Эффективность экстракорпоральных методов в коррекции тромбоцитарно-коагуляционного гемостаза у больных панкреонекрозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.24, кандидат наук Бельских Леонид Владиславович

• Бельских Леонид Владиславович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Бельских Леонид Владиславович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ЭФФЕРЕНТНАЯ ТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Современные принципы лечения больных с панкреонекрозом роль экстракорпоральных методов

1.2 Клинико-морфологические и эпидемиологические особенности острого панкреатита на современном этапе

1.3 Некоторые аспекты патогенеза острого панкреатита, как модели системного воспалительного ответа и диссеминированого внутрисосудистого свертывания

1.4 Основные механизмы развития нарушений в системе гемостаза у больных с острым панкреатитом

1.5 Заключение

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая характеристика больных

2.2 Методы экстракорпоральной гемокоррекции

2.3 Методы исследования гемостаза

2.4 Метод real-time визуализации тромбоцитов

2.5 Методы статистической обработки результатов

ГЛАВА 3МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ

ТРОМБОЦИТАРНОГО ЗВЕНА ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ С ПАНКРЕОНЕКРОЗОМ В РАЗЛИЧНЫЕ ФАЗЫ ЗАБОЛЕВАНИЯ

3.1 Морфофункциональное состояние тромбоцитов периферической крови больных с панкреонекрозом в ферментативной фазе заболевания

3.2 Морфофункциональное состояние тромбоцитов периферической крови больных с панкреонекрозом в фазе секвестрации и гнойных осложнений

3.3 Корреляционный анализ результатов витальной компьютерной морфометрии тромбоцитов и данных гемостазиограммы

ГЛАВА 4. ДИНАМИКА МОРФОМЕТРИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ ТРОМБОЦИТОВ И ПРОФИЛЯ ЦИТОКИНОВ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ПЛАЗМООБМЕНА И СОЧЕТАННОЙ ПЛАЗМОФИЛЬТРАЦИИ С СЕЛЕКТИВНОЙ АДСОРБЦИЕЙ ЦИТОКИНОВ

4.1 Влияние обменного плазмафереза на показатели тромбоцитарного гемостаза у больных с панкреонекрозом в фазу эндотоксикоза (эндоферментной интоксикации)

4.2 Морфометрические показатели тромбоцитов и уровни цитокинов как критерии эффективности СПФА у больных с панкреонекрозом в фазе секвестрации и гнойных осложнений

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность экстракорпоральных методов в коррекции тромбоцитарно-коагуляционного гемостаза у больных панкреонекрозом»

Актуальность проблемы.

Различные методики экстракорпоральной гемокоррекции -гемофильтрация, гемоперфузия, плазмаферез и другие широко используются в комплексе лечебных мероприятий для коррекции нарушений, возникающих у больных острым панкреатитом, как в фазе эндотоксемии и эндотоксического шока, так и в фазе гнойных осложнений [5, 196]. Вместе с тем современная медицина располагает селективными методами гемокоррекции, которые способны оказывать избирательное действие на основные звенья патогенеза целого ряда заболеваний, связанных с эндотоксемией, включая панкреонекроз [180, 177].

Случаи острого панкреатита составляют 5-10 % от общего числа пациентов хирургического профиля. Наиболее важной особенностью эволюции острого панкреатита является формирование разнообразных по тяжести состояния и характеристике клинико-морфологических форм заболевания [11, 64, 146, 173]. Спектр основных вариантов воспалительного и некротического процесса широко варьирует от интерстициального панкреатита до развития осложненных форм стерильного и инфицированного панкреонекроза [29,178, 196].

Грозным осложнением панкреонекроза является развитие ДВС синдрома. Поэтому выявление ранних признаков прогрессирования гемостазиологических нарушений и их своевременная коррекция остаются актуальной задачей. Нарушения периферического кровообращения с развитием пролонгированной формы ДВС-синдрома существенно затрудняют тканевой метаболизм, усугубляют гипоксию, способствуют дистрофическим и некробиотическим процессам в органах и тканях [3, 110,126,152, 156].

В 15-20% наблюдений развитие острого панкреатита носит деструктивный характер. При панкреонекрозе у 40-70% больных происходит инфицирование очагов некротической деструкции. Инфекционные осложнения

составляют 80% причин смерти больных с деструктивным панкреатитом [86,90,185, 193].

Для некротического панкреатита, в основе которого лежит местная воспалительная реакция на ферментную агрессию, характерно развитие органных нарушений. Системная воспалительная реакция и полиорганная дисфунция/недостаточность при панкреонекрозе определяют интегральную тяжесть состояния больного, прогноз заболевания и выбор оптимальной тактики лечебных мероприятий [38, 41,106, 171,183].

К числу важных проблем в неотложной панкреатологии относится круг вопросов, связанных с объективной оценкой степени тяжести состояния больного в динамике заболевания и комплексного лечения [33,138, 192].

Нарушения в системе гемостаза можно рассматривать в качестве маркера степени тяжести панкреонекроза и одного из критериев эффективности терапии. Известно, что важную роль в системе регуляции агрегатного состояния крови играют тромбоциты, отвечающие за начальный этап гемостаза. Широкий диапазон функциональной активности этих клеток предполагает их участие в обеспечении коагуляции, репарации сосудистой стенки, депонировании и транспорте биологически активных соединений, осуществлении защитных реакций организма [65, 126,198].

Такая полифункциональность, высокая реактивность и возбудимость тромбоцитов позволяют рассматривать их как один из наиболее удобных и информативных объектов для тестирования тяжести эндотоксикоза и нарушений коагуляционного потенциала.

В связи с этим изучение гетерогенности тромбоцитов при данном патологическом процессе с применением новейших методов компьютерной цитометрии является несомненно актуальным и перспективным. Исследование морфофункционального статуса тромбоцитов при панкреонекрозе может иметь важное значение в плане диагностики и оценки степени тяжести заболевания. Детализация некоторых аспектов патогенеза расстройств в системе крови и в

других органах и тканях открывает пути к повышению эффективности коррекции подобных состояний.

Такие методы селективной гемокоррекции, как селективная сорбция цитокинов в сочетании с гемофильтрацией (CPFA - coupled plasmafiltrationadsorption, англ., СПФА -сочетанная плазмофильтрация и адсорбция) и обменный плазмаферез (ОП), воздействуя на основные звенья патогенеза синдрома ДВС и полиорганной недостаточности, открывают новые возможности в лечении этой крайне тяжелой категории больных, что и явилось основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования. Повышение эффективности лечения больных панкреонекрозом путем коррекции тромбоцитаро-коагуляционного потенциала методом сочетанной плазмофильтрации с адсорбцией цитокинов в сочетании с плазмообменом.

Задачи исследования. Для реализации цели исследования были поставлены следующие задачи:

1. Провести сравнительный анализ эффективности методов экстракорпоральной гемокоррекции эффективности и общепринятых методов комплексного лечения панкреонекроза.

2. Определить роль сочетанной плазмофильтрации с адсорбцией цитокинов и обменного плазмафереза в коррекции показателей тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза при панкреонекрозе;

3. Изучить особенности морфофункционального состояния тромбоцитов периферической крови больных панкреонекрозом в различные фазы заболевания и в процессе лечения с использованием методов экстракорпоральной гемокоррекции;

4. Проанализироватьинформационно-коррелятивные связиморфометрических показателей тромбоцитов с данными традиционной гемостазиограммы, определить их диагностическую и прогностическую значимость при оценке риска развития ДВС-синдрома;

5. Предложить комплекс информативных критериев на основе данных компьютерной морфометрии тромбоцитов, позволяющих индивидуализировать и оптимизировать тактику детоксикационного лечения больных панкреонекрозом.

Научная новизна. Проведен ретроспективный анализ эффективности экстракорпоральных методов в коррекции тромбоцитано-коагуляционного потенциала и общепринятых методов комплексного лечения панкреонекроза.

Предложены количественные критерии оценки эффективности эфферентной терапии у больных с панкреонекрозом в стадии ферментативного шока и фазе гнойных осложнений.

Определены особенности морфофункционального состояния тромбоцитов периферической крови больных панкреонекрозом, определена роль и значение нарушений тромбоцитарного гемостаза в патогенезе панкреонекроза в различные фазы заболевания.

Установлены клинико-морфологические параллели между степенью тяжести панкреонекроза и структурно-функциональными изменениями тромбоцитов периферической крови и коагуляционного потенциала.

Выявлены и количественно оценены закономерности изменения морфофункционального состояния тромбоцитов у больных панкреонекрозом при проведении сочетанной плазмофильтрации с адсорбцией цитокинов и обменного плазмафереза в различные фазы патологического процесса.

Практическая значимость.

Определены влияние сочетанной плазмофильтрации и адсорбции цитокинов в сочетании с обменным плазмаферезом на тромбоцитарно-коагуляционный гемостаз и роль этих методов в коррекции патогенетических нарушений на этапах хирургического лечения панкреонекроза.

Полученные сведения о морфофункциональных изменениях клеточного звена гемостаза являются важными для клинической медицины, в частности для разработки и применения искусственных органов, поскольку дают дополнительную ценную информацию о патогенетических механизмах

формирования и прогрессирования гемостазиологических нарушений, выявления ранних признаков синдрома ДВС и его коррекции при применении экстракорпоральных методов.

Предложенные морфометрические критерии оценки нарушений тромбоцитарно-коагуляционного потенциала позволили оптимизировать режимы проведения процедур гемокорекции, реализовать принцип патогенетической обоснованности их применения на этапах хирургического лечения панкреонекроза и улучшить результаты лечения этой тяжелой категории хирургических больных.

Внедрение результатов в практику. Полученные результаты внедрены в практическую деятельность отдела трансплантологии, нефрологии и хирургической гемокоррекции ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского, отделения реанимации ФГБУ «ФНЦТИО им. ак. В.И. Шумакова» Минздрава Россиии ГБУЗ МО «Люберецкая районная больница № 2». Материалы использованы в педагогической деятельности на кафедре трансплантологии, нефрологии и искусственных органов ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.

Апробация материалов диссертации. Основные положения и результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на: 13 th international conference "High medical technologies in XXI century" (Spain, Benidorm, October 25-November 01, 2014); «Современные конвергентные технологии в сфере науки, культуры и образования» (в рамках IX Московской научно-практической конференции «Студенческая наука» (24-25 ноября 2014, Москва); VIII Московском международном конгрессе "Биотехнология: состояние и перспективы развития" (Москва, 17-20 марта, 2015); Международной научно-практической конференции ЦФО РФ «Актуальные вопросы нефрологии, диализа, хирургической гемокоррекции и гемафереза» (Москва-Тверь, 13-15 мая, 2015). Апробация работы проведена на совместной научной конференции отдела трансплантологии, нефрологии и хирургической гемокоррекции, отделения планирования и координации научных исследований

ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, кафедры трансплантологии, нефрологии и искусственных органов ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского; отдела клинической трансплантологии, отделения гемодиализа, отделения иммунологического мониторинга, отдела эндотоксикозов и гнойно-септических осложнений ФГБУ «ФНЦТИО им. ак. В.И. Шумакова» Минздрава России23.06.2015г.

Работа выполнена в отделе трансплантологии, нефрологии и хирургической гемокоррекции ГБУЗМО МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского (руководитель, д.м.н., профессор А.В. Ватазин), отделении иммунологического мониторинга ФГБУ «ФНЦТИО им. ак. В.И. Шумакова» Минздрава России (заведующая, к.м.н. О.Е. Гичкун) и лаборатории медицинской цитологии Научно-исследовательского центра ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России (руководитель, д.м.н., профессор И.А.Василенко).

Публикации. Результаты исследований отражены в 8 публикациях (3-х статьях в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук и 5-ти тезисах докладов, представленных на международных и отечественных научных форумах).

Структура и объем и диссертации. Диссертация изложена на 113 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав, суммирующих собственные данные исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиография включает 198 (124 отечественных и 74 зарубежных) источников литературы. Работа иллюстрирована 14 рисунками и 15 таблицами.

ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Сочетанная плазмофильтрация с адсорбцией цитокинов и обменный плазмаферез являются эффективными и патогенетически обоснованными

методами коррекции показателей тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза при панкреонекрозе.

2. Исследование морфофункционального состояния циркулирующих тромбоцитов и динамика провоспалительных цитокинов могут служить информативными критериями эффективности детоксикационной терапии при панкреонекрозе.

3. Уровень нарушений тромбоцитарного гемостаза в различные фазы панкреонекроза может быть количественно оценен с использованием показателей морфофункционального состояния циркулирующих тромбоцитов.

ГЛАВА 1. ЭФФЕРЕНТНАЯ ТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Современные принципы лечения больных с панкреонекрозом роль экстракорпоральных методов.

Лечение больных острым панкреатитом представляет собой сложную проблему здравоохранения, решение которой предполагает существенное снижение летальности и частоты тяжелых, в первую очередь, гнойно-септических осложнений этого заболевания, уменьшение продолжительности и стоимости лечения, повышения качества дальнейшей жизни пациентов [19, 27, 40, 48, 60, 79, 111, 139, 191].

Однако следует отметить, что результаты лечения больных панкреонекрозом неутешительны [7, 49, 93, 118, 149]. Уровень общей и послеоперационной летальности особенно у больных с тяжелыми фоновыми заболеваниями достигает 10,6-21% [2,9, 102].

Среди причин летальности одно из ведущих мест занимает эндотоксический шок, прогрессирующая ДВС и полиорганная недостаточность на фоне абдоминального сепсиса и поздняя диагностика гнойно-септических парапанкреатических осложнений [77, 116]. Высокую летальность обусловливают поздняя диагностика осложнений, неадекватный выбор консервативного и хирургического методов лечения [71, 78, 80].

Лечебная тактика при остром панкреатите зависит от формы заболевания, наличия и характера осложнений, выраженности эндотоксикоза и органной недостаточности [38, 42, 55, 102, 119, 123, 136, 173]. Больным с отечным (интерстициальным) острым панкреатитом лечение проводится в экстренном хирургическом отделении, а с панкреонекрозом и осложненным острым панкреатитом - в отделении реанимации и интенсивной терапии. Однако в клинической практике нередко трудно дифференцировать интерстициальный острый панкреатит от панкреонекроза, поэтому всем пациентам показана базисная терапия. Если после проведения базисного лечения состояние

больного не улучшается в течение 48-72 часов, нарастают признаки эндогенной интоксикации и органной дисфункции, то следует заподозрить развитие деструкции в поджелудочной железе и интенсифицировать проводимое лечение [99,137,179,].

Анализ литературы показал, что хирурги едины в вопросе лечения отечной формы острого панкреатита. Методом выбора признана консервативная терапия. Объем терапии и используемые средства различаются при разных формах заболевания. Общим принципом является максимальное воздержание от оперативных вмешательств на поджелудочной железе, полное обезболивание, создание функционального покоя органа, подавление секреции, снижение внутрипротоковой гипертензии, возмещение потерь жидкости и электролитов [39, 59, 73]. Необходима нейтрализация активированных ферментов поджелудочной железы и выведение токсических продуктов, поддержание функции жизненно важных органов и систем, а также профилактика гнойно-воспалительных осложнений [5, 20,35, 196]. Важнейшим условием эффективности консервативной терапии является ее опережающий характер, профилактика основных системных и локальных осложнений.

Исключительное многообразие вариантов локализации, распространения и характера патоморфологических изменений в поджелудочной железе, окружающих органах и тканях при остром панкреатите обусловливает существование столь же многочисленных методов оперативного лечения этого тяжелого заболевания.

Наиболее значительные противоречия касаются применяемых методов хирургического лечения острого панкреатита, показаниями к которому в первые 10 суток от начала заболевания являются: нарастание клинических проявлений перитонита; развитие острой сердечно-сосудистой недостаточности,не поддающейся медикаментозной терапии; снижение диуреза на фоне адекватной коррекции водно-электролитного равновесия; нарастание желтухи при невозможности устранить ее малоинвазивными методами; неэффективность консервативного лечения в течение 24-48 часов у больных с

диагностированными до начала приступа желчнокаменной болезнью, нарушением проходимости панкреатического протока, кистами поджелудочной железы[13, 16, 106, 187, 188].

В сроки более 10 суток от начала приступа острого панкреатита показаниями к хирургическому лечению служат: признаки абсцесса в области поджелудочной железы, аррозивное кровотечение на фоне острого панкреатита, неэффективность консервативного лечения [1, 114, 189].

Проблема лечения больных деструктивными формами острого панкреатита является одной из наиболее сложных в абдоминальной хирургии [63; 98,109], что связано с неуклонным ростом частоты как самой патологии, так и её гнойных осложнений [17, 31, 121]. Летальность от панкреонекроза, несмотря на разработку и совершенствование лечебно-диагностических методов, достигает 25—35% [98].

Оперативное лечение большинство хирургов предпринимают по специальным показаниям, чаще при панкреатогенном перитоните, абсцессах или псевдокистах поджелудочной железы [22, 52,82, 83]. Среди хирургов существуют разногласия относительно тактики лечения при различных формах острого деструктивного панкреатита. Одни авторы считают, что при стерильном панкреонекрозе независимо от распространенности поражения забрюшинной клетчатки следует проводить консервативное лечение [61]. Другие авторы доказывают необходимость вмешательств в виде чрескожных пункций и дренирований жидкостных скоплений на стадии стерильного панкреонекроза с целью профилактики инфицирования жидкостных скоплений и прогрессирования патологического процесса [17]. По мнению швейцарских и французских ученых, большинство пациентов с асептическим панкреонекрозом могут благополучно обходиться без операции при использовании антибиотиков и ингибиторов ферментов [196]. Эффективное лечение стерильного панкреонекроза консервативным способом, по данным многих зарубежных авторов, привело к увеличению сторонников нехирургических методов лечения пациентов с неинфицированным некрозом поджелудочной железы. Разногласия

имеются и в определении тактики лечения при трудно диагностируемых, осложненных панкреатогенным перитонитом формах острого панкреатита [18, 47, 100].

С позиций этиопатогенеза инфицированный панкреонекроз рассматривается в качестве варианта абдоминального сепсиса. Тяжесть органно-системных расстройств и необходимость использования в процессе терапии инвазивных технологий повышают риск присоединения госпитальных инфекций различной локализации, которые нередко определяют прогноз исхода болезни [194].

Неудивительно, что наряду с вопросами диагностики и хирургической тактики продолжает активно обсуждаться проблема интенсивной терапии. Подтверждением тому является выход в последнее время ряда рекомендательных документов под эгидой обществ различных медицинских специальностей: Американского колледжа гастроэнтерологов; Международной панкреатологической ассоциации; Международной согласительной конференции Американского торакального общества, Европейского Общества интенсивной терапии, Интернационального Общества медицины критических состояний; UK guide lines for management of acute pancreatitis и др.

За прошедшие годы кардинальные изменения в тактике ведения больных с острым панкреатитом связаны с дифференцированным подходом к диагностике; корректной оценкой степени тяжести состояния больного; уточнением показаний к выбору методов оперативного вмешательства и способами дренирующих операций в забрюшинном пространстве [98,100,148, 149].

Интенсивная терапия и анестезия определяются тяжестью и характером поражения поджелудочной железы, сроком поступления больного в стационар, наличием сопутствующих повреждений и заболеваний, объемом и продолжительностью оперативного вмешательства, наличием осложнений [51].

Используя результаты терапии пациентов с острым панкреатитом, оценку арсенала средств и методов, имеющихся сегодня в распоряжении

анестезиологов-реаниматологов, и сопоставляя их с современными представлениями об этиопатогенезе данного заболевания, разработаны дифференцированные схемы интенсивной терапии послеоперационного панкреатита на основе принципа «опережающей интенсивной терапии». Суть подобного подхода заключается в повышении перечня специфических и неспецифических воздействий в зависимости от реакции поджелудочной железы на хирургическую агрессию.

Большое внимание специалистов уделяется разработке и совершенствованию методов детоксикации. Установлено, что раннее подключение методов активной детоксикации прерывает процесс разрушения поджелудочной железы. Экстракорпоральную детоксикацию начинают проводить в первые часы (12-24) интенсивной терапии, используя плазмаферез, гемосорбцию, гемофилььрацию, плазмосорбцию, лимфосорбцию и другие методы.

Одним из наиболее эффективных подходов является серийный лечебный плазмаферез (после восполнения ОЦК и при отсутствии эндотоксинового шока) с последующей плазмозаменой (1-3 сеанса через 24-48 часов, средний объем плазмоэксфузии около 1 л); каждый сеанс экстракорпоральной детоксикации (помимо непосредственного плазмафереза) должен сопровождаться регидратацией и коррекцией водно-солевого обмена в режиме форсированного диуреза [136].

По данным Самарцева В.А. с соавторами (2009) [101] после первого сеанса плазмафереза у больных происходило снижение лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) с 3,6±0,66 до 1,9±0,1, после 2-3 сеанса уровень среднемолекулярных токсинов снижался с 0,41 усл. ед. до 0,26 усл. ед. Детоксикационный эффект подтверждался динамикой биохимических показателей: уже после первого сеанса уровень билирубина снижался на 50%, АЛаТ, АсаТ на 25-30%. После третьей и четвертой процедуры имелась тенденция к дальнейшему снижению этих показателей. Также в течение второго, третьего сеансов снижались показатели креатинина и мочевины на 35-

40%. После проведения процедур перфузионной детоксикации коэффициент Т-хелперы/Т-супрессоры приближался к нормальным показателям, в то время как в контрольной группе больных превышал норму в 5-6 раз. Также существенно снижалась концентрация ЦИК. В целом, исследования авторов показали, что плазмаферез обеспечивает снижение показателей эндотоксемии.

Процесс детоксикации при тяжелом ОП может также достигаться путем эвакуации токсических экссудатов (перитонеального, а особенно ретроперитонеального) при лапароскопическом (или с помощью лапароцентеза) дренировании брюшной полости и при лапароскопической декомпрессии забрюшинной клетчатки [8, 109].

За прошедшие десятилетия произошла трансформация представлений о сепсисе. Это позволило разработать патогенетически обоснованные подходы к его лечению и предупреждению прогрессирования. Сейчас сепсис рассматривается как «... патологический процесс, в основе которого лежит реакция организма в виде генерализованного воспаления на инфекцию различной природы». Несмотря на разнообразие этиологии и локализации инфекционного процесса, отмечается общность клинических проявлений сепсиса [97, 134, 160].

Созданные Bone R.C. et al. [131] принципы цитокиновой теории прогрессирования сепсиса и возникновения полиорганной недостаточности легли в основу понятий «синдром системной воспалительной реакции» и «компенсаторный антивоспалительный ответ». Такой подход открывает новые возможности воздействия на основные звенья патогенеза сепсиса, поскольку механизмы развития сепсиса универсальны и не зависят от этиологии [117, 131,133,166,175, 190]. В патогенезе сепсиса можно выделить несколько универсальных ключевых этапов развития.

Индукционная фаза развивается в результате локального взаимодействия организма человека и инфекционного агента формируется контролируемая местная воспалительная реакция;

Каскадная фаза наступает при продолжении воздействия инфекционного

агента и поступлении токсинов и медиаторов в системный кровоток, запускается каскадный механизм продукции медиаторов воспаления (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОа, простагландинов и др.), формируется системная воспалительная реакция. Взаимодействие макроорганизма и инфекционного агента и на системном уровне носит комплексный характер, а менно. Происходит активация системы комплемента, нейтрофилов, моноцитов, макрофагов и тромбоцитов, образование кислородных радикалов, протеаз, изменение адгезивных свойств эндотелиоцитов. Известно, что регуляция системного воспаления в норме опосредуется через выделение противоспалительных медиаторов ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-13, которые ограничивают воспалительную реакцию.

Фаза вторичной аутоагрессии развивается на фоне выраженной и/или продолжительной стимуляция иммунокомпетентных клеток. Это приводит к системному накоплению воспалительных медиаторов, что, в конечном счете, нарушает баланс про- и противовоспалительных агентов. В результате нарушения регуляции системной воспалительной реакции формируется аутоагрессия, гиперкатаболизм. Продукция цитокинов стимулирует синтез естественных медиаторов воспаления: эйкозаноиды (тромбоксаны, лейкотриены, простогландины), интерлейкин, брадикинин, оксид азота и др., которые участвуют в нарушениях микроциркуляции, проницаемости капилляров. Воздействие биологически активных молекул (фактора активации тромбоцитов, ингибитора активатора плазминогена, цитокинов, эдотоксина) активирует факторы свертывания, что приводит к нарушениям микроциркуляции, тромбообразованию и формированию ДВС-синдрома.

Фаза полиорганной недостаточности развивается в результате неадекватного физиологического ответа (нарушений центральной гемодинамики, микроциркуляции, уменьшения объема циркулирующей крови, ишемических и реперфузионных повреждений). В результате происходит повреждение клеток с формированием синдрома полиорганной недостаточности.

Все это диктует целесообразность применения методов экстракорпоральной гемокоррекции с «универсальным» действием на системную воспалительную реакцию [23, 147, 148]. Одним из них является гемофильтрация (ГФ), в результате применения которой при сепсисе могут быть эффективно удалены цитокины и другие медиаторы воспаления [169,190].Известно, что терапевтическое действие ГФ реализуется не только конвекционным механизмом. Часть синтетических мембран (особенно полиакрилоникриловые и полисульфоновые) обладают адсорбирующей способностью. Эти мембраны способны адсорбировать С3а и С5а компоненты комлемента, снижая тем самым активность системной воспалительной реакции. [164,172] Вместе с тем сорбционная емкость указанных синтетических мембран недостаточно высока. В последние годы появилась возможность эффективно удалять из кровотока цитокины за счет применения специальных сорбентов, обладающих высокой сорбционной емкостью и скоростью сорбции [140]. Примером такого способа лечения является сочетанная плазмофильтрация и адсорбция цитокинов (СПФА), которая в англоязычной литературе получила название «coupled plasmafiltration-adsorption»(CPFA).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бельских Леонид Владиславович, 2015 год

+ -

- - - -

+ + + + + -

- - - - - -

- +

+ + -

+ - - -

+ + + + + + + + +

Амакс НАмакс Р макс Смакс Амакс НА макс Р макс Амакс НАмакс АПК

АДФ Коллаген Спонтанная |

Рисунок 8. Корреляционный анализ результатов морфометрии и данных агрегатограммы. Амакс - максимальная амплитуда агрегатограммы; НАмакс - максимальный наклон амплитуды агрегатограммы; Рмакс - максимальный средний радиус агрегата; Смакс -максимальная скорость образования агрегата; АПК - активность факторов протромбинового комплекса. (Красные-положительные и отрицательные достоверные корреляции: зеленые-положительные - и отрицательные недостоверные корреляции)

Для I морфологического типа - тромбоциты «покоя» (дискоциты) -характерно наличие достоверных отрицательных корреляций с величиной максимального наклона амплитуды агрегатограммы при использовании в качестве индуктора АДФ (г=-0,75, р<0,05), аположительных - с активностью факторов протромбинового комплекса (АПК) (г=0,61, р<0,05). Для II типа -клетки с низкой степенью активации (эхиноциты 1 уровня) установлены достоверные положительные корреляции с максимальной амплитудой агрегатограммы при использовании в качестве индуктора АДФ (г=-0,57, р<0,05).Для тромбоцитов IV морфологического типа - дегенеративно-

измененные клетки - коэффициенты корреляции с величинами максимальной амплитуды, максимального наклона амплитудыагрегатограмм, максимального среднего радиуса агрегата при спонтанной агрегации (г=0,61, 0,65, 0,68 соответственно).

