Клиническое значение растворимой формы лиганда CD40 у больных ишемической болезнью сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Природова, Ольга Федоровна

• Природова, Ольга Федоровна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Природова, Ольга Федоровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. РОЛЬ ВОСПАЛЕНИЯ И ТРОМБООБРАЗОВАНИЯ В ПАТОГЕНЕЗЕ АТЕРОСКЛЕРОЗА И ЕГО ТРОМБОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ. КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ СИСТЕМЫ CD40/CD40 ЛИГАНД (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Двусторонняя связь воспаления и тромбоза в патогенезе атеросклероза и его тромботических осложнений

1.1.1. Этиология и патогенез атеросклероза

1.1.2. Патогенез острого коронарного синдрома

1.2. Маркеры воспаления и тромбообразования в патогенезе атеросклероза и его тромботических осложнений

1.2.1. Диагностическое значение маркеров воспаления и тромбообразования

1.2.2. Нестабильное течение ишемической болезни сердца. Прогностическое значение маркеров воспаления и тромбообразования

1.3. С-реактивный белок

1.4. Ассоциированный с беременностью протеин плазмы

1.5. Система CD40/CD40 лиганд

1.5.1. Строение, источники CD40 и лиганда CD

1.5.2. Участие CD40 и лиганда CD40 в патогенезе ишемической болезни сердца

1.5.3. Методика определения растворимой формы лиганда CD40 в крови

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение растворимой формы лиганда CD40 у больных ишемической болезнью сердца»

Актуальность темы

В настоящее время ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается наиболее частым заболеванием, а смертность, обусловленная ИБС, - самой высокой по сравнению с другими причинами смерти. Характерной чертой атеросклероза, а соответственно и ИБС, является непредсказуемость развития острых сердечнососудистых осложнений, в том числе и острого коронарного синдрома (ОКС).

Как и другие хронические воспалительные заболевания, атеросклероз имеет фазовое течение. Периоды обострения ИБС характеризуются появлением нестабильных или «легкоранимых» атеросклеротических бляшек, клетки которых начинают экспрессировать протеины, участвующие в повреждении фиброзной капсулы и развитии атеротромбоза, такие как матриксные металлопротеиназы, растворимая форма лиганда CD40 (sCD40L), ассоциированный с беременностью протеин плазмы А (РАРР-А), плацентарный фактор роста (PLGF) и другие. Для предотвращения возникновения тромботических осложнений атеросклероза важно диагностировать наличие нестабильной атеросклеротической бляшки и предупредить ее повреждение. Циркулирующие в крови молекулы sCD40L, РАРР-А и PLGF могут рассматриваться как маркеры нестабильности и повреждения атеросклеротической бляшки.

Тромбоз является важнейшей составляющей патогенеза ОКС. Механизмы тромбообразования включают повышение активности свертывающей, угнетение противосвертывающей и фибринолитической систем крови, а также активацию тромбоцитов. Растворимая форма лиганда CD40, фибриноген, ингибитор активатора плазминогена-1 и некоторые другие факторы могут выступать в роли маркеров тромбообразования, при этом в крови больных ОКС выявляются их повышенные уровни.

Система CD40/CD40L играет важную роль в инициации ранних атеросклеротических изменений, их прогрессировании и развитии острых тромботических осложнений. Лиганд CD40 является трансмембранным гликопротеидом семейства факторов некроза опухолей. Он, как и его рецептор CD40, экспрессируются различными типами клеток, в том числе и клетками атеросклеротической бляшки [Schonbeck U., Libby P., 2001]. Основной источник циркулирующей в крови растворимой формы лиганда CD40 -активированные тромбоциты, при этом сам маркер считают одним из показателей активации тромбоцитов [Henn V. et al.,1998; Inwald D.P. et al., 2003]. Являясь одновременно фактором воспаления и тромбообразования, растворимая форма лиганда CD40 рассматривается многими исследователями как маркер нестабильного течения ишемической болезни сердца [Aukrust P. et al., 1999; Garlichs C.D. et al., 2001].

Были получены противоречивые данные о связи уровней sCD40L с факторами сердечно-сосудистого риска, в том числе и с наличием сахарного диабета (СД) 2 типа [Varo N. et all., 2003; De Lemos J.A., et all., 2005].

Прогностическое значение уровней растворимой формы лиганда CD40 у больных ОКС изучали в рамках исследований CAPTURE, MIRACL, OPUS-TIMI [Heeschen С. et al., 2003; Varo N. et al. 2003; Kinlay S.S. et al., 2004]. Повышение уровня маркера в плазме крови сопровождалось увеличением риска развития острых атеротромботических событий. Однако связь содержания sCD40L в крови с отдаленным сердечно-сосудистым прогнозом у больных ИБС изучена недостаточно.

С учетом вышеизложенного, представляется важным изучение значимости определения в крови уровней растворимой формы лиганда CD40 для диагностики ИБС, ее клинических форм и прогнозирования ее течения.

Цель исследования

Определить клиническое значение уровней растворимой формы лиганда CD40 в плазме крови больных различными формами ишемической болезни сердца.

Задачи исследования

1. Определить содержание маркеров воспаления, тромбообразования и эндогенной деструкции атеросклеротической бляшки (sCD40L, высокочувствительного С-реактивного белка (вч СРБ), интерлейкина-6 (ИЛ-6), фибриногена, фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) и РАРР-А) в плазме крови больных ишемической болезнью сердца и лиц без признаков ИБС.

2. Выявить характер связи уровней растворимой формы лиганда CD40 с содержанием вч СРБ, ИЛ-6, фибриногена, ФНО-а и РАРР-А в плазме крови больных ишемической болезнью сердца.

3. Оценить влияние основных факторов сердечно-сосудистого риска на уровни растворимой формы лиганда CD40 в плазме крови больных ишемической болезнью сердца.

4. Оценить связь уровней растворимой формы лиганда CD40 с клиническими проявлениями ишемической болезни сердца.

5. Определить характер связи уровней растворимой формы лиганда CD40 в плазме крови с сердечно-сосудистым прогнозом у больных ишемической болезнью сердца.

