Клинико-иммуноморфологическая характеристика фолликулярной лимфлмы с поражением костного мозга тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Фалалеева, Наталья Александровна

• Фалалеева, Наталья Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Фалалеева, Наталья Александровна

ВВЕДЕНИЕ.3

ГЛАВА 1. КЛИНИКО-ИММУНОМОРФОЛОГИЧЕСКАЯ

ХАРАКТЕРИСТИКА ФОЛЛИКУЛЯРНОЙ ЛИМФОМЫ

С ПОРАЖЕНИЕМ КОСТНОГО МОЗГА

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).9

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ.34

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ИММУНОМОРФОЛОГИЧЕСКАЯ

ХАРАКТЕРИСТИКА ФОЛЛИКУЛЯРНОЙ ЛИМФОМЫ

С ПОРАЖЕНИЕМ КОСТНОГО МОЗГА

ПО ТИПУ ЛЕЙКОЗА.39

ГЛАВА 4. КЛИНИКО-ИММУНОМОРФОЛОГИЧЕСКАЯ

ХАРАКТЕРИСТИКА ФОЛЛИКУЛЯРНОЙ ЛИМФОМЫ С ПОРАЖЕНИЕМ КОСТНОГО МОЗГА БЕЗ КЛИНИЧЕСКОЙ И ГЕМАТОЛОГИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ ЛЕЙКОЗА.66

ГЛАВА 5. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ФОЛЛИКУЛЯРНОЙ ЛИМФОМЫ С ПОРАЖЕНИЕМ КОСТНОГО МОЗГА И БЕЗ ТАКОВОГО.86

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммуноморфологическая характеристика фолликулярной лимфлмы с поражением костного мозга»

Неходжкинские лимф омы — это гетерогенная группа злокачественных лимфопролиферативных заболеваний, различающихся между собой по своим клиническим, морфологическим, иммунологическим и молекулярно-биологическим признакам. В структуре всех регистрируемых злокачественных опухолей неходжкинские лимфомы составляют 2,6% [Давыдов М.И., 2006]. Последние два десятилетия прослеживается отчетливая тенденция к росту заболеваемости на 3-4% в год [Давыдов М.И., 2006; Hartage P. et al., 1994; Reis L.A.G. et al., 1994; Круглова Г.В., 1997; Harris N. et al., 1999; J.G. Gribben, 2007]. Обращает внимание возрастное повышение уровня заболеваемости с 0,7 случаев у детей до 20 случаев у пожилых на 100000 населения^ год [Pluda J. М. et al., 1993].

Среди всех неходжкинских лимфом взрослых фолликулярный вариант опухоли составляет 30-40% [Anon, 1997; Newell J.R. et al., 1997; Anderson J.R. et al., 1998; Armitage J.O. et al., 1998; Gribben, 2007]. По данным литературы, фолликулярная лимфома обычно характеризуется как индолентная (indolent -вялотекущий) опухоль с медленным прогрессирующим течением, частыми рецидивами, умеренной чувствительностью к стандартной химиотерапии. Кроме того, по мнению ряда исследователей, при фолликулярной лимфоме не всегда прослеживается отчетливая связь между результатами противоопухолевого лечения и сроками жизни больных [Круглова Г.В., 1978; Coiffier В., 1993; J. G. Gribben, 2007].

В большинстве случаев ко времени первого обращения больного в клинику диагностируются III-IV стадии распространения опухоли, то есть, как правило, имеет место генерализованный опухолевый процесс, и лишь у 1020% пациентов устанавливаются начальные, I-II стадии, заболевания

Anderson J.R. et al., 1998; Bain В J. et al., 2001; Coiffier B. et al., 1993]. Генерализация опухоли при фолликулярной лимфоме характеризуется тем, что в 30-60% случаев помимо типичных нодальных поражений одновременно могут обнаруживаться экстранодальные очаги опухолевого роста в различных органах и тканях [Круглова Г.В., 1978; Coiffier В. et al., 1993].

Костный мозг является одной из наиболее частых зон специфического экстранодального распространения фолликулярной лимфомы [Круглова Г.В., 1978; Coiffier В. et al., 1993]. По данным литературы частота поражения костного мозга при этом варианте неходжкинской лимфомы составляет 2560% [Dick F. et al., 1974; Foucar К. et al., 1982; Mazza P.et al., 1987; Gribben, 2007]. Вовлечение в опухолевый процесс костного мозга при неходжкинских лимфомах обычно сопровождается развитием клинической и гематологической картины лейкоза. Однако это не всегда так, фолликулярная лимфома может протекать с поражением костного мозга, но без лейкемической картины в миелограмме и крови. В таких случаях вовлечение в злокачественный процесс костного мозга диагностируется только при гистологическом исследовании материала, полученного методом трепанобиопсии подвздошных костей. Клиническая картина заболевания при этом не имеет строго специфических черт.

Необходимо отметить, что поражение костного мозга по типу лейкоза при фолликулярных лимфомах в отличие от других экстранодальных локализаций опухоли существенно меняет клиническую картину заболевания и нередко создает дополнительные дифференциально-диагностические и лечебные проблемы. Это особенно важно в тех случаях, когда по каким-то причинам не проводилось иммуноморфологическое исследование экстрамедуллярной опухолевой ткани.

В литературе не встретилось ни одной обобщающей работы, специально посвященной изучению этой сложной проблемы. Многие актуальные вопросы, связанные с поражением костного мозга при фолликулярных лимфомах (частота, сроки развития, влияние на прогноз, особенности клинического течения болезни, ответ на лечение) до сих пор остаются недостаточно изученными.

Необходимо отметить, что разработанные в последние годы программы терапии индолентных лимфом в целом позволили лишь несколько улучшить результаты лечения. Интенсификация программ химиотерапии у этого контингента больных может приводить к развитию серьезных осложнений, препятствующих дальнейшему противоопухолевому лечению. При фолликулярных лимфомах выбор оптимального режима первичной противоопухолевой терапии, равно как и его объем, и длительность проведения, до сих пор остаются недостаточно разработанной клинической проблемой. Кроме того, важное практическое значение имеет оценка прогностической роли наличия и характера поражения костного мозга ко времени диагностики заболевания. Нужно сказать, что данные литературы по этому вопросу весьма противоречивы. Нередко различные авторы приводят результаты клинических исследований диаметрально противоположного свойства [Bastion Y. et al., 1991; Cameron D.A. et al., 1993; Leonard R.S. et al., 1991; Lepage E. et al., 1990; Romaguera J.E. et al., 1991; Gribben, 2007].

Таким образом, изучение фолликулярной лимфомы с поражением костного мозга представляет не только научный интерес, но и в значительной степени обусловлено потребностями клиники и имеет важное практическое значение. Решение обозначенных вопросов является актуальной задачей в проблеме лечения больных неходжкинскими лимфомами, и, возможно, будет способствовать улучшению качества жизни этой категории пациентов.

Цель исследования.

Целью настоящей работы явилось изучение клинико-гематологических, иммуноморфологических особенностей и результатов терапии фолликулярных лимфом с поражением костного мозга.

Задачи исследования.

1. Изучить клинико-иммуноморфологические особенности фолликулярных лимфом с поражением костного мозга по типу лейкоза.

2. Изучить клинико-иммуноморфологические особенности фолликулярных лимфом с поражением костного мозга без клинической и гематологической картины лейкоза.

3. Провести сравнительный клинический и иммуноморфологический анализ фолликулярных лимфом с поражением костного мозга и без такового.

Научная новизна.

В работе впервые на достаточном клиническом материале проведено сравнительное изучение фолликулярных лимфом с поражением костного мозга и без такового. Анализу подвергнуты особенности клинического течения, распространения, возможности терапии и исход фолликулярных лимфом с различным характером поражения костного мозга с учетом иммуноморфологических параметров опухолевых клеток.

Подробно описаны два возможных клинических варианта поражения костного мозга при фолликулярных лимфомах: с развитием клинической и гематологической картины лейкоза и без таковой. Показано, что при фолликулярной лимфоме поражение костного мозга в ряде случаев может быть диагностировано только при иммуноморфологическом изучении материала трепанобиопсии, обычно подвздошных костей. Заболевание в таких клинических наблюдениях может протекать без лейкемических изменений в миелограмме и крови.

Поражение костного мозга при фолликулярных лимфомах независимо от его характера (с картиной лейкоза или без таковой) является прогностически неблагоприятным признаком, отрицательно влияющим на непосредственные результаты лечения и сроки жизни больных.

С новых позиций с учетом данных иммуноморфологической характеристики опухолевых клеток при фолликулярной лимфоме оценена информативность цитологического, гистологического и иммунологического методов5 исследования образцов опухоли больных фолликулярной лимфомой с поражением костного мозга. При поражении костного мозга по типу лейкоза иммунологические параметры опухолевых клеток явились более достоверным дифференциально-диагностическим признаком, чем морфологические.

На основе анализа эффективности существующих методов лекарственного лечения больных фолликулярной лимфомой предпринята попытка определения наиболее рациональной лечебной тактики.

Практическая значимость.

IV При фолликулярной лимфоме поражение костного мозга может сопровождаться развитием клинической и гематологической картины лейкоза. Морфологическая характеристика клеток развившегося лейкоза в большинстве случаев соответствует клеточному составу исходной экстрамедуллярной опухоли. Наиболее часто развивается смешанный по составу лимфоидных клеток, центроцитарно-лимфоцитарный, тип опухолевой инфильтрации костного мозга.

