Активность воспаления, неоангиогенеза, тромбообразования и эндогенной деструкции при атеросклерозе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, доктор медицинских наук Шевченко, Алексей Олегович

• Шевченко, Алексей Олегович
• доктор медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Шевченко, Алексей Олегович

Глава 1. Активность воспаления при атеросклерозе (обзор литературы)

1.1. Воспаление и атеросклероз

1.2. Активность воспаления и процессы эндогенной деструкции атеросклеротической бляшки

1.3. Маркеры воспаления у больных атеросклерозом коронарных и периферических артерий .4. Ассоциированный с беременностью протеин плазмы РАРР-А.

1.5. Неоангиогенез и прогрессирование атеросклеротической бляшки.

1.6. Неоваскуляризация и активность воспаления при атеросклерозе.

1.7. Взаимодействие между факторами воспаления и свертывания крови

1.8. Роль системы CD40/CD40L в патогенезе атеросклероза и атеротромбоза

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Активность воспаления, неоангиогенеза, тромбообразования и эндогенной деструкции при атеросклерозе»

Несмотря на определенные успехи в лечении заболеваний, в основе патогенеза которых лежит атеросклероз, в настоящее время они остаются самыми распространенными, а смертность, обусловленная острыми атеротромботическими событиями, самой высокой по сравнению с другими причинами смерти. В настоящее время стало очевидно, что воспаление играет ведущую роль на всех этапа атеросклеротического процесса, инициируя начальные изменения, способствуя прогрессированию и развитию осложнений. При активации воспаления усиливается протеолитическая активность макрофагов, что приводит к коллагенолизу фиброзной покрышки, защищающей кровь от высокотромбогенных субстанций липидного ядра. Истончение, потеря прочности и повреждение фиброзной покрышки атеросклеротической бляшки под влиянием воспалительных процессов -наиболее частая причина осложнений коронарного атеросклероза.

В последние годы большой интерес вызывает выявление у больных атеросклерозом коронарных, мозговых и периферических артерий в крови биохимических маркёров, отражающих активность различных процессов, происходящих в атеросклеротических бляшках. Среди них маркёры, характеризующие активность сосудистого воспаления (СРБ, sVCAM-1, ИЛ-6, неоптерин и др.), а также недавно обнаруженные маркеры неоангиогенеза (PLGF), эндогенной деструкции (РАРР-А), тромбообразования (CD40/CCD40L).

Ассоциированный с беременностью протеин плазмы-А (РАРР-А) представляет собой циркулирующий в крови белок, относящийся к группе цинксодержащих металлопротеиназ. Было установлено, что содержание РАРР-А в поврежденных атеросклеротических бляшках в несколько раз выше, чем в стабильных бляшках. У больных острым коронарным синдромом уровень РАРР-А выше, чем у больных стабильной стенокардией. Предполагают, что уровень этого белка в крови может отражать активность процессов эндогенной деструкции бляшки и служить предиктором неблагоприятного прогноза больных ИБС.

Установлено, что неоангиогенез способствует прогрессированию атеросклеротических бляшек и является ключевым фактором, приводящим к дестабилизации и повреждению атеросклеротической бляшки. Инициация неоангиогенеза связана с активацией локального воспаления, привлечением активных клеток воспаления и разрушением межклеточного матрикса. В результате неоваскуляризации в атеросклеротической бляшке возникают сосуды, склонные к разрывам. Кровоизлияние внутрь атеросклеротической бляшки являются одним из основных механизмов, приводящих к быстрому увеличению её размера или повреждению. Плацентарный фактор роста (P1GF), открытый в 1991 году, был одним из первых обнаруженных белков семейства сосудистых эндотелиальных факторов роста (VEGF). Установлено, что белки семейства VEGF, включая P1GF, являются ключевыми факторами ангиогенеза, участвующими в васкуляризации атеросклеротических бляшек и их определение может использоваться в качестве маркёров активности неоангиогенеза.

Важную роль в развитии как ранних атеросклеротических изменений и их прогрессировании, так и в возникновении поздних острых тромботических осложнений играет сигнальная система CD40/CD40L. Будучи фактором активации тромбоцитов, растворимая форма лиганда CD40 (sCD40L) уникальна тем, что может являться маркером, как тромбоза, так и воспаления и может рассматриваться как показатель нестабильности атеросклеротической бляшки.

Цель исследования:

Определить значение маркеров и факторов воспаления, ангиогенеза, эндогенной деструкции и тромбообразования в клинических проявлениях атеросклероза, диагностике, прогнозе и оценке эффективности лечения больных с различной локализацией атеросклеротического процесса.

Задачи исследования:

1. Оценить содержание маркеров воспаления: белков острой фазы (С-реактивного белка, гаптоглобина, церулоплазмина, фибриногена), провоспалительных цитокинов (интерлейкина-6, ФНО-а), молекул клеточной адгезии (sVCAM-1), индикатора активации макрофагов (неоптерина) и антифосфолипидных антител (IgG - антител к кардиолипину) у больных с коронарным атеросклерозом и выявить их связь с клиническими проявлениями сердечно-сосудистых заболеваний.

2. Оценить толщину комплекса интима-медиа общей сонной артерии и изучить связь этого показателя с уровнями маркеров воспаления, эндогенной деструкции, тромбообразования и неоангиогенеза в плазме крови больных ИБС.

3. На основании результатов вскрытия, морфометрического и патоморфологического исследования коронарных, сонных и мозговых артерий у лиц, умерших на фоне острых атеротромботических событий, выявить связь морфологических изменений с уровнями маркеров воспаления в крови.

4. Определить уровни ассоциированного с беременностью протеина плазмы РАРР-А у больных различными формами ИБС и охарактеризовать диагностическое значение этого маркера у больных с острым коронарным синдромом.

5. Оценить содержание маркера воспаления и активации тромбоцитов растворимой формы лиганда CD40 у больных различными формами ИБС и выявить его связь с клиническими проявлениями сердечнососудистых заболеваний.

6. С использованием результатов коронароангиографического исследования оценить степень выраженности атеросклероза коронарных артерий и изучить её связь с уровнями маркеров воспаления и растворимой формы лиганда CD40 в плазме крови больных ИБС.

7. Определить содержание фактора неоартериогенеза плацентарного фактора роста P1GF у больных различными формами ИБС.

8. Изучить связь уровней маркеров воспаления с выживаемостью без нежелательных сердечно-сосудистых событий у больных ИБС.

9. Оценить влияние симвастатина на уровни маркеров воспаления и тромбообразования у больных ИБС.

Научная новизна

Впервые проведен анализ содержания в плазме крови двенадцати маркеров, отражающих активность воспаления, тромбообразования, неоангиогенеза и эндогенной деструкции. Выявлена и охарактеризована связь указанных маркеров с клиническими проявлениями коронарного атеросклероза и отдаленным прогнозом больных ИБС.

Впервые на основании клинического, лабораторного, ультразвукового, коронароангиографического, патоморфологического и морфометрического исследований получены доказательства системности атеросклеротического процесса, сопровождающегося острыми мультифокальными изменениями атеросклеротических бляшек. Выявлены предвестники легкоранимости атеросклеротических бляшек и определены признаки повышенного риска осложнений у больных с различными формами ИБС на основе лабораторных показателей.

Установлено, что активность воспаления при атеросклерозе является основным патологическим процессом, ведущим к повреждению атеросклеротических бляшек, который не зависит от степени сужения просвета артерии и тяжести клинических проявлений, обусловленных такими сужениями. Новыми являются данные о прогностическом значении маркеров воспаления, тромбообразования и неоангиогенеза у больных с различным формами ИБС.

Практическая значимость

Результаты исследования могут служить основанием для выявления больных с повышенным риском нежелательных острых атеротромботических событий. Практическое значение имеют выработанные в ходе исследования рекомендации по использованию результатов новых лабораторных тестов при прогнозировании, наблюдении и лечении больных коронарным атеросклерозом.

Установленный в настоящей работе факт отсутствия связи между степенью сужения просвета коронарных артерий, тяжестью клинических проявлений (функциональный класс стенокардии), с одной стороны, и выраженностью активности воспаления, неоангиогенеза, эндогенной деструкции, с другой стороны, а также данные о наибольшей частоте повреждений, наблюдающихся в бляшках с небольшой степенью сужения просвета артерий показывают, что степень стеноза коронарных артерий не является фактором, существенно определяющим риск повреждения атеросклеротической бляшки. Выявление лиц с высокой вероятностью развития острого атеротромботического события в первую очередь должно основываться не на основании определения степени сужения просвета артерии атеросклеротическим процессом, а на данных выраженности активности воспаления и сопровождающих её процессов неоангиогенеза и эндогенной деструкции, которые не зависят от величины атеросклеротической бляшки.

Обнаруженная в работе мультифокальность патологических изменений при атеросклерозе, характеризующаяся тем, что на фоне высокой активности воспаления процессы неоангиогенеза и эндогенной деструкции часто возникают одновременно в нескольких атеросклеротических бляшках, позволяет сделать важный для практики вывод: выявление высокой активности воспаления указывает на риск развития рецидива атеротромботического события или возникновения повторного события в сосудистых областях, относящихся к различным бассейнам кровоснабжения.

Результаты исследования могут быть использованы при определении эффективности лечения больных ишемической болезнью сердца, в том числе препаратами, обладающими противовоспалительным действием.

Положения, выдвигаемые на защиту

1. Циркулирующие в крови факторы воспаления, неоангиогенеза, тромбообразования и эндогенной деструкции непосредственно участвуют в патогенезе атеросклероза и развитии острых атеротромботических событий; их концентрация отражает степень распространенности и активности заболевания, свидетельствуя о системности и воспалительном характере атеросклероза.

2. При остром коронарном синдроме (ОКС) в плазме крови повышены уровни маркеров воспаления, тромбообразования и эндогенной деструкции. Определение повышенных (> 10 мМЕ/л) уровней РАРР-А в крови может использоваться как высокочувствительный и специфичный тест для диагностики острого коронарного синдрома.

3. У больных ОКС или острым нарушением мозгового кровообращения клиническая картина заболевания обусловлена острыми изменениями в «причинной» артерии, при этом могут иметь место множественные (мультифокальные) острые изменения в анатомически отдаленных друг от друга коронарных, церебральных и периферических артериях, которые клинически могут иметь бессимптомный характер; количество фокусов с повреждением бляшек кореллирует с активностью воспаления.

4. Уровни маркёров воспаления не связаны со степенью сужения коронарных артерий и наибольшая частота повреждений наблюдается в атеросклеротических бляшках, суживающих просвет артерий в небольшой степени, что свидетельствует о большой значимости определения маркёров активности воспаления и связанных с ним маркёров ангиогенеза и эндогенной деструкции для оценки риска развития острого атеротромботического события.

5. У больных стабильной стенокардией напряжения уровни маркеров воспаления и тромбообразования в плазме крови связаны с распространённостью атеросклеротического поражения коронарных артерий, характеризующийся ангиографическими показателями - индексом распространенности, и сосудистым индексом; показатель толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии связан с уровнями маркёров воспаления и неоангиогенеза, что указывает на наличие связи между активностью воспаления и процессами, лежащими в основе прогрессирования атеросклероза, сопровождающимися расширением патологических изменений в сосудистой стенке и вовлечением в патологический процесс новых сосудистых областей.

6. Терапия симвастатином сопровождается противовоспалительным действием, которое проявляется раньше и вне зависимости от гиполипидемнческого эффекта.

7. Измерение уровней маркеров воспаления, тромбообразования, неоангиогенеза и эндогенной деструкции в крови позволяет идентифицировать больных с повышенным риском развития сердечнососудистых осложнений и является основанием для индивидуально обоснованной терапии и контроля её эффективности.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 83 научные работы, из них 10 статей в центральных рецензируемых журналах, 12 - в зарубежных изданиях, 5 монографий, 1 методические рекомендации.

Апробация работы

Апробация работы состоялась 26 октября 2006 года на межкафедральной научной конференции кафедр кардиологии Факультета усовершенствования врачей, патологической анатомии, гастроэнтерологии ФУВ ГОУ ВПО Российского Государственного Медицинского Университета Росздрава и Клинической больницы Управления делами Президента РФ.

Материалы и основные положения работы доложены и обсуждены: на всероссийских конгрессах Российского научного общества кардиологов (2003, 2004, 2005, 2006 гг), «Человек и лекарство» (2005, 2006 гг), Всероссийских съездах сердечно-сосудистых хирургов (2005, 2006 гг), на региональных конференциях и семинарах, в г. Липецке (2004 г), Челябинске (2005 г), а также на XV и XVI Европейских конгрессах по клинической химии и лабораторной медицине в Барселоне, Испания (IFCC-FESCC, European Congress of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine Barselona, Spain, 1.06. - 6.06. 2003 г), в Глазго, Великобритания (IFCC-FESCC European Congress of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine 8.05. - I2,b may 2005, Glasgow); на конференции по сердечной недостаточности Европейского Общества Кардиологов 13 июня 2004 в г. Вроцлав, Польша (Heart Failure Update 2004, 12-15 June 2004, Wroclaw, Poland); на 5-й, 6-й и 7-й ежегодных конференциях Американской Ассоциации Сердца «Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология» в г. Сан-Франциско, Калифорния, США (5th Annual Conference on Atherosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 6-8 May 2004, San Francisco, CA); в Вашингтоне, CILIA (6th Annual Conference on Atherosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 2005, Washington, DC), в Денвере, США (7lh Annual Conference on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology, 27-29 April, 2006, Denver, CO).

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики больных и методов исследования, 9 глав результатов собственных исследований, обсуждения результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 274 ссылки на 61 отечественных и 213 зарубежных источников. Работа изложена на 270 страницах машинописного текста, иллюстрирована 49 таблицами и 97 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Шевченко, Алексей Олегович

ВЫВОДЫ

1. Уровни маркёров воспаления, неоангиогенеза, тромбообразовання и эндогенной деструкции отражают степень активности патологических процессов, происходящих при атеросклерозе и приводящих к разрушению структуры атеросклеротической бляшки и развитию острого атеротромботического события.

1. Показатель толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии корелднрует с уровнями С-реактивного белка, сосудистых молекул клеточной адгезии sVCAM-I, неоптерина и плацентарного фактора роста PIGF, что может служить свидетельством участия маркеров воспаления и неоартерногемеза в ремоделнрованнн артериальной стенки при атеросклерозе.

3. У больных, умерших на фоне острого атеротромботического события (мозгового инсульта или острого коронарного синдрома), обнаруживаются множественные острые изменения в коронарных, мозговых и периферических артериях. Количество участков (фокусов) с признаками острых изменений кореллирует с уровнями С-реактивного белка в крови. Наибольшая частота повреждений наблюдается н атеросклеротнческих бляшках, суживающих просвет артерии в небольшой степени (менее 50% просвета артерии).

4. У больных коронарным атеросклерозом уровни маркёров воспаления - С-реактивного белка, растворимой формы молекулы сосудистой адгезии ($VCAM-t), ИЛ-6, нсогггернна и фибриногена достоверно выше, а церулоплазмнна - ниже, чем у здоровых лиц, Уровни маркеров воспаления - СРБ, sVCAM-I, ИЛ-6. неоптерина не зависят от возраста, пола, индекса массы тела, уровней в крови общего холестерина, ЛГТНП, ЛПВП, наличия артериальной гипертонии и сахарного диабета.

5. У больных острым коронарным синдромом уровни С-реактивного белка, растворимой формы молекулы сосудистой адгезии ($VCAM-J),

ИЛ-6 н неоггтеригга выше, а церулоплазмнна - ниже, чем у больных стабильной стенокардией, что свидетельствует об участии воспаления в ризвнтнн острых процессов при ИБС.

6. У здоровых лиц и больных стабильной стенокардией напряжения уровни РАРР-А в плазме крови достоверно не различаются; у больных с острым коронарным синдромом они достоверно выше. Уровни РАРР-А в плазме крови не связаны с возрастом, полом, индексом массы тела, уровнями лнпидов в крови, наличием артериальной гипертонии и сахарного диабета, ко кореллируют с уровнями маркеров воспаления -СРБ и ИЛ-б. У больных инфарктом миокарда уровни РАРР-А выше, чем у больных нестабильной стенокардией.

7. Величина уровня РАРР-А в плазме крови является чувствительным и специфичным маркером острого коронарного синдрома: при использовании в качестве диагностического порогового уровня РАРР-А значения [0 мМЕ/я чувствительность метода составляет 80%, а специфичность - 68%.

8. Концентрация растворимого лиганда СЕМО у больных ИБС выше, чем у здоровых лиц, не различается у больных различными клиническими формами ИБС, Уровни растворимого лиганда CD40 выше у больных ИБС и сахарным диабетом 2 типа, но не кореллируют с уровнями глюкозы в крови и не зависят от возраста, пола, курения, индекса массы тела, концентрации общего холестерина, холестерина ЛГШП, ЛПВП, гомоцистенка.

9. Имеется прямая корреляционная зависимость между уровнями растворимого лиганда CD40 и концентрациями в плазме крови ннтерлейкина-6 и РАРР-А, а также с содержанием моноцитов в периферической крови.

10. Определяемый на основании результатов коронароангноЕрафнческого исследования индекс распространенности атеросклероза коронарных артерий кореллнрует с уровнями С-реактивного белка, неоптернна, растворимых форм сосудистых молекул клеточной адгезии sVCAM-1 и лнганда CD40 в плазме крови, что указывает на участие факторов воспаления н тромбообразования в процессах, лежащих а основе прогрессировання патологических изменений при атеросклерозе и вовлечения в патологический процесс новых сосудистых областей.

11. Уровни плацентарного фактора роста (PIGF) у больных нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда выше, чем у больных стабильной стенокардией напряжения и у здоровых лиц, У больных ИБС уровни PLGF кореллнруют с уровнями гаптоглобина, гомоцистснна и неоптернна и не связаны с возрастом, полом, индексом массы тела, величиной систолического и диастолического АД, уровнями лнпидов и наличием сахарного диабета 2 тина.

12. У больных, госпитализированных с острым коронарным синдромом, у которых на фоне лечения отмечаются рецидивы ангинозных болей и эпизоды ишемии миокарда, выявляется повышение уровней гаптоглобина в течение 14 дней после госпитализации. У больных острым коронарным синдромом с повышенными уровнями гаптоглобина в крови (>0,35 г/л) отмечается неблагоприятный отдаленный прогноз,

13. Наличие повышенных уровней в плазме крови плацентарного фактора роста PIGF (>20.5 пг/мл), ассоциированного с беременностью белка плазмы крови РАРР-А (>10 чМЕУл) и растворимой формы лнганда CD40 (>1.54 иг/мл) связано с неблагоприятным прогнозом у больных ишемнческой болезнью сердца.

13- Прием екмвастнтниа и дозе 20 мг в сутки приводит к снижению уровней маркеров воспаления и тромбообраэонання (СРБ, ИЛ-6, sVCAM-l, неоптернна и sCD40L) в течение Двух недель от начала лечения, при этом лротнвовоешь'нгтельное действие симвастатнна не зависит от его гнполнпндемнческого эффекта.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

J. Выявление высокого риска развития острого атеротромботического события должно основываться на показателях активности воспаления, неоангиогенеза, тромбообразования и эндогенной деструкции при атеросклерозе, а не на степени сужения артерии, вызванном атеросклеротнческой бляшкой.

2. Высокие уровни в плазме крови маркёров воспаления, неоангиогенеза, тромбообразования к эндогенной деструкции у больных с развившимся острым атеротромботичсским событием являются признаком высокого риска рецидива атеротромботического события или повторного события в других сосудистых областях, относящихся к различным бассейнам кровоснабжения.

3. Высокие уровни в крови маркёров воспаления и тромбообразования (sCEMOL) у больных стабильной стенокардией свидетельствуют об активности процессов атерогенеза, прогрссснровании атеросклероза и вовлечении в патологический процесс новых сосудистых областей.

4. У больных ИБС при наличии соответствующей клинической картины заболевания и других изменений в лабораторных показателях, обнаружение в крови высоких уровней РАРР-А и С-реактивного белка можно использовать в качестве дополнительного признака, указывающего на развитие острого коронарного синдрома.

5. Выявление повышенных уровней маркёров неоангиогенеза (PIGF) и эндогенной деструкции (РАРР-А) необходимо использовать в качестве предиктора острого атеротромботического события и неблагоприятного прогноза больных.

6. Снижение уровней в крови маркёров воспаления, неоангиогенеза, тромбообразования и эндогенной деструкции должно являться самостоятельной целью медикаментозной терапии, направленной на предупреждение и снижение риска развития острого зге ротромбот и чес ко го события.

7. Прн терапии больных ИБС симвастатнном необходимо учитывать наличие у препарата дополнительного, не зависящего от гнполннндсмнчсского эффекта, положительного действия, связанного со снижением активности воспаления и тромбообразования.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Шевченко, Алексей Олегович, 2007 год

1. Барабашки на А. В. Оценка состояния артериального русла у больных сахарным диабетом по данным современных ультразвуковых методов диагностики // Соврем, мет. УЗ днагн. забол. сердца и сосуд. М, 1996. НИИ хир. им, А.В. Вишнеяекого. С.22-24.

2. Вихерт A.M. Атеросклероз. Руководство по кардиологии. Под ред. Е.И. Чазова М : Медицина, 1982.-Т l-c.417-433.

3. Денисенко А.Д., Виноградов А.Г., Нагорнев В.А- и др. Взаимодействие макрофагов с аутоиммунным комплексом липопротеид антитело/Иммунология,- 1989.-Jfe2.-c, 32-35.

4. Долгов В.В., Шевченко О.П. Лабораторная диагностика нарушений обмена белков. Москва. -2002-68 С

5. Жданов B.C., Внхерт А. М., Стернби Н. Г Эволюция и патология атеросклероза у человека. Москва «Триада-Х» 2002.

6. Климов А.Н. Атеросклероз. Превентивная кардиология. Под ред. Г.И. Коснцкога.-М.: Медицина, 19876.-С.239-316.

7. Кухарчук В.В. Атеросклероз. Актуальные вопросы профилактики и терапии. Кардноваск, тф. профнл. 2003; 6 ;80 5.

8. Лелюк С.Э., Лелюк В-Г. Основные принципы дуплексного сканирования магистральных артерий, Ультразвуковая диагностика 1995 - N3 - С, 65 - 77

9. Маколкин В. И,, Подэолков В, И. Гипертоническая болезнь. Приложение к жур(салу «Врач». М.: «Русский врач». 2000.96 с.

10. Маколкин В. И„ Подэолков В. П., Рснскова Т. В. Опенка влияния перннлопрнла на величину АД, ремоделированне сосудов н лгнкроцнркуляцню при гипертонической болезни. Кардиология, 2001 . Т. 41, N б. С. 13-17,

11. Метельская В,А, Гетерогенность липопротеидов плазмы кровн: Роль в атерогеиезе, Дис, Докт. Биол. Наук.-М.-1994.-48 с.

12. Мншнсв О.Д., Шевченко О.П-, Лысова НЛ., Трусов ОА.+ Щеголев А.И., Шевченко А.О. Патологоанатомнческая характеристика легкоранимой атеросклеротнчеекой бляшки и методы ее визуализации, Медицинская визуализация. - 2006. -№2,-С, 111-117

13. Моисеев В., Павлнкова Е, Мерай И, Роль воспаления в процессах атерогенеза и в развитии сердечно-сосудистых осложнений // Врач № 2, 2003

14. Монастырская Б.И. Некоторые вопросы морфологии и течения атеросклероза у людей различного возраста Н Арх, Патол, 1953. Хэ 4. С. 47.

15. Нагорнев В.А., Зота Е.Г. Цитокнны, иммунное воспаление и атеросклероз, Усп, совр, бнол. 1996, - т. J11, №3. - с. 48-59,

16. Насонов Е.Л., Иммунологические маркеры атеросклероза. Тер.арх. 2002; №5; С80-85.

17. Насонов Е-Л., Самсонов М. Ю-, Тилз Г, Фукс В. Неоптерин: новый иммунологнчекнй маркер аутоиммунных ревматических заболеваний. Клнн. Мед. 2000; 8; С43-46.

18. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю., Штутман В.З. и соавт. Неоптерин: маркер активации клеточного иммунитета прн нднопатической воспалительной мнопатнн. Клнн. Мсд.-1997.-№-75-51.

19. Опиюв Р.Г. Первичная профилактика ишеми ческой болезни сердца, М.: Медицина, 1990.

20. Оганов Р.Г., Перова Н,В. Эпидемиология атеросклероза и связанных с ним заболеваний: причины развития, возможности профилактики- Рос- Мед, Вести. №2: 2000),

21. Панченко Л.П., Добровольский А.Б, Тромбозы а кардиологии: механизмы развития и возможности терапии. \1: Изд. «Спорт н культура», 1999, стр 397-414,

22. Перова Н.В„ Алферьев М.А., Озерова И.Н. и др. Способность флувасгатина корригировать атерогенные днелинопротендемни в зависимости от исходного спектра липопротендов н дозы препарата. Клин. Фармакол. Терапия 1996.-T.5, №3.-23-28.

23. Покровский А,В. Атеросклероз аорты и ее ветвей / Чазов Е.И. Болезни сердца и сосудов. Руководство для врачей. М,, Медицина- 1992- С 286-327.

24. Покровский А.В.Клиничеекая ангиология -М,Медицина-979.-368 с

25. Постановление XVII (80) сессии Общего собрания Российской академии медицинских наук «Снижение смертности -стратегическое направление демографической политики» от 4 октября 2006 года.

26. Потсмкнн В.В, Эндокринология. М,: Медицина, 1986. С. 215311.

27. Смоленский B.C. Болезни аорты, М,:Мсднцнна. 1964, С, 104-111,

28. Соколов ЕЛ., Метельская В-А., Перова Н.В., Фомина В,М. Взаимосвязь агрегации тромбоцитов с днешлооротеншгшш н полинеиасыщеннымн жирными кислотами. Кардноваскулярная терапия н профилактика 2006; №5; 87-93,

29. Стародубова А.В,, Сторожаков Г Л, Кисляк О.А., Царева О.Н, Влияние ожнренкя на толщину комплекса интима медиа у женщин в постменопаузе, Журнал "Сахарный диабет" №4 2004

30. Сторожаков Г.И, и др. Патогенетические основы нсинвазнвных методов исследования в диагностике нщемической болезни сердца. 2004 М- М„ РГМУ

31. Сторожаков Г.И, Шевченко О, П., Праскурничнй Е.А, Артериальная гипертония н сопутствующие заболевания. М-: Реафарм. 2006,112 с.

32. Титов В.Н. Общность атеросклероза и воспаления; специфичность атеросклероза как воспалительного процесса. -Росс, карднол, жури., 1999, № 5.

33. Титов В-Н. С- реактивный белок: активация воспаления путем усиления поглощения жирных кнелот клеткамирыхлой соединительной ткани. Клиническая лабораторная диагностика. 2003. М7. С.3-9.

34. Фукс Д., Самсонов М.Ю., Bcfic Г. и др. Клиническое значение неоптерииа при заболеваниях человека. Тер. арх. -1993. -Xi5- С. 80-87

35. Хубутня А.Ш., Олефирснко Г.А., Кормер АЛ., Шевченко О.П, Неоптернн, С-реактивный белок и активность нейтрофнльной злостезы до и после тронеллонта цни сердил. В материалах 6 съезда Сердечно-сосудистых хирургов. - Москва 5-8 декабря 2000 г.

36. Хубутня А,Ш., Олефнренко Г.А., Орлова О,В., Шевченко О.П. Клнничсскоезначеине неоптерииа при трансплантации сердца и Других органов- Вестник троисплантологни и искусственных органов. - 2001. -Ш.-С. 45-50.

37. Чазов Е.И. Реальность и надежды кардиологии. 12 сессия общего собрания Российской Академии Медицинских наук -Сердечно-сосудистая патология: новые бномеднцннекис технологии в профилактике, диагностике и лечении. 25-27 марта 2003гСХ?3

38. Чазов Е.И. Инфаркт миокарда, Москва, Медицина, 1992.

39. Чазов Е.И, Ишемнческая болезнь сердца. В кн.: Болезни органов кровообращения, Москва, Медицина, 1997,

40. Шевченко А.О. Негативное ремоделирование коронарных артерий после ангиопластики и стентнровання и особенности защитных систем организма у больных ИБС- Диссертация кандидата медицинских нвук,-М.-1992.-С. 93-108

41. Шевченко О.П. Стабильная стенокардия напряжения. «Лекции по актуальным проблемам медицины», РГМУ, Москва, 2002, е. 262-264.

42. Шевченко О.П. Высокочувствительный анализ С-реахтнвного белка н его применение в кардиологии. Лабораторная медицина, №6,2003

43. Шевченко O.FL Концепция легкоранимости атеросклеротической бляшки и клиническая практика в кн. «Диагностика и терапия в клинике внутренних болезней», Москва, 2004. стр 50-60.

44. Шевчеико О.П., Кадохова Л.Р., Горшков М.Г1„ Волкова И,В. «Острый коронарный синдром: особенности течения и диагностики». В кн. Новые методы диагностики к лечення. Москва, 2004.

45. Шевченко 0-П-. Мншнев О.Д. Ишемнческая болезнь сердца.-М.: Рсафарм. 2005.

46. Шнчкин В.П. Патогенетическое значение цнтоккнов и перспективы пнтокиноной /антицикиновоЙ терапии.

47. Им мунология £ 998; 2:9-12.

48. Abdalla DSP, Campa A, Monteiro HP. Low density lipoprotein oxidation by stimulated neutrophils and ferritin. Atherosclerosis, 1992;97:149-159.

49. Ajijola Olujimi A., Goldschmidt-Clermont Pascal S-. and Sattcrwhite Lisa L. CD40 Ligand: Noi Bad to the Bone (Marrow), After AIL Artenoscler, Thromb. Vase. Biol,, Jun 2005; 25: 1088 -1090.

50. Alderson M.R., Armitage RJ.T Tough T.W., et al. CD40 expression by human monocytes: regulation by cytokines and activation of monocytes by the ligand for CD40, J Exp Med, 1993; 178: 669-674.

51. Aoki, Т., Kataoka, H., Morimoto, M., Nozaki, K,, Hashimoto, N. (2007). Macrophage-Dcrived Matrix Metalloproteinase-2 and -9 Promote the Progression of Cerebral Aneurysms in Rats. Stroke 38: 162-169

52. Apple F.S., Wu A.H., Mair J., Ravkilde J., Panteghmi M., Tate J., et al. Future Biomarkers for Detection of Ischemia and Risk Stratification in Acute Coronary Syndrome. Clinical Chemistry. 2005;51:810-824.

53. Asakura M, Ueda Y, Yamaguchi O. ct al. Extensive development of vulnerable plaques as a pan-coronary process in patients with myocardial infarction: an angioscopic study. J Am Colt Cardiol. 2001; 37: 1284-1288.

54. Aslch R, Guetta J, Kalet-Litman S, Miller-Lotan R, Levy AP Haptoglobin genotype- and diabetes-dependent differences tn ironmediated oxidative stress in vitro and in vivo. Circ Res. 2005;96:435-441.

55. Bacquer D-. Backer G„ Michel Langlois, Jons Dclanghc, Hugo Kesteloot, Marcef Komitzcr. Haptoglobin polymorphism as a risk factor for согопату heart disease mortality. Atherosclerosis, 157:1:161 -166

56. Badimon JJ, Badimon L. Galvez A, Dische R, Fustcr V. High density lipoprotein plasma fractions inhibit aortic fatly streaks in cholesterol-fed rabbits. Lab Invest. 1989;60:455-461.

57. Badimon J J, Badimon L, Fustcr V. Regression of atherosclerotic lesions by high density lipoprotein plasma fraction in the cholesterol-fed rabbit. J Clin Invest I990;85; 1234- f 241,

58. В alia G, Jacob HS, Bella J, Rosenberg M, Nath K, Apple F, Eaton JW, Vercellotti GM. Ferritin: a cytoprotectjve antioxidant stratagem of endothelium, J Biol Chem, 1992;267:18148-18153.

59. Bamm W, Tsemakhovich VA, Shaklai M, Shklai N, Haptoglobin phenotypes differ in their ability to inhibit heme transfer from hemoglobin to LDL. Biochemistry. 2004;43:3899-3906.

60. Bargcr AC, Beeuwkes R ffl, Lainey LL, Silverman К/. Hypothesis: vasa vasorum and neovascularization of human coronary arteries; a possible role in the pathophysiology of atherosclerosis, .V Engl J Med. 1984;310:175-177.

61. Bates DO, Curry F£. Vascular endothelial growth factor increases microvascular permeability via a Ca(2+)-dcpctKtcni pathway. Am J Physiol. I997;273:H687-H694

62. Bcrgc LN, Bonaa KH, Nordoy A, Serum ferritin, sex hormones, and cardiovascular risk factors tn healthy women, Artcnosclcr Thromb. 1994;14:857-861.

63. Booth RF. Martin JF, Honey AC, HassaH DG, Beesley JE, Moncada S. Rapid d cvetopmcnt of atherosclerotic I csions i n the rabbit с arotid artery induced by perivascular manipulation. Atherosclerosis. 1989;76:257-268.

64. Braeckman L„ D De Bacqucr, J Delanghe, L Claeys, G Dc Backer. Associations between haptoglobin polymorphism, lipids, lipoproteins and inflammatory variables. Atherosclerosis, 143:2:383 388

65. Bowman BH, Kurosky A, Haptoglobin: the evolutionary product of duplication, unequal crossing over, and point mutation. Adv Hum Genet, 1982;12:189-261.

66. O'Brien KD, Allen MD, McDonald TM, Chait A, Harlen JM, Fishbcm D, McCarty J, Ferguson M, Hudkins K, Benjamin CD. Vascular cell adhesion molecule-1 is expressed in human coronary atherosclerotic plaques, J Clin Invest, 1993;92:945-951.

67. Brownlec M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature, 2001;414:813-820.

68. Burger PC, Wagner DD. Platelet P-selectin facilitates atherosclerotic lesion development, Blood- 2003; 101:2661-2666.

69. Cao У, Л WR, Qj P ct al. Placenta growth factor: identification and characterization of a novel isoform generated by RNA alternative splicing. Biochem Biophys Res Commun. 1997;235:493-498.

70. CAPRIE Steering Committee, A randomized, blinded, trial of Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk оГ Ischemic Events (CAPRIE): CAPRIE Steering Committee, Lancet. 1996; 348: 13291339.

71. Carmelict P. Angiogenesis in health and disease. Nat Med. 2003;9:653-660.

72. Casscclls Ward, Naghavi Morteza, and Willcrson James T, Vulnerable Atherosclerotic Plaque: A Multifocal Disease. Circulation, Apr 2003; 107:2072 2075.

73. Conti E, Carrozza C, Capoluongo Et Volpc M, Crca F, Andrcotti F. Insuhla-like growth Factor-1 as a vascular protective factor. Circulation 2004;110:2260-5.

74. Crane FL; Sun IL; Crowe RA; Alcain FJ; Low 11. Coenzyme QlO, plasma membrane oxidase and growth control. Mot Aspects Med. 1994; L5 Suppl: sl-1 i

75. Crulchley DJ.; Que B.G. Copper-Induced Tissue Faeior Expression in Human Monocytic THP-l Cells and Its Inhibition by Antioxidants. Circulation, 1995;92:238-243.

76. Davis JC Jr, Totoritis MC, Rosenberg J, Sklenar ТА, Wofsy D. Phase clinical trial of a monoclonal antibody against CD40-ligand (JDEC-131) in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 2001; 28:95-101.

77. I- DclBaLzo UH. Levi R, Polly MJ, Cardiac dysfunction caused by purified human C3a anaphylatoxins. Proc Natl Acad Sci U S A. 1985;82:886-890.

78. Ehrenwald E, Chisolm CM, Fox PL. Intact human ceruloplasmin oxidattvely modifies low density lipoprotein, J Clin Invest. 1994;93:1493-1501.

79. Farb A., Sangiorgi G., Carter AJ-, ct al. Pathology1 of acute and chronic coronary stenting in humans. Circulation. 1999; 99:44-52

80. Circulation, Oct 2000; 102; 1886- 1892.

81. US. Frantz S, Vincent KA, Feron O, Kelty RA. Innate immunity and angiogencsis, Circ Res. 2005;96:15-26.119, Freedman J.E., CD40-CD40L and Platelet Function Beyond Hemostasia. Crrc Res, 2003; 92. 944-946

82. Ford Earl S. C-Reactive Protein Concentration and Cardiovascular Disease Risk Factors in Children: Findings From the National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2000 Circulation, Sep 2003; 108: 1053 1058.

83. Fustcr V„ Moreno P, R„ Fayad Z. A. Corti R-, and Badimon J. J, Atherothrombosis and High-Risk Plaque: Part I: Evolving Concepts. J. Am. Cod. Cardiol., September 20, 2005; 46(6); 937 954.

84. Garlichs C.D., Eskafi S., Raaz D„ Schmidt A., Ludwig J., Herrmann M., Klinghammer L„ Daniel W.G., Schmeisscr A. Patients with acute coronary syndromes express enhanced CD40 ligandirCDl54 on platelets Heart 2001; 86 ;649»655.

85. Gibbons GH, Dzau VJ. The emerging concept of vascular remodeling. N Engl J Med. 1994,330:1431-1438.

86. Gibson CM, Sandor T, Stone PH, et al, Quantitative angiographic and statistical methods to assess serial changes in coronary luminal diameter and implications for atherosclerosis regression trials. Am J Cardiol. 1992; 69: 1286-1290.

87. Graverscn JH, Madsen M, Mocstrup SK. CD163: a signal rcccptor scavenging haptoglobin^hemoglobm complexes from plasma, hit J Biochem Cell Biol 2002;34:309-314.

88. Goldstein J A, Dcmetriou D, Gnnes CL, et at. Multiple complex coronary plaques in patients with acute myocardial infarction, N Engl J Med. 2000; 343: 915-922.

89. Groszek E, Grundy SM. The possible role of the arterial microcirculation in the pathogenesis of atherosclerosis. J Chronic Dis. 1980;33:679-68

90. Herrmann J, Lerman LO, Rodriguez-Porccl M, Holmes DR Jr, Richardson DM, Ritman EL, Lerman A. Coronary vasa vasorum neovascularization precedes epicardial endothelial dysfunction in experimental hypercholesterolemia. CardtovascRes. 2001;51:762-766.

91. Jeziorska M, Woolley DE, Local neovascularization and cellular composition within vulnerable regions of atherosclerotic plaques of human carotid arteries. J Pathol, 1999; . SS: 189-196.

92. Jeziorska M, Wool ley- DE, Neovascularization in early atherosclerotic lesions of human carotid arteries: its potential contribution to plaque development. Hum Pathol. 1999;30:919-925,

93. KG. Jones, D J Bruit, L,C Brown, M Sian, R.M. Grccnhalgh, S.E. I lutnphnes, and J.T. Powell, Interleukin-6 (IL-6) and the Prognosis of Abdominal Aortic Aneurysms. Circulation, May 2001; 103: 2260 -2265.

94. Jones A, Geczy CL, Thrombin and factor Xa enhance the production of interleukin-1, Immunology. 1990;71:236-241.

95. Keretakcs Dean J. The Emperor's Clothes: In Search of the Vulnerable Plaque. Circulation, Apr 2003; 107: 2076 2077,

96. Khurana R., Simons M., Martin J.F., Zachary J.C, Role of angiogenests in cardiovascular disease: a critical appraisal, Circulation. 2005;112:1813-1824.

97. Klimov A.N-, Denisenko A~D„Vinogradov A.G. et al, Accumulation of cholestcryl esters in macrophages incubated with human lipoprotein-antibody autoimmune complex. Atherosclerosis.-1998.-v.74.p. 41-46,

98. Risk-Factors m Male Youngsters), Circulation, Sep 2003; 108: 1064 -1069,

99. Kockx MM, Cromheeke KM, Knaapcn MW, Bosmans JM, Dc Meyer GR, Herman AG, Bult H- Phagocytosis and macrophage activation associated with hemorrhagic microvcssels in human atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2003;23:440-N446.

100. Kolodgie FD, Gold H K, Burke AP, Fowler DR, Kruth HS, Weber DK, Farb A, Guerrero LJ, Hayasc M, Kutys R, Narola J, Finn AV, Virmani R. Intraplaque hemorrhage and progression of coronary atheroma. N Engl J МЫ. 2003;349:2316-2325.

101. Kuijpcr PH. Gallardo Tomes HI, van der Linden J A, et al. Platelet-dependent primary hemostasis promotes selectin- and integrin-mediatcd neutrophil adhesion to damaged endothelium under flow conditions. Blood, 1996;87:3271 -3281.

102. Kumamoto M, Nakashima Y, Sueishi K. Intimal neovasculariiation in human coronary atherosclerosis: its origin and pathophysiological significance. Hum Pathol. 1995;26:450-456.

103. Kurcishi Y. Luo Z, Shiojima I et al. The HMG-CoA rcductaseinhibitor simvastatin activates the protein kinase Akt and promotes angiogcnesis in normocholesterofcmic animals. Nat Med 2000;6:1004-10.

104. Langlois MR, Dclanghe JR. Biological and clinical significance of haptoglobin polymorphism in humans. Clin Chem I996;42:1589-1600.

105. Laufs U, La Fata V, Plutzky J et al. Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG CoA reductase inhibitors. Circulation 1998;97:1129-35.

106. Laufs U, Liao JK. Post-transcriptional regulation of endothelial mtnc oxide synthase m RNA stability by Rho GTPase. J В iol С hem 1998; 273: 24266-242671.

107. Laufs V, Fata VL, Liao JK. inhibition of 3-hydroxy-3-mcfhylgJutaryI (HMG>CoA reductase blocks hypoxiamcdiated down-regulation of endothelial nitric oxide synthase, J Biol Chem 1997£72:31725-9.

108. Van Lenten В J. Harm SY, de Beer FC, et aJ. Anti-inflammatory HDL becomes pro-inflammatory during the acute phase response: loss of protective cfFcct of HDL against LDL oxidation in aortic wall eel! cocullures. J Clin Invest. 1995;96:2758-2767.

109. Leung DW, Cachianes G, Kuang Wj, Goeddel DV, Fcrrara N. Vascular endothelial growth factor is a secreted angiogenic mitogen. Science 1989;246:1306-1309.

110. Levi M. ten Cate H, Bauer KA, et al. Inhibition of endotoxm-induced activation of coagulation and fibrinolysis by pentoxifylline or by a monoclonal anti-tissue factor antibody m chimpanzees. J din Invest. 1994;93:114-120,

111. Levi M, ten Cate H. Disseminated intravascular coagulation. N Engl J Med 1999;341:586-592

112. Levi M., van der Poll Т., Buller HR. Bidirectional Relation Between Inflammation and Coagulation. Circulation. Vol 109(22) 8 June 2004 pp 2698-2704

113. Libby P, Aikawa M Stabilization of atherosclerotic plagues: new mechanisms and clinical targets. Nat Med. 2002;8:1257-1262.

114. Libby P Inflammation in atherosclerosis. Nature. 2002;420:868-874.

115. Libby Pt Ridker P.M. Novel inflammatory markers of coronary risk. Circulation. 1999; 100; 1148-1150.

116. Lin TM, Galbert SP, Kiefer D, Spellacy WN, Gall S, Characterization of four human pnegnancy-associatcd plasma proteins. Am J Obstet Gynecol 1974; 118:223-36.

117. Lund J, Qin QP, Ilva T, et al. Circulating pregnancy-associated plasma protein a ptedicts outcome in patients with acute coronarysyndrome but no troponin I elevation. Circulation 2003; 108:1924-6.

118. Lutgcns E, Gorelik L, Daemen MJ, de Mumck ED, Grcwal IS, KoteHaosky VE, Flavel! ЯА. Requirement for СШ54 m the progression of atherosclerosis. Nat Med. 1999; 5: 1313-1316.

119. Lutgcns E, Cleutjens KB, Hecneman S, Koteliansky VE, BurMy LC, Daemen MJ. Both early and delayed anti-CD40L antibody treatment induces a stable plaque phenotype. Proc Nail Acad Sei USA- 2000; 97: 7464-7469.

120. Mach F, SchOnbcck U, Sukhova GK, Atkinson E. Libby P. Reduction of atherosclerosis in mice by inhibition of CD40 signalling. Nature. 1998; 394; 200-203,

121. Macy EM, Hayes ТЕ, Tracy RP Variability in the measurement of C-reactive protein in healthy subjects; implications for reference intervals and epidemiological applications. Clin Chem. 1997;43:52-58.

122. Mai tat Z, Besnard S, Dunez M, Deleuze V, Emmanuel F, Bureau MF, Soubrier F, Esposito B, Duez H, Fievet C, staels B, Duverger N, Scherman D, Tedgui A. Protective role of interteukin-10 in atherosclerosis. Circ Res. 1999;85:« 17-224,

123. De Martin R, Hoeth M, Hofer-Warbinek R, Schmid J A The transcription factor NF-кВ and the regulation of vascular cell function. Arterioscler TTtromb Vase Biol. 2000;20;c83-eS8.

124. Martinet Wim, Knaapen Michicl W. M. De Meyer Guido R. Y„ Herman Arnold G., and Kockx Mark M Oxidative DNA Damage and Repair in Experimental Atherosclerosis Are Reversed by Dietary Lipid Lowering. Circ, Res., Apr 2001; 88: 733 739.

125. Marutsuka K, Hatakcyama K, Sato Y, ct al. Proteasc-activated receptor 2 (PAR2) mediates vascular smooth muscic cell migration induced by tissue factor/factor Vila complex. Tltromb Res-2002; 107:271'276

126. Mosca L. C-reactive protein: to screen or not to screen? N Engl J Med- 2002; 347: 1615-1617.

127. Mosnicr LO, Gnffin JH. Inhibition of staurosporinc-induced apopiosis of endothelial cells by activated protein С requires protease-activatcd receptor-1 and endothelial cell protein С receptor. Riochem J. 2003; 373(pt l):65-70.

128. Майкоп KSr Heller E, Koncrding MA, Flynn E, Palmski W, Folkman J. Angiogenesis inhibitors endostatin or TNP-470 reduce intimal neovascularization and plaque growth in apolipoprotein E-defictent mice, Circulation. 1999;99:1726-1732.

129. Naghavi Morteza, Libby Peter, Falk Erling, et al, From Vulnerable Plaque to Vulnerable Patient: A Call for New Definitions and Risk Assessment Strategies: Part L Circulation. Oct 2003; 108: 1664 -1672.

130. Naghavi Morteza, Libby Peter, Falk Erling, et al. From Vulnerable Plaque to Vulnerable Patient: A Call for New Definitions and Risk Assessment Strategies: Part H Circulation, Oct 2003; 108: 1772- 1778.

131. Napoli C, D'Armicnto FP, Mancini FP, et al. Fatty streak formation occurs in human fetal aortas and is greatly enhanced by maternal hypercholesterolemia. J Clin Invest 1997;100:2680-2690.

132. Napoli C, Ignarro U. Nitric oxide and atherosclerosis. Nitric Oxide 2001;5:88-97,

133. Nichols TC. du Laney T, Zheng B, