. 1806-1813.

174. Jubelirer, S.J. Hemostatic abnormalities in renal disease / S.J. Jubelirer //

175. Am. J. Kidney Dis. 1985. - Vol. 5, № 5. - P. 219-225.

176. Jung, O. Gp91phox-containing NADPH oxidase mediates endothelial dysfunction^ 5n renovascular hypertension / O. Jung, J.G. Schreiber, H. Geiger et al. // Circulation— 2004.-Vol. 109, № 14.-P. 1795-1801.

177. Juul, S.E. Erytropoietin concentrations in cerebrospinal fluid of nonhun3:^3-ri primates and fetal sheep following high-dose recombinant erythropoietin^!- / S.E. Juul, R.J. McPherson, F.X. Farrell // Biol. Neonate. -2004. Vol. 85 , З1"2 2.-P. 138-144.

178. Kang, Y.J. Erythropoietin plus insulin-like growth factor-I protects aga-5Lirr3-St neuronal damage in a murine model of human immunodeficiency vjjtz aeJ-S-associated neurocognitive disorders / Y.J. Kang, M. Digicaylioglu, R. R.UJ

179. Ann. Neurol. 2010. Vol. 68, № 3. - P. 342-352.

180. Katavetin, P. Antioxidative effects of erythropoietin / P. Katavetiri-^ Tungsanga, S. Eiam-Ong // Kidney Int. Suppl. 2007. - Vol. 107. - P 015.

181. Kaw, D. Platelet dysfunction and end-stage renal disease / D. Kaw-^. Malhotra // Semin. Dial. 2006. - Vol. 19, № 4. - P. 317-322.

182. Kawabata, K. Soluble P-selectin is released from activated platelets in —during hemodialysis / K. Kawabata, Y. Nagake, K. Shikata et al. // Nepfc3=^"on-- 1998. Vol. 78, № 2. - P. 148-155.

183. Kawabata, K. Platelet GPIIb/IIIa is activated and platelet-leukx coaggregates formed in vivo during hemodialysis / K. Kawabata, S. M. Miwa et al. // Nephron. 2002. - Vol. 90, № 4. - P. 391-400.

184. Kazatchkine, M. Bleeding in renal failure: a possible cause Kazatchkine, Y. Sultan, J.P. Caen et al. // Br. Med. J. 1976. - Vol. Г № 6036.-P. 612-615.

185. Kes, P. Pleiotropic effects of erythropoietin / P. Kes, N. Basic-Jukic, V. Furic-Cunko // Acta Med. Croatica. 2009. - Vol. 63. - P. 46-53. - Suppl. 1.

186. Khella, S.L. New insights into stroke in chronic kidney disease / S.L. Khella // Adv. Chronic. 49. Kidney Dis. 2008. - Vol. 15, № 4. - P. 338-346.

187. Kim, Y.J. Systemic injection of recombinant human erythropoietin after focal cerebral ischemia enhances oligodendroglial and endothelial progenitor cells in rat brain / Y.J. Kim, Y.W. Jung // Anat. Cell. Biol. — 2010. Vol. 43, № 2. -P. 140-149.

188. Kim, M.S. The neuroprotective effect of recombinant human erythropoietin via an antiapoptotic mechanism on hypoxic-ischemic brain injury in neonatal rats / M.S. Kim, Y.K. Seo, H.J. Park // Korean J. Pediatr. 2010. -Vol. 53, № 10.-P. 898-908.

189. Kim, S.W. Decreased nitric oxide synthesis in rats with chronic renal failure / S.W. Kim, J. Lee, Y.W. Paek et al. // J. Korean. Med. Sci. 2000. - Vol. 15, №4.-P. 425-430.

190. Kinugasa, E. The effects of r-HuEPO on platelet function and coagulation factors in hemodialysis patients / E. Kinugasa, K. Nabeshima, K. Niikura et al. // Nippon. Jinzo. Gakkai Shi. 1990. - Vol. 32, № 10. - P. 1109-1116.

191. Kirschenbaum, L.A. Influence of Rheologic Changes and Platelet-Neutrophil Interactions on Cell Filtration in Sepsis / L.A. Kirschenbaum, M. Aziz, M.E. Astiz et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2000. Vol. 161, № 5. -P. 1602-1607.

192. Knoll, G.A. Thrombophilia and the risk for hemodialysis vascular access thrombosis / G.A. Knoll, P.S. Wells, D.Young et al. // J. Am. Soc. Nephrol. -2005.-Vol. 16, №4.-P. 1108-1114.

193. Kosch, M. Acute effect of haemodialysis on endothelial function and largearteryelasticity / M. Kosch, A. Levers, M. Barenbrock et al. // Nephrol. Dial. Transplant.-2001.-Vol. 16.-P. 1663-1668.

194. Krawczyk, W. Evaluation of platelet hemostasis in patients with chronic renal failure / W. Krawczyk, A. Dmoszyriska, B. Sokolowska // Wiad. Lek. 1994. - Vol. 47, № 3-4. - P. 93-99.

195. Kristal, B. Epoetin-alpha: preserving kidney function via attenuation of polymorphonuclear leukocyte priming / B. Kristal, R. Shurtz-Swirski, O. Tanhilevski et al. // Origin. Articles. 2008. - Vol. 10. - P. 266-272.

196. Kumagai, J. Relationship between erythropoietin and chronic heart failure in patients on chronic hemodialysis / J. Kumagai, N. Yorioka, H. Kawanishi et al.//J. Am. Soc. Nephrol.- 1999.-Vol. 10, № 11.-P. 2407-2411.

197. Kumral, A. Erythropoietin downregulates bax and DP5 proapoptotic gene expression in neonatal hypoxic-ischemic brain injury / A. Kumral, S. Gene, E. Ozer // Biol. Neonate. 2006. - Vol. 89, № 3. - P. 205-210.

198. Kuzniewski, M. Effect of heparin and prostacyclin/heparin infusion on platelet aggregation in hemodialyzed patients / M. Kuzniewski, W. Sulowicz, Z. Hanicki et al. // Nephron. 1990. - Vol. 56, № 2. - P. 174178.

199. Lalor, P. Adhesion of flowing leucocytes to immobilized platelets / P. Lalor, G.B. Nash // Br. J. Haematol. 1995. - Vol. 89, № 4. - P. 725-732.

200. Landmesser, U. Endothelial function: a critical determinant in atherosclerosis? / U. Landmesser, B. Hornig, H. Drexler // Circulation. 2004. - Vol. 109, № 21. - P. 2733.

201. Lappin, T. The cellular biology of erythropoietin receptors / T. Lappin // The Oncologist.-2003.-Vol. 8, № 1.-P. 15-18.

202. Levin, A. Left ventricular mass index increase in early renal disease: impact of decline in hemoglobin / A. Levin, C.R. Thompson, J. Ethier et al. // Am. J. Kidney Dis.- 1999.-Vol. 34, № l.-P. 125-134.

203. Linas, S. Nitric oxide prevents neutrophil-mediated acute renal failure / S. Linas, D. Whittenburg, J.E. Repine // Am. J. Physiol. 1997. - Vol. 272, № 1. - P. 48-54.

204. Lusher, T.F. Biology of the endothelium / T.F. Lusher, M. Barton // Clin. Cardiol. -1997.-Vol. 10, № 11.-P. 3-10.

205. Macdougall, I.C. Coagulation studies and fistula blood flow during erythropoietin therapy in haemodialysis patients / I.C. Macdougall, M.E. Davies, I. Hallett et al. //Nephrol. Dial. Transplant. 1991. - Vol. 6, № 11. -P. 862-867.

206. Maejima, M. Platelet aggregation in chronic renal failure-whole blood aggregation and effect of guanidino compounds / M. Maejima, S. Takahashi, M. Hatano // Nippon. Jinzo. Gakkai. Shi. 1991. - Vol. 33, № 2. - P. 201212.

207. Maghni, K. Cell-cell interactions between platelets, macrophages, eosinophils and natural killer cells in thromboxane A2 biosynthesis / K. Maghni, J. Carrier, S. Cloutier et al. // J. Lipid. Mediat. 1993. - Vol. 6, № 1-3. -P. 321-332.

208. Malyszko, J. Serotonergic mechanisms are involved in the hemostatic action of erythropoietin in uremic patients / J. Malyszko, M. Mazerska, J. Malyszko et al. // Int. J. Clin. Lab. Res. 1993. - Vol. 23, № 1. - P. 42-44.

209. Malyszko, J. Hemostasis, platelet function and serotonin in acute and chronic renal failure / J. Malyszko, J.S. Malyszko, D. Pawlak et al. // Thromb. Res. 1996. - Vol. 83, № 5. —P. 351-361.

210. Malyszko, J. Comparison of hemostatic disturbances between patients on capd and patients on hemodialysis / J. Malyszko, J. S. Malyszko, M. Mysliwiec // Peritoneal. Dial. Int. 2001. - Vol. 21, № 2. - P. 158-167.

211. Malyszko, J. Endothelial cell injuiy markers in chronic renal failure on conservative treatment and continuous ambulatory peritoneal dialysis / J. Malyszko, J.S. Malyszko, M. Mysliwiec // Kidney Blood Press. Res. 2004. - Vol. 27, № 2. - P. 71-77.

212. Martensson, L. Generation of nitrate during dialysis as a measure of nitric oxide synthesis / L. Martensson, J. Hegbrant, H. Thysell // Artif. Organs. -1997.-Vol. 21, №2.-P. 163-167.

213. Matsumoto, A. Increased excretion of nitric oxide in exhaled air of patients with chronic renal failure / A. Matsumoto, Y. Hirata, M. Kakoki et al. // Clin. Sci. (Lond.). 1999. - Vol. 96, № 1. - P. 67-74.

214. McEwen, B.S., Gianaros P.J. Stress-and Allostasis-Induced Brain Plasticity / B.S. McEwen, P.J. Gianaros // Annual Review of Medicine. 2011. - Vol. 62,-P. 431-445.

215. McEwen, B.S., Wingfield J.C. What is in a name? Integrating homeostasis, allostasis and stress / B.S. McEwen , J.C. Wingfield // Horm Behav. 2010. -Vol. 57, №2. - P 105-111.