Процент дегенеративных, исчерпавших свой функциональный резерв, клеток положительно коррелирует с максимальной скоростью образования агрегата при использовании в качестве индуктора коллагена (г=0,59, 0,61, 0,65, 058, соответственно).

При анализ средних в циркулирующей популяции морфометрических показателей тромбоцитов выявлены достоверные корреляции с рядом параметров агрегатограммы.Для величины среднего диаметра и площади тромбоцитов установлены отрицательные достоверные связи с АПК -активностью факторов протромбинового комплекса (г=0, 75 и 0,63, соответственно).

Фазовая высота и объем клеток отрицательно коррелируют с с величинами максимальной амплитуды и максимального наклона амплитуды агрегатограмм при использовании в качестве индуктора коллагена (г=0, 65 и 0,63; 0,65 и 0,68, соответственно).

Представленные результаты дают основание сделать вывод, что использование экспресс метода геа1-йтевизуализации тромбоцитов в условиях клинического стационара является целесообразным и оправданным, поскольку позволяет в рамках одного метода оперативно оценить индивидуальные изменения размерных показателей каждого тромбоцита, проанализировать структуру популяционного состава клеточного звена гемостаза, выявить уровень функциональной полноценности циркулирующих клеток и косвенно оценить возможные изменения показателей тромбоцитов в традиционных функциональных тромбоцитарных тестах.

ГЛАВА 4. ДИНАМИКА МОРФОМЕТРИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ ТРОМБОЦИТОВ И ПРОФИЛЯ ЦИТОКИНОВ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ПЛАЗМООБМЕНАИ СОЧЕТАННОЙ ПЛАЗМОФИЛЬТРАЦИИ С СЕЛЕКТИВНОЙ СОРБЦИЕЙ ЦИТОКИНОВ

Следует признать, что специфических подходов в лечении панкреонекроза к настоящему времени не существует. По мнению специалистов улучшение результатов может быть достигнуто за счет реализации современных протоколов ведения этой категории пациентов. Важен дифференцированный подход к выбору тактики лечения в зависимости от клинико-морфологической формы заболевания, фазы развития патологического процесса, степени тяжести больного [102].

Эффективное лечение острого панкреатита помимо базисного лечебного комплекса подразумевает активное применение методов, позволяющих выводить эндотоксины из внутренней среды организма, т.е. методы экстракорпоральной гемокоррекции, в частности. В стадии гнойных осложнений панкреонекроза возникает необходимость применения методов гемокоррекции, способствующих более пролонгированному и интенсивному удалению эндотоксинов.

4.1 Влияние обменного плазмафереза на показатели тромбоцитарного гемостаза у больных с панкреонекрозом в фазу эндотоксикоза (эндоферментной интоксикации)

Больные были разделены на 2 группы: 30-ти пациентамс панкреонекрозом в ферментативной фазе проводились сеансы плазмафереза, 20-ти больным, которые составили группу сравнения, плазмаферез не применялся.

Больные первой группы получили от 2 до 5 процедур, в среднем 3,2. Эффективность проводимого лечения оценивали по результатам гемостазиологических исследований и компьютерной морфометрии тромбоцитов периферической крови.

На рисунке 9. представлена динамика показателей гемостаза у больных панкреонекрозом до и после курса плазмафереза.

Исследования показали, чтопосле плазмафереза большинство показателей приблизилось к значениям нормы.

Антитромбин III

Количество ТР 140

АЧТВ

Фибриноген

ПТИ

"Норма

■ До плазмафереза

После курса плазмафереза

Рисунок 9. Динамика показателей гемостаза у больных панкреонекрозом в ферментативной фазе до и после курса плазмафереза

Анализ морфологической структуры популяции тромбоцитов выявил, что благодаря включению эфферентной терапии в комплекс лечебных мероприятий больных с панкреонекрозом наблюдается нормализация активационного статуса тромбоцитарного звена гемостаза (Таблица 10).

Является очевидным, что у пациентов, которым плазмаферез не применялся, в циркуляции оставался не только высокий процент активированных клеток, но и большое количество дегенеративных, исчерпавших свой функциональный резерв тромбоцитов (10,5%).

Таблица 10

Морфологические типы (I, II, III, IV) тромбоцитов периферической крови практически здоровых добровольцев и больных с панкреонекрозом в _ ферментативной фазе после (М±8)_

Группы Морфологические типы тромбоцитов (%)

I II III IV

■ * -А

Больные панкреонекрозом в ферментативной фазе после ПА 53,8±5,1 28,2±2,9 13,3±1,9 4,7±1,3

Больные панкрео-некрозом в ферментативной фазе после стандартного лечения 48,1±4,6 26,3±3,1 15,1 ±2, 1 10,5±2,1*

Примечание: * - достоверно относительно основной группы (СТ+ПА), при р< 0,05

Морфометрические показатели циркулирующих клеток в группе больных с плазмаферезом в среднем уменьшились на 10-15% по отношению к исходным данным (Таблица 11).

Таблица 11

Морфометрические параметры тромбоцитов периферической крови _ больных до и после проведения ПА (М±8)__

Группы Диаметр (Б), мкм Периметр (Р), мкм Высота (Н), мкм Площадь (Б), мкм2 Объем (V), мкм3

До ПА 3,2±1,1 9,7±3,6 1,0±0,4 5,9±2,1 2,2±1,1

После ПА 2,9±0,9* 8,2±3,1* 1,1±0,3 5,1±2,5* 2,1±0,8*

Примечание: * - достоверно относительно контроля, при р< 0,05

В то время как у пациентов, не получаших ПА, размерные показатели клеток оставались практически на первоначальных значениях.

Мы проанализировали также влияние ПА на развитие гнойных осложнений и показатели летальности больных с панкреонекрозом (Таблица 12).

Таблица 12

Влияние плазмафереза на развитие гнойных осложнений и показатели летальности у больных с панкреонекрозом в ферментативной фазе

Группы Количество больных Частота гнойных осложнений Летальность

Абс. число % Абс. число %

Больные, получавшиеПА 30 6 20 6 13,3

Больные, не получавшиеПА 20 11 55 9 45

Всего 50 15 30 15 30

Видно, что, благодаря применению плазмафереза, отмечалось снижение частоты гнойных осложнений по отношению к группе сравнения (без ПА) более чем в 2 раза (20% против 55%). Таким образом, плазмаферез является эффективным методом детоксикации при лечении больных панкреонекрозом в ферментативной фазе, позволяющим снизить процент гнойно-воспалительных осложнений и летальность у данной категории больных. Кроме того, плазмаферез оказывает нормализующее влияние на функцию тромбоцитарного звена гемостаза у больных с панкреонекрозом:

- приближаются к нормальным размерные параметры клеток

- снижается содержание активированных тромбоцитов, уменьшается процент дегенеративно-измененных клеток;

- нормализуются показатели гемостазиограммы

4.2 Морфометрические показатели тромбоцитов и уровни цитокинов как критерии эффективности СПФА у больных с панкреонекрозом в фазе секвестрации и гнойных осложнений

40 больных основной группы с панкреонекрозом в фазе секвестрации переведены в МОНИКИ им. М.Ф.Владимирскогоиз других медицинских организаций Московской области в связи с прогрессирующим течением перитонита, гнойными осложнениями панкреонекроза и др. Тяжесть полиорганной дисфункции по шкале APACHEII к началу лечения составила 28,2+3,4 балла,по шкале SOFA- 10,2+ 1,29 баллов, по шкале MODS- 13,2+1,91 баллов. Больным обеспечивалась адекватная комплексная интенсивная терапия, включая хирургическую санацию гнойных очагов.

В комплексное лечение 20 больных были включены операции сочетанной плазмофильтрации с адсорбцией цитокинов (СПФА). У 20 больных применена изолированная гемофильтрация (ГФ). Известно, что при проведении ГФ снижение концентрации циркулирующих медиаторов происходит не только за счет конвекции, но и способности адсорбировать комплемент и некоторые цитокины. Вместе с тем сорбционная емкость гемофильтрационых мембран весьма незначительна. Понятно, что удаление медиаторов воспаления будет происходить более эффективно при СПФА.

На рисунке 10 представлена динамика показателей гемостаза у больных панкреонекрозом до и после СПФА. Исследования продемонстрировали эффективное влияниеопераций сочетанной плазмофильтрации с адсорбцией цитокинов на показатели гемостаза.

Морфофункциональное состояние тромбоцитов периферической крови оценивали экспресс-методом геа1-йтевизуализации.

ТВ

Фибриноген ПТИ -Норма —1=1—До СПФА После СПФА

Рисунок 10. Динамика показателей гемостаза у больных панкреонекрозом в фазе секвестрации и гнойных осложнений до и после СПФА

ТВ - тромбиновое время (с); ПТВ - протромбиновое время (с); ПТИ -протромбиновый индекс (%); ФА - фибринолитическая активность (мин).

Полученные нами данные продемонстрировали высокую чувствительность и информативность морфометрических показателей тромбоцитов при оценке эффективности СПФА(Таблицы 13, 14).

Таблица 13

Морфологические типы (I, II, III, IV) тромбоцитов периферической крови больных с панкреонекрозом в фазе секвестрации и гнойных осложнений до и __после СПФА(М±8)_

Группы Морфологические типы тромбоцитов (%)

I II III IV

■ * -А

до СПФА 42,3±4,4 34,2±3,1 11,0±1,8 12,5±1,4

после СПФА 51,2±4,7* 27,3±3,1* 15,4±2,1* 6,1±2,1*

Примечание: * - достоверно относительно показателей до СПФА, при р< 0,05

Как видно из таблицы в циркуляции наблюдалось изменение морфологической структуры популяции тромбоцитов: увеличение форм покоя

практически на 10%, и двухкратное снижение количества дегенеративных, исчерпавших свой функциональный резерв тромбоцитов (6,1%). При анализе морфометрических показателей клеток наиболее информативной оказалась динамика средне-популяционного диаметра тромбоцитов.

Однако внутригрупповые изменения этого клеточного показателя были далеко не однозначны: у 5 (20%) пациентов наблюдалась нормализация среднепопуляционного диаметра клеток.

Таблица 14

Морфометрические параметры тромбоцитов периферической крови больных с синдромом ПОН до и после проведения СПФА_

Группы Диаметр (Б), мкм Периметр (Р), мкм Высота (Н), мкм Площадь (Б), мкм2 Объем (V), мкм3

До СПФА 3,7±1,2 10,4±5,8 0,8±0,4 6,9±3,1 2,6±1,2

После СПФА 3,5±1,2 10,0±5,6 0,9±0,3 7,2±5,5 2,7±1,8

5 сутки после СПФА 3,1 ±0,9* 9,5±4,1* 1,0±0,3 6,3±4,1* 2,1±1,1*

Примечание: * - достоверно относительно показателей до КПФ и АЦ, при р< 0,05

Эти больные продемонстрировали положительную клиническую динамику. У 15 пациентов величина диаметра циркулирующих клеток или оставалась на прежних значениях, или продолжала прогрессивно увеличиваться. В этой подгруппе у 9 больных развились гнойные осложнения, летальность составила 35%.

Не исключено, что у этих пациентов прогрессирующее увеличение морфометрических параметров связано с необратимыми патологическими изменениями морфологического субстрата клеток и нарушением их функциональной полноценности. Регистрация таких изменений показывает

отсутствие эффективности проводимого лечения и является неблагоприятным прогностическим признаком.

Оценка эффективности СПФА только по динамике морфометрических показателей тромбоцитов убедительна, но требует подтверждения цитокиновым профилем. В связи с этим помимо динамики морфометрических показателей тромбоцитов мы изучили также влияние процедуры на концентрацию цитокинов в ходе лечения. Необходимо подчеркнуть взаимосвязь этих структурных элементов гомеостаза. Так, известно, что нормально функционирующий эндотелий способствует поддержанию баланса между процессами вазодилатации и вазоконстрикции, анти- и протромбоза, ингибиторами и промоуторами роста, про- и противовоспалительными факторами, анти- и прооксидантами.

В условиях гиперпродукции провоспалительных цитокинов изменяется способность эндотелиоцитов продуцировать биологически активные факторы: тромбоксан, ангиотензин, активные формы кислорода, простациклин, эндотелиины, а также вещества, влияющие на свертывание крови и фибринолиз - тканевой активатор плазминогена, фактор Виллебрандта, фибронектин и др. Под действием цитокинов активированные нейтрофилы, тромбоциты, тромбоксан, эндотелин-1 и иные факторы, попадая в большом количестве в кровоток, продолжают вызывать повреждение эндотелия сосудов в организме, формируя так называемый системный воспалительный ответ, еще более усугубляющий тяжелое состояние больного. При проведении СПФАнаиболее выраженным было снижение концентрации провоспалительных цитокинов -ФНОа и ИЛ-6(Рисунки 11,12)

Видно, что концентрация ФНОа снижается значительно более интенсивно при селективной адсорбции цитокинов. При этом в первые часы гемофильтрации отмечался даже небольшой рост концентрации ФНОа, что может быть обусловлено дренированием внесосудистой жидкости в сосудистое русло. Динамика ИЛ-6 практически повторяет динамику ФНОа, что, на наш взгляд, закономерно. Таким образом, применение СПФА позволяет активно

влиять на тяжесть системной воспалительной реакции и тем самым опосредованно - на выраженность нарушений коагуляционого потенциала, что было продемонстрировано выше.