2. При фолликулярной лимфоме может наблюдаться бластная (бластоидная) инфильтрация костного мозга; что может потребовать дифференциальной диагностики с острым лейкозом.

3. Поражение костного мозга по типу лейкоза при фолликулярных лимфомах может наступить в разные сроки болезни. Лёйкемические изменения и экстрамедуллярные опухолевые образования , могут диагностироваться одновременно.

4. Тактика лечения и выбор адекватной программы комбинированной химиотерапии у больных фолликулярной лимфомой с клинической и. гематологической картиной лейкоза определяется иммуноморфологическим вариантом болезни и не зависит от характера морфологических изменений в костном мозге.

5. Биопсия костного мозга методом трепанобиопсии подвздошных костей должна включаться в обязательный комплекс диагностических мероприятий всех первичных больных фолликулярной лимфомой независимо от степени экстрамедуллярного распространения опухоли. Трепанобиопсия необходима для правильного стадирования, выбора адекватной программной терапии и в последующем при достижении противоопухолевого эффекта для контроля резидуальной болезни в костном мозге.

6. Поражение костного мозга при фолликулярной лимфоме является неблагоприятным прогностическим признаком, отрицательно влияющим как на непосредственные результаты лечения, так и на длительность ремиссии и сроки жизни больных.

7. Экспрессия общих антигенов зрелых В-клеток (CD 19, CD20, CD22, Ig), антигенов клеток фолликулярных центров (CD 10, CD38) и фолликулярных дендритных клеток (CD23, CD21) не влияет на частоту и характер поражения костного мозга при фолликулярной лимфоме. Развитие лейкемической картины в костном мозге ассоциируется с достоверно более низкой (в 2-3 раза в сравнении со случаями поражения костного мозга без клинической и гематологической картины лейкоза) частотой экспрессии Fee RII (CD23) и его лиганда (CD21) на клетках первичной лимфомы.

8. Иммунологические особенности фолликулярной лимфомы с поражением костного мозга по типу лейкоза представляют интерес не только с научной, но и с практической точки зрения. Установление прогностической роли CD23 дает основания для оценки роли этого маркера в формировании групп риска.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Фалалеева, Наталья Александровна

ВЫВОДЫ

Костный мозг является одной из наиболее частых зон экстранодального распространения фолликулярной лимфомы. Характер поражения костного мозга может быть различным - с развитием клинической и гематологической картины лейкоза и без таковой, когда вовлечение костного мозга в опухолевый процесс диагностируется только по результатам гистологического исследования.

Опухолевая инфильтрация костного мозга чаще развивается по типу лейкоза и характеризуется смешанным по составу мелких лимфоидных клеток поражением (лимфоциты и центроциты). Иммунофенотипические параметры опухолевых клеток являются более устойчивым и более стабильным дифференциально-диагностическим признаком, чем морфологические.

Течение фолликулярной лимфомы с поражением костного мозга по типу лейкоза определяется тем, какие явления преобладают - лейкемические либо экстрамедуллярные, опухолевые (нодальные и/или экстранодальные). Параллелизма в лечебном действии противоопухолевых препаратов на лейкемические проявления и опухолевые экстрамедуллярные образования не отмечается - чаще первыми исчезают или становятся менее выраженными признаки лейкоза, хотя возможна и обратная динамика костномозговых и экстрамедуллярных опухолевых поражений в процессе лечения.

Нормальный клеточный состав миелограммы и крови при фолликулярных лимфомах является абсолютным показанием к проведению трепанобиопсии, так как поражение костного мозга в ряде случаев может обнаруживаться только при проведении гистологического (иммуногистохимического) исследования. Причиной отсутствия опухолевых клеток в аспирате костного мозга могут служить очаговый характер роста фолликулярной лимфомы (чаще - паратрабекулярный) и наличие склероза в очагах поражения.

16. В соответствии с критериями Международного прогностического индекса (IPI) при фолликулярной лимфоме с поражением костного мозга группу неблагоприятного прогноза (промежуточной/высокой и высокой степеней риска) составили 64% больных. В соответствии с критериями Международного прогностического индекса фолликулярной лимфомы (FLIPI) при поражении костного мозга группу неблагоприятного прогноза (высокая степень риска) составили 52% больных.

17. Экспрессия общих антигенов зрелых В-клеток (CD 19, CD20, CD22, Ig), антигенов клеток фолликулярных центров (CD 10, CD38) и фолликулярных дендритных клеток (CD23, CD21) не влияет на частоту и характер поражения костного мозга при фолликулярных лимфомах. Развитие лейкемической картины в костном мозге ассоциируется с достоверно более низкой частотой экспрессии Fee RII (CD23) и его лиганда (CD21) на клетках первичной лимфомы.

18. Результаты лечения больных фолликулярной лимфомой с поражением костного мозга и больных без признаков поражения костного мозга различны. Частота полных и частичных ремиссий (общий эффект) была достоверно выше у больных без поражения костного мозга (86% и 68% соответственно, р<0,05). Отдаленные результаты лечения (безрецидивная, общая и бессобытийная выживаемости) были лучше у больных без поражения костного мозга, однако различия статистически недостоверны.

19. Больные фолликулярной лимфомой с мембранной экспрессией FceRII (CD23) и поражением костного мозга по типу лейкоза относятся к группе более благоприятного прогноза (достоверно лучшие показатели безрецидивной, общей и бессобытийной выживаемостей - р=0,038, 0,047 и 0,018 соответственно) в сравнении с пациентами CD23 - негативной группы.

20. Костный мозг - это особая область экстранодального распространения фолликулярной лимфомы, которая может существенно менять клиническую и гематологическую картину опухоли, а также ее течение. Факт поражения костного мозга при фолликулярной лимфоме является самостоятельным неблагоприятным прогностическим признаком.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ещё в восьмидесятые годы XX века Ю.И. Лорие и Г.В. Кругловой опубликована целая серия работ, специально посвященных изучению клинико-морфологических особенностей злокачественных лимфом, протекающих с различным типом поражения костного мозга [Круглова Г.В. и соавт., 1972; Лорие Ю.И. и соавт., 1975]. Вовлечение в опухолевый процесс костного мозга с развитием картины «лейкоза» - острого или хронического — характеризовалось авторами как «лейкемизация лимфосаркомы». Отмечалось, что при лейкозах возможно развитие местных опухолевых разрастаний, а лимфомы иногда могут сопровождаться лейкемической картиной крови. Нужно сказать, что результаты этих исследований, проведенных еще до широкого внедрения в клиническую практику методов иммунологического фенотипирования, остаются актуальными и по сей день. В одной из работ Ю.И. Лорие и его коллег [1975], посвященной клинико-морфологическим параллелям при лейкемизации лимфосаркомы по пролимфоцитарному типу, по существу, охарактеризован смешанный по составу лимфоидных элементов тип поражения костного мозга с подробным цитологическим описанием клеток с «расщелиной» в ядре. Такие случаи авторами прозорливо рассматривались не как особая форма лейкоза, а как лейкемическая стадия (фаза) лимфосаркомы.

В последующие годы направление клинико-морфологических исследований было дополнено широким внедрением иммунологических методов обследования больных и возглавлялось Г.В. Кругловой. В настоящей работе предлагается взгляд на фолликулярную лимфому от костного мозга — сроков, типов, характера и особенностей его поражения. Такой подход имеет важное клиническое и практическое значение. Ведь хорошо известно, что костный мозг - это самая частая, специфическая, влияющая на клиническое течение опухоли, зона экстранодального распространения фолликулярной лимфомы. Проблема поражения костного мозга не только проливает свет на некоторые вопросы патогенеза фолликулярной лимфомы в целом, но и под особым углом зрения раскрывает ряд дифференциально-диагностических и тактических задач.

У большинства больных фолликулярной лимфомой наблюдается смешанный по составу лимфоидных клеток тип поражения костного мозга. Этот тип опухолевой инфильтрации характеризуется одновременным присутствием в костномозговом пунктате малых лимфоцитов, более крупных лимфоидных элементов с различной конфигурацией ядер - округлой, расщепленной («cleaved»), с выемкой или вдавлением, а также в отдельных случаях клеток с бластной морфологией ядер в различных количественных соотношениях. Необходимо особо подчеркнуть, что при фолликулярной лимфоме с поражением костного мозга в костномозговом пунктате преобладающими в большинстве случаев являются клетки с небластной морфологией ядер.

Следует отметить, что в клиническом плане раннее вовлечение в опухолевый процесс костного мозга с циркуляцией опухолевых клеток в крови заслуживают особого внимания хотя бы потому, что до сих пор еще высока вероятность ошибочного диагноза. Фолликулярная лимфома может быть расценена как хронический лимфолейкоз и, хотя и редко, - как острый лимфобластный лейкоз. Такая ошибка может носить не только формальный, но и сугубо практический характер, поскольку лечебная тактика, подходы, прогностические перспективы при фолликулярных лимфомах, хронических и тем более острых лейкозах существенно различаются.

В редких случаях при фолликулярной лимфоме, независимо от цитоморфологического типа, возможны лимфоцитарный и бластный типы поражения костного мозга. При лимфоцитарном типе поражения костного мозга в костномозговом пунктате наряду с малыми лимфоцитами, обнаруживались в количествах, не превышающих 10-15% более крупные лимфоидные элементы - центроциты. Бластный тип поражения костного мозга характеризовался преимущественной пролиферацией клеток с бластной морфологией ядер - бластных/бластоидных элементов. Нужно сказать, что бластная/бластоидная инфильтрация костного мозга при фолликулярной лимфоме привлекает внимание специалистов как феномен, требующий специального изучения. Такие наблюдения в литературе описаны как особый, необычный вариант фолликулярной лимфомы с диффузной «бластной/бластоидной» инфильтрацией костного мозга с лейкоцитозом и циркуляцией опухолевых «бластных» клеток в крови.