216. McPherson, R.J. Erythropoietin for infants with hypoxic-ischemic encephalopathy / R.J. McPherson, S.E. Juul // Curr. Opin. Pediatr. 2010. -Vol. 22, №2.-P. 139-145.

217. Mendez, D. The effect of propofol on the Interaction of platelets with leukocytes and erythrocytes in surgical patiens // D. Mendez, J.P. De La Cruz, M.M. Arrebola et al. // Anesth. Analg. 2003. - Vol. 96, № 3. - P. 713-719.

218. Merhi, Y. Selectin Blockade Reduces Neutrophil Interaction With Platelets at the Site of Deep Arterial Injury by Angioplasty in Pigs / Y. Merhi, P. Provost, P. Chauvet et al. // Arterioscler. Thromb. and Vase. Biol. 1999. - Vol. 19. - P. 372-377.

219. Milano, M. Erythropoietin and neuroprotection: a therapeutic perspective / M. Milano, R. Collomp // J. Oncol. Pharm. Pract. 2005. - Vol. 11, № 4. -P. 145-149.

220. Mircescu, G. Influence of epoietinum therapy on the oxidative stress in haemodialysis patients / G. Mircescu, C. Capusa, I. Stoian // Nephron. Clin. Pract. 2005. - Vol. 100, № 4. - 126-132.

221. Miskowiak, K. Erythropoietin reduces neural and cognitive processing of fear in human models of antidepressant drug action / K. Miskowiak, U. O'Sullivan, C.J. Harmer // Biol. Psychiatry. 2007. - Vol. 62, № 11. - P. 1244-1250.

222. Moal, V. Impaired expression of glycoproteins on resting and stimulated platelets in uraemic patients / V. Moal, P. Brunet, L. Dou, et al. // Nephrol. Dial. Transplant.2003.-Vol. 18, №9.-P. 1834-1841.

223. Modlinger, P.S. Nitric oxide, oxidative stress, and progression of chronic renal failure / P.S. Modlinger, C.S. Wilcox, S. Aslam // Semin. Nepihrol.2004. Vol. 24, № 4. - P. 354-365.

224. Mokrzycki, M.H. A randomized trial of minidose warfarin for the prevention of late malfunction in tunneled, cuffed hemodialysis catheters / M.H. Mokrzycki, K. Jean-Jerome, H. Rush et al. // Kidney Int. 2001. -Vol. 59, № 5. - P. 1935-1942.

225. Morena, M. Overproduction of reactive oxygen species in end-stage renal disease patients: a potential component of hemodialysis-associated inflammation / M. Morena, S. Delbosc, A.M. Dupuy et al. // Hemodial. Int. 2005. - Vol. 9, № 1. - P. 37-46.

226. Nairz, M. Erythropoietin contrastingly affects bacterial infection and experimental colitis by inhibiting nuclear factor-KB-inducible immunepathways / M. Nairz, A. Schroll, A.R. Moschen // Immunity. 2011. - Vol. 34, № 1.-P. 61-74.

227. Nash, G.B. Adhesion between neutrophils and platelets: a modulator of thrombotic and inflammatoiy events? / G.B. Nash // Thromb. Res. 1994. - Vol. 74, № 1. - P. 3-11.

228. Natarajan, S.K. Spontaneous bacterial peritonitis results in oxidative and nitrosative stress in ascitic fluid / S.K. Natarajan, A. Mukhopadhya, A. Ramachandran et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. 2007. - Vol. 22, № 2. -P. 177-181.

229. Naumnik, B. Effect of hemodialysis on plasma levels of vascular endothelial markers / B. Naumnik, J. Borawski, K. Pawlak et al. // Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2002. - Vol. 8, № 3. - P. 245-250.

230. Neiva, T.J.C. Determination of serum aluminum, platelet aggregation and lipid peroxidation in hemodialyzed patients / T.J.C. Neiva, A.L. Benedetti, S.M.C.N. Tanaka et al. // Braz. J. Med. and Biol. Res. 2002. - Vol. 35. -P. 345-350.

231. Neumcke, I. Effects of pro- and antioxidative compounds on renal production of erythropoietin / I. Neumcke, B. Schneider, J. Fandrey // Endocrinology. 1999. - Vol. 140, № 2. - P. 641-645.

232. NKF-DOQI Work Groop. NKF-DOQI clinical practice guidelines for the treatment of anemia of chronic renal failure // Am. J. Kidney Dis. 1997. -Vol. 30, №3.-P. 192-240.

233. Noris, M. Uremic Bleeding: Closing the Circle After 30 Years of Controversies? / M. Noris, G. Remuzzi // Blood. 1999. - Vol. 94, № 8. - P. 2569-2574.

234. Nowak, P. Oxidative stress in haemostasis / P. Nowak, B. Olas, B. Wachowicz // Postepy. Biochem. -2010. Vol. 56, № 3. -P. 239-247.

235. Opatrny, K. Jr. What are the factors contributing to the changes in tissue-type plasminogen activator during haemodialysis? / K. Jr. Opatrny, K. Opatrny, L. Vit et al. // Nephrol. Dial. Transplant. 1991. - Vol. 6. - P. 2630.