Научная новизна исследования

Впервые показана связь процессов тромбообразования и воспаления в патогенезе атеросклероза и атеротромботических событий у больных ишемической болезнью сердца. Продемонстрировано наличие положительной корреляции уровней маркера воспаления и активации тромбоцитов sCD40L с концентрациями провоспалительного цитокина ИЛ-6, маркера эндогенной деструкции атеросклеротической бляшки РАРР-А и количеством моноцитов в периферической крови больных ИБС.

Дана характеристика связи уровней sCD40L с основными факторами сердечно-сосудистого риска. Получены доказательства выраженности воспалительных реакций и повышенной активации тромбоцитов у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа на основании выявления у них более высоких уровней sCD40L в плазме крови, чем у больных ИБС без СД.

Оценена связь концентраций sCD40L в крови с клиническими проявлениями ИБС.

На основании данных, полученных при длительном наблюдении за больными ИБС, впервые показана связь уровней sCD40L с отдаленным сердечно-сосудистым прогнозом.

Практическая значимость

Определение уровней маркеров воспаления, тромбообразования и эндогенной деструкции атеросклеротической бляшки в плазме крови позволяет оценить степень активности атеросклеротического процесса у больных различными формами ишемической болезни сердца.

Повышенные уровни sCD40L в плазме крови у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа свидетельствуют о высоком риске атеротромботических событий и необходимости индивидуальной коррекции терапии у этих пациентов.

Определение уровней sCD40L в плазме крови больных ишемической болезнью сердца позволяет выделить пациентов с высоким риском нежелательных сердечно-сосудистых событий и может быть рекомендовано для использования в клинической практике с целью стратификации риска и контроля эффективности проводимой терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Процессы воспаления и тромбообразования участвуют в патогенезе атеросклероза, что отражается в выявлении более высоких уровней маркеров воспаления, тромбообразования и эндогенной деструкции атеросклеротической бляшки в плазме крови больных ишемической болезнью сердца, чем у лиц без признаков ИБС.

2. У больных ишемической болезнью сердца активация воспалительных реакций связана с усилением процессов тромбообразования, о чем свидетельствует положительная корреляция уровней маркера активации тромбоцитов sCD40L с концентрациями в плазме крови маркеров воспаления (ИЛ-6) и эндогенной деструкции атеросклеротической бляшки (РАРР-А), а также с содержанием моноцитов в периферической крови.

3. У больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа выявляются более высокие уровни растворимой формы лиганда CD40 в плазме крови, чем у больных ИБС без СД, что свидетельствует о более значительных изменениях в системе «воспаление - тромбообразование» при сахарном диабете.

4. Повышенные уровни растворимой формы лиганда CD40 в плазме крови больных ишемической болезнью сердца связаны с неблагоприятным сердечно-сосудистым прогнозом.

Реализация результатов исследования

Результаты исследований внедрены в научно-исследовательскую работу кафедры кардиологии факультета усовершенствования врачей Российского

Государственного Медицинского Университета и в клиническую практику ФГУ Клиническая больница Управления Делами Президента Российской Федерации (КБ УДП РФ) г. Москвы.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 28 научных работ, из них 1 публикация за рубежом и 3 публикации в рецензируемых журналах.

Материалы диссертации доложены на Международном конгрессе «Артериальная гипертензия - от Короткова до наших дней» в Санкт-Петербурге (2005 г); на III съезде Научного общества специалистов клинической лабораторной диагностики в Москве (2005 г); на II Национальном Конгрессе терапевтов в Москве (2007 г); на XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2008 г.); on 6th Annual Conference on Atherosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, Washington, DC (2005 г.).

Апробация работы

Апробация работы состоялась 21.12.2007 года на научной конференции кафедры кардиологии факультета усовершенствования врачей ГОУ ВПО Российский Государственный Медицинский Университет Росздрава и ФГУ КБ УДП РФ г. Москвы.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики больных и методов исследования, 3 глав описания результатов исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 24 отечественных и 190 зарубежных источников. Работа изложена на 157 страницах, иллюстрирована 18 таблицами и 40 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Природова, Ольга Федоровна

выводы

1. Содержание маркеров воспаления (вч СРБ, ИЛ-6), тромбообразования (sCD40L, фибриноген) и эндогенной деструкции атеросклеротической бляшки (РАРР-А) повышено в плазме крови больных ишемической болезнью сердца по сравнению с лицами без признаков ИБС, что указывает на участие воспалительных реакций и процессов тромбообразования в патогенезе атеросклероза.

2. Уровни sCD40L в плазме крови больных ИБС находятся в прямой корреляционной зависимости с концентрациями провоспалительного цитокина ИЛ-6, маркера эндогенной деструкции атеросклеротической бляшки РАРР-А в плазме крови и количеством моноцитов в периферической крови, что свидетельствует о связи процессов воспаления и тромбообразования.

3. Уровни sCD40L в плазме крови больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа достоверно выше, чем у больных ИБС без сахарного диабета. Содержание sCD40L в плазме крови больных ИБС не зависит от таких факторов сердечно-сосудистого риска, как возраст, пол, курение, наличие АГ, ИМТ, уровни липидов (ОХс, Хс ЛПНП, Хс ЛПВП, ТГ) и гомоцистеина в крови.

4. Уровни sCD40L в плазме крови больных ишемической болезнью сердца достоверно выше, чем у лиц без признаков ИБС, но не различаются у пациентов с различными клиническими формами ишемической болезни сердца (стабильной стенокардией напряжения, нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда).

5. Повышенные уровни растворимой формы лиганда CD40 в плазме крови больных ишемической болезнью сердца являются предикторами риска развития острых атеротромботических событий. У больных ИБС с уровнями sCD40L в плазме крови выше 1,5 нг/мл выживаемость без нежелательных сердечно-сосудистых событий в течение двух лет снижается на 25,3% по сравнению с больными ИБС с уровнями sCD40L менее 1,5 нг/мл.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение уровней маркеров воспаления (вч СРБ, ИЛ-6), тромбообразования (sCD40L, фибриноген) и эндогенной деструкции атеросклеротической бляшки (РАРР-А) может быть рекомендовано для оценки степени активности воспаления у больных различными формами ишемической болезни сердца.

2. Обнаружение повышенных концентраций растворимой формы лиганда CD40, ассоциированного с беременностью протеина плазмы А и интерлейкина-6 в плазме крови больных ишемической болезнью сердца может свидетельствовать об активности процессов воспаления и тромбообразования, и являться основанием для индивидуальной коррекции терапии у этих пациентов.

3. Больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа следует относить к группе высокого риска атеротромботических событий, что необходимо учитывать при назначении им медикаментозного лечения.

4. Определение содержания в плазме крови растворимой формы лиганда CD40 у больных ишемической болезнью сердца может быть рекомендовано для стратификации сердечно-сосудистого риска и контроля эффективности проводимой терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Природова, Ольга Федоровна, 2008 год

1. Александров А.А. Сахарный диабет: болезнь «взрывающихся» бляшек // Consilium Medicum. 2001. - Т. 3. - №10. - С. 464-468.

2. Аничков Н.Н. Новые данные по вопросу о патологии и этиологии атеросклероза (артериосклероза) // Русский врач. 1915. - №8. - С. 184186; №9.-С. 207-211.

3. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза. М.: Триада-Х, 2000. - 411 с.

4. Вихерт A.M. Атеросклероз / В кн.: Руководство по кардиологии / Под ред. Е.И. Чазова. -М.: Медицина, 1982. Т. 1. - С. 417-433.

5. Дудко В.А., Карпов Р.С. Атеросклероз сосудов сердца и головного мозга. -Томск, 2002.-416 с.

6. Жданов B.C., Вихерт A.M., Стернби Н.Г. Эволюция и патология атеросклероза у человека. М.: Триада-Х, 2002. - 144 с.

7. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Стабильная ишемическая болезнь сердца: стратегия и тактика лечения. М.: Реафарм, 2003. - 244 с.

8. Климов А.Н. Атеросклероз / В кн.: Превентивная кардиология / Под ред. Г.И. Косицкого. -М.: Медицина, 1987. С. 239-316.

9. Климов А.Н. Аутоиммунная теория патогенеза и концепция модифицированных липопротеидов // Вест. АМН СССР. 1990. -№11.-С. 30-36.

10. Кухарчук В.В. Атеросклероз. Актуальные вопросы профилактики и терапии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003. - №6. -С. 80-85.

11. Кухарчук В.В., Коновалов Г.А., Бокчубаев Э. и др. Плазмоиммуносорбция липопротеидов низкой плотности на колонках с моноклональными антителами у больных с наследственной гиперхолестеринемией / В кн.: Проблемы атеросклероза / Под ред. Е.И.

12. Чазова.-М.:ВКНЦ АМН СССР, 1991.-С. 125-140.

13. Моисеев В., Павликова Е., Мерай И. Роль воспаления в процессах атерогенеза и в развитии сердечно-сосудистых осложнений // Врач. — 2003.-№3.-С. 3-5.

14. Нагорнев В.А., Зота Е.Г. Цитокины, иммунное воспаление и атеросклероз // Усп. совр. биол. 1996. - №111 (3). - С. 48-59.

15. Оганов Р.Г. Первичная профилактика ишемической болезни сердца. М.: Медицина, 1990. - 160 с.

16. Окороков А.Н. Атеросклероз / В кн. Диагностика болезней внутренних органов. М.: Мед. Лит, 2002. - Т. 6. - С. 1-26.

17. Раббани Л.Е. Острые коронарные синдромы — не только некроз миоцитов // Международный Медицинский Журнал. 2002. - №1.

18. Титов В.Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса // Клиническая лабораторная диагностика. 2000. - №4. - С. 3-10.

19. Чазов Е.И. Инфаркт миокарда. М.: Медицина, 1992. - 145 с.

20. Чазов Е.И. Ишемическая болезнь сердца / В кн.: Болезни органов кровообращения. Руководство по внутренним болезням / Под ред. Е.И. Чазова. М.: Медицина, 1997. - С. 263 - 310.

21. Шевченко О.П. Высокочувствительный анализ С-реактивного белка и его применение в кардиологии // Лабораторная медицина. 2003. - №6. - С. 35-41.

22. Шевченко О.П. Концепция легкоранимости атеросклеротической бляшки и клиническая практика / В кн.: Диагностика и терапия в клинике внутренних болезней. М.: Реафарм, 2004. С. 50-60.

23. Шевченко О.П., Мишнев О.Д. Ишемическая болезнь сердца. — М.: Реафарм, 2005.-416 с.

24. Шевченко О.П., Шевченко А.О. Статины, ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы. М.: Реафарм, 2003. - 112 с.

25. Akira S., Taga Т., Kishimoto Т. Interleukin-6 in biology and medicine. Adv Immunol. 1993, 54: 1-78.

26. Alderson M.R., Armitage R.J., Tough T.W. et al. CD40 expression by human monocytes: regulation by cytokines and activation of monocytes by the ligand for CD40. J Exp Med. 1993, 178: 669-674.

27. The American College of Cardiology/American Heart Association. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction. Circulation 2004, 110: e82-e293.

28. Andre P., Nannizzi-Alaimo L., Prasad S.K., Phillips D.R. Platelet-derived CD40L. The switch-hitting player of cardiovascular disease. Circulation 2002, 106: 896-899.

29. Armitage R.J., Fanslow W.C., Strockbine L. et al. Molecular and biological characterization of a murine ligand for CD40. Nature 1992, 357: 80-82.

30. Aukrust P., Mu'ller F., Ueland T. et al. Enhanced Levels of Soluble and Membrane-Bound CD40 Ligand in Patients With Unstable Angina. Circulation 1999, 100: 614-620.

31. Bayes-Genis A., Conover C.A., Overgaard M.T. et al. Pregnancy-associated plasma protein A as a marker of acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2001,345: 1022-1029.

32. Bayes-Genis A., Schwartz R.S., Lewis D.A. et al. Insulin-Like Growth Factor

33. Binding Protein-4 Protease Produced by Smooth Muscle Cells Increases in the Coronary Artery After Angioplasty. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2001, 21: 335-341.

34. Barzilay J.I., Abraham L., Heckbert S.R. et al. The Relation of Markers of Inflammation to the Development of Glucose Disorders in the Elderly. The Cardiovascular Health Study. Diabetes 2001, 50: 2384-2389.

35. Bereczki D., Nagy E., Pal A. et al. Should Soluble CD40 Ligand Be Measured From Serum or Plasma Samples? Circulation 2002, 106: 2888-2893.