Рисунки 11 и 12. Динамика концентрации ФНОа (слева) и ИЛ-6 (справа) до и после СПФА и ГФ

Весьма важно, что в процессе СПФА не отмечено такого существенного

снижения концентрации противовоспалительных цитокинов, в частности, ИЛ-

10 и ИЛ-4, как провоспалтительных

Рисунки 13 и 14. Динамика концентрации ИЛ-4 (слева) и ИЛ-10 (справа) при СПФА и ГФ.

Видно, что снижение концентрации одного из основных противовоспалительных цитокинов - ИЛ-10 было крайне незначительным как при ГФ, так и при СПФА (Рисунок 14). Причем некоторая динамика отмечена

только в первые часы процедур, дальнейшее снижение концентрации ИЛ-10 практически прекращалось.

Известно, что ИЛ-10способен снижать продукцию макрофагами провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ФНОа, ИЛ-6. Следовательно, отсутствие динамики ИЛ-10 можно рассматривать в качестве положительного эффекта СПФА.

Таким образом, снижение концентрации провоспалительных цитокинов в ходе СПФА и отсутствие динамики концентрации противоспалительных цитокинов может свидетельствовать о снижении активности системной воспалительной реакции, что, безусловно, благоприятно влияет на эффективность лечения панкреонекроза в фазе гнойных осложнений.

Это подтверждается клиническими результатами СПФА, а именно, снижением летальности (Таблица 15).

Таблица 15

Сравнительные показатели летальности у больных с панкреонекрозом в фазе гнойных осложнений, получавших

СПФА или ГФ

Группы Количество больных Летальность

Абс.число %

Больные, получавшие СПФА 20 7 35

Больные, получавшие ГФ 20 12 60

Представленные результаты позволяют заключить, чтоиспользование в комплексе лечебных мероприятий у больных панкреонекрозом в фазе секвестрации СПФА с целью обеспечения высокоэффективной детоксикации организма больного является патогенетически обоснованным. Исследование позволило предложить для практического использования количественные критерии оценки эффективности детоксикационных мероприятий ипрогнозирования неблагоприятного исхода полиорганной недостаточности в режиме реального времени.

Полученные результаты по компьютерной морфометрии тромбоцитов позволяют оперативно оценить эффективность проводимых процедур и могут быть использованы в качестве прогностических критериев исхода заболевания, т.е. вероятности развития осложнений и летальности.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Профилактика гнойных и других осложнений, приводящих к высокой летальности при остром панкреатите, является в настоящее время нерешённой проблемой в панкреатологии. Среди специалистов до сих пор нет единого мнения о тактике комплексного лечения острого пакреатита на различных стадиях развития заболевания. Это связано с разными и неоднозначными причинами, одна из которых состоит в отсутствии оптимального алгоритма диагностики острого панкреатита в ранние сроки, а также объективных критериев раннего прогноза тяжести заболевания и методов его мониторинга [104,106].

Острый панкреатит по частоте до недавнего времени уступал лишь острому аппендициту и острому холециститу, причём заболеваемость из года в год неуклонно растет и по мировым статистическим данным варьирует от 200 до 800 пациентов на 1 млн. человек населения в год [103,92].

Острый деструктивный панкреатит имеет достаточно выраженное фазовое течение, при этом каждой фазе патологического процесса соответствуют определённые клинические формы. Фазовое течение ОП обусловлено процессами формирования деструкции ПЖ и реакции на некротизированную ткань. Так, ферментативная фаза обусловлена формированием асептического панкреонекроза и развитием эндотоксикоза. Методы лечения ферментативного парапанкреатита до сих пор не разработаны, хотя именно он является основным источником интоксикации и развития в дальнейшем гнойно-некротических осложнений [29,58,85].

На раннюю стадию заболевания («ферментативную» фазу) приходится около 30% от всех смертей при деструктивном панкреатите («ранняя»

летальность). Для этой категории больных характерны эндотоксиновый шок и первичная полиорганная дисфункция, а у выживших часто развиваются гнойные осложнения и сепсис. Одним из грозных осложнений при панкреонекрозе является развитие гемостазиологических нарушений различного уровня: от состояния компенсированного напряжения факторов гемостаза до развития ДВС-синдрома [34,64].

В связи с этимцелью настоящего исследования явилась оптимизация ранней диагностики нарушений гемостаза и повышение эффективности лечения панкреонекроза с использованием критериев прижизненной оценки морфофункционального статуса тромбоцитов периферической крови.

Для реализации цели исследования были поставлены следующие задачи: оценить влияние анамнестических, физикальных и лабораторных данных обследованных больных на течение и исход панкреонекроза, провести критический анализ результатов оперативного и консервативного лечения заболевания; изучить особенности морфофункционального состояния тромбоцитов периферической крови больных панкреонекрозом в различные фазы заболевания (ферментативная, фаза секвестрации и расплавления); определить роль и значение показателей тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза в оценке эффективности проведения экстракорпоральных методов у больных панкреонекрозом; проанализировать информационно-коррелятивные связиморфометрических показателей тромбоцитов с данными традиционной гемостазиограммы, определить их диагностическую и прогностическую значимость при оценке риска развития ДВС-синдрома; предложить комплекс информативных критериев на основе данных компьютерной морфометрии тромбоцитов, позволяющих индивидуализировать и оптимизировать тактику детоксикационного лечения больных панкреонекрозом.

В работе суммированы результаты комплексного обследования и лечения 90 больных с острым деструктивным панкреатитом средней и тяжелой степени на ранней (ферментативной) и поздней (секвестрации и расплавления) фазах развития заболевания.

У 30 больных в фазе эндотоксемии в комплексе лечебных мероприятий был применен обменный плазмаферез. 20 больных, поступивших в фазе эндотоксикоза, получали общепринятую консервативную терапию и составили группу сравнения. 20 больным с деструктивным панкреонекрозом в фазе секвестрации и расплавления проводились операции СПФА. У каждого больного проведено от 1-ой до 3-х процедур с интервалом 24-48 часов и более. Еще у 20-ти больных в фазе секвестрации применялась ГФ.

Для определения показателей нормы обследована группа (20) соматически здоровых лиц обоего пола (11 женщин и 9 мужчин) в возрасте:22 -54 лет (средний возраст- 47,8±4,6 лет).

В качестве критериев эффективности проводимых лечебных мероприятий были выбраны морфометрические параметры циркулирующих тромбоцитов, полученные методом витальной компьютерной морфометрии. Параллельно всем больным проводилось детальное исследование системы гемостаза: определение протромбинового индекса (ПТИ), активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), концентрации фибриногена.

Статистический анализ экспериментальных и клинических данных проводили с помощью алгоритмов среды Ма1;ЬаЬ и математического пакета '^аЙБЙеа 6". Стандартная обработка выборок включала подсчет значений средних арифметических величин, ошибок средних, а также величины дисперсии, среднего квадратичного отклонения и анализа асимметричности распределения. Различия между сравниваемыми группами рассчитывали по критериям Вилкоксона, Манна-Уитни, Колмагорова-Смирнова или Стъюдента. Уровень значимости устанавливался равным 0,05.

У обследованных пациентов с панкреонекрозом в ферментативной стадии зарегистрировано некоторое снижение количества тромбоцитов по отношению к показателям группы контрольной группы-здоровых добровольцев (231,3 ± 15,3 х109 /л против 275,8 ± 23,5 х10 /л, соответственно). При этом следует отметить, что у 23 (57,5%) пациентов этой группы количество тромбоцитов оставалось в пределах значений контрольной группы, у 17 (42,5%) - количество

тромбоцитов имело тенденцию к снижению. При анализе гемостазиограммы выявлено, что у пациентов с панкреонекрозом наблюдалась активация системы гемостаза, проявляющаяся повышением уровня фибриногена. В то же время, тесты, оценивающие состояние внутреннего и внешнего путей свертывания (АЧТВ и ПТИ, соответственно) практически оставались в пределах нормального диапазона. Анализ агрегационной активности клеток, стимулированных АДФ, выявил небольшое, но достоверное (p>0,05) ее увеличение по сравнению с показателями практически здоровых добровольцев.

Исследование морфологической структуры популяции тромбоцитов позволило установить, что у соматически здоровых лиц, составивших контрольную группу, 63% тромбоцитов представлены клетками «покоя», 21% -тромбоцитами с низким уровнем активации (II тип). Количество клеток с длинными отростками-«антеннами» составляет 12% (III тип), а дегенеративно-измененных (IV тип) - всего 4%. У больных с панкреонекрозом в ферментативной фазе процент тромбоцитов «покоя» составил 51,3, что практически на 12% ниже контрольных значений. Увеличилось число активированных тромбоцитов: 25,1% клеток были представлены тромбоцитами с низким уровнем активации (II тип); 15,5% - высоко активированных клеток (III тип).В 2 раза возросло количество дегенеративно-измененных тромбоцитов - 8,1%.

Анализ размерных показателей циркулирующих клеток выявил увеличение средних по популяции значений диаметра (на 30% и более), периметра (на 19,5%) и площади (на 41,3%) тромбоцитов. По-видимому, выявленные изменения связаны с появлением высокого процента активированных тромбоцитов и дегенеративно-измененных пластинок.

Для оценки гетерогенности циркулирующей популяции тромбоцитов нами был проведен сравнительный гистограммный анализ распределения клеток по величине их размерных клеточных параметров в условиях физиологической нормы и при панкреонекрозе. У больных с панкреонекрозом выявлена выраженная гетерогенность тромбоцитарного звена гемостаза:

асимметричность гистограмм с соответствующим повышением значений ИА, что демонстрирует появление в общем пуле подгрупп клеток с отличающимися морфофункциональными характеристиками.

Полученные результаты имеют важное значение, поскольку точное знание характера изменений тромбоцитарного гемостаза может способствовать более успешной диагностике угрозы развития ДВС синдрома.

В группе больных с панкреонекрозом в фазе секвестрации и расплавления были зарегистрированы признаки тромбоцитопении: количество тромбоцитов составляло менее 110,0 х109 /л (тромбоцитов в среднем составило 103,5 ± 21,4 х109 /л). Выявлены признаки стадии декомпенсированной активации системы гемостаза и коагулопатии потребления у данной категории больных: удлинение АЧТВ; увеличение ПТИ; снижение уровня тромбоцитов и фибриногена. При этом агрегационная' способность тромбоцитов в данной' группе оказалась достоверно ниже.

Процент тромбоцитов «покоя» составил всего 42,3, что практически в 1,5 раза ниже контрольных значений. 34,2% клеток были представлены тромбоцитами с низким уровнем активации (II тип); 11,0% - высоко активированных клеток (III тип). Количество дегенеративно-измененных тромбоцитов превысило 12,5% Отмечено увеличение средних по популяции значений диаметра (на 30% и более), периметра (на 19,5%) и площади (на 41,3%) циркулирующих тромбоцитов у обследованных больных. По-видимому, выявленные изменения связаны с появлением высокого процента активированных тромбоцитов и дегенеративно-измененных пластинок.

Характерная картина выраженной гетерогенности тромбоцитарного звена гемостаза проявляется в фазе секвестрации: резко увеличивается асимметричность гистограмм с соответствующим повышением значений ИА.

Полученные результаты свидетельствуют, что морфометрические параметры циркулирующих тромбоцитов могут рассматриваться в качестве информативных критериев уровня нарушений в системе гемостаза.

Корреляционный анализ результатов исследования агрегационной активности тромбоцитов и данных компьютерной морфометрии послужил основанием для заключения, что использование компьютерной морфометрии в условиях клинического стационара является целесообразным и оправданным, поскольку позволяет в рамках одного метода оперативно оценить индивидуальные изменения размерных показателей каждого тромбоцита, проанализировать структуру популяционного состава клеточного звена гемостаза, выявить уровень функциональной полноценности циркулирующих клеток и косвенно оценить возможные изменения показателей тромбоцитов в традиционных функциональных тромбоцитарных тестах.

У 30 пациентов с панкреонекрозом в ферментативной фазе проводились сеансы плазмафереза: больные получали от 2 до 5 процедур, в среднем 3,2. Анализ морфологической структуры популяции тромбоцитов выявил, что благодаря включению эфферентной терапии в комплекс лечебных мероприятий больных с панкреонекрозом наблюдается нормализация активационного статуса тромбоцитарного звена гемостаза.

У пациентов, которым плазмаферез не применялся, в циркуляции оставался не только высокий процент активированных клеток, но и большое количество дегенеративных, исчерпавших свой функциональный резерв тромбоцитов (10,5%).

Морфометрические показатели циркулирующих клеток в группе больных с плазмаферезом в среднем на 10-15% по отношению к исходным данным. В то время как у пациентов, не получаших ПА, размерные показатели клеток оставались практически на первоначальных значениях.

Благодаря применению плазмафереза отмечалась снижение частоты гнойных осложнений по отношению к группе сравнения (без ПА) более чем в 2 раза (20% против 55%).