236. Opatrny, K. Jr. Hemocompatibility in hemodialysis and erythropoietintherapy / K. Jr. Opatrny, L. Vit, S. Opatrnâ et al. // Artif. Organs. 1995. -Vol. 19, №8.-P. 814-820.

237. Opatrny, K. Jr. The effect of erythropoietin on fibrinolysis in hemodialyzed patients / K. Jr. Opatrny, L. Vit, S. Opatrnâ et al. // Cas. Lek. Cesk. — 1995. -Vol. 134, №5.-P. 136-138.

238. Opatrny, K. Jr. Fibrinolysis in Chronic Renal Failure, Dialysis and Renal Transplantation / K. Jr. Opatrny, P. Zemanovâ, S. Opatrnâ et al. // Annals of Transplantation. 2002. - Vol. 7. - P. 34-43.

239. Palier, M.S. Free radical scavengers in mercuric chloride-induced acute renal failure in the rat / M.S. Palier // J. Lab. Clin. Med. 1985. - Vol. 105, №4.-P. 459-463.

240. Park, Y.S. Changes of ascites nitric oxide according to the treatment course in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis / Y.S. Park, C.Y. Chon, H. Kim et al. // Korean J. Hepatol. 2004. - Vol. 10, № 3. - P. 207-215.

241. Patel, T.V. Endothelial activation markers in anemic non-dialysis chronic kidney disease patients // T.V. Patel, B.V. Mittal, S.R. Keithi-Reddy. et al. // Nephron. Clin. Pract. 2008. - Vol. 110, № 4. - P. 244-250.

242. Pawlak, K. Long-term erythropoietin therapy does not affect endothelial markers, coagulation activation and oxidative stress in haemodialyzed patients / K. Pawlak, D. Pawlak, M. Mysliwiec // Thromb. Res. — 2007. -Vol. 120, №6.-P. 797-803.

243. Pawlak, K. Effects of long-term erythropoietin therapy on fibrinolytic system in haemodialyzed patients / K. Pawlak, D. Pawlak, M. Mysliwiec // Thromb. Res. 2008. - Vol. 121, №6.-P. 787-791.

244. Pietrzak, I. Platelet aggregation and prostaglandin metabolism in uremic patients / I. Pietrzak, M. Komarnicki, D. Zaremba-Drobnik // Am. J. Kidney Dis. 2001. - Vol. 38, №4.-P. 111-114.

245. Polat, A. Protective role of aminoguanidine on gentamicin-induced acute renal failure in rats / A. Polat, H. Parlakpinar, S. Tasdemir et al. // Acta Histochem. 2006. - Vol. 108, №5.-P. 365-371.

246. Poljakovic, M. Human renal epithelial cells express iNOS in response to cytokines but not bacteria / M. Poljakovic, D. Karpman, C. Svanborg et al. // Kidney Int. — 2002.-Vol. 61, № 2.-P. 444-455.

247. Punjabi, C.J. Production of nitric oxide by murine bone marrow cells-Inverse correlation with cellular proliferation / C.J. Punjabi, D.L. Laskin, D.E. Heck // J. Immunol. 1992. - Vol. 149. - P. 2176-2184.

248. Purdon, A.D. Resolution of radiolabeled molecular species of phospholipid in human platelets: effect of thrombin / A.D. Purdon, D. Patelunas, J.B. Smith // Lipids. 1987. -Vol. 22,№2.-P. 116-120.

249. Queen, L. R ^-Adrenoceptors activate nitric oxide synthase in human platelets / L. R Queen, B. Xu, IC. Horinouchi et al. // Cellular Biology. 2000. - Vol. 87. - P. 3944.

250. Quinn, R.R. Should hemodialysis patients with atrial fibrillation undergo systemic anticoagulation? A cost-utility analysis / R.R. Quinn, D.M. Naimark, M.J. Oliver et al. // Am. J. Kidney Dis. 2007. - Vol. 50, № 3. -P. 421-432.

251. Rabiner, S.F. Platelet factor 3 in normal subjects and patients with renal failure / S.F. Rabiner, O. Hrodek // J. Clin. Invest. 1968. - Vol. 47, № 4. -P. 901-912.

252. Rabiner, S.F. The role of phenol and phenolic acids on the thrombocytopathy and defective platelet aggregation of patients with renal failure / S.F. Rabiner, F. Molinas // Am. J. Med. 1970. - Vol. 49, № 3. - P. 346-351.

253. Reinecke, H. Dilemmas in the management of atrial fibrillation in chronickidney disease / H. Reinecke, E. Brand, R. Mesters et al. // J. Am. Soc. Nephrol. 2009. - Vol. 20, № 4. - P. 705-711.

254. Ribatti, D. Human erythropoietin induces a pro-angiogenic phenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo / D. Ribatti, M. Presta, A. Vacca et al. // Blood. 1999. - Vol. 93, № 8. - P. 2627-2636.

255. Ruggery, Z.M. Von Willebrand factor / Z.M. Ruggery, J. Ware, D. Ginsberg // Thrombosis and Haemorrhage. Boston : Blakwell, 1994. - P. 305-329.

256. Rysz, J. Nitric oxide release in the peripheral blood during haemodialysis / J. Rysz, M. Luciak, J. Kedziora et al. // Kidney. Int. 1997. - Vol. 51, № 1. -P. 294-300.

257. Sabovic, M. The Influence of the Haemodialysis Procedure on Platelets, Coagulation and Fibrinolysis / M. Sabovic, B. Salobir, I. Preloznik Zupan et al. // Pathophysiol. Haemost Thromb. 2005. - Vol. 34. - P. 274-278.

258. Sakanaka, M. In vivo evidence that erythropoietin protects neurons from ischemic damage / M. Sakanaka, T.C. Wen, S. Matsuda et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - Vol. 95, № 8. - P. 4635-4640.

259. Sánchez Perales, M.C. Platelet antiaggregation and hemorrhagic risk in hemodialysis / M.C. Sanchez Perales, E. Vázquez, M.J. Garcia Cortés et al. // Nefrologia. 2002. - Vol. 22, № 5. p. 19.25.

260. Santos, L.S. Surgical reduction of the renal mass in rats: morphologic and functional analysis on the remnant kidney / L.S. Santos, E.W. Chin, et al. // Acta Cir Bras. 2006. - Vol. 21, №4. P. 252-257.

261. Sarcar, S.R. Nitric oxide and hemodialysis / S.R. Sarcar, C. Kaitwatcharachai, N.W. Levin // Semin. Dial. 2004. - Vol. 17, № 3. - P. 224-228.

262. Schlieper, G. Predictors of low circulating endothelial progenitor cell numbers in haemodialysis patients / G. Schlieper, M. Hristov, V. Brandenburg et al. // Nephrol. Dial. Transplant. 2008. -Vol. 23, № 8. - P. 2611-2618.

263. Schmidt, R.J. Indices of activity of the nitric oxide system in hemodialysis patients / R.J. Schmidt, J. Domico, L.S. Samsell et al. // Am. J. Kidney. Dis.- 1999. Vol. 34, № 2. - P. 228-234.

264. Schramm, R. Erythropoietin inhibits post-ischemic leukocyte adhesion but does not affect rejection in murine cardiac allografts / R. Schramm, S. Kirsch, H.J. Schafers // J. Heart Lung. Transplant. 2010. - Vol. 29, № 10. -P. 1185-1192.

265. Seliger, S.L. Elevated risk of stroke among patients with end-stage renal disease / S.L. Seliger, D.L. Gillen, W.T. Jr. Longstreth et al. // Kidney Int. -2003. Vol. 64, № 2. - P. 603-609.

266. Semenza, G.L. H3F-1 and tumor progression: pathophysiology and therapeutics / G.L. Semenza // Trends Мої. Med. 2002. - Vol. 8. - P. 6267. - Suppl. 4.

267. Serradell, M. Uraemic medium accelerates proliferation but does not induce apoptosis of endothelial cells in culture / M. Serradell, M. Diaz-Ricart, A. Cases et al. // Nephrol. Dial. Transplant. 2003. - Vol. 18, № 6. - P. 10791085.

268. Sharpies, E.J. Erythropoietin in experimental acute renal failure / E.J. Sharpies, M.M. Yaqoob // Nephron. Exp. Nephrol. 2006. - Vol. 104, № 3. -P. 83-88.

269. Siren, A.L. Erythropoietin prevents neuronal apoptosis after cerebral ischemia and metabolic stress / A.L. Siren, M. Fratelli, M. Brines et al. // Proc. Nat. 1. Acad. Sci. USA. 2001. - Vol. 27, № 98. - P. 4044-4049.

270. Siren, A.L. Global brain atrophy after unilateral parietal lesion and its prevention by erythropoietin / A.L. Siren, K. Radyushkin, S. Boretius et al. // Brain. 2006. - Vol. 129, № 2. - P. 480-489.

271. Sirolli, V. Platelet activation and platelet-erythrocyte aggregates in end-stage renal disease patients on hemodialysis / V. Sirolli, L. Strizzi, S. Di Stante et al. // Thromb. Haemost. 2001. - Vol. 86, № 3. - P. 834-839.

272. Sirolli, V. Cell activation and cellular-cellular interactions during hemodialysis: effect of dialyzer membrane / V. Sirolli, E. Ballone, S. Di Stante et al. // Int. J. Artif. Organs. 2002. - Vol. 25, № 6. - P. 529-537.

273. Sirolli, V. Platelet-leukocyte interactions in hemodialysis patients: culprit or bystander? / V. Sirolli, L. Amoroso, M. Pietropaolo et al. // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2006. - Vol. 19, № 3. - P. 461-470.

274. Sjoland, J A. Fibrin clot structure in patients with end-stage renal disease / J.A. Sjoland, J.J. Sidelmann, M. Brabrand // Thromb. Haemost. 2007. — Vol. 98, №2.-P. 339-345.

275. Shang, Y. Protective effect of erythropoietin against ketamine-induced apoptosis in cultured rat cortical neurons: involvement of PI3K/Akt and GSK-3 beta pathway / Y. Shang, Y. Wu, S. Yao // Apoptosis. 2007. - Vol. 12, № 12.-P. 2187-2195.

276. Shetty, H.G. Coagulation studies in uraemia / H.G. Shetty, A.A. Almeida, S.M. Sheth et al. // J. Postgrad. Med. 1982. - Vol. 28, № 3. - P. 149-159.

277. Sloand, E.M. Reduction of platelet glycoprotein lb in uraemia / E.M. Sloand, J.A. Sloand, K. Prodouz et al. //Br. J. Haematol. 1991. - Vol. 77, № 3. -P. 375-381.

278. Spangenberg, P. The platelet glycoprotein Ilb/HIa complex is involved in the adhesion of activated platelets to leukocytes / P. Spangenberg, H. Redlich, I. Bergmann et al. //Thromb. Haemost. 1993. - Vol. 70, № 3. - P. 514-521.

279. Sreedhara, R. Defective platelet aggregation in uremia is transiently worsened by hemodialysis / R. Sreedhara, I. Itagaki, B. Lynn et al. // Am. J. Kidney Dis. 1995. - Vol. 25, № 4. - P. 555-563.

280. Sreedhara, R. Uremic patients have decreased shear-induced platelet aggregation mediated by decreased availability of glycoprotein Ilb-IIIa receptors / R. Sreedhara, I. Itagaki, R.M. Hakim // Am. J. Kidney Dis. -1996. Vol. 27, № 3. - P. 355-364.

281. Stamler, J.S. Redox signaling: nitrosylation and related target interactions oi nitric oxide/J.S. Stamler // Cell. 1994. - № 74. - P. 931-938.

282. Stefanidis, I. Hemostasis activation markers in acute renal failure / I. Stefanidis, D. Frank, N. Maurin // Ren. Fail. 1998. - Vol. 20, № 1. - P. 147-155.

283. Stohlawetz, P.J. Effects of erythropoietin on platelet reactivity and thrombopoiesis in human / P.J. Stohlawetz, L. Dzirlo, N. Hergovich et al. // Blood. 2000. - Vol. 95, № 9. - P. 2983-2989.

284. Stuard, S. Platelet-neutrophil interactions during hemodialysis: a proposed biocompatibility approach / S. Stuard, M. Bonomini, N. Settefrati et al. // Int. J. Artif. Organs. 1998. - Vol. 21, № 2. - P. 75-82.

285. Silva, A.M: Hemodialysis improves endothelial venous function in endstage renal disease // A.M. Silva, L.U. Signori, R.D. Plentz et al. // Braz. J. Med. Biol. Res.-2008.-Vol. 41, №6.-P. 482-488.

286. Staslco, J. Soluble P-selectin during a single hemodialysis session in patients with chronic renal failure and erythropoietin treatment / J. Stasko, P. Galajda, J. Ivankovâ et al. // Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2007. — Vol. 13, № 4. - P. 410-415.

287. Stenver, D. The effect of erythropoietin on platelet function and fibrinolysis in chronic renal failure / D. Stenver, L. Jeppesen, B. Nielsen et al. // Inl. J. Artif. Organs.- 1994.-Vol. 17, №3.-P. 141-145.

288. Strunk, T. Erythropoietin inhibits cytokine production of neonatal and adult leukocytes / T. Strunk, C. Härtel, P. Temming et al. // Acta. Paediatr. — 2008. Vol. 97, № 1. - P. 16-20.

289. Sugawa, M. Effects of erythropoietin on glial cell development; oligodendrocyte- maturation and astrocyte proliferation / M. Sugawa, Y. Sakurai, Y. Ishikawa-Ieda et al. // Neurosci. Res. 2002. - Vol. 44, № 4. P. 391-403.

290. Sumino, H. Reduced production of nitric oxide during haemodialysis / H. Sumino, K. Sato, T. Sakamaki et al. // J. Hum. Hypertens. 1999. - Vol. 13, № 7. - P. 437-442.

291. Taoufik, E. TNF receptor I sensitizes neurons to erythropoietin and VEGF-mediated neuroprotection after ischemic and excitotoxic injury / E. Taoufik, E. Petit, D. Divoux et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 2008. - Vol. 22, № 105.-P. 6185-6190.

292. Tässies, D. Reticulated platelets in uremic patients: effect of hemodialysis and continuous ambulatory peritoneal dialysis / D. Tassies, J.C. Reverter, A. Cases et al. // Am. J. Hematol. 1995. - Vol. 50, № 3. - P. 161-166.

293. Taylor, J.E. Erythropoietin and spontaneous platelet aggregation in haemodialysis patients / J.E. Taylor, I.S. Henderson, W.K. Stewart et al. // Lancet. 1991.-Vol. 338, Jvfo 8779.-P. 1361-1362.

294. Taylor, J.E. Protrombotic effect of erythropoietin in dialysis patients / J.E. Taylor, M. McLaren, I.S. Henderson // Nephrol. Dial. Transplant. 1992.1. Vol. 7.-P. 235-239. |

295. Teng, R. Acute erythropoietin cardioprotection is mediated by endothelial Iresponse / R. Teng, J.W. Calvert, N. Sibmooh // Basic. Res. Cardiol. 2011. -Vol. 106, №3.-P. 343-354.

296. Thambyrajah, J. Abnormalities of endothelial function in patients with predialysis renal failure / J. Thambyrajah, M.J. Landray, F.J. McGlynn et al. // Heart. 2000. - Vol. 83, № 2. - P. 205-209.

297. To, A.C. Atrial fibrillation in haemodialysis patients: do the guidelines for anticoagulation apply? / A.C. To, M. Yehia, J.F. Collins // Nephrology (Carlton). -2007. Vol. 12, № 5. - P. 441-447.

298. Trzonkowski, P. Long-term therapy with recombinant human erythropoietin increases CD8+ T-cell apoptosis in haemodialysis patients / P. Trzonkowski, A. Debska-Slizien, E. Szmit et al. // Nephrol. Dial. Transplant. 2005 - Vol. 20, №2.-P. 367-376.

299. Tsao, C.J. The effect of recombinant human erythropoietin on hemostatic status in chronic uremic patients / C.J. Tsao, R.H. Kao, T.Y. Cheng et al. // Int. J. Hematol. 1992. - Vol. 55, № 2. - P. 197-203.

300. Tsao, P.S. Enhanced endothelial adhesiveness in hypercholesterolemia is attenuated by L-arginine / P.S. Tsao, L.M. McEvoy, H. Drexler et al. // Circulation. 1994. — Vol. 89, №5.-P. 2176-2182.

301. Turney, J.Y. Factor VIII complex in uraemia and effects of haemodialysis / J.Y. Turney, H.F. Woods, M.R. Fewell et al. // British. Med. J. 1981. -Vol. 282.-P. 1653-1656.

302. Undas, A. Altered fibrin clot properties in patients on long-term haemodialysis: relation to cardiovascular mortality / A. Undas, M. Kolarz, G. Kopec et al. // Nephrol. Dial. Transplant. 2008. - Vol. 23, № 6. - P. 2010-2015.

303. Valdivielso, J.M. Role of glomerular nitric oxide in glycerol-induced acute renal failure / J.M. Valdivielso, J.M. Lopez-Novoa, N. Eleno et al. // Can. J. Physiol. Pharmacol. 2000. - Vol. 78, № 6. - P. 476-482.

304. Vallance, P. Accumulation of an endogenous inhibitor of nitric oxide synthesis in chronic renal failure / P. Vallance, A. Leone, A. Calver et al. // Lancet. 1992. - Vol. 339. - P. 572-575.

305. Vallès, J. Modulatoiy effect of eiythrocytes on the platelet reactivity to collagen in IDDM patients / J. Vallès, M.T. Santos, G. Aznar et al. // Diabetes. -1997. Vol. 46, №6.-P. 1047-1053.

306. Vane, J.R. Regulatory functions of the vascular endotnelium / J.R. Vane, E.E. Anggard, R.M. Batting // New England J. of Medicine. 1990. - Vol. 323. - P. 2736.

307. Vaziri, N.D. In vivo and in vitro pressor effects of erythropoietin in rats / N.D. Vaziri, X.J. Zhou, J. Smith // Am. J. Physiol. 1995. - Vol. 269, № 6. -P. 838-485.

308. Vaziri, N.D. Vascular effects of erythropoietin and anemia correction / N.D. Vaziri // Semin. Nephrol. 2000. - Vol. 20, № 4. - P. 356-363.

309. Vaziri, N.D. Oxidative stress in uremia: nature, mechanisms, and I^z^otential consequences / N.D. Vaziri // Semin. Nephrol. 2004. - Vol. 24, 5 - p 469-473.

310. Vaziri, N.D. Thrombocytosis in EPO-treated dialysis patients {->e mediated by EPO rather than iron deficiency / N.D. Vaziri // Am. Kidney Dis. 2009. - Vol. 53, № 5. - P. 733-736.

311. Verhaar, M.C. Free radical production by dysfunctional eNOS / M.C. Vert^^^. p g Westerweel, A J. van Zonneveld et al. // Heart. 2004. - Vol. 90, № 5. - P. ^s>4-495

312. Vesey, D.A. Erythropoietin protects against ischaemic acute renal injury / D.A. Vesey, C. Cheung, B. Pat et al. // Nephrol. Dial. Transplant. —- 2004 -Vol. 19, №2.-P. 348-355.

313. Vickers, J. Measurement of platelet activation and adhesion to lei-xlkocytes during haemodialysis / J. Vickers, W. Lösche, E. Döpel et al. // Platelets -1998. Vol. 9, № 3-4. - P. 261-264.

314. Viener, A. Enhanced in vitro platelet aggregation in hemodialysis Patients / A. Viener, M. Aviram, O.S. Better et al. // Nephron. 1986. - Vol. <£.3 jy0 2 -P. 139-143.

315. Viganö, G. Recombinant human erythropoietin to correct uremic bleeding / G. Viganö, A. Benigni, D. Mendogni et al. // Am. J. Kidney. Dis. — 199. Vol. 18, № l.-P. 44-49.

316. Vinhas, J. Hemostatic changes associated with recombinant human erythropoietin (rHu Epo) treatment / J. Vinhas, P. Assis, C. Oliveira., et aj // Acta. Med. Port. 1991. - Vol. 4, № 1. - P. 9-12.

317. Wagner, D.D. Cell biology of von Willebrand factor // Annu. Rev Cell Biol. 1990. - Vol. 6. - P. 217-246.

318. Wald, M.R. Mitogenic effect of erythropoietin on neonatal rat cardiomyocytes: signal transduction pathways / M.R. Wald, E.S. Borda L Sterin-Borda // J. Cell. Phisiol. 1996. - Vol. 167, № 3. - P. 461-468

319. Wang, G.L. General involvement of hypoxia-inducible factor 1 in transcriptional response to hypoxia / G.L. Wang, G.L. Semenza // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. - Vol. 90, № 9. - P. 4304-4308.

320. Wang, X.Q. Erythropoietin depresses nitric oxide synthase expression by human endothelial cells / X.Q. Wang, N.D. Vaziri // Hypertension. — 1999. -Vol. 33, №3.-P. 894-899.

321. Wang, X.Q. Low-dose erythropoietin inhibits oxidative stress and early vascular changes in the experimental,diabetic retina / Q. Wang, F. Pfister, A. Dom-Beineke // Diabetologia. 2010. - Vol. 53, № 6. - P. 1227-1238.

322. Wardle, E.N. Studies of contact activation of blood in haemodialysis / E.N. Wardle, D.A. Piercy // J. Clin. Pathol. 1972. - Vol. 25, № 12. - P. 10451049.

323. Weinstein, M.J. Abnormal factor VIII coagulant antigen in patients with renal dysfunction and ini those with disseminated intravascular coagulation / M.J. Weinstein, L.E. Chute, G.W. Schmitt et al. // J. Clin. Invest. 1985. -Vol. 76, №4.-P. 1406-1411.

324. Wen, T.C. Erythropoietin protects neurons against chemical hypoxia and cerebral ischemic injury by up-regulating Bcl-xL expression / T.C. Wen, Y. Sadamoto, J. Tanaka // J. Neurosci. Res. 2002. - Vol. 67, № 6. - P. 795803.

325. Wever, R. Nitric oxide production is reduced in patients with chronic renal failure / R. Wever, P. Boer, M. Hijmering et al. // Arterioscler. Thromb. and Vase. Biol.- 1999.-Vol. 19.-P. 1168-1172.

326. Wickrema, A. Differentiation and erythropoietin receptor gene expression in human erythroid progenitor cells / A. Wickrema, S.B. Krantz, J.C. Winkelmann etal. //Blood. 1992. - Vol. 80, № 8. - P. 1940-1949.

327. Wirtz, JJ. The effects of recombinant human erythropoietin on hemostasis and fibrinolysis in hemodialysis patients / J.J. Wirtz, J.W. van Esser, K. Hamulyak et al. // Clin. Nephrol. 1992. - Vol. 38, № 5. - P. 277-282.

328. Wojchowski, D.M. Erythropoietin receptor response circuits / D.M. Wojchowski, P. Sathyanarayana, A. Dev // Curr. Opin. Hematol. 2010. -Vol. 17, №3,-P. 169-176.

329. Yamaji, R. Brain capillary endothelial cells express two forms of erythropoietin receptor mRNA / R. Yamaji, T. Okada, M. Moriya et al. // Eur. J. Biochem. 1996. - Vol. 239, № 2. - P. 494-500.

330. Yang, H. Models of chronic kidney disease / H.Yang, Y.Zuo, A.B. Fogo // Drug Discov Today Dis Models. 2010 Vol. 7, №1-2. P. 13-19.

331. Yu, L. Role of nitric oxide in acute renal failure / L. Yu // Ren. Fail. -1997. Vol. 19, №2.-P. 213-216.

332. Yu, X. The human erythropoietin receptor gene rescues erythropoiesis and developmental defects in the erythropoietin receptor null mouse / X. Yu, C.S. Lin, F. Costantini et al. // Blood. 2001. - Vol. 98, № 2. - P. 475-477.

333. Zeller, J.A. Platelet-leukocyte interaction and platelet activation in migraine: a link to ischemic stroke? / J.A. Zeller, K. Frahm, R. Baron et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2004. - Vol. 75. - P. 984-987.

334. Zhang, J. Recombinant human erythropoietin (rhEPO) alleviates early brain injuiy following subarachnoid hemorrhage in rats: possible involvement of Nrf2-ARE pathway / J. Zhang, Y. Zhu, D. Zhou // Cytokine. 2010. - Vol. 52, №3.-P. 252-257.

335. Zhou, X.J. Defective calcium signalling in uraemic platelets and its amelioration with long-term erythropoietin therapy / X.J. Zhou, N.D. Vaziri // Nephrol. Dial. Transplant. 2002. - Vol. 17, № 6. - P. 992-997.

336. Zwaginga, J J. High von Willebrand factor concentration compensates a relative adhesion defect in uremic blood / J.J. Zwaginga, M.J. Ijsseldijk, N. Beeser-Visser et al. //Blood. 1990. - Vol. 75, № 7. - P. 1498-1508.

337. Zwaginga, J.J. Defects in platelet adhesion and aggregate formation inuremic bleeding disorder can be attributed to factors in plasma / J.J. Zwaginga, M.J. Usseldijk, P.G. de Groot et al. // Arterioscler. Thromb. -1991.-Vol. 11, №3. -P. 733-744.