Обычными принято считать клинические ситуации (35 из 65 больных), когда поражение костного мозга обнаруживается как при цитологическом исследовании костномозгового пунктата, так и при гистологическом (иммуногистохимическом) изучении материала трепанобиопсии подвздошных костей (биоптата костного мозга). Однако в нашем исследовании у 30 из 65 больных (46%) вовлечение костного мозга в злокачественный процесс было диагностировано только при гистологическом исследовании материала трепанобиопсии, тогда как в костномозговом пунктате и мазке периферической крови морфологические признаки опухолевого поражения отсутствовали. Эти случаи охарактеризованы нами как поражение костного мозга без лейкемической картины в аспирате и крови. Нужно сказать, что во всех этих случаях в костном мозге отмечался очаговый характер роста лимфомы с признаками склероза в очагах опухолевого поражения. Эти два обстоятельства - очаговость поражения и наличие склероза — по всей вероятности, и являются причиной отсутствия опухолевых клеток в аспирате костного мозга и крови или, вернее, «позволяют» получить аспират с «нормальным» числом лимфоидных элементов в миелограмме. Такое объяснение не является новым, и его придерживаются многие исследователи.

Таким образом, трепанобиопсия подвздошных костей должна выполняться во всех случаях, когда отсутствуют «лейкемические» изменения в крови и костном мозге. Иначе говоря, нормальный клеточный состав крови и костного мозга не должны служить причиной отказа от трепанобиопсии. У первичных больных фолликулярной лимфомой такой диагностический тактический подход может предотвратить неправильное стадирование со всеми вытекающими отсюда последствиями, а у повторных пациентов трепанобиопсия может служить эффективным средством контроля остаточной болезни в костном мозге.

У 56 больных фолликулярная лимфома протекала без признаков поражения костного мозга на всем протяжении заболевания. Пациенты без поражения костного мозга включены в настоящее исследование для проведения сравнительного клинического анализа.

В группе больных фолликулярной лимфомой с поражением костного мозга соотношение мужчин и женщин было равным — 49% и 51% соответственно. В обеих группах преобладали пациенты старшей возрастной группы (медиана — 56 лет).

Показатели общесоматического статуса больных двух исследуемых групп в соответствии со шкалой ECOG достоверно различались: у 97% больных фолликулярной лимфомой с поражением костного мозга общее состояние соответствовало 2-4 степени, в то время как в группе без поражения костного мозга у 68% - 0-1 степени.

У 93% больных фолликулярной лимфомой с поражением костного мозга наблюдался генерализованный опухолевый процесс уже ко времени диагностики заболевания. В то время как у 16% больных второй группы устанавливались I-II стадии опухолевого процесса.

Диссеминация опухоли проявлялась распространенным нодальным поражением. Достоверно чаще (85% против 54%) в группе больных фолликулярной лимфомой с поражением костного мозга встречалось поражение лимфатических узлов, расположенных выше диафрагмы. Обращало внимание, что 4 и более зоны специфического нодального поражения обнаружены у 68% больных первой группы и лишь у 27% больных второй. У больных фолликулярной лимфомой с поражением костного мозга достоверно чаще (56% против 27%), чем в группе сравнения, наблюдалась генерализованная периферическая лимфаденопатия. Также у этих пациентов значительно чаще диагностировалось поражение лимфатических узлов средостения и забрюшинного пространства (29% против 11% и 69% против 38% соответственно) и внутрибрюшинных лимфатических узлов — 37% против 21%.

Генерализация опухоли у больных с поражением костного мозга подтверждалась также тем, что у 68% пациентов были выявлены экстранодальные опухолевые поражения. У 46% больных фолликулярной лимфомой с поражением костного мозга и лишь у 21% больных фолликулярной лимфомой без поражения костного мозга изначально выявлено от 1 до 6 экстранодальных экстрамедуллярных локализаций опухолевого распространения одновременно. В 4 наблюдениях заболевание сопровождалось исключительно экстранодальной локализацией лимфомных очагов.

Таким образом, при фолликулярной лимфоме с поражением костного мозга, как правило, имеет место диссеминированный опухолевый процесс, с нодальными и экстранодальными поражениями.

Согласно Международному прогностическому индексу (МПИ) 64% больных фолликулярной лимфомой с поражением костного мозга отнесены к группам неблагоприятного прогноза (промежуточная/высокая и высокая степени риска раннего прогрессирования). При этом в группе больных фолликулярной лимфомой без поражения костного мозга 73% пациентов вошли в группы благоприятного прогноза (низкая и промежуточная/низкая степени риска).

В соответствии с Международным прогностическим индексом фолликулярной лимфомы (FLIPI) к группе высокого риска раннего прогрессирования заболевания отнесены 52% больных фолликулярной лимфомой с поражением костного мозга. В то время как 45% пациентов без поражения костного мозга составили группы благоприятного прогноза (низкая и промежуточная степени риска).

Таким образом, более половины больных фолликулярной лимфомой с поражением костного мозга вошли в неблагоприятные прогностические группы согласно критериями МПИ и FLIPI.

В настоящей работе проведен сравнительный анализ миелограмм, который позволил выявить некоторые цитологические признаки вовлечения в опухолевый процесс костного мозга: повышение количества лимфоидных элементов, в том числе с бластной морфологией ядер, снижение содержания нейтрофилов, сужение эритроидного ростка. Отмечено, что для фолликулярной лимфомы с поражением костного мозга без клинической и гематологической картины лейкоза характерны низкие, в ряде случаев ниже нормальных, показатели клеточности костномозгового пунктата.

При проведении сравнительного изучения гемограмм пациентов с поражением костного мозга и без такового отмечено увеличение количества лейкоцитов крови, главным образом за счет лимфоидных элементов - у больных первой группы. Наблюдалась также тенденция к снижению уровня гемоглобина. Лишь в 26% наблюдений фолликулярной лимфомы с поражением костного мозга отмечен лимфоцитоз крови, превышающий 50% и в 19% - лейкоцитоз более 12><109/л. Нужно сказать, что не всегда увеличение клеток лимфатического ряда в формуле крови сопровождалось ростом числа лейкоцитов. В целом у большинства больных фолликулярной лимфомой с поражением костного мозга показатели периферической крови на протяжении болезни оставались в пределах нормальных значений.

В период первичной диагностики заболевания и далее у некоторых больных повторно проводилось морфологическое исследование экстрамедуллярной опухолевой ткани у большинства больных фолликулярной лимфомой изучаемых групп. В группе больных фолликулярной лимфомой с поражением костного мозга достоверно чаще (46% против 23%) наблюдался 1 цитологический тип фолликулярной лимфомы по клеточному составу. В то же время в экстрамедуллярной опухолевой ткани больных фолликулярной лимфомой без поражения костного мозга достоверно чаще (70% против 40%) встречался 2 цитологический тип заболевания. Фолликулярная лимфома 1 типа по составу опухолевых клеток достоверно чаще сопровождается развитием поражения костного мозга.

Необходимо отметить, что каждый вариант лимфомы имеет свои особенности распространения в костном мозге. Наиболее отчетливо это прослеживается при мелкоклеточных В-лимфомах. В сложных клинических ситуациях сведения о характере роста опухоли в костном мозге (интерстициальный, очаговый межтрабекулярный, очаговый паратрабекулярный, диффузный и различные их сочетания), несомненно, могут иметь важное дополнительное дифференциально-диагностическое значение.

В настоящем исследовании паратрабекулярный тип? роста фолликулярной лимфомы в костном мозге мы наблюдали в 35% случаев. Наиболее часто, в 50% наблюдений, встречался смешанный тип роста: в 38% случаев - паратрабекулярно-межтрабекулярный, в 12% - нодулярно-интерстициальный. В 10% наблюдений характер роста опухолевых клеток в костном мозге идентифицирован как межтрабекулярный. Лишь в трех случаях установлен диффузный тип роста. Следует отметить, что паратрабекулярный тип роста костномозгового опухолевого инфильтрата считается наиболее типичным для фолликулярной лимфомы. В случае обнаружения смешанного типа, который может наблюдаться при других периферических мелкоклеточных В-лимфомах, решающим являлось иммунологическое (иммуногистохимическое) исследование опухоли.

Ведущим в диагностике поражения костного мозга по типу лейкоза является цитологический метод. В настоящем исследовании морфологическая неоднородность лимфоидных элементов являлась характерной чертой гемограмм и миелограмм больных фолликулярной лимфомой с поражением костного мозга по типу лейкоза. У 93% больных фолликулярной лимфомой установлен 1-2 тип по клеточному составу, то есть в большинстве случаев имел место центроцитарный или центроцитарно-центробластный опухолевый процесс. Обычно в таких случаях при гистологическом и цитологическом исследованиях первичной опухоли обнаруживаются центроциты. Однако цитологическое исследование костномозгового пунктата больных фолликулярной лимфомой со смешанной по клеточному составу инфильтрацией костного мозга демонстрировало, что только у 1/3 больных форма ядер опухолевых клеток была неправильной, складчатой. Центроциты были обнаружены лишь у 6 из 30 больных. В периферической крови больных в ряде случаев обнаруживались опухолевые элементы с бластной морфологией ядер. В случаях фолликулярной лимфомы с лимфоцитарным по составу клеток типом поражения костного мозга опухолевые клетки в основном были представлены лимфоидными элементами малых размеров, округлых очертаний, с плотным хроматином ядер и высоким ядерно-цитоплазматическим отношением. В наблюдениях с бластным типом поражения костного мозга при фолликулярной лимфоме при цитологическом исследовании аспирата костного мозга/крови основную популяцию опухолевых клеток составляли бластные элементы.

Сравнительное изучение результатов иммунологических исследований опухолевой ткани больных с поражением костного мозга и без такового не обнаружило достоверных различий в частоте экспрессии опухолевыми клетками определенных маркеров, характеризующих иммунофенотип фолликулярной лимфомы.

По данным клиники РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН экспрессия CD23 при мелкоклеточных CD-негативных лимфомах позволяет верифицировать диагноз фолликулярной лимфомы в 50% случаев. Значительная часть CD23-негативных лимфом имеют данный антиген на клетках крови и костного мозга в случаях лейкемизации лимфомы.

При сравнительном изучении иммунологических параметров опухолевых клеток фолликулярной лимфомы с поражением костного мозга по типу лейкоза, с поражением костного мозга без признаков лейкоза и фолликулярной лимфомы без поражения костного мозга было установлено, что на клетках фолликулярной лимфомы с поражением костного мозга с клинической и гематологической картиной лейкоза достоверно реже обнаруживались антигены CD21 и CD23. Таким образом, поражение костного мозга по типу лейкоза ассоциируется с более низкой частотой экспрессии CD23 и его лиганда (CD21) на клетках первичной лимфомы.

Иммунофенотипические особенности фолликулярной лимфомы с поражением костного мозга по типу лейкоза представляют интерес не только с научной, но и с практической точки зрения. Установление прогностической роли CD23 дает основание для оценки роли этого маркера в уточнении группы риска, то есть возможности индивидуализации терапии. Достоверно лучшими оказались показатели общей и бессобытийной выживаемостей больных, когда на опухолевых клетках обнаруживался антиген CD23. При наличии антигена CD23 на опухолевых клетках медиана общей выживаемости оказалась равна 96 месяцам, а при отсутствии экспрессии CD23 - 46 месяцам, бессобытийной - 53 и 14 месяцам соответственно.

При бластном по составу лимфоидных клеток типе поражения костного мозга иммунофенотип опухоли соответствовал иммунофенотипу зрелых периферических В-клеточных лимфоидных элементов.

Как справедливо отмечала Г.В. Круглова, вовлечение костного мозга при неходжкинских лимфомах может наступить в любом периоде болезни, рано или позже, и продолжаться разные промежутки времени. В настоящем исследовании поражение костного мозга у 23% больных диагностировано через 1-9,5 лет от начала заболевания, обычно во время рецидива опухоли, как раннего (40%), так и позднего (53%), то есть имел место предлейкемический период. У 77% пациентов поражение костного мозга выявлялось уже во время первичной диагностики фолликулярной лимфомы.

Основным методом лечения больных была химиотерапия. Чаще всего применялись режимы СОР, CHOP, LVPP. В ряде случаев к перечисленным выше методам полихимиотерапии добавлялся ритуксимаб.

В настоящей работе проведен сравнительный анализ непосредственных результатов лечения. Эффективность химиотерапии больных фолликулярной лимфомой с поражением костного мозга оказалась существенно ниже по сравнению с результатами лечения больных фолликулярной лимфомой без поражения костного мозга. Так, полные ремиссии получены лишь у 43% пациентов против 73% у больных без поражения костного мозга. Кроме того, имеются различия в количестве резистентных к терапии I линии случаев заболевания в зависимости от поражения костного мозга. Индукционная химиотерапия была безуспешной у 32% больных фолликулярной лимфомой с поражением костного мозга и лишь 14% у пациентов без поражения костного мозга.

Анализируя результаты лечения в зависимости от режима химиотерапии, необходимо отметить, что наиболее удачным оказалось использование режимов СОР и LVPP, общая эффективность лечения (полная+частичная ремиссии) больных фолликулярной лимфомой с поражением костного мозга при этом составила 72% и 92% соответственно. Менее успешным оказалось применение в качестве индукционной химиотерапии режима CHOP - 44%. Вероятно, это связано с тем, что режим CHOP использовался в наиболее сложных клинических ситуациях, когда выявлялось большое количество неблагоприятных прогностических факторов.

Следует отметить, что при проведении лекарственного лечения в большинстве случаев опережающими темпами нормализовывался состав гемограмм и миелограмм, в то время как поражение костного мозга по данным гистологического исследования материала трепанобиопсии подвздошных костей все еще сохранялось. В ряде случаев наблюдалось исчезновение гематологических признаков лейкоза при резистентном течении экстрамедуллярной опухоли.

У 19% больных фолликулярной лимфомой костномозговая ремиссия не была достигнута. В этих наблюдениях, не смотря на отсутствие эффекта в костном мозге, достигнута регрессия (частичная или полная) экстрамедуллярных опухолевых образований. В отдельных наблюдениях отмечены обратные соотношения, когда достижение костномозговой ремиссии не сопровождалось полной регрессией экстрамедуллярных опухолевых поражений.

В настоящей работе проанализированы отдаленные результаты лечения больных фолликулярной лимфомой с поражением костного мозга и без такового. Отмечено, что показатели общей, бессобытийной и безрецидивной выживаемостей достоверно хуже в группе больных с поражением костного мозга. Так, показатель 5-летней общей выживаемости у больных фолликулярной лимфомой с поражением костного мозга составляет 70%, а в группе больных без поражения костного мозга - 79%. В группе больных с поражением костного мозга 3-летняя безрецидивная выживаемость составляет 39%, а в группе больных фолликулярной лимфомой без поражения костного мозга - 51%, 5-летняя — 24% и 41% соответственно. В первой группе 5-летняя бессобытийная выживаемость оказалась равна 22% во второй — 43%.

Таким образом, при фолликулярной лимфоме с поражением костного мозга как непосредственные, так и отдаленные результаты лечения оказались достоверны хуже. Поражение костного мозга при фолликулярной лимфоме является самостоятельным неблагоприятным прогностическим признаком.

128

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Фалалеева, Наталья Александровна, 2009 год

1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. // Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2004 г. // Москва, 2006.

2. Живописцева A.M., Мельниченко В.Я., Волошин С.В. // Прогностическое значение поражения костного мозга при неходжкинских лимфомах. // Санкт-Петербург, 2002.

3. Круглова Г.В., Пробатова Н.А. // Клиника лимфобластной и пролимфоцитарной лимфосарком. // Терапевтический архив, 1978,7, 76-80.

4. Круглова Г.В., Финогенова И.А. // Новое в онкологии. Сборник научных трудов // 2-ой выпуск, Воронеж, 1997, 6-11.

5. Круглова Г.В., Лорие Ю.И., Протасова А.К. // Переходные формы опухолевых ретикулезов. //Пробл. гематол., 1972, 10, 3-9.

6. Кобзев Ю.Н., Флейшман Е.В. //, Хромосомные изменения при гемобластозах. В книге «Клиническая онкогематология». // Под редакцией Волковой М.А., Медицина, 2001, 92-115.

7. Лорие Ю.И., Соловьева Е.А., Круглова Г.В. // Клинико-морфологические параллели при лейкемизации лимфосаркомы по пролимфоцитарному типу. // Тер. архив, 1981, 9, 65-68.

8. Мазуров В.И., Новик А.А., Кулибаба Т.Г. и другие. // Клинико-гематологические особенности неходжкинских лимфом низкой степени злокачественности с поражением костного мозга. // Актуальные вопросы гематологии, Санкт-Петербург, 1995, 18.

9. Новик А.А., Криволапов Ю.А., Зюзин И.С. // Поражение костного мозга при неходжкинских лимфомах по данным трепанобиопсии. // Материалы I Съезда онкологов стран СНГ, Москва, 1996.

10. Поддубная И.В. // Неходжкинские лимфомы. В книге «Клиническая онкогематология». // Под редакцией Волковой М.А., Медицина, 2001, 336-375.

11. Пробатова Н.Н. // Морфологические критерии диагностики злокачественных лимфом. В книге «Клиническая онкогематология» // Под редакцией Волковой М.А., Медицина, 2001, 301-313.

12. Пробатова Н.Н., Ковригина A.M. // Морфологи неходжкинских лимфом и лимфома Ходжкина. В книге «клиническая онкогематология» //под редакцией Волковой М.А., Медицина, 2007, 322-323.

13. Тахаев З.В., Пробатова Н.А., Тупицин Н.Н. и другие. // Дифференциальная диагностика периферических мелкоклеточных лимфом. // Клиническая геронтология, 2002,1.

14. Тупицын Н.Н. // Иммунология гемобластозов. В книге «Клиническая онкогематология». // Под редакцией Волковой М.А., Медицина, 2001, 124-145.

15. Чигринова Е.В. // Возможности иммунофенотипирования костного мозга при неходжкинских лимфомах. В книге «Иммунология гемопоэза». // Под редакцией Тупицына Н.Н., Москва, 2004, 105-108.

16. Шолохова Е.Н. // Иммунодиагностика лимфом. В книге «Иммунология гемопоэза». // Под редакцией Тупицына Н.Н., Москва, 2004, 84-95.

17. Ackerman М., Brandt L., Johnson A. et al. // Mitotic activity in non-Hodgkin's lymphoma. Relation to the Kiel classification and to prognosis. // Br. J. Cancer, 1987, 55,219-223.

18. Al-Tourah A.J.G., Hoskins P.J., Klasa R.J., et al. // the impact of inicial treatment of advanced stage indolent lymphoma on the risk of transformation. // proc ASCO, 2006, 24, 7510.

19. Anon. // Primary immunodeficiency diseases. Report of WHO scientific group. // Clin. Exp. Immunol., 1997, 109 Suppl 1, 1-28.

20. Anderson J.R., Armitage J.O., Weisenburger D.D. // Epidemiology of the non-Hodgkin's lymphomas: distributions of the major subtypes differ by geographic locations. Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. // Ann. Oncol., 1998, 9, 717-720.

21. Anderson Т., DeVita V.T., Simon R. et al. // Malignant lymphoma. II. Prognostic factors and response to treatment of 473 patients at the National Cancer Institute. // Cancer, 1982, 50, 2708-2721.

22. Anderson J.R., Vose J.M., Brierman P.J. et al. // Clinical Features and prognosis of follicular large-cell lymphoma: a report from the Nebrasca Lymphoma Study Group. // J. Clin. Oncol., 1993, 11, 218-224.

23. Anderson Т., Bender R.A., Fisher R.I. et al. // Combination chemotherapy in non-Hodgkin's lymphoma: results of long-term follow-up. // Cancer Treat. Rep., 1977,61, 1057-1066.

24. Argatoff L.H., Connors J.M., Klasa R.J. et al. // mantle cell lymphoma: clinicopathologic study of 80 cases. //Blood, 1997, 89, 2067-2078.

25. Armitege J.O., Cavalli F., Lango D. L. // Text Atlas of Lymphomas. // Martin Dunifs, 1999.

26. Armitage J.O. // Autologous bone morrow transplantation for patients with aggressive non-Hodgkin's lymphoma. // Bone Marrow Transplant, 1992, 10, 62063.

27. Armitage J.O. // Treatment of non-Hodgkin's lymphoma. // N. Engl. Med., 1993, 328, 1023-1030.

28. Armitage J.O. // In: Lymphomas. // ist. ed./Ed., W.B. Sauunders Сотр., 1998, 439-449.

29. Aviles S., Duque G. // Leuk. Lymph., 1996, 5-6, 495-499.

30. Aviles A., Nery N., Cuadra I et al. // Lack of prognostic factors in follicular lymphoma. // Leuk. Lymphoma, 2003, 44, 143-147.

31. Bartlett N.L., Rizeq M., Dorfman R.F. et al. // Follicular Large-cell lymphoma: intermediate or low grade? // J. Clin. Oncol., 1994, 12, 1349-1357.

32. Bain B.J., Clark D.M., Lampert I.A., Wilkins B.S. // Bone Marrow Pathology. Third edition. // Blackwell Science, 2001.

33. Baroni C.D., Manente L., Occihionero M. et al. // Involvement of bone marrow by non-Hodgkin's lymphomas: incidence, histology and pathology correlation. //Tumori., 1981, 67, 191-196.

34. Bartl R., Hansmann M.L., Frisch B. et al. // Comparative histology of malignant lymphomas in lymph node and bone marrow. // Br. J. Haematol., 1988, 69, 229-237.

35. Bagley C., De Vita V., Berrard C., et al. // Advanced lymphosarcoma: intencive cyclical combination chemotherapy with cyclophosphamide, vincristine and prednisolone. // ann. Intern. Med., 1972, 76, 227-34.

36. Bastion Y., Berger F., Bryon P.A. et al. // Follicular lymphomas: assessment of prognostic factors in 127 patients followed for 10 years. // Ann. Oncol., 1991,2, 123-129.

37. Bastion Y., Sebban C., Berger F. et al. // Incidence, predictive factors, and outcome of lymphoma transformation in follicular lymphoma patients. // J. Clin. Oncol., 1997, 15, 1587-1594.

38. Bennet J.M., Cain K.C., Glick J.H. et al. // The significance of bone marrow involvement in non-Hodgkin's lymphoma: The Eastern Cooperative Oncology Group experience. // J. Clin. Oncol., 1986, 4, 1462-1469.

39. Berinstein N.L., Reis M.D., Ngan B.Y. et al. // Detection of occult lymphoma in peripheral blood and bone morrow of patients with untreated early-stage and advanced stage follicular lymphoma. // J. Clin. Oncol., 1993, 7, 13441352.

40. Bosch F., Campo E., Japes P. et al. // Increased expression of the PRAD-1/CCND1 gene in hairy cell leukemia. // Br. J. Haematol., 1995, 91, 1025-1030.

41. Bosch F., Lopez-Guillermo A., Campo E. et al. // Mantle cell lymphoma: presenting features, response to therapy, and prognostic factors. // Cancer, 1998, 82, 567-575.

42. Bosman C., Fusilli S., Bisceglia M. et al. // Oncocytic nonsecretory multiple myeloma. A clinicopathologic study of case and review of the literature. // Acta. Haematol., 1996, 96, 50-56.

43. Bouhnik Y., Entienney I., Nemeth J. et al. // Very late onset small intestinal В cell lymphoma associated with primary intestinal lymphangiectasia and diffuse cutaneous warts. // Gut., 2000, 47, 296-300.

44. Boulland M.L., Kanavaros P., Wechsler J. et al. // Cytotocxic protein expression in natural killer cell lymphomas and in alpha beta and gamma delta peripheral T-cell lymphomas. // J. Pathol., 1997, 183, 432-439.

45. Boullard M.L., Wechsler J., Bagot M. et al. // Primary CD30-positive cutaneous T-cell lymphomas and lymphomatoid papulosis frequently express cytotoxic proteins. // Histopathology, 2000, 36, 136-144.

46. Brittinger G., Bartels H., Common H. et al. // Clinical and prognostic relevance of Kiel classification of non- Hodgkin lymphomas results of a prospective multicenter study by the Kiel Lymphoma Study Group. // Hematol. Oncol., 1984, 2, 269-306.

47. Brugger W., Manz M., Grunebach F. et al. // Anti-CD20 Rituximab treatment after high-dose therapy and CD43+ blood stem cell transplant for newy diagnosed follicular and mantle cell non-Hodgkin's lymphoma. // Arm. Oncol., 1999, 10, 169.

48. Brunning R.D., McKenna R.W. // Mast cell disease. Atlas of tumor pathology. // Armed Forces Institute of Pathology, Washingtin, 1994, 419-434.

49. Cabanillas F., Lee M.S., McLaughlin P. et al. // Polimerase chain reaction (PCR): an effective way of monitoring response in follicular lymphoma (FL). // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 1993, 12, 365.

50. Cameron D.A., Leonard R.C., Prescott R.J. // Identification of prognostic groups in follicular lymphoma. // Leuk. Lymphoma, 1993, 10, 89.

51. Canioni D., Brice P., Lepage E. et al. // Bone morrow patterns can predict survival of patients with grade 1 or 2 follicular lymphoma: a study from the Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires. // Br. J. Haematol., 2004, 126, 364-371.

52. Case D.C. // Comparison of M-2 protocol with COP in patients with nodular lymphoma. // Oncology, 1984, 41, 159-163.

53. Cheson B.D. // New antimetabolites in the treatment of human malignancies. // Sem. Oncol., 1992, 19, 695-706.

54. Cheson B.D., Lacerna L., Leyland-Jones B. et al. // Autologous bone marrow transplantation. Cure status and future directions. // Ann. Intern. Med., 1989, 110,51-65.

55. Cohen P.L., Kurtin P.J., Donovan K.A. and Hanson C.A. // Bone marrow and peripheral blood involvement in mantle cell lymphoma. // Br. J. haematol., 1998, 101,302-310.

56. Coiffier В., Haioun C., Ketterer N. et al. // Rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) for treatment of patients with relapsing or refractory aggressive lymphoma: a multicenter phase II study. // Blood, 1998, 92, 1927-1932.

57. Coiffier В., Lepage E., Briere J., et al. // CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in eldery patients with diffuse lage- B-cell lymphoma. //N. Engl. J. Med., 2002, 346, 235-242.

58. Coiffier В., Berger F., Giles F. // Follicular lymphomas: morphology, prognostic factors and treatment. The monograph. // Schering-Plough International, 1994.

59. Czusman M.S., Grillo-Lopez A.J., White C.A. et al. // Treatment of patients With Low-Grade B-Cell Lymphoma With the Combination of Chimeric Anti-CD20 Monoclonal Antibody and CHOP Chemotherapy. // J. Clin. Oncol., 1999, 17, 268-276.

60. Czusman M.S., Grillo-Lopez A.J. et al. // prognostic factors for non-Hodgkin's lymphoma patients treated with chemotherapy may not outcome in patients treated with rituximab // leuk. Lymphoma, 2006, 47(9), 1830-1840.

61. Dana B.W., Dahlberg S., Nathwani B.N., et al. // long term follow-up of patientis with low-grade malignant lymphomas treated with doxorubicin-based chemotherapy or chemoimmunotherapy. // J. Clin. Oncol., 1993; 11; 644-651.

62. Daniel M., Tigaut I., Flexor M. et al. // Leukaemic non-Hodgkin's lymphomas with hyperdiploid cells and t(ll;ql4)(ql3:q32): a subtype of mantle cell lymphoma. //Br. J. Haematol., 1995, 90, 77-84.

63. Dardick I., Caldwell D.R. // Follicular center cell lymphoma. Morphologic data relating to observer reproducibility. // Cancer, 1986, 58, 24772484.

64. Davis T.A., Grillo-Lopez A.J., White C.A., et al., // Rituximab anti-CD20 monoclonal antibody therapy in non-Hodgkin's lymphoma: sfety and of re-thretment. // J. Clin. One., 2000, 18, 3135-313.

65. Decaudin D., Lepage E., Brousse N. et al. // Low-grade stage III-IV follicular lymphoma: multivariate analysis of prognostic factors in 484 patients. Study of the groupe d'Etude des lymphomas de l'Adulte.

66. Demidem A., Lam Т., Alas S. et al. // Cancer Biother Radiopharm, 1997, 12, 177-186.

67. Dick F., Bloomfield C.D., Brunning R.D. // Icidence cytology, and histopathology of non-Hodgkin's Lymphomas in the bone morrow. // Cancer, 1974, 33, 1382-1398.

68. Dunphy C.H. // Combining morpholodgy and flow cytometric immunophenotyping to evaluate bone marrow specimens for B-cell malignant neoplasms. //Am. J. Clin. Pathol., 1998, 109(5), 625-630.

69. Ellison D.J., Nathwani B.N., Metter G.E. et al. // Mitotic counts in follicular lymphomas. //Hum. Phatol., 1987, 18, 502-505.

70. Ezdinli E.Z., Anderson J.R., Melvin F. et al. // Moderate versus aggressive chemotherapy of nodular lymphocytic poorly differentiated lymphoma. //J. Clin. Oncol., 1985, 3, 769-775.

71. Ezdinli E.Z., Costello W.G., Kucuk O. et al. // Effect of the degree of nodularity on the survival of patients with nodular lymphomas. // J. Clin. Oncol., 1987, 5,413-418.

72. Farhi D.C. // Germinal centers in the bone marrow. // Hematol., Pathol., 1989,3, 133-136.

73. Faulkner-Jones B.E., Howie A.J., Boughton B.J. et al. // Lumphoid agregates in bone marrow: study of eventual outcome. // J. Clin. Pathol., 1988, 41, 768-775.

74. Federico M., Vitolo U., Zinzani P.L. et al. // Prognosis of follicular lymphoma: a predictive model based on a retrospective analysis of 987 cases. // Blood, 2000, 95, 783-789.

75. Finn L.S., Viswanatha D.S., Belasco J.B. et al. // Primary follicular lymphoma of the testis in childhood. // Cancer, 1999, 85, 1626-1635.

76. Foucar K., McKenna R.W., Frizzera G., et al. // Bone morrow and blood involvement by lymphoma in relationship to the Luces-Collins Classification. // Cancer, 1982, 46, 118-134.

77. Franco V., Florena A.M., AraGONA f. ET AL. // Immunohistochemical evaluation of bone marrow lymphoid nodules in chronic myeloproliferative disorders. // Virchows Arch. A Pathol. Anat. Histopathol., 1991, 419, 261-266.

78. Foon K., Roth M., Bunn P. // Interferon therapy of non-Hodgkin's lymphoma. // Cancer, 1987, 59, 601-604.

79. Gallagher С .J., Gregory W.M., Jones A.E. et al. // Follicular lymphoma: prognostic factors for response and survival. //J. Clin. Oncol., 1986, 4, 1470-1480.

80. Glass A.G., Karnell L.H., Menck H.R. et al. // The National Cancer Data Base report on non-Hodgkin's lymphoma. // Cancer, 1997, 80, 2311-2320.

81. Glick J.H., McFadden E., Costello W. et al. // Nodular histiocytic lymphoma: factors influencing prognosis and implications for aggressive chemotherapy. // Cancer, 1982, 49, 840-845.

82. Glick J.H., Barnes J.M., Ezdinli E.Z. et al. // Nodular mixed lymphoma: results of a randomized trial failing to confirm prolonged disease- free survival with COPP chemotherapy. // Blood, 1981, 58, 920-925.

83. Gosporadowicz M.C., Bush R.S., Brown T.C. et al. // Prognostic factors in nodular lymphomas: A multivariate analysis based on the Princess Margaret Hospital experience. // Int. J. Radiat Oncol. Biol. Phys., 1984, 10, 489-497.

84. Gribben J.G., Neuberg D., Freedman A.S. et al. // Immunologic purging of marrow assessed by PCR before autologous bone marrow transplantation for B-cell lymphoma. //N. Engl. Med., 1991, 325, 1525-1533.

85. Gribben J.G. // how I tread indolent lymphoma. // Blood, 2007, 11, 4617-4626.

86. Hainsworth J.D., Burris H.A., Morrissey L.H. et al. // Proc. ASCO, 2001,20, 1175.

87. Haldar S., Negrini M., Monne M. et al. // Down-regulation of BCL2 by p53 in breast cancer cells. // cancer Res., 1994, 54, 2095-2097.

88. Harris N.L., Jaffe E.S., Stein H. et al. // Revised European-American Classification of lymphoid Neoplasms: A Proposal From the International Lymphoma Study Group. //Blood, 1994, 84, 5. 1361-1392.

89. Hartge P., Devesa S.S., Fraumeni J.F. et al. // In: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1994, 423-453.

90. Henrique R., Achten R., Maes B. et al. // Guidelines for subtyping small B-cell lymphomas in bone marrow biopsies. // Virchows Arch., 1999, 435, 549-558.

91. Hockenbery D.M., Zutter M., Hickey W. et al. // BCL2 protein is topographically restricted in tissues characterized by apoptotic cell death. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 6961-6965.

92. Hoope R.T., Kushlan P., Kaplan H.S. et al. // The treatment of advanced stage favorable histology non-Hodgkin's lymphoma: a preliminary report of a

93. Horning S.J., Rosenberg S.A. // The natural history of initially untreated low-grade non-Hodgkin's lymphomas. //N. Engl. J. Med., 1984, 311, 1471-1475.

94. Horning S.J. // Low-grade lymphoma 1993: state of the art. // J. ann. Oncol., 1994, 2, 23-7.

95. Horning S.J. // investigation of monoclonal antibody therapy with conventional and high-dose treatment: current clinical trials. // Semin Hematol., 2000, 37 (4), 27-33.

96. Hochster H., Cassileth P. // Fludarabine phosphate therapy of non-Hodgkin's lymphoma. // Sem. Oncol., 1990, 17, 63-65.

97. Hockenbery D., Nunez G., Milliman C. et al. // Nature, 1990, 348, 344336.

98. Ни E., Weiss L.M., Hoppe R.T. et al. // Follicular and diffuse mixed small-cleaved and large-cell lymphoma — a clinicopathologic study. // J. Clin. Oncol., 1985,3, 1183-1187.

99. Isaacson P.G., Spencer J. // Malignant lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue.//Histopathology, 1987, 11,445-462.

100. Jaffe E.S., Bookman M.A., Longo D.L. // lymphocytic lymphoma of intermediate differentiation mantle zone lymphoma: a distinct subtype of B-cell lymphoma. //Hum. Pathol., 1987, 18, 877-880.

101. Jaffe E.S., Harris N. L., Stein H., Vardiman J. W. (Eds.): World Health Organization Classification of Tumors. Pathology and Genetics of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. // IARC Press: Lyon 2001.

102. Jones S.E., Fuks Z., Bull M. et al. // Cancer, 1973, 31, 806.

103. Jones S.E., Grozea P.N., Metz E.N. // Superiority of adriamycin-containing combination chemotherapy in the treatment of diffuse lymphoma. A Southwest Oncology Group study. // Cancer, 1979, 43, 417-425.

104. Johson P.W., Rohatiner A.Z., Whelan J.S., et. al. // Ptterns of survival in patients with recurrent follicular lymphoma: a 20-year study from a single center. // J. Clin. Oncol., 1995; 13; 140-147.

105. Kantarjian H.M., McLaughlin P., Fuller L.M. et al. // Follicular large cell lymphoma analysis and prognostic factors in 62 patients. // J. Clin. Oncol., 1986, 2, 811-819.

106. Kaplan E., Meier P. // Nonparametric estimation from incomplete observations. // J. Am. Stat. Assos., 1958, 53, 457-481.

107. Karcher D.S., Frost A.R. // The bone marrow in human immunodeficiency virus (HlV)-related disease: morphology and clinical correlation. // Am. J. Clin. Pathol., 1991, 95, 63-71.

108. Kent S.A., Malhotra R., Variakojis D. et al. // Comparative study of bone marrow involvement in splenic marginal zone lymphoma and exrtanodal marginal zone lymphoma. // Mod. Pathol., 2000, 13:153A.

109. Kipps T.J. // The CD5 В cell. // Adv. Immunol., 1989, 47, 117-185.

110. Kluin P.M., van Krieken J.H., Kleiverda K., Kluin-Nelemans H.C. // Discordant morphologic characteristics of B-cell lymphomas in bone marrow and lymph node biopsies. // Am. J. Clin. Pathol., 1990, 94, 59-66.

111. Kristoffersson U., Heim S., Mandahl N. et al. // Cancer Genet. Cytogenet, 1987, 25, 55-64.

112. Krober S.M., Honry H.P. et al. // Reactive and neoplastic lymphocytes in human bone marrow: morphological, immunohistological and molecular biological investigation on biopsy specimens. // J. Clin. Pathol., 1999, 52, 521-526.

113. Lai R., Arber D.A., Chang K.L. et al. // Frequency of BCL2 expression in non-Hodgkin's lymphoma: a study of 778 cases with comparison of marginal zone lymphoma and monocytoid B-cell hyperplasia. // Mod. Pathol., 1989, 11, 864869.

114. Lai R., Weiss L.M., Chang K.L. et al. // Frequency of CD43 expression in non-Hodgkin lymphoma. A survey of 742 cases and further characterization of rare CD43+ follicular lymphomas. // Am. J. Clin. Pathol., 1999, 111, 488-494.

115. Lawrence T.S., Urba W.J., Steinberg S/М/ et al. // Retrospective analysis of stage I and II indolent lymphomas at the National Cancer Institute. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1988, 14, 417-424.

116. Leonard R.C.F., Hayward R.L., Prescott R.J. et al. // The identification of discrete prognostic groups in low-grade non-Hodgkin's lymphoma. // Ann. Oncl., 1991,2, 655-662.

117. Lepage E., Sebban C., Gisselbrecht C. et al. // Treatment of low-grade non-Hodgkin's lymphomas: assessment of doxorubicin in a controlled trial. // Hematol. Oncol., 1990, 8, 31-39.

118. Levine E.G., Arthur D.C., Frizzera G. et al. // There are differences in cytogenetic abnormalities among histologic subtypes of non-Hodgkin's lymphomas. //Blood, 1985, 66, 1414-1422.

119. Litam P., Swan F., Cabanillas F. // Prognostic value of serum microglobulin in low-grade lymphoma. // Ann. Intern. Med., 1991, 114, 855-860.

120. Liu Y.J., Zhang J., Chan E.Y. et al. // Sites of specific В cell activation in primary and secondary responses to T cell-dependent and T cell-independent antigens. // Eur. Immunol., 1991, 21, 2951-2962.

121. Louie A., Gallagher J., Sikora K., et 1. // Follow-up observations on the effect of human leukocyte interferon in non-Hodgkin's lymphoma. // Blood, 1981, 58,712-718.

122. Luce J., Gamble J., Wilson H., et al. // combined cyclophosphamide, vincristine and prednisolone therapy of malignant lymphoma. // cancer, 1971, 28, 306-17/

123. MacLennan I.C. // Germinal centers. // Annu. Rev. Immunol., 1994, 12, 117-139.

124. MacLennan I.C., Gray D. // Antigen-driven selection of virgin and memory В cells. // Immunol. Rev., 1986, 91, 61-85.

125. MacManus M.P., Hoppe R.T. // is radiotherapy curative for stage I and II low-grade follicular lymphoma? Results of a long-term follow-up study of patients treated at Stanford University // J. clin. Oncol., 1996, 14, 1282-1290.

126. Malek S.N. et al. // Malt Lymphomas. // Curr. Treat. Option. Oncol., 2003, 4, 269-279.

127. Melo J.V., Robinson D.S.F., De Oliveira M.P. et al. // Morphology and immunology of circulating cells in leukaemic phase of follicular lymphoma // J. clin. Pathol., 1988, 41, 9, 951-959.

128. Meuge-Moraw C., Delacretaz F., Baur A.S. // Follicular dendritic cells in bonne marrow lymphoproliferative diseases: an immunohistochemical study including a new paraffin-resistant monoclonal antibody, DR53. // Histopathology, 1996, 341-347.

129. Mollenaar W.M., Bartels H., Koudstaal J. // The significance of the number of centroblasts in centroblastic/centrocytic lymphomas: A long term study in a large group of patients. // Virchows Arch A Pathol. Anat. Histopathol., 1985, 405,325-331.

130. Marcus R., Imrie K., Belch A. et al. // CVP chemotherapy plus Rituximab compared with CVP as first-line treatment for advanced follicular lymphoma. //Blood, 2004, 19,

131. Martin A.R., Weisenburger D.D., Chan W.C. et al. // Prognostic value of cellular proliferation and histologic grade in follicular lymphoma. // Blood, 1995, 85, 3671-3678.

132. Mazza P., Gherlinzonni F., Kemna G. et al. // Clinicopathological study on non-Hodgkin's lymphomas. //Haematologica, 1987, 72, 351-357.

133. McDonnell T.J., Deane N., Piatt F.M. et al. // BCL2-immunoglobulin transgenic mice demonstrate extended В cell survival and follicular lymphoproliferation. // Cell, 1989, 57, 79-88.

134. McLaughlin P., Cabanillas F., Hagemeister F.B. et al. // CHOP-Bleo plus interferon for stage IV low-grade lymphoma. // Ann. Oncol., 1993, 4,205-211.

135. McLaughlin P., Grillo-lopez A.J., Link B.K., et al. // Rituximab chemeric anti-CD20 monoclonal antibody therapy in patients with relapsed low-grade non-Hodgkin's lymphoma. //j. Clin. Oncol., 1998, 16, 2825-2833.

136. Mead G.M., Macbeth F.R., Ryall R.D.H. et al. // A report on a prospective trial of no initial therapy in patients with asymptomatic favourable prognosis non-Hodgkin's lymphoma. //Hematol. Oncol., 1984, 2, 179-188.

137. Mehta K., Pawel B.P., Gadol C. // Bonne morrow necrosis in leukemic-phase follicular lymphoma. // Arch. Pathol. Lab. Med., 1991, 115, 89-92.

138. Melo J.V., Robinson D.S., De Oliveira M.R. et al. // Morphology immunology of circulation cells in leukaemic phase of follicular lymphoma. // J. Clin. Pathol., 1988, 41, 951-959.

139. Montoto S., Lopez-Guillermo A., Altes A. et al. // Predictive value of Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) in patients with follicular lymphoma at first progression. // Ann. Oncol., 2004, 15, 1484-1489.

140. Morel P., Dupriez b., Plantier-Colcher I., Grosselin B. et al. // Long-term outcome of follicular low-grade lymphoma. A report of 91 patients. // Ann. Hematol., 1993, 66, 303-308.

141. Murphy S.B. // Childhood non-Hodgkin's Lymphoma. // N. Engl. J. Med., 1978, 299, 1446-1448.

142. Nadler L.M., Stashenko P., Hardy R., et al. // Serotherapy of a patient with a monoclonal antibody directed against a human lymphoma-associated antigen. // Cancer Res., 1980, 40, 3147-3154.

143. Nathwani B.N., Metter G.E., Koudstaal J. // What shoud be the morphologic criteria for the subdivision of follicular lymphomas? // Blood, 1986, 68, 837-845.

144. Natkunam Y., Warnke R.A., Zehnder J.L. et al. // Blastic/blastoid transformation of follicular lymphoma: immunogistological and molecular analyses of five cases. // Am. J. Surg. Pathol., 2000, 24, 525-534.

145. Nguyen P.L., Zukerberg L.R., Benedict W.F. et al. // Immunohistochemical detection of p53, BCL2, and retinoblastoma proteins in follicular lymphoma. // Am. J. Clin. Pathol., 1996, 105, 538-543.

146. Navone R., Valpreda M., Pich A. // Lymphoid nodules and nodular lymphoid hyperplasia in bone marrow biopsies. // Acta. Haematol., 1985, 74, 19-22.

147. Neweel J.R., Cabanillas F.G., Hagemeister F.J. et al. // Cancer, 1997, 23,1061.

148. Nomdedeu J.F., Baiget m., Gaidano G. et al. // p53 mutation on a case of blastic transformation of follicular lymphoma with double bcl-2 rearrangement (MDR and VCR). // leuk. Lymphoma, 1998, 29, 595-605.

149. Norton A.J., mattehews J., Pappa V. et al. // Mantle cell lymphoma: natural history defined in a serially biopsied population over a 20-year period. // Ann. Oncol., 1995, 6, 249-256.

150. O'Brien M.E.R., Macbeth F.R., Ryall R.D.H. et al. // The natural history of low grade non-Hodgkin's lymphoma and the impact of no initial treatment policy on survival. // Q. J. Med., 1991, 80, 651-660.

151. Osborne B.M., Butler J.J. // Hypocellular foci of treated small cleaved cell lymphoma in bone morrow biopsies. // Am. J. Surg. Pathol., 1989, 13, 382-388.

152. Paryani S.B., Hoppe R.T., Cox R.S. et al. // Analysis of non- Hodgkin's lymphomas with nodular and favorable histologies stage I and II. // Cancer, 1983, 52, 2300-2307.

153. Perea G., Altes A., Montoto S. et al. // International and Italian prognostic indices in follicular lymphoma. // Haemat., 2003, 88, 700-704.

154. Репу D.A., Bast M.A., Armitage J.O., Weisenburger D.D. // diffuse intermediate lymphocytic lymphoma. A clinic pathologic study and comparison with small lymphocytic lymphoma and diffuse small cleaved cell lymphoma. // Cancer, 1990, 66, 1995-2000.

155. Peterson B.A., Petroni G.R., Frizzera G., et al. // prolonged single-agent vs combination chemotherapy in indolent follicular lymphomas. // J. Clin. Oncol., 2003,21,5-15.

156. Pinto A., Hutchison R.E., Grant L.H. et al. // Follicular lymphomas in pediatric patients. //Mod. Pathol., 1990, 3, 308-313.

157. Piro L.D., White C.A., Grillo-lopez A.J., et al. // Extended rituximab therapy for relapsed or refractory low-grade or follicular non-Hodgkin's lymphoma. //Ann. Oncol., 1999, 10, 655-661.

158. Pittaluga S., Verhoef G., Criel A. et al. // Prognostic Significance of bone morrow trephine and peripheral blood smears in 55 patients with mantle cell lymphoma. // Leuk. Lymphoma, 1996, 21, 115-125.

159. Pluda J.M., Venzon D.J., Tosado G. et al. // J. Clin. Oncol., 1993, vol. 11, 1099.

160. Portlock C.S., Management of low-grade non-Hodgkin's lymphomas. // Semin Oncol., 1990, 17, 51-59.

161. Portlock C.S., Rosenberg S.A. // No initial therapy for stage III and IV non-Hodgkin's lymphomas of favorable histiligic types. // Ann. Intern. Med., 1979, 90, 10-13.

162. Portlock C.S., Rosenberg S.A., Glatstein E. et al. // Treatment of advanced non-Hodgkin's lymphomas with favorable histologies: preliminary resalts of a prospective trial. // Blood, 1976, 47, 747-756.

163. Price C.G.A., Meerabux J., Murtagh S. et al. // The significance of circulating cells carrying t(14;18) in long remission from follicular lymphoma. // J. Clin. Oncol., 1991, 9, 1527-1532.

164. Rambaldi A., Lazzari M., Manzoni C., et al. // Monitiring of minimal residual disease after CHOP and rituximab in previously untreated patients with follicular lymphoma. // Blood, 2002, 99, 856-862.

165. Rappaport H., Winter W., Hicks E. et al. // A re-evaluation of its position in the scheme of malignant lymphoma, based on a survey of 253 cases. // Cancer, 1956, 9, 792-821.

166. Redman J.R., Cabanillas F., Velasquez W.S. et al. // Phase-II trial of fludarabine phosphate in lymphoma: An affective new agent in low-grade lymphoma. //J. Clin. Oncol., 1992, 10, 790-794.

167. Reis L.A.G., Miller B.A., Hankey B.F. et al. // SEER: Cancer Statistics Review (1973-1991): Tables and Graphs. // National Cancer Institute. NIH Publication, 1994, 94, 2789.

168. Rohatiner A., d'Amore F., Coiffier B. et al. // Ann. Oncol., 1994, 5, 397.

169. Romaguera J.E., McLaughlin P., North 1. et al. // Multivariate analysis of prognostic factors in stage IV follicular low-grade lymphoma: A risk model . // J. Clin. Oncol., 1991, 9, 762-769.

170. Rosenthal N.S., Farhi D.C. // Bone marrow findings in connective tissue disease. // Am. J. Clin. Pathol., 1989, 92, 650-654.

171. Rozman C., Hernandes N.L., Montserrat E., Brugues R. // Prognostic significance of bone morrow patterns in chronic lymphocytic leukemia. // Br. J. Haematol., 1981, 47, 529-537.

172. Rudders R.A., Kaddis M., DeLellis R.A. et al. // Nodular non-Hodgkin's lymphoma: Factors influencing prognosis and indications for aggressive treatment. // Cancer, 1979, 43, 1643-1651.

173. Rywlin A.M., Ortega R.S., Dominguez C.J. // Lymphoid nodules of bone marrow: normal and abnormal. // Blood, 1974, 43, 389-400.

174. Sah S.P., Matutes E., Wotherspoon A.C. et al. // A comparison of flow cytometry, bine marrow biopsy, and bone marrow aspirates in the detection of lymphoid infiltration in B-cell disorders. // J. Clin. Pathol., 2003, 56, 129-132.

175. Santiti G., Chisesi Т., Nati S., et al., // fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone for untreated follicular lymphoma: a report from the Non-Hodgkin's Lymphoma Cooperative Study group.// Leuk. Lymphoma, 2004, 45, 1141-7.

176. Schid C., Isaacson P.G. // Bone marrow trephine biopsy in lymphoproliferative disease. // J. Clin. Pathol., 1992, 45, 745-750.

177. Schlette E., Lai R., Onciu M. Leukemic mantle cell lymphoma: clinical and patologic spectrum of twenty-three cases // J.Mod. Pathol. 2001. - №14. - P. 1133-1140.

178. Shipp M.A., Harrington D.P., Anderson M.M. et al. // A predictive model for aggressive non- Hodgkin's lymphoma. The International Non- Hodgkin's Lymphoma prognostic Factors Project. // New Engl. J. Med., 1993, 329, 987.

179. Singleton T.P., Anderson M.M., Ross C.W., Schnitzer B. // Leukemic phase of mantle cell lymphoma, blastoid variant. // am. J. Clin. Pathol., 1999, 111, 495-500.

180. Solar-Celigny P., Lepage E., Brousse N. et al. // Recombinant interferon-alfa-2b combined with doxorubicin-containing regimen in advanced follicular lymphoma patients. //N. Engl. J. Med., 1993, 329, 1608-1614.

181. Solar-Celigny P., Roy P., Colombat P. et al. // Follicular lymphoma international index. //Blood, 2004, 104, 1258-1265.

182. Soubeyran P., Eghbali H., Bonichon F. et al. // Low-grade non-Hodgkin's lymphomas: Analysis of prognosis in a series of 218 patients. // Eur. J. Cancer, 1991,27, 1606-1613.

183. Spencer J., Finn Т., Pulford K.A. et al. // The human gut contains a novel population of В lymphocytes which resemble marginal zone cells. // Clin. Exp. Immunol., 1985, 62, 607-612.

184. Spinolo J.A., Cabanillas F., Dixon D.O. et al. // Therapy of relapsed or refractory low-grade follicular lymphomas: Factors associated with complete remission, survival and time to treatment failure. // Ann. Oncol., 1992, 3, 227-232.

185. Spiro S., Garlton D.A., Wiltshaw E. et al. // Follicular Lymphoma: A survey of 75 cases with special reference to the syndrome resembling chronic lymphocytic leukaemia. // Br. J. Cancer., 1975, 2, 60-72.

186. Swerdlow S.H. // Small B-cell lymphomas of the lymph nodes and spleen: practical insights to diagnosis and pathogenesis. // Mod. Pathol., 1999, 12, 125-140.

187. Torlacovic E., Torlacovic G., Brunning R.D. // Follicular pattern of bone morrow involvement by follicular lymphoma. // Am. J. Clin. Pathol., 2002, 118, 780-786.

188. Tournilhac О., Cazin В., Lepretre S., et al. // Impact of frontline fludarabine and cyclophosphamide combined treatment on peripheral blood strem cell mobilisation in B-cell chronic lymphocytic leukemia. // Blood, 2004, 103, 363365.

189. Vose J.M., Bierman P.J., Lynch J.C. et al. // Effect of follicularity on autologus transplantation for large-cell non-Hodgkin's lymphoma. // J. Clin. Oncol., 1998, 16, 844-849.

190. Wamke R., Weiss L., Chan Y. et al. // Atlas of tumor pathology. Tumors of the Lumph nodes and Splin // Washington, D. C. AFIP, 1994, 544.

191. Wang Sa A., Wang Lan, Hochberg E.P., Muzikansky A. et al. // Lowhistologic grade follicular lymphoma with high proliferation index // Am. J. Surg. Pathol., 29, 11, 1490-1496.

192. Warnke R.A., Kim H., Fuks Z. et al. // The coexistence of nodular and lymphomas: significance and clinicopathologic correlation. // Cancer, 1977, 40, 1229-1233.

193. Warnke R.A., Weiss L.M., Chan J.K.C. et al. // Tumors of the lymph nodes and spleen. // Atlas or tumor pathology Armed Forces Institute of Pathology, Third Series, Fascicle 14, 1995, Washington, D.C.

194. Wagstaff J., Loynds P., Crowther D. // A phase II study of human rDNA a-2 interferon in patients with low-grade non-Hodgkin's lymphoma. // Semin Oncol., 1987, 14, 18-23.

195. Weir E.G., Borowitz M.J., Racke F.R. // Germinal centers in bone marrow specimens are associated with marginal zone lymphoma. // Mod. Pathol., 2001, 14, 182A.

196. Weisdorf D.J., Andersen J.W., Glick J.H. et al. // J. Clin. Oncol., 1992, 6, 942-947.

197. Whelan J.S., Davis C.L., Rule S. et al. // Fludarabine phosphate for the treatment of low grade lymphoid malignancy. //Br. J. Cancer., 1991, 64, 120-123.

198. Willemze R., Kerl H., Sterry W. et al. // EORTC classification for primary cutaneous lymphomas: a proposal from the Cutaneous Lymphoma Study Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. // Blood, 1997, 90, 354-371.

199. Witzig Т.Е., Vukov A.M., Habermann T.M., et al. // Rituximab therapy for patients with newly diagnosed, asymptomatic advanced-stage follicular lymphoma: a phase II trial in the North Central Cancer Treatment group. // Blood, 2002, 100, 361a.

200. Yan Y., Chan w.C., Weisenburger D.D. et al. // clinical and prognostic significance of bone marrow involvement in patients with diffuse aggressive B-cell lymphoma. //J. Clin. Oncol., 1995, 13, 6, 1336-1342.

201. Yuen A.R., Kamel O.W., Halpern J. et al. // Long-term survival after histologic transformation of low-grade follicular lymphoma. // J. Clin. Oncol., 1995, 13, 1726-1733.

202. Yunis J.J., Frizzera G., Oken M.M. et al. // Multiple current genomic defects in follicular lymphoma. //N Engl. J. Med., 1987, 316, 79-84.

203. Zinzani P.L., Magagnoli M., morretti L. Et al., randomized trial of fludarabine vs fludarabin with idarubicin as frontline treatment in patients with indolent or mantle-cell lymphoma. // J. clinical oncol. 2000, 18; 773-779.

204. Zucca E., Roggero E., Inghirami G. et al. // Patterns of survival in mantle cell lymphoma. //Ann. Oncol., 1995, 6, 257-262.

205. Zukerberg L.R., Medeiros L.J., Ferry J.A. et al. // Diffuse low-grade B-cell lymphomas. Four clinically distinct subtypes defined by a combination of morphologic and immunophenotypic features. // Am. J. Pathol., 1993, 100, 373385.