Таким образом, можно заключить, что плазмаферез является эффективным методом детоксикации при лечении больных панкреонекрозом в ферментативной фазе, позволяющим снизить процент гнойно-воспалительных

осложнений и летальность у данной категории больных. Кроме того, плазмаферез оказывает нормализующее влияние на функцию тромбоцитарного звена гемостаза у больных с панкреонекрозом: изменяются размерные параметры клеток; снижается содержание активированных тромбоцитов, уменьшается процент дегенеративно-измененных клеток; нормализуются показатели гемостазиограммы

В комплексное лечение 20 больных с панкреонекрозом в фазе секвестрации были включены операции СПФА. Тяжесть полиорганной дисфункции по шкале APACHEII к началу лечения составила 28,2+3,4 балла, по шкале SOFA- 10,2+ 1,29 баллов, по шкале MODS- 13,2+1,91 баллов. Больным обеспечивалась адекватная комплексная интенсивная терапия, включая хирургическую санацию гнойных очагов и экстракорпоральную гемокоррекцию.

После проведения операций СПФА в циркуляции пациентов наблюдалось изменение морфологической структуры популяции тромбоцитов: увеличение форм покоя практически на 10%, и снижение количества дегенеративных, исчерпавших свой функциональный резерв тромбоцитов (6,1%).

Компьютерная морфометрия тромбоцитов в этой группе больных позволила установить, что наиболее информативной является динамика средне-популяционного диаметра клеток. Однако внутригрупповые изменения этого клеточного показателя были далеко не однозначны: у 5 (20%) пациентов наблюдалась нормализация среднепопуляционного диаметра клеток. Эти больные продемонстрировали положительную клиническую динамику. У 15 пациентов величина диаметра циркулирующих клеток или оставалась на прежних значениях, или продолжала прогрессивно увеличиваться. В этой подгруппе больных у 9 развились гнойные осложнения, летальность составила 35%.

Проведение СПФА обеспечивало выраженноеснижение концентрации провоспалительных цитокинов - ФНОа и ИЛ-6. В то же время не отмечалось существенного снижения концентрации противовоспалительных цитокинов, в

частности, ИЛ-10 и ИЛ-4. Данные результаты могут свидетельствовать о снижении активности системной воспалительной реакции, что, безусловно, благоприятно влияет на эффективность лечения панкреонекроза в фазе гнойных осложнений.

Показатели летальности в проспективном исследовании по сравнению с ретроспективными данными аналогичной группы больных в отделении хирургической гемокоррекци и детоксикации ГБУЗ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского снизились, практически в 2 раза.

Следовательно, использование в комплексе лечебных мероприятий у больных панкреонекрозом в фазе секвестрации СПФА с целью обеспечения высокоэффективной детоксикации организма больного является патогенетически обоснованным. Исследование позволило предложить для практического использования количественные критерии оценки эффективности детоксикационных мероприятий ипрогнозирования неблагоприятного исхода полиорганной недостаточности в режиме реального времени. Экспресс-метод геа1-йшевизуализации тромбоцитов позволяет оперативно оценить эффективность проводимых процедур, а морфометрические параметры клеток и показатели морфологической структуры популяции тромбоцитов могут быть использованы в качестве прогностических критериев исхода заболевания, т.е. вероятности развития осложненийи летальности.

ВЫВОДЫ

1. Активное использование методов экстракорпоральной гемокоррекции, в сравнении с общепринятыми методами комплексного лечения, позволяет повысить эффективность лечения панкреонекроза; снизить летальность в 2 раза, а частоту гнойных осложнений в 2,75 раза

2. Сочетанная плазмофильтрация с адсорбцией цитокинов и обменный плазмаферез являются эффективными методами коррекции тромбоцитарно-коагуляционного потенциала у больных панкреонекрозом в фазе эндотоксемии и фазе гнойных осложнений.

3. Уровень нарушений тромбоцитарного гемостаза в различные фазы панкреонекроза может быть количественно оценен с использованием показателей морфофункционального состояния циркулирующих тромбоцитов. При коагуляционном варианте ДВС синдрома отмечается выраженная гетерогенность популяции тромбоцитов, увеличение их размерных параметров на 15-20% и рост числа активированных клеток до 40% и более. При развитии коагулопатии потребления характерно прогрессирующее увеличение дегенеративных тромбоцитов до 10% и более. В случае использования экстракорпоральных методик отмечается нормализация морфометрических показателей и активационного статуса тромбоцитов.

4. Существуют достоверные корреляции между морфометрическими параметрами тромбоцитов, содержанием различных морфологических типов клеток и показателями агрегатограммы: содержание форм покоя отрицательно коррелирует с АДФ-агрегацией (г=-0,75, р<0,05), положительно - с активностью факторов протромбинового комплекса (г=0,61, р<0,05). Количество активированных форм положительно коррелирует АДФ-агрегацией (г=-0,57, р<0,05).

5. Морфометрические показатели тромбоцитов являются информативными и объективными критериями состояния тромбоцитарного гемостаза, обладают диагностической и прогностической значимостью при оценке тяжести гемостазиологических нарушений, степени эндогенной

интоксикации, развития гнойно-септических осложнений и риска летальных исходов заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с панкреонекрозом в ферментативной фазе патологического процесса рекомендуется проводить от 2 до 5 сеансов плазмафереза с интервалом не более 48 часов между процедурами.

2. Пациентам с деструктивным панкреонекрозом в фазе секвестрации и расплавления показаны операции сочетанной плазмофильтрации с адорбцией цитокинов (СПФА), от 1 до 3 процедур с интервалом 24-48 часов и более.

3. Критериями эффективности проводимых лечебных мероприятий могут служить морфометрические параметры циркулирующих тромбоцитов, полученные экспресс-методом real-time визуализации. Преимуществами такого подхода являются минимальный объем крови (до 0,5 мл), отсутствие необходимости применения реактивов и дополнительного оборудования, оперативная количественная оценка нарушений морфологии и функциональной активности тромбоцитов, тонко реагирующих на любые изменения гомеостаза.

4. Контроль морфометрических показателей тромбоцитов целесообразно осуществлять как на начальном этапе лечения в фазе эндотоксемии, так и в ходе проведения процедур экстракорпоральной гемокоррекции с целью контроля тяжести и прогрессирования эндотоксикоза и оценки эфективности лечения

УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдошин И.В. Особенности лечения больных с тяжёлым течением панкреонекроза. / И.В. Авдошин, Д. Д. Михайлович, С. А. Варзин // Здоровье -основа человеческого потенциала - проблемы и пути их решения. - 2012. - Т. 7. - № 2. - С. 506-509.

2. Аверкиев В. Л. Изменения некоторых иммунологических показателей при панкреонекрозе и их коррекция /В.Л. Аверкиев, В.С. Тарасенко, Т.В. Латышева и др. // Хирургия. 2005. №3. С. 31-34.

3. Александрова Н.П. Вязкость крови как фактор риска развития декомпенсации кровообращения у хирургических больных. / Н.П. Александрова, Н.Н. Фирсов // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2015. - № 1 (61). -С. 28-33.

4. Алехнович А. В. Актуальные медикоорганизационные и экономические вопросы лечения панкреонекроза. / А.В. Алехнович, Г.В. Дятчина, Ю.В. Иванов, А.В. Мамошин // Ученые записки Орловского государственного университета. Серия: Естественные, технические и медицинские науки. - 2013. - № 3. - С. 215-222.

5. Алехнович А. В. Применение нового немедикаментозного метода лечения в комплексной терапии острого панкреатита. / А.В. Алехнович, Ю.В. Иванов, Г.В. Дятчина, А.В. Мамошин // Ученые записки Орловского государственного университета. Серия: Естественные, технические и медицинские науки. - 2013. - № 3. - С. 223-230.

6. Андрющенко Д.В. Значение цитологических и Ph-метрических исследований панкреатогенных жидкостных скоплений в оценке тяжести клинического течения острого панкреатита. / Д.В. Андрющенко // Астраханский медицинский журнал. - 2014. - Т. 9., № 3. - С. 103-109.

7. Багненко С.Ф., Гольцов В.Р. и др. Острый панкреатит -современное состояние проблемы и нерешенные вопросы. // Альманах Института Хирургии им. А.В. Вишневского. 2008. Т.3. №3. С. 104-112.

8. Багненко С.Ф., Толстой А.Д., Краснорогов В.Б., Курыгин А.А. и др. Острый панкреатит (Протоколы диагностики и лечения). // Анналы хирургической гепатологии. - 2006. - Т.11, №1. - С.60-66.

9. Байчоров Э.Х. Прогнозирование послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений при панкреатодуоденальной резекции./ Э.Х. Байчоров, Л.А. Бруснев, С.А. Новодворский [и др.] // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2014. - Т. 9. , № 3 (35). - С. 231-234.

10. Байчоров Э.Х. Результаты применения детоксикационной терапии у пациентов с распространенным инфицированным панкреонекрозом /Э.Х. Байчоров, Г.А. Денисенко, Р.Р. Байрамуков// Материалы Первого конгр. московских хирургов «Неотложная и специализированная хирургическая помощь». - М.: ГЕОС, 2005. - С. 85-86.

11. Бакарев М.А. Жировой и геморрагический панкреонекроз как особые морфофункциональные единицы. / М.А. Бакарев, А.В. Васильев, С.И. Проценко // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2012. - Т. 154., № 12. - С. 775-780.

12. Баркаган З.С, Момот А.П. Современные аспекты патогенеза, диагностики и терапии ДВС-синдрома // Вестник гематологии.- 2005.- Т.1, №2.5-14.

13. Бенсман В.М. Лечебно-тактические и оперативно-хирургические решения при инфицированном панкреонекрозе. / В.М. Бенсман, Ю.П. Савченко, Г.К. Карипиди [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. -2014. - № 6 (148). -С. 7-11.

14. Бережной С.Г. Оценка показателей кислородного статуса у пациентов в критических состояниях с системной воспалительной реакцией. / С.Г. Бережной, В.Н. Лукач, П.В. Цыганков [и др.] // Анестезиология и реаниматология. - 2013. - № 3. - С. 35-40.

15. Бережная О.В., Корольков А.Ю. Иммунные нарушения при панкреонекрозе и их коррекция. // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. - 2007. - № 2. - С. 62-66.

16. Бокарев М.И. Два варианта хирургической тактики у больных острым панкреатитом тяжелого течения. / М.И. Бокарев, Е.А. Нестерова, А.В. Варданян // Клинический опыт Двадцатки. - 2013. - № 4 (20). - С. 18-23.

17. Бомбизо В. А. Применение малоинвазивных технологий в лечении тяжелого острого панкреатита. / В.А. Бомбизо, П.Н. Булдаков, А.Ю. Бердинских, А.В. Берестенников // Медицина и образование в Сибири. - 2014. -№ 4.- С. 56.

18. Боровский В.В. Современные ультразвуковые технологии в диагностике деструктивных форм острого панкреатита. / В. В. Боровский // Медицинская визуализация. - 2010. - № 3. - С. 64-69.

19. Бородкин А. А. Остеопатические техники как компонент лечения острых панкреатитов в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии. / А.А. Бородкин, Д.С.Лебедев // Российский остеопатический журнал.

- 2014. - № 3-4 (26-27). - С. 7-13.

20. Брискин Б.С., Халидов О.Х., Багдатьев В.Е. и др. Протокол ведения больных с деструктивным панкреатитом в фазу ферментной токсемии в отделении общей реанимации и интенсивной терапии. // Акт. вопросы анестезиологии и реаниматологии: сб. научных работ. М., 2005. С. 21-23.

21. Бурчуладзе Н.Ш., Бебуришвили А.Г., Михайлов Д.В. и др., Панкреонекроз и его осложнения (диагностика, хирургическое лечение). // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2009.

- № 3. - С.110-115.

22. Буткевич А.Ц., Чадаев А.П., Лапин А.Ю., Свиридов С.В. Открытые операции в хирургическом лечении распространенного инфицированного панкреонекроза. — М., 2007. — 390 с.

23. Ватазин А.В. Бактериальные инфекции у реципиентов почечного аллотрансплантата / А.В. Ватазин [и др.] // Вестник трансплантологии и искусственных органов.- 2012.- №3 (14).- С.54-59

24. Винник Ю.С. Возможность прогнозирования развития тяжелого течения острого панкреатита билиарной этиологии. / Ю.С. Винник, С.С. Дунаевская, Д. А. Антюфриева // Московский хирургический журнал. - 2012. -№ 2. - С. 5-7.

25. Винник Ю.С., Савченко А.А., Миллер С.В. и др. К вопросу о ранней диагностике и прогнозировании течения панкреонекроза. // Сибирское медицинское обозрение. 2009. Т. 55. № 1. С. 42-46.

26. Винник Ю.С., Савченко А. А., Теплякова О.В., Якимов С.В. и др. Коррекция нарушений перекисного гомеостаза у больных различными формами острого панкреатита. // Вестник экспериментальной и клинической хирургии - 2009. -Т.2, №1. - С. 8-13.

27. Винокуров М.М. Антибиотикопрофилактика и терапия панкреонекроза в многопрофильном хирургическом стационаре. / М.М. Винокуров, В.В. Савельев, И.Д. Ушницкий // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 2014. - Т. 173. , № 6. - С. 60-64.

28. Винокуров М.М., Савельев В.В., Аммосов В.Г. Хирургические вмешательства при инфицированных формах панкреонекроза. // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2009. № 11. С. 23-26.

29. Вискунов В.Г. Патоморфологический анализ поджелудочной железы при разных формах панкреонекроза. / В.Г. Вискунов, А.А. Асатрян, С.И. Проценко // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. - 2011. -Т. 4., № 1. - С. 135-139.

30. Вострикова Н.Ю. Интенсивная терапия реамберином, как фактор предотвращающий переход острого алкогольного панкреатита в панкреонекроз. / Н.Ю. Вострикова, В.П. Сухоруков, Е.Р.Бойко // Вятский медицинский вестник. - 2007. - № 4. - С. 88-89.

31. Галимзянов Ф.В. Первичная диагностика инфицированного панкреонекроза // Хирургия. — 2006. — № 6. — С.8—10.

32. Галкин В.Н. Клиника, диагностика и лечение острого панкреатита. / В.Н. Галкин, Р.Е. Кузеев, А.Г. Жевелюк [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2008. - № 7. - С. 57-62.

33. Гребенюк В.В. Возможности компьютерного прогноза относительного риска летального исхода у септических больных. / В.В. Гребенюк, К.А. Ковтунов, А.А. Назаров, И.В. Чумаченко // Якутский медицинский журнал. - 2014. - № 4. - С. 35-36.

34. Грицан А.И. Нарушения в системе гемостаза и принципы их коррекции у больных с острой абдоминальной хирургической патологией. / А.И. Грицан, Г.В. Грицан, А.П. Колесниченко, Т.Л. Одинцова // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2010. - Т. 7., № 2. - С. 20-25.

35. Губергриц Н.Б. Панкреатическая боль: как помочь больному. М.: Медпрактика, 2005. 176 с.

36. Далгатов М.А. Вопросы и перспективы диагностики и лечения деструктивных форм панкреатита. / М.А. Далгатов, Ф.Ш. Алиев, И.А. Чернов [и др.] // Медицинская наука и образование Урала. - 2008. - Т. 9., № 5. - С. 57-58.

37. Дарвин В.В. Острый деструктивный панкреатит: современное хирургическое лечение. / В.В. Дарвин, С.В.Онищенко, Е.А. Краснов [и др.] // Анналы хирургической гепатологии. - 2014. - Т. 19., № 4. - С. 76-82.

38. Демин Д.Б. О патогенетическом подходе к лечению острого панкреатита. / Д.Б. Демин, М.С. Фуныгин, А.А. Чегодаева // Оренбургский медицинский вестник. - 2013. - Т. I., № 1.- С. 72-75.

39. Дибиров М.Д. Современные подходы к комплексному лечению билиарного панкреонекроза. / М.Д. Дибиров, Т. А. Атаев, В.Н. Ющук [и др.] // Журнал им. Н.В. Склифосовского Неотложная медицинская помощь. - 2014. -№ 1. - С. 17-19.

40. Дибиров М.Д. Современные подходы к комплексному лечению билиарного панкреонекроза. / М.Д. Дибиров, Т.А. Атаев, М.А. Кузнецова, М.Р. Ханоков // Врач скорой помощи. - 2014. - № 3. - С. 53-6.

41. Другакова Ю.С. Абдоминальный сепсис при панкреонекрозе. / Ю.С. Другакова // Бюллетень медицинских интернет-конференций. - 2014. - Т. 4., № 5.- С. 837.

42. Дурлештер В.М. Применение малоинвазивных хирургических вмешательств в лечении острого деструктивного панкреатита. / В.М.Дурлештер, А.В. Андреев, Кузнецов [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. - 2013. - № 3 (138). - С. 62-66.

43. Ералина С.Н., Кенжебаев А.М., Седова Н.А., Манкараев К.Б. Интенсивная терапия острого панкреатита. // Российский медицинский журнал. - 2006. - № 4. - С. 49-52.

44. Ершов А.В. Мутации лейдена и течение острого панкреатита тяжелой степени. / Ершов А.В., Долгих В.Т., Долгих Т.И. [и др.] // Общая реаниматология. - 2013. - Т. IX., № 6. - С. 36-44.

45. Ершов А.В. Ведущие патогенетические факторы развития сердечнососудистой недостаточности при экспериментальном панкреонекрозе. // Омский научный вестник. - 2009. - №1 (65). - С.66-71.

46. Завадовская В.Д. Тотальный панкреонекроз (описание случая). / В.Д. Завадовская, О.В. Родионова, Н.Г. Завьялова [и др.] // Медицинская визуализация. - 2003. - № 2. - С. 30-32.

47. Зайнутдинов А.М., Малков И.С., Киршин А.П. Профилактика и лечение гнойных осложнений у больных деструктивным панкреатитом. // Казанский медицинский журнал, 2009 г., том 90, № 6. - С.821-826.

48. Зайнутдинов А.М. Острый деструктивный панкреатит: выбор оптимального метода лечения. / А.М. Зайнутдинов // Анналы хирургии. - 2008. -№ 6.- С. 10-13.

49. Затевахин И.И. Панкреонекроз / И.И. Затевахин, М.Ш. Цициашвили, М.Д. Будрова, А.И. Алтунин/. - М. 2007. - 224 с.

50. Иванов Ю.В. Особенности диагностики и лечения панкреонекроза в современных условиях. / Ю.В. Иванов, Д.Н. Панченков, А.В. Алехнович [и др.] // Доктор.Ру. - 2014. - № 3 (91). - С. 48-53.

51. Илюкевич Г.В. Современные тенденции в инфузионной терапии сепсиса. Роль препаратов гидроксиэтил / Г. В. Илюкевич // Медицинская панорама: рецензируемый научно-практический журнал для врачей и деловых кругов медицины / ООО "Медицинская панорама". — 2007. — N 7 . — С. 66-69.

52. Иоффе И.В. Миниинвазивные технологии в лечении острого панкреатита у пациентов с метаболическим синдромом. / И.В. Иоффе, В.П. Потеряхин // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2013. - Т. 14., № 4. - С. 526-527.

53. Калиев А. А. Инфицированный панкреонекроз, осложненный свищом пищеварительных путей. / А.А. Калиев, Б.С. Жакиев, Ж.О. Абди, М.Т. Кенжебаев // Оренбургский медицинский вестник. - 2013. - Т. I., № 4. - С. 58-60.

54. Кижаева Е.С. Системные шкалы в оценке полиорганной недостаточности при остром панкреатите // Российский медицинский журнал. -2006. - № 4. - С. 49-52.

55. Князевская Е.Э. Результаты лечения больных острым панкреатитом в условиях областной клинической больницы. / Е.Э. Князевская, А.З. Тлепсеруков, Н.Х. Испулов // Бюллетень медицинских интернет-конференций. - 2014. - Т.4., № 4. - С. 433.

56. Козлов В.К. Дисфункция иммунной системы в патогенезе сепсиса: возможности диагностики // Цитокины и воспаление.- 2006.- Т.5, №2.-С 15-29.

57. Козлов В.К. Сепсис: Этиология, иммунопатогенез, концепция современной иммунотерапии.- Изд. Диалект, 2006.- 295с.

58. Кондратенко Г.Г. Резолюция XV съезда хирургов республики Беларусь и республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы хирургии» (16-17 октября 2014, Брест). / Г.Г. Кондратенко, А.И. Протасевич // Новости хирургии.- 2015. - Т. 23., № 1. - С. 117-122.

59. Кондратенко П.Г. Тактика лечения больных с острым небилиарным асептическим некротическим панкреатитом в зависимости от длительности заболевания. / П.Г. Кондратенко, И.Н. Джансыз, А.П. Кондратенко // Украинский журнал хирургии. - 2014. - № 2 (25). - С. 36-41.

60. Косачев И.Д. Оценка эффективности оптимизированного алгоритма диагностики и лечения острого панкреатита. / И. Д. Косачев, Ю.Н. Фокин, С.В. Паскарь // Военно-медицинский журнал. - 2009. - Т. 330., № 11. - С. 20-27.

61. Красильников Д.М., Абдульянов А.В., Бородин М.А. Лечебно-диагностическая тактика у больных с деструктивным панкреатитом // Альманах Института хирургии им. А.В. Вишневского. — М., 2008. — Том 3. — № 3. — С.113—123.

62. Кубышкин В. А. Острый панкреатит. / В. А. Кубышкин // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2009. - № 2. - С. 48-52.

63. Куделич О.А. Малоинвазивные хирургические вмешательства в лечении больных острым некротизирующим панкреатитом. / О.А. Куделич, А.И. Протасевич, Г.Г. Кондратенко // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2014. - № 5 (105). - С. 27-32.

64. Куделич О.А. Характер и особенности осложнений тяжелого острого панкреатита по результатам патоморфологических исследований. / О.А. Куделич, Г.Г. Кондратенко, А.Ф. Пучков // Новости хирургии. - 2014. - Т. 22., № 3. - С. 296-305.

65. Кузник Б.Н. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии./ Кузник Б.Н. / -Чита: Экспресс-издательство, 2010. - 829 с.

66. Левичева Е.Н. Резервные возможности микроциркуляторного кровотока периферических тканей при циркуляторной гипоксии / Е.Н. Левичева, О.В. Каменская, И.Ю. Логинова [и др.] // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. -2012. -Т. 11, № 3. -С. 34-38.

67. Лисиенко В.М. Обоснование возможности участия хеликобактерной инфекции в развитии холангита и гнойного панкреатита. //

Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2009. - Т.3,№ 26. - С. 91-92.

68. Лубянский В.Г. Организация хирургической помощи больным с послеоперационным распространенным перитонитом. / В.Г. Лубянский, А.Н. Жариков, К.Е. Власов, А.И. Кунгуров // Медицина в Кузбассе. - 2012. - № 3. - С. 11-14.

69. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Болезни поджелудочной железы. М.: ГЭОТАР-Медиа 2009. 736 с.

70. Макацария А.Д., Мищенко А.Л., Бицадзе В.О., Маров С.В.Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в акушерской практике //М.: Триада-Х, 2002. - 497 с.

71. Малков И.С., Зайнутдинов А.М., Шарафисламов И.Ф., Киршин А.П. Пункционные методы лечения больных с деструктивными формами острого панкреатита // Казанский мед. ж. — 2007. — Т.88. — № 1. — С.36—40.

72. Малородова Т.Н. Микробиологический пейзаж и антибактериальная терапия при инфицированном панкреонекрозе. / Т.Н. Малородова, Ю.И. Афанасьев, Т.Г. Покровская [и др.] // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. -2014. - Т. 26. № 11-1 (182). - С. 45-49.

73. Мидленко В.И. Оптимизация хирургического лечения острого билиарного панкреатита у пациентов пожилого и старческого возраста. / В.И. Мидленко, А.Л. Чарышкин, О.В. Мидленко [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2010. - Т. 20., № 1. - С. 5660.

74. Миронов В.И., Шелест П.В. Роль и место системной воспалительной реакции в оценке тяжести острого деструктивного панкреатита. // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2007. -№4 (56), Прил. - С.129-130.

75. Момот А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики.- С-Пб.: ФормаТ.- 2006.- 208 с.

76. Морозов С.В., Долгих В.Т., Полуэктов В.Л. Активация процессов липопероксидации — патогенетический фактор полиорганной дисфункции при остром панкреатите. // Бюллетень СО РАМН. - 2005. - Т.118, №4. - С. 32-35.

77. Мосоян С.С. Лечение больных острым деструктивным панкреатитом на стадии секвестрации. / С.С. Мосоян, А.И. Шугаев // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2014. - № 3. - С. 68-73.

78. Мысовская Ю.С. Программированная релапаротомия при разлитом перитоните. / Ю.С. Мысовская // Бюллетень медицинских интернет-конференций. - 2013. - Т. 3., № 2. - С. 288.

79. Назаренко Д.П. Пути улучшения результатов лечения больных острым панкреатитом. // Вестник новых медицинских технологий - 2006 -Т.ХШ, № 1 - С. 70-71.

80. Нуднов Н.В. Мультиспиральная компьютерная томография в диагностике, оценке тяжести и прогнозе острого панкреатита и его осложнений. / Н.В. Нуднов, С.В. Ядренцева // Медицинская визуализация. - 2014- № 5. - С. 45-52.

81. Овсяник Д.М. Аспекты патоморфогенеза и диагностики инфицированного панкреонекроза (обзор литературы). / Д.М.Овсяник, А.В.Фомин // Вестник Витебского государственного медицинского университета. - 2014. - Т. 13., № 3. - С. 92-102.

82. Овсяник Д.М. Диагностика инфицированного панкреонекроза на основании оценки показателей эндотелиальной дисфункции. / Д.М. Овсяник // Новости хирургии. - 2014. - Т. 22., № 4. - С. 428-435.

83. Овсяник Д.М. Диагностика ранних признаков инфицирования панкреонекроза. / Д.М. Овсяник // Медицинские новости. - 2014. - № 10 (241). -С. 60-66.

84. Островский В.К. Панкреонекроз - основная причина летальности при перитоните у умерших вне стационара. / В.К.Островский, С.В.Макаров, А.В.Смолькина, [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2015. -№ 1. - С. 743.

85. Островский В.К. Причины перитонита у внезапно умерших вне стационара больных. / В.К. Островский, А.А. Орлов, С.В. Макаров // Ульяновский медико-биологический журнал. - 2014. - № 4. - С. 45-46.

86. Пахомов К.Г. Вариантная анатомия в клинике билиарного панкреатита и ее роль в тактике лечебных мероприятий. / К.Г. Пахомов, А.П. Надеев, Ю.М. Шутов. // Медицина и образование в Сибири. - 2014. - № 4. - С. 60.

87. Первова О.В. Возможности антигипоксантной терапии цитофлавином при лечении деструктивного панкреатита. / О.В. Первова, Ю.С. Винник, Д.В. Черданцев, Н.М. Титова // Сибирское медицинское обозрение. -2012. - № 3 (75). - С. 23-27

88. Перьянова О.В., Мальцева О.Е., Осипова Н.П. и др. Антибиотикочувствительность микрофлоры при деструктивных формах острого панкреатита. // Сибирский медицинский журнал. - 2006. - Т.62,№ 4. - С. 22-25.

89. Плеханов А.Н., Решетников Д.И. Перекисное окисление липидов как критерий прогноза результатов хирургического лечения деструктивного панкреатита. // Вестник ОО Ассоциации хирургов Ирк. обл-ти: сб. статей: Иркутск 2006; 92.

90. Потеряхин В.П. Оценка тяжести течения острого панкреатита у пациентов с метаболическим синдромом. / В.П.Потеряхин, И.В. Иоффе // Украшський журнал екстремально! медицини iменi Г.О.Можаева. - 2013. - Т. 14., № 2. - С. 80-83.

91. Потеряхин В.П. Эпидемиологические аспекты острого панкреатита у пациентов с метаболическим синдромом на фоне коморбидной патологии. / В.П. Потеряхин, И.В.Иоффе // Украшський журнал китчно! та лабораторно! медицини. - 2013. - Т. 8., № 1. - С. 41-43.

92. Проценко С.И. Патоморфологический анализ органов гепатопанкреатодуоденальной зоны при жировом панкреонекрозе и его коррекция садостатином (экспериментальное исследование). / С.И. Проценко,

В.Г. Вискунов // Сибирский медицинский журнал (г. Томск). - 2010. - Т. 25., № 3-1.- С. 64-68.

93. Пугаев А.В. Острый панкреатит / А.В. Пугаев, Е.Е. Ачкасов. - М.: ПРОФИЛЬ, 2007. - 336 с.

94. Ранцев М.А. Экспериментальная модель распространенного панкреонекроза. / М.А. Ранцев, П.А. Сарапульцев, С.Ю. Медведева [и др.] // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2014. - № 3 (49). - С. 220-225.

95. Руднов В. А., Зубарев А.С. Интенсивная терапия некротизирующего панкреатита: анализ современного состояния проблемы. // Русский мед журнал. -2005. - №26. - С.3-6.

96. Рябков М.Г. Структура периоперационных осложнений распространенного перитонита. / М.Г. Рябков, С.Г. Измайлов, В. Л. Мартынов [и др.] // Медицина и образование в Сибири. - 2014. - № 4. - С. 38.

97. Савельев В.С. Сепсис: классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение: Практическое руководство / Под ред. В.С.Савельева, Б.Р.Гельфанда. 2-е изд., доп. и перераб. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2010. - 352с

98. Савельев В.С., Филимонов М.И., Бурневич С.З. Панкреонекрозы. -М., 2008. - 264 с.

99. Саганов В.П., Гунзынов Г.Д., Хитрихеев В.Е. и др. Лечение острого панкреатита в РКБ им. Н.А. Семашко. // Сибирский медицинский журнал. -2009. - №6. - С.140-145.

100. Саганов В.П., Гунзынов Г.Д., Хитрихеев В.Е. Лечение стерильного и инфицированного панкреонекроза. // Вестник бурятского госуниверситета. -2009. -№12. - С.86-90.

101. Самарцев В.А. Использование метаболической терапии и методов гемокоррекции в интенсивной терапии острого панкреатита / Самарцев В.А Суркин С.В.,Минеев Д.А. и др // РМЖ. - 2009. - №17(14). - С. 892-894.

102. Сафронова Н.Н. Сравнительный анализ эффективности комплексного лечения панкреонекроза в зависимости от характера интенсивной терапии и хирургической тактики. / Н.Н. Сафронова, В.А. Руднов, М.И. Прудков // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - № 1. - С. 165.

103. Сивков О.Г. Эпидемиология острого панкреатита в ОАО МСЧ «Нефтяник» за 2007-2010 гг / О.Г. Сивков, И.Б. Попов, М.А. Пономарева // Медицинская наука и образование Урала. - 2013. - Т. 14., № 3 (75). - С. 92-94.

104. Ситкин С.И. Современные подходы к лечению острого панкреатита (обзор международных рекомендаций). / С.И. Ситкин, В.Н. Силаев, Е.Ю. Бозова, С.И.Токарева // Тверской медицинский журнал. - 2015. - № 2. - С. 33-43.

105. Сухоруков А.М. Клинические аспекты профилактических мероприятий по предупреждению гнойных осложнений при деструктивном панкреатите. / А.М. Сухоруков, А.Е. Попов, Н.Ю. След, С.А. Попов, А.И. Черных // Сибирское медицинское обозрение. - 2014. - № 3 (87). - С. 55-58.

106. Тарасенко В.С. Современные подходы в лечении острого панкреатита. / В.С. Тарасенко, Д.Б. Демин, Д.В. Волков [и др.] // Оренбургский медицинский вестник. - 2013. - Т. I., № 1. - С. 75-78.

107. Тарасенко В.С. Острый деструктивный панкреатит. / В.С. Тарасенко, Д.Б. Дёмин, А. А. Стадников, А.И. Смолягин // Экспериментально-клиническое исследование / Оренбург, 2011.

108. Тарасенко В.С., Демин Д.Б., Волков Д.В. и др. Острый деструктивный панкреатит: прогноз и лечение. // Медицинский альманах /спецвыпуск. - 2008. - №5. - С.103-104.

109. Толстой А.Д., Багненко С.Ф., Краснорогов В.Б. Острый панкреатит (протоколы диагностики и лечения)// Хирургия. — 2005. — № 7. — С.19—23.

110. Троицкая Н.И. Значение состояния микроциркуляции при остром панкреатите для прогноза течения заболевания. / Н.И. Троицкая // В сборнике: АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ МЕДИЦИНЫ Сборник научных трудов по итогам международной научно-практической конференции. г. Екатеринбург, 2015. - С. 73-76.

111. Федосеев А.В., Карапыш Д.В., Петушков Л.Л. Современные тенденции стандартизации оценки, прогнозирования тяжести и лечения острого панкреатита. // Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. 2008. № 3. С. 99-109.

112. Фирсов Н.Н., Климова Н.В., Коротаева Т.В и др. Степень зависимости периферического кровотока от изменений микрореологических свойств крови./ Н.Н. Фирсов, Н.В. Климова, Т.В. Коротаева [и др.] // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. -2010. -№ 4. -С. 58-62.

113. Хрупкин В.И. Дифференцированная лечебно-диагностическая тактика при остром деструктивном панкреатите. / В.И. Хрупкин, А.Н. Афанасьев, А.Б. Шалыгин, О.Е. Селиванова, В.В. Фролков // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. - 2014. - Т. 7., № 2. - С. 125-131.

114. Цеймах Е.А. Лечение панкреонекроза. / Е.А. Цеймах, П.Н. Булдаков, В.А. Бомбизо [и др.] // Медицина и образование в Сибири. - 2014. - № 4. - С. 34.

115. Чернов В.Н. Выбор тактики лечения больных с деструктивными формами острого панкреатита с применением прокальцитонинового теста. / В.Н. Чернов, Б.М. Белик, А.З. Алибеков // Кубанский научный медицинский вестник. - 2014. - № 1 (143). - С. 176-178.

116. Чернов В.Н. Лечение инфицированных форм острого деструктивного панкреатита с использованием малоинвазивных технологий. / В.Н. Чернов, Б.М. Белик, А.З. Алибеков // Новости хирургии. - 2014. - Т. 22., № 1.- С. 63-67.

117. Чернов В.Н. Комплексное лечение больных абдоминальным сепсисом. / В.Н. Чернов, Д.В. Мареев // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. -2010. - № 8. - С. 44-47.

118. Шабунин А.В. Значение использования критериев определения вариантов моделей панкреонекроза в лечении больных острым панкреатитом. / А.В. Шабунин, А.Ю. Лукин // Кубанский научный медицинский вестник. -2014. - № 5. - С. 138-144.

119. Шабунин А.Н., Яковлев В.Н. Стандарты по диагностике и лечению острого тяжелого панкреатита, принятые в Городской клинической больнице им. С.П. Боткина г. Москвы. // Анналы химрургической гепатологии. - 2006. -Т.11, №4. - С.8-9.

120. Шевченко Ю.Л. Особенности диагностики, прогнозирования и комплексного лечения деструктивного панкреатита на ранних стадиях заболевания // Альманах клинической медицины.- М., 2006.- Т.11.- С.162-170.

121. Шевчук И.М. Хирургические вмешательства при остром панкреатите у больных старшей возрастной группы. / И.М. Шевчук, Р.Т. Кузенко, М.И. Яворский // Хирургия. Восточная Европа. - 2013. - № 1 (05). - С. 6-11.

122. Щерба А.Е. Септические осложнения острого панкреатита: структура, прогноз, факторы риска. / А.Е. Щерба // Медицинский журнал. -2005. - № 1 (11). - С. 105-107.

123. Ярощук С.А. Прогностическая ценность парапапиллярной блокады в оценке тяжести течения острого панкреатита. / С.А. Ярощук, А.Г. Короткевич, А.С. Леонтьев // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2014. - № 4 (104). - С. 43-47.

124. Ярустовский М.Б. Современные методы детоксикации в послеоперационном периоде в отделении интенсивной терапии. / М.Б.Ярустовский /Анналы хирургии. - 2013. - № 2. - С. 13-21.

125. Abdul Cader R. Coupled Plasma Filtration and Adsorption (CPFA): A Single Center Experience. / C.R. Abdul, G.H. Abdul, R. Mohd / Nephrourol Mon. -2013. - Vol.5, №4. - P.S91-S96.

126. Akbal E. Alterations of platelet function and coagulation parameters during acute pancreatitis. / Akbal E., Demirci S., Koçak E., Köklü S., Baçar O., Tuna Y. // Blood Coagul. Fibrinolysis. - 2013. - Vol.24(3). - P.243-246.

127. Algül H. Acute pancreatitis: etiology, diagnosis and therapy./ Algül H., Schmid R.M. // Med. Monatsschr. Pharm. - 2009. - Vol.32(7). - P. 242-247.

128. Barassi A. Serum markers of myocardial damage in acute pancreatitis: a prospective time course study. / Barassi A., Pezzilli R., Romanelli M.C., Banfi G., Merlini G., d'Eril G.M. // Pancreas. - 2015. - Vol.44(4). - P.678-680.

129. Berlot G. Effects of the volume of processed plasma on the outcome, arterial pressure and blood procalcitonin levels in patients with severe sepsis and septic shock treated with coupled plasma filtration and adsorption. / G.Berlot, A.Agbedjro, A.Tomasini [et al.] / Blood Purif. - 2014. - Vol.37, №2. - P.146-151.

130. Beyazit Y. Mean platelet volume as an indicator of disease severity in patients with acute pancreatitis. / Beyazit Y., Sayilir A., Torun S., Suvak B., Yesil Y., Purnak T., Oztas E., Kurt M., Kekilli M., Ibis M. // Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. - 2012. - Vol.36(2). - P.162-168.

131. Bone R.C. Sepsis: a new hypothesis for pathogenesis of the disease process. / R.C. Bone, C.J. Grodzin, R.A. Balk // Chest.- 1997.- №1 (12).- P.235-243

132. Botoi G. The management of acute pancreatitis according to the modern guidelines. / Botoi G., Andercou O., Andercou A., Marian D., Tamasan A., Span M. // Chirurgia (Bucur). - 2011. - Vol.106(2). - P.171-176.

133. Chong D.L. Pro-inflammatory mechanisms in sepsis. / D.L. Chong, S. Sriskandan // Contrib Microbiol.- 2011.- №17.- P.86-107

134. Cinel I. Advances in pathogenesis and management of sepsis. / I. Cinel, R.P. Dellinger // Curr Opin Infect Dis.- 2007.- №4(20).- P.345-352

135. Clancy T.E. Current management of necrotizing pancreatitis. / Clancy T.E. // Adv. Surg. - 2002. - Vol. 36. - P. 103-121

136. Click B. The role of apheresis in hypertriglyceridemia-induced acute pancreatitis: A systematic review. / Click B., Ketchum A.M., Turner R., Whitcomb D.C., Papachristou G.I., Yadav D. // Pancreatology. - 2015. - Vol.10. - P.1424-1439.

137. Cochior D. The importance of the timing of surgery in infected severe acute pancreatitis. / Cochior D., Constantinoiu S., Peta D., Birla R., Pripi§i L., Hoara P. // Chirurgia (Bucur). - 2010. - Vol.105(3). - P.339-346.

138. da Costa D.W. Staged multidisciplinary step-up management for necrotizing pancreatitis. / da Costa D.W., Boerma D., van Santvoort H.C., Horvath K.D., Werner J. [et al.] // Br. J. Surg. - 2014. - Vol.101(1). - P.65-79.

139. Darvas K. Principles of intensive care in severe acute pancreatitis in 2008. / Darvas K., Futo J., Okrös I., Gondos T., Csomos A., Kupcsulik P. // Orv. Hetil. - 2008. - Vol.149(47). - P.2211-2220.

140. DiLeo M.V. A simple mathematical model of cytokine capture using a hemoadsorption device. / M.V. DiLeo, J.A. Kellum, W.J. Federspiel // Ann Biomed Eng.- 2009.- №1 (37).- P.222-229

141. Dumnicka P. Osteoprotegerin, trail and osteoprotegerin/trail ratio in patients at early phase of acute pancreatitis. / Dumnicka P., Zylka A., Kusnierz-Cabala B., Gurda-Duda A., Kuzniewski M., Drozdz R., Kulig J. // Folia Med. Cracov. - 2014. - Vol.54(2). - P.17-26.

142. Formica M. Coupled plasma filtration adsorption. / M. Formica [et al.] // Contrib Nephrol.- 2007.- №156.- P.405-410

143. Guo Q. Reply to Organ Failure and Infection in Necrotizing Pancreatitis: What Are the Predictors of Mortality? / Guo Q., Hu W. // Ann. Surg. - 2015. Vol.163(6). - P.467-471.

144. Guo Q. The role of organ failure and infection in necrotizing pancreatitis: a prospective study. / Guo Q., Li A., Xia Q., Liu X. [et al.] // Ann. Surg. - 2014. - Vol. 259(6). - P.1201-1207.

145. He C. Coupled plasma filtration adsorption combined with continuous veno-venous hemofiltration treatment in patients with severe acute pancreatitis. / C. He, L. Zhang, W. Shi [et al.] / J. Clin. Gastroenterol. - 2013. - Vol.47, №1. - P.62-68.

146. Hoque R. Inflammasomes in pancreatic physiology and disease. / Hoque R., Mehal W.Z. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2015. - Vol.308(8). -P.643-651.

147. Hu D. Effects of coupled plasma filtration adsorption on septic patients with multiple organ dysfunction syndrome. / D. Hu, S. Sun, B. Zhu [et al.] / Ren. Fail. - 2012. - Vol.34, №7. - P.834-839.

148. JAP guidelines for surgical management of acute pancreatitis. // Pancreatology 2002;2:565-573.

149. Jiang H.C. Therapeutic principles in treatment of severe acute pancreatitis. / Jiang H.C., Sun B., Lu C.Y. // Zhonghua. Wai. Ke Za Zhi.

- 2007. - Vol.45(1). P.6-8.

150. Jonson Ed.C.H., Imrie C.W. Pancreatic Diseases // New York: Springer.

- 1999. - Vol. 1. - P. 253.

151. Kim J. Endovascular intervention for management of pancreatitis-related bleeding: a retrospective analysis of thirty-seven patients at a single institution. / Kim J., Shin J.H., Yoon H.K., Ko G.Y., Gwon D.I., Kim E.Y., Sung K.B. // Diagn. Interv. Radiol. - 2015. - Vol.21(2). - P.140-147.

152. Kitchens C.S. Thrombocytopenia and thrombosis in disseminated intravascular coagulation (DIC) / Kitchens C.S. // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program - 2009: 240-6. doi: 10.1182/asheducation-2009.1.240.

153. Kitchens C.S. Thrombocytopenia Due to Acute Venous Thromboembolism and Its Role in Expanding the Differential Diagnosis of Heparin-Induced Thrombocytopenia. / Kitchens C.S. // Am. J. Hemat. - 2004 - Vol. 76(1). P 69-73.

154. Koonce S.L. Management of disconnected left pancreatic remnant after necrotizing pancreatitis./ Koonce S.L., Asbun H., Stauffer J.A.// Am. Surg. - 2014. -Vol.80(5). - P.137-138.

155. Lentini P. A pilot study comparing pulse high volume hemofiltration (pHVHF) and coupled plasma filtration adsorption (CPFA) in septic shock patients. / P. Lentini, D. Cruz, F. Nalesso [et al.] / G. Ital. Nefrol. - 2009. - Vol. 26, №6. -P.695-703.

156. Levi M. Japanese consensus for disseminated intravascular coagulation (DIC): is it a small world after all? / Levi M. // Thromb. Res. - 2010. - Vol.125(1). P. 4-5.

157. Liverani E. The role of P2Y receptor and activated platelets during inflammation. / Liverani E., Kilpatrick L.E., Tsygankov A.Y., Kunapuli S.P. // Curr. Drug Targets. - 2014. - Vol.15(7). - P.720-728.

158. Lu J. A double-blind, randomized, controlled study to explore the efficacy of rFVIIa on intraoperative blood loss and mortality in patients with severe acute pancreatitis. / Lu J., Liao L.M., Geng Y.X., Wang X., Tong Z.H., Ke L., Li W.Q., Li N., Li J.S. // Thromb. Res. - 2014. - Vol.133(4). - P.574-578.

159. Mao H.J. Effects of coupled plasma filtration adsorption on immune function of patients with multiple organ dysfunction syndrome. / H.J. Mao [et al.] // Int J Artif Organs.- 2009.- №1 (32).- P.31-38

160. Marshall J.C. Endotoxin in the pathogenesis of sepsis. / J.C. Marshall // Contrib Nephrol.- 2010.- №167.- P.1-13.

161. Maruccio G. CPFA (coupled plasma filtration absorption) treatment of septic shock. A retrospective study of nine patients. / G. Maruccio, A. Montanaro, P. Schiavone [et al.] / G. Ital. Nefrol. - 2012. - Vol.29, Suppl. 54. - S.149-150.

162. Meyrignac O. Acute Pancreatitis: Extrapancreatic Necrosis Volume as Early Predictor of Severity. / Meyrignac O., Lagarde S., Bournet B., Mokrane F.Z., Buscail L., Rousseau H., Otal P. // Radiology. - 2015. - Vol.2. - P.141- 149.

163. Nair R.J., Lawler L., Miller M.R. Chronic Pancreatitis // Am. Fam. Physician. 2007. Vol. 76. No. 11. P. 1679-1688.

164. Nakamura M. Treatment of severe sepsis and septic shock by CHDF using a PMMA membrane hemofilter as a cytokine modulator. / M. Nakamura [et al.] // Contrib Nephrol.- 2010.- №166.- P.73-82

165. Nalesso F. Extracorporeal treatment of acute kidney injury during sepsis./ F. Nalesso, A. Brendolan, M. Zanella, C. Ronco / G. Ital. Nefrol. - 2012. -Vol.29, Suppl 56. - S.35-40.

166. Osuchowski M.F. Circulating cytokine/inhibitor profiles reshape the understanding of the SIRS/CARS continuum in sepsis and predict mortality. / M.F. Osuchowski [et al.] // J Immunol.- 2006.- №3 (177).- P.1967-1974

167. Park J.Y. Bedside index for severity in acute pancreatitis: comparison with other scoring systems in predicting severity and organ failure./ Park J.Y., Jeon T.J., Ha T.H., Hwang J.T., Sinn D.H., Oh T.H., Shin W.C., Choi W.C. // Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. - 2013. - Vol.12(6). - P.645-650.

168. Paye F. Acute pancreatitis: diagnosis and therapeutic principles. / Paye F. // Rev. Prat. - 2002. - Vol.52(14). - P.1554-1560.

169. Peng Z. Blood purification in sepsis: a new paradigm. / Z. Peng [et al.] // Contrib Nephrol.- 2010.- №165.- P.322-328

170. Petrov M.S. Classification of the severity of acute pancreatitis: how many categories make sense?/ Petrov M.S., Windsor J.A. // Am. J. Gastroenterol. -2010. - Vol.105(1). - P.74-76.

171. Sabo A. Necrotizing pancreatitis: a review of multidisciplinary management. / Sabo A., Goussous N., Sardana N., Patel S., Cunningham S.C. // JOP. - 2015. - Vol.16(2). - P.125-135/

172. Sakamoto Y. Effectiveness of continuous hemodiafiltration using a polymethylmethacrylate membrane hemofilter after polymyxin B-immobilized fiber column therapy of septic shock. / Y. Sakamoto [et al.] // ASAIO J.- 2008.- №1 (54).-P.129-132

173. Schepers N.J. Early management of acute pancreatitis. / Schepers N.J., Besselink M.G., van Santvoort H.C., Bakker O.J., Bruno M.J. // Dutch Pancreatitis Study Group. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2013. - Vol.27(5). - P.727-743.

174. Schneider L. Acute pancreatitis with an emphasis on infection. / Schneider L., Büchler M.W., Werner J. // Infect. Dis. Clin. North. Am. - 2010. -Vol.24(4). - P.921-941.

175. Shubin N.J. Anti-inflammatory mechanisms of sepsis. / N.J. Shubin, S.F. Monaghan, A. Ayala // Contrib Microbiol.- 2011.- №17.- P.108-124

176. Sykora R. Coupled plasma filtration adsorption in experimental peritonitis-induced septic shock. / R. Sykora, J. Chvojka, A. Krouzecky [et al.] / Shock. - 2009. - Vol.31, №5. - P.473-480.

177. Taniguchi T. Cytokine adsorbing columns. / T. Taniguchi // Contrib Nephrol. 2010.- №166.- P.134-141.

178. Tavernier M. Acute pancreatitis: positive and etiological diagnosis, progressive forms. / Tavernier M., Paye F. // Rev. Prat. - 2011. - Vol.61(2). - P.210-214.

179. Tavernier M. Severity assessment and medical treatment of acute pancreatitis. / Tavernier M., Paye F. //Rev. Prat. - 2011. - Vol.61(2). - P.222-224.

180. Tuennemann J. Acute pancreatitis: guideline-based diagnosis and treatment. / Tuennemann J., Mössner J., Beer S. // Internist (Berl). - 2014. -Vol.55(9). - P.1045-1056.

181. Wada H., Wakita Y., Nakase T. et al. Outcome of disseminated intravascular coagulation in relation to the score when treatment was begun // Thromb. Haemost- 1995.- Vol. 74.- P. 848-852.

182. Waldthaler A. Causes and mechanisms in acute pancreatitis. / Waldthaler A., Schütte K., Malfertheiner P. // Dig. Dis. - 2010. - Vol.28(2). - P.364-372.

183. Wang S. Early severe acute pancreatitis: a subgroup of critical acute pancreatitis. / Wang S., Tong Z., Li W., Li N., Li J. // Ann. Surg. - 2015. -Vol.261(4). - P.103-104.

184. Watanabe S. Acute pancreatitis: Overview of medical aspects // Pancreas. - 1998. - V.16, N 3. - P.307-311.

185. Weiss D. J., Rashid J. The sepsis-coagulant axis: a review // J. Vet. Intern. Med. - 1998.-Vol. 12, N5.-P. 317-324.

186. Weitz G. Does etiology of acute pancreatitis matter? A review of 391 consecutive episodes. /Weitz G., Woitalla J., Wellhöner P., Schmidt K., Büning J., Fellermann K. // JOP. - 2015. - Vol.16(2). - P.171-175.

187. Werner J. Modern phase-specific management of acute pancreatitis / J. Werner, W. Uhl, W. Hartwig et al. // Dig. Dis. - 2003. - Vol.21. - №1. - P.38-45.

188. Werner J. Surgical Treatment of Acute Pancreatitis / J. Werner, W. Uhl, M.W. Buchler // Curr. Treat. Options Gastroenterol. - 2003. - Vol.6. - №5. - P.359-367.

189. Werner J. Useful markers for predicting severity and monitoring progression of acute pancreatitis / J. Werner, W. Hartwig, W. Uhl et al. // Pancreatol-ogy.-2003.-Vol .3.-№2.-P.115-127.

190. Wiersinga W.J. Current insights in sepsis: from pathogenesis to new treatment targets. / W.J. Wiersinga // Curr Opin Crit Care.- 2011.- №.5 (17).- P.480-486

191. Wincoll D.L. The management of severe acute necrotizing pancreatitis: an evidence-based review of the literature //Int. Care Med. - 1999. - V. 25. - №2. -P.146-156.

192. Windsor J.A. Classifying the severity of acute pancreatitis: Towards a way forward. / Windsor J.A., Johnson C.D., Petrov M.S., Layer P., Garg P.K., Papachristou G.I. // Pancreatology. - 2015. - Vol.15(2). - P. 101-104.

193. Winter Gasparoto R.C. Long-term outcomes after acute necrotizing pancreatitis: what happens to the pancreas and to the patient?/ Winter Gasparoto R.C., Racy Mde C., De Campos T. // JOP. - 2015. - Vol.16(2). - P.159-166.

194. Yang C.J. Predictors of severe and critical acute pancreatitis: a systematic review. / Yang C.J., Chen J., Phillips A.R., Windsor J.A., Petrov M.S. // Dig. Liver Dis. - 2014. - Vol. 46(5). P.446-451.

195. Yaroustovsky M. A pilot study of selective lipopolysaccharide adsorption and coupled plasma filtration and adsorption in adult patients with severe sepsis. / M.Yaroustovsky, M. Abramyan, N. Krotenko [et al.] / Blood Purif. - 2015. -Vol.39, №1-3. - P.210-217.

196. Zamri Z. Comparison of complication outcomes in acute pancreatitis following ERCP and conservative management at UKM medical centre: a six years retrospective study. / Zamri Z., Razman J. // Clin, Ter. - 2012. - Vol.163(6). - P.467-471.

197. Zhang B. Evaluation of continuous venous-venous hemofiltration combined with coupled plasma filtration adsorption for treatment of systemic inflammation response syndrome with acute renal failure. / B. Zhang, W. Shi, C.S. He [et al.] / Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. - 2010. - Vol.30, №6. - P.1272-1278.

198. Zylka A. Changes in the peripheral blood cells count in the early phase of acute pancreatitis./ Zylka A., Dumnicka P., Kusnierz-Cabala B., Gurda-Duda A., Kuzniewski M., Kapusta M., Meryk P., Kulig J. // Przegl. Lek. - 2014. -Vol.71(10). - P.523-527.