36. Biasucci L.M., Vitelli A., Liuzzo G. et al. Elevated levels of interleukin-6 in unstable angina. Circulation 1996, 4: 874-877.

37. Biemond B.J., Levi M., Coronel R. et al. Thrombolysis and reocclusion in experimental jugular vein and coronary artery thrombosis: effects of a PAI-1-neutralizing monoclonal antibody. Circulation 1995, 91: 1175-1181.

38. Blake G.J., Ostfeld R.J., Yucel E.K. et al. Soluble CD40 Ligand Levels Indicate Lipid Accumulation in Carotid Atheroma. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2003, 23: ell-el4.

39. Boyle J.J. Association of coronary plaque rupture and atherosclerotic inflammation. J.Pathol. 1997, 181 (1): 93-99.

40. Brand K., Fowler B.J., Edgington T. et al. Tissue factor mRNA in THP-1 monocytic cells is regulated at both transcriptional and posttranscriptional levels in response to lipopolysaccharide. Mol Cell Biol. 1991, 11: 4732-4738.

41. Braunwald E. Application of Current Guidelines to the Management of Unstable Angina and Non-ST-Elevation Myocardial Infarction. Circulation 2003, 108: 111-128.

42. Braunwald E. Unstable angina: a classification. Circulation 1993, 80: 410-414.

43. Burger P.C., Wagner D.D. Platelet P-selectin facilitates atherosclerotic lesion development. Blood. 2003, 101: 2661-2666.

44. Campos S.P, Baumann H. Insulin is a prominent modulator of the cytokine-stimulated expression of acute-phase plasma protein genes. Mol Cell Biol. 1992, 12: 1789-1797.

45. Casscells W., Naghavi M., Willerson J.T. Vulnerable Atherosclerotic Plaque A Multifocal Disease. Circulation 2003, 107: 2072-2075.

46. Cermak J., Key N.S., Bach R.R. et al. C-reactive protein induces human peripheral blood monocytes to synthesize tissue factor. Blood 1993, 82: 51320.

47. Chan F.K., Chun H.J., Zheng L. et al. A domain in TNF receptors that mediates ligand-independent receptor assembly and signaling. Science 2000, 288:2351-2354.

48. Chen M.C., Chang H.W., Wu C.J., et al. Percutaneous Transluminal Mitral Valvuloplasty Reduces Circulating Soluble CD40 Ligand in Rheumatic Mitral Stenosis. Chest 2005, 128: 36-41.

49. Chew D.P., Bhatt D.L., Sapp S., Topol E.J. Increased mortality with oral platelet glycoprotein Ilb/IIIa antagonists: a meta-analysis of phase III multicenter randomized trials. Circulation 2001, 103: 201-206.

50. Cipollone F., Ferri C., Desideri G. et al. Preprocedural Level of Soluble CD40L Is Predictive of Enhanced Inflammatory Response and Restenosis After Coronary Angioplasty. Circulation 2003, 108: 2776-2782.

51. Cipollone F., Mezzetti A., Porreca E. et al. Association Between Enhanced Soluble CD40L and Prothrombotic State in Hypercholesterolemia. Effects of Statin Therapy. Circulation 2002, 106: 399-402.

52. Cocks B.G., Malefyt R.W., Galizzi J.P. et al. IL-13 induces proliferation and differentiation of human В cells activated by the CD40 ligand. Int Immunol. 1993, 5: 657-663.

53. Coughlin S.R. Thrombin signalling and protease-activated receptors. Nature 2000, 407: 258-264.

54. Cunningham M.A., Romas P., Hutchinson P. et al. Tissue factor and factor Vila receptor/ligand interactions induce proinflammatory effects in macrophages. Blood 1999, 94: 3413-3420.

55. Cushman M., Lemaitre R., Kuller L. et al. Fibrinolytic activation markers predict myocardial infarction in the elderly: the Cardiovascular Health Study. Arterioscler Thromb Vase Biol. 1999; 19: 493- 498.

56. Damas J.K., Otterdal K., Yndestad A. et al. Soluble CD40 Ligand in Pulmonary Arterial Hypertension. Possible Pathogenic Role of the Interaction Between Platelets and Endothelial Cells. Circulation 2004, 110: 999-1005.

57. Danesh J., Whincup P., Walker M. et al. Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated meta-analyses. BMJ 2000, 321(7255): 199-204.

58. Desideri G., Ferri C. Effects of Obesity and Weight Loss on Soluble CD40L Levels. JAMA 2003, 289(14): 1781 1782.

59. Esmon C.T. New mechanisms for vascular control of inflammation mediated by natural anticoagulant proteins. J Exp Med. 2002, 196: 561-564.

60. Fateh-Moghadam S., Li Z., Ersel S. et al. Platelet Degranulation Is Associated With Progression of Intima-Media Thickness of the Common Carotid Artery in Patients With Diabetes Mellitus Type 2. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2005, 25: 1299.

61. De Feo P., Volpi E., Lucidi P. et al. Physiological increments in plasma insulin concentrations have selective and different effects on synthesis of hepatic proteins in normal humans. Diabetes 1993, 42: 995-1002.

62. Festa A., D'Agostino R.J., Howard G. et al. Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS). Circulation 2000, 102: 42-47.

63. Fitzgerald D.J., Roy L., Catella F. et al. Platelet activation in unstable coronary disease. N Engl J Med. 1986, 315: 983-989.

64. Folsom A.R., Nieto J., Sorlie P. et al. Helibacteria pylori seropositivity and coronary heart disease incidence. Circulation 1998, 98: 845-850.

65. Freedman J.E. CD40-CD40L and Platelet Function Beyond Hemostasis. Circ Res. 2003, 92: 944-946.

66. Freedman J.E., Loscalzo J. Platelet-Monocyte Aggregates Bridging Thrombosis and Inflammation. Circulation 2002, 105: 2130-2132.

67. Frohlich M., Imhof A., Berg G. et al. Association between C-reactive protein and features of the metabolic syndrome: a population-based study. Diabetes Care 2000, 23: 1835-1839.

68. Frostegard J., Ulfgren A.K., Nyberg P. et al. Cytokine expression in advanced human atherosclerotic plaques: dominance of pro-inflammatory (Thl) and macrophage-stimulating cytokines. Atherosclerosis 1999, 145 (1): 33-43.

69. Furman M.I, Benoit S.E., Barnard M.R. et al. Increased platelet reactivity and circulating monocyte-platelet aggregates in patients with stable coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 1998, 31: 352-358.

70. Futterman L.G., Lemberg L. Novel markers in the acute coronary sindrome: BNP, IL-6, PAPP-A. American Journal of Critical Care 2002, 11(2): 168-172.

71. Galis Z.S., Khatri J.J. Matrix metalloproteinases in vascular remodeling and atherogenesis: the good, the bad, and the ugly. Circ. Res. 2002, 90: 251-262.

72. Garlichs C.D., Eskafi S., Raaz D. et al. Patients with acute coronary syndromes express enhanced CD40 ligand/CD154 on platelets. Heart 2001, 86 : 649-655.

73. Garlichs C.D., John S., Schmeifler A. et al. Upregulation of CD40 and CD40 Ligand (CD 154) in Patients With Moderate Hypercholesterolemia. Circulation 2001, 104: 2395-2400.

74. Garlichs C.D., Kozina S., Fateh-Moghadam S. et al. Upregulation of CD40-CD40 Ligand (CD 154) in Patients With Acute Cerebral Ischemia. Stroke 2003, 34: 1412-1418.

75. Grange D.N, Vowinkel Т., Petnehazy T. Modulation of the Inflammatory Response in Cardiovascular Disease. Hypertension 2004, 43: 924-931.

76. Grewal I.S., Flavell R.A. CD40 and CD 154 in cell-mediated immunity. Annu Rev Immunol. 1998, 16: 111-135.

77. Grewal I.S., Flavell R.A. The CD40 ligand. Immunol Res. 1997, 16: 59-70.

78. Gupta S., Camm J. Chronic infection in the etiology of atherosclerosis the case for Chlamydia pneumoniae. Clin. Cardiol. 1997, 20: 110-118.

79. Hayes I.M., Jordan N.J., Towers S. et al. Human vascular smooth muscle cells express receptors for CC chemokines. Arterioscler Thromb Vase Biol. 1998, 18:397^103.

80. Hakonarson H., Kim C, Whelan R. et al. Bi-directional activation between human airway smooth muscle cells and T lymphocytes: role in induction of altered airway responsiveness. J Immunol. 2001, 166: 293-303.

81. Hamsten A., de Faire U., Walldius G. et al. Plasminogen activator inhibitor in plasma: risk factor for recurrent myocardial infarction. Lancet 1987, 2: 3-9.

82. Harding S.A., Sarma J., Josephs D.H. et al. Upregulation of the CD40/CD40 Ligand Dyad and Platelet-Monocyte Aggregation in Cigarette Smokers. Circulation 2004, 109: 1926-1929.

83. Haverkate F., Thompson S.G., Руке S.D., et al. Production of C-reactive protein and risk of coronary events in stable and unstable angina. European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities Angina Pectoris study group. Lancet 1997, 349: 462-466.

84. Hawiger J. Innate immunity and inflammation: a transcriptional paradigm.1.munol Res. 2001, 23: 99-109

85. Heeschen C., Dimmeler S., Hamm C.W. et al. Soluble CD40 Ligand in Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2003, 348: 1104-11.

86. Henn V., Slupsky J.R., Graefe M. et al. CD40 ligand on activated platelets triggers an inflammatory reaction of endothelial cells. Nature 1998, 391: 591— 594.

87. Henn V., Steinbach S., Buchner K. et al. The inflammatory reaction of CD40 ligand (CD154) expressed on activated human platelets is temporally limited by coexpressed CD40. Blood 2001, 98: 1047-1054.

88. Hollenbaugh D., Grosmaire L.S., Kullas C.D. et al. The human T cell antigen gp39, a member of the TNF gene family, is a ligand for the CD40 receptor: expression of a soluble form of gp39 with В cell co-stimulatory activity. EMBO J. 1992, 11:4313-4321.

89. Hollenbaugh D., Mischel-Petty N., Edwards C.P. et al. Expression of functional CD40 by vascular endothelial cells. J Exp Med. 1995, 182: 33^0.

90. Hostager B.S., Hsing Y., Harms D.E., Bishop G.A. Different CD40 mediated signaling events requires distinct CD40 structural features. J Immunol. 1996, 157: 1047-1053.

91. Huo Y., Schober A., Forlow S.B. et al. Circulating activated platelets exacerbate atherosclerosis in mice deficient in apolipoprotein E. Nat Med. 2003, 9: 61-67.

92. Ikeda H., Takajo Y., Ichiki K. et al. Increased soluble form of P-selectin in patients with unstable angina. Circulation 1995, 92: 1693-1696.

93. Inser J.M., Kearney M., Bortman S. et al. Apoptosis in human atherosclerosis and restenosis. Circulation 1995, 91: 2703 2711.

94. Inui S., Kaisho Т., Kikutani H. et al. Identification of the intracytoplasmic region essential for signal transduction through а В cell activation molecule, CD40. Eur J Immunol. 1990, 20: 1747-1753.

95. Inwald D.P., McDowall A., Peters M.J. et al. CD40 Is Constitutively Expressed on Platelets and Provides a Novel Mechanism for Platelet Activation. Circ Res. 2003, 92: 1041-1048.

96. Jonasson L., Holm J., Skalli O. et al. Regional accumulations of T cells, macrophages, and smooth muscle cells in the human atherosclerotic plaque. Arteriosclerosis. 1986, 6: 131-138.

97. Jones A., Geczy C.L. Thrombin and factor Xa enhance the production of interleukin-1. Immunology. 1990, 71: 236-241.

98. De Jonge E., Friederich P.W., Levi M. et al. Activation of coagulation by administration of recombinant factor Vila elicits interleukin-6 and interleukin-8 release in healthy human subjects. Clin Diagn Lab Immunol. 2003, 10: 495497.

99. Karmann K., Hughes C.C., Schechner J. et al. CD40 on human endothelial cells: inducibility by cytokines and functional regulation of adhesion molecule expression. Proc Natl Acad Sci U S A 1995, 92: 4342-4346.

100. Khurana R., Moons L., Shafi S. et al. Placental Growth Factor Promotes Atherosclerotic Intimal Thickening and Macrophage Accumulation. Circulation 2005, 111: 2828-2836.

101. Kiener P.A., Moran-Davis P., Rankin B.M. et al. Stimulation of CD40 with purified soluble gp39 induces proinflammatory responses in human monocytes. J Immunol. 1995, 155: 4917-4925.

102. Klein D., Barbe-Tuana F., Pugliese A. et al. A functional CD40 receptor is expressed in pancreatic beta cells. Diabetologia 2005, 48: 268-276

103. Koenig W., Lowel H., Baumert J., Meisinger C. C-Reactive Protein Modulates Risk Prediction Based on the Framingham Score Implications for Future Risk Assessment: Results From a Large Cohort Study in Southern Germany. Circulation 2004, 109: 1349-1353.

104. Kooten C., Banchereau J. CD40-CD40 ligand. Journal of Leukocyte Biology 2000, 67: 2-17.

105. Kuijper P.H., Torres G.H.I., van der Linden J.A. et al. Platelet-dependent primary hemostasis promotes selectin- and integrin-mediated neutrophil adhesion to damaged endothelium under flow conditions. Blood 1996, 87: 3271-3281.

106. Kushner I. Regulation of the acute phase response by cytokines. Perspect Biol Med. 1993,36:611-622.

107. Lawrence J.B., Oxvig C., Overgaard M.T. et al. The insulin-like growth factor (IGF)-dependent IGF binding protein-4 protease secreted by human fibroblasts is pregnancy-associated plasma protein-A Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96:3149-3153.

108. De Lemos J.A., Zirlik A., Scho" nbeck U. et al. Associations Between Soluble CD40 Ligand, Atherosclerosis Risk Factors, and Subclinical Atherosclerosis

109. Results from the Dallas Heart Study. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2005, 25: 2192-2196.

110. Levi M., ten Cate H. Disseminated intravascular coagulation. N Engl J Med. 1999, 341: 586-592.

111. Levi M., van der Poll Т., Buller H.R. Bidirectional Relation Between Inflammation and Coagulation. Circulation 2004, 109: 2698-2704.

112. Levi M., van der Poll Т., ten Cate H. et al. The cytokine-mediated imbalance between coagulant and anticoagulant mechanisms in sepsis and endotoxaemia. Eur J Clin Invest. 1997, 27: 3-9.

113. Li D., Liu L., Chen H. et al. LOX-1, an Oxidized LDL Endothelial Receptor, Induces CD40/CD40L Signaling in Human Coronary Artery Endothelial Cells. Arterioscler Thromb Vase. Biol. 2003, 23: 816-821.

114. Li S.H., Szmitko P.E., Weisel R.D. et al. C-reactive protein upregulates complement-inhibitory factors in endothelial cells. Circulation 2004, 109: 833836.

115. Libby P. Current concepts of the pathogenesis of the acute coronary syndromes. Circulation 2001, 104: 365-72.

116. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 2002, 420: 868-874.

117. Libby P., Ridker P.M., Maseri A. Inflammation and Atherosclerosis. Circulation 2002, 105: 1135-1143.

118. Libby P., Simon D.I. Inflammation and Thrombosis The Clot Thickens. Circulation 2001, 103: 1718.

119. Lim H.S., Blann A.D., Lip G.Y.S. Soluble CD40 Ligand, Soluble P-Selectin, Interleukin-6, and Tissue Factor in Diabetes Mellitus. Relationships to Cardiovascular Disease and Risk Factor Intervention. Circulation 2004, 109: 2524-2528.

120. Lindahl В., Toss H., Siegbahn A. et al. Markers of myocardial damage and inflammation in relation to long-term mortality in unstable coronary artery disease. N. Eng. J. Med. 2000, 343: 1139-1147.

121. Locksley R., Killeen N., Lenardo M. The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology. Cell 2001, 104: 487-501.

122. Lund J., Qin Q.P., Ilva T. et al. Circulating Pregnancy-Associated Plasma Protein A Predicts Outcome in Patients With Acute Coronary Syndrome but No Troponin I Elevation. Circulation 2003, 108: 1924-1926.

123. Lutgens E., Cleutjens K.B., Heeneman S. et al. Both early and delayed anti-CD40L antibody treatment induces a stable plaque phenotype. Proc Natl Acad Sci USA 2000, 97: 7464-7469.

124. Lutgens E., Gorelik L., Daemen M.J. et al. Requirement for CD 154 in the progression of atherosclerosis. Nat Med. 1999,5: 1313-1316.

125. Mach F., Schonbeck U., Sukhova G.K. et al. Reduction of atherosclerosis in mice by inhibition of CD40 signalling. Nature 1998, 394: 200-203.

126. Mach F., Scho'nbeck U., Bonnefoy J.Y. et al. Activation of monocyte/macrophage functions related to acute atheroma complication by ligation of CD40: induction of collagenase, stromelysin, and tissue factor. Circulation 1997, 96: 396 -399.

127. Marx N., Imhof A., Froehlich J. et al. Effect of Rosiglitazone Treatment on Soluble CD40L in Patients With Type 2 Diabetes and Coronary Artery Disease. Circulation 2003, 107: 1954-1957.

128. Maseri A., Clanflone D. Inflammation in acute coronary syndromes. Eur Heart Journal Supplements 2002, 4: 8-12.

129. Massberg S., Brand K., Gruener S. et al. A critical role of platelet adhesion in the initiation of atherosclerotic lesion formation. J Exp Med. 2002, 196: 887896.

130. Mendall M.A., Patel P., Ballam L. et al. С Reactive protein and its relation to cardiovascular risk factors: a population based cross sectional study. BMJ. 1996,312: 1061-1065.

131. Morris A.E., Remmele R.L.J., Klinke R. et al. Incorporation of an isoleucine zipper motif enhances the biological activity of soluble CD40L (CD 154). J Biol Chem. 1999, 274: 418-423.

132. Murakami K., Okajima K., Uchiba M. et al. Activated protein С attenuates endotoxin-induced pulmonary vascular injury by inhibiting activated leukocytes in rats. Blood 1996, 87: 642-647

133. Nannizzi-Alaimo L.,. Alves V.L., Phillips D.R. Inhibitory Effects of Glycoprotein Ilb/IIIa Antagonists and Aspirin on the Release of Soluble CD40 Ligand During Platelet Stimulation. Circulation 2003, 107: 1123-1128.

134. Nawroth P.P., Stern D.M. Modulation of endothelial cell hemostatic properties by tumor necrosis factor. J Exp Med. 1986, 163: 740-745.

135. Novo S., Basili S., Tantillo R. et al. Soluble CD40L and Cardiovascular Risk in Asymptomatic Low-Grade Carotid Stenosis. Stroke 2005, 36: 673.

136. Okajima К. Regulation of inflammatory responses by natural anticoagulants. Immunol Rev. 2001, 184: 258-274.

137. Ostrovsky L., King A.J., Bond S. et al. A juxtacrine mechanism for neutrophil adhesion on platelets involves platelet-activating factor and a selectin-dependent activation process. Blood 1998, 91: 3028-3036.

138. Ott I., Neumann F.J., Gawaz M. et al. Increased neutrophil-platelet adhesion in patients with unstable angina. Circulation 1996, 94: 1239-1246.

139. Overgaard M.T., Boldt H.B., Laursen L.S. et al. Pregnancy-associated Plasma Protein-A2 (PAPP-A2), a Novel Insulin-like Growth Factor-binding Protein-5 Proteinase. J Biol Chem. 2001, 276 (24): 21849-21853.

140. Oxvig C., Sand O., Kristensen T. et al. Isolation and characterization of circulating complex between human pregnancy-associated plasma protein-A and proform of eosinophil major basic protein. Biochim Biophys Acta 1994, 1201:415-23.

141. Pasceri V., ChangJ., Willerson J.T., Yeh E.T.H. Modulation of C-reactive protein-mediated monocyte chemoattractant protein-1 induction in human endothelial cell-s by anti-atherosclerosis drugs. Circulation 2001, 103: 25312534.

142. Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T.H. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells. Circulation 2000, 102: 2165-2168.

143. Paulie S., Ehlin-Henriksson В., Mellstedt H. et al. A p50 surface antigen restricted to human urinary bladder carcinomas and В lymphocytes. Cancer Immunol Immunother. 1985, 20: 23-28.

144. Pickup J.C., Crook M.A. Is type II diabetes mellitus a disease of the innate immune system? Diabetologia 1998, 41: 1241-1248.

145. Pickup J.C., Mattock M.B., Chusney G.D. et al. NIDDM as a disease of the innate immune system: association of acute-phase reactants and interleukin-6 with metabolic syndrome X. Diabetologia 1997, 40: 1286-1292.

146. Pinchuk L.M., Klaus S.J., Magaletti D.M. et al. Functional CD40 ligand expressed by human blood dendritic cells is up-regulated by CD40 ligation. J Immunol. 1996, 157:4363-4370.

147. Van der Poll Т., de Jonge E., Levi M. Regulatory role of cytokines in disseminated intravascular coagulation. Semin Thromb Hemost. 2001, 27: 639-651.

148. Pradhan A.D., LaCroix A.Z., Langer R.D. et al. Tissue Plasminogen Activator Antigen and D-Dimer as Markers for Atherothrombotic Risk Among Healthy Postmenopausal Women. Circulation 2004, 110: 292-300.

149. Prescott S.M., Mclntyre T.M., Zimmerman G.A., Stafforini D.M. Sol Sherry Lecture in Thrombosis Molecular Events in Acute Inflammation. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2002, 22: 727-733.

150. Pullen S.S., Labadia M.E., Ingraham R.H. et al. High-affinity interactions of tumor necrosis factor receptor-associated factors (TRAFs) and CD40 require TRAF trimerization and CD40 multimerization. Biochemistry 1999, 38: 10168-10177.

151. Qin Q.P., Kokkala S., Lund J. et al. Molecular Distinction of Circulating Pregnancy-Associated Plasma Protein A in Myocardial Infarction and Pregnancy. Clinical Chemistry 2005, 51: 75-83.

152. Rauch U., Osende J.I., Fuster V. et al. Thrombus formation on atherosclerotic plaques: pathogenesis and clinical consequences. Ann Intern Med. 2001, 134: 224-238

153. Resch Z.T., Chen B.K., Bale L.K. et al. Pregnancy-Associated Plasma Protein A Gene Expression as a Target of Inflammatory Cytokines. Endocrinology 2004,145: 1124-1129.

154. Ridker P.M. Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention. Circulation 2003, 107: 363-369.

155. Ridker P.M. High-sensitivity C-reactive protein: potential adjunct for global risk assessment in the primary prevention of cardiovascular disease. Circulation 2001, 103: 1813-1818.

156. Ridker P.M. Inflammation, infection and cardiovackular risk: How good in clinical evidence? Circulation 1998, 98:

157. Ridker P.M., Buring J.E., Shih J. et al. Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women. Circulation 1998, 98: 731-733.

158. Ridker P.M., Cook N. Clinical Usefulness of Very High and Very Low Levels of C-Reactive Protein Across the Full Range of Framingham Risk Scores. Circulation 2004, 109: 1955-1959.

159. Ridker P.M., Cushman M., Stampfer M.J. et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med. 1997, 336: 973-979.

160. Ridker P.M., Glynn R.J., Hennekens C.H. C-reactive protein adds to the predictive value of total and HDL cholesterol in determining risk of first myocardial infarction. Circulation 1998, 97: 2007-2011.

161. Rosenfeld M.E. Cellular mechanisms in the development of atherosclerosis. Diabetes Res Clin Pract. 1996, 30 (suppl): 1-11.

162. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease. N Engl J Med 1999, 340:115.126.

163. Sanguigni V., Pignatelli P., Lenti L. et al. Short-Term Treatment With Atorvastatin Reduces Platelet CD40 Ligand and Thrombin Generation in Hypercholesterolemic Patients. Circulation 2005, 111: 412-419.

164. Santilli F., Davi G., Consoli A. et al. Thromboxane-Dependent CD40 Ligand Release in Type 2 Diabetes Mellitus. J. Am. Coll. Cardiol. 2006, 47: 391-397.

165. Schecter A.D., Giesen P.L., Taby O. et al. Tissue factor expression in human arterial smooth muscle cells: TF is present in three cellular pools after growth factor stimulation. J Clin Invest. 1997, 100: 2276-2285.

166. Schmidt M.I., Duncan B.B., Sharrett A.R. et al. Markers of inflammation and prediction of diabetes mellitus in adults (Atherosclerosis Risk in Communities study): a cohort study. Lancet 1999, 353: 1649-1652.

167. Schoenhagen P., Tuzcu E.M., Ellis S.G. Plaque Vulnerability, Plaque Rupture, and Acute Coronary Syndromes. Circulation 2002, 106: 760-762.

168. Schonbeck U., Gerdes N., Varo N. et al. Oxidized Low-Density Lipoprotein Augments and 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl Coenzyme A Reductase Inhibitors Limit CD40 and CD40L Expression in Human Vascular Cells. Circulation 2002, 106: 2888-2893.

169. Schonbeck U., Libby P. CD40 Signaling and Plaque Instability. Circ Res. 2001, 89: 1092-1103.

170. Schonbeck U., Libby P. The CD40/CD154 receptor/ligand dyad. Cell Mol Life Sci. 2001, 58: 4^43.

171. Schonbeck U., Mach F., Libby P. CD 154 (CD40 ligand). Int J Biochem. Cell Biol. 2000,32: 687-693.

172. Schonbeck U., Mach F., Sukhova G.K. et al. Expression of stromelysin-3 in atherosclerotic lesions: regulation via CD40-CD40 ligand signaling in vitro and in vivo. J Exp Med. 1999, 189: 843-853.

173. Scho'nbeck U., Mach F., Sukhova G.K. et al. Regulation of matrix metalloproteinase expression in human vascular smooth muscle cells by Tlymphocytes: a role for CD40 signaling in plaque rupture? Circ Res. 1997, 81: 448-454.

174. Schonbeck U., Sukhova G.K., Shimizu K. et al. Inhibition of CD40 signaling limits evolution of established atherosclerosis in mice. Proc Natl Acad Sci U S A 2000, 97: 7458-7463.

175. Schonbeck U., Varo N., Libby P. et al. Soluble CD40L and Cardiovascular Risk in Women. Circulation 2001, 104: 2266-2268.

176. Seko Y., Takahashi N., Ishiyama S. et al. Expression of Costimulatory Molecules B7-1, B7-2, and CD40 in the Heart of Patients With Acute Myocarditis and Dilated Cardiomyopathy. Circulation 1998, 97: 637-639.

177. Semb A.G., van Wissen S., Ueland T. et al. Raised serum levels of soluble CD40 ligand in patients with familial hypercholesterolemia: downregulatory effect of statin therapy. Journal of the American College of Cardiology 2003, 41: Issue 2, 275-279

178. Simon D.I., Chen Z., Xu H. et al. Platelet glycoprotein lb alpha is a counterreceptor for the leukocyte integrin Mac-1 (CD1 lb/CD18). J Exp Med. 2000, 192: 193-204.

179. Smiley S.T., King J.A., Hancock W.W. Fibrinogen stimulates macrophage chemokine secretion through toll-like receptor 4. J Immunol. 2001, 167: 28872894.

180. Szaba F.M., Smiley S.T. Roles for thrombin and fibrin(ogen) in cytokine/chemokine production and macrophage adhesion in vivo. Blood 2002, 99: 1053-1059.

181. Szmitko P.E., Wang C.H., Weisel R.D. et al. New Markers of Inflammation and Endothelial Cell Activation. Part I. Circulation 2003, 108: 1917-1923.

182. Ueland Т., Aukrust P., Yndestad A. et al. Soluble CD40 ligand in acute and chronic heart failure. European Heart Journal 2005, 26 (11): 1101-1107.

183. Urbich C., Dernbach E., Aicher A. et al. CD40 ligand inhibits endothelial cell migration by increasing production of endothelial reactive oxygen species.

184. Circulation 2002, 106: 981-986.

185. Uysal K.T., Wiesbrock S.M., Marino M.W., Hotamisligil G.S. Protection from obesity-induced insulin resistance in mice lacking TNF-alpha function. Nature 1997,389: 610-614.

186. Varo N., Vicent D., Libby P. et al. Elevated Plasma Levels of the Atherogenic Mediator Soluble CD40 Ligand in Diabetic Patients. Circulation 2003, 107: 2664-2669.

187. Varo N., de Lemos J.A., Libby P. et al. Soluble CD40L Risk Prediction After Acute Coronary Syndromes. Circulation 2003, 108: 1049-1052.

188. Ventre J., Doebber Т., Wu M. et al. Targeted disruption of the tumor necrosis factor-alpha gene, metabolic consequences in obese and nonobese mice. Diabetes 1997, 46: 1526-1531.

189. Verma S., Szmitko P.E., Yeh E.T.H. C-Reactive Protein Structure Affects Function. Circulation 2004, 109: 1914-1917.

190. Verma S., Yeh E.T.H. C-reactive protein and atherothrombosis—beyond a biomarker: an actual partaker of lesion formation. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003, 285: R1253-R1256.

191. Vinik A.I., Erbas Т., Park T.S. et al. Platelet dysfunction in type 2 diabetes. Diabet Care. 2001, 24: 1476-1485.

192. Wagner D.D. New Links Between Inflammation and Thrombosis Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2005, 25(7): 1321 1324.

193. Wagner D.D., Burger P.C. Platelets in inflammation and thrombosis. ATVB Conference Plenary Lecture. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2003, 23: 2131— 2137.

194. Wald N.J., Watt H.C., Hackshaw A.K. Integrated screening for Down's syndrome on the basis of tests performed during the first and second trimesters. N Engl J Med 1999, 341: 461-467.

195. Willerson J.T., Ridker P.M. Inflammation as a Cardiovascular Risk Factor. Circulation 2004, 109:11-2-11-10.

196. Williams K.J., Tabas I. The response-to-retention hypothesis of atherogenesis reinforced. Curr Opin Lipidol. 1998, 9: 471-474.

197. Yellin M.J., Brett J., Baum D. et al. Functional interactions of T cells with endothelial cells: the role of CD40L-CD40-mediated signals. J Exp Med. 1995, 182:1857-1864.

198. Zimmerman G.A., Mclntyre T.M., Prescott S.M. et al. The platelet-activating factor signaling system and its regulators in syndromes of inflammation and thrombosis. Crit Care Med. 2002, 30: S 294-S 301

199. Zwaka T.P., Hombach V., Torzewski J. C-reactive proteinmediated low density lipoprotein uptake by macrophages: implications for atherosclerosis. Circulation 2001, 103: 1194-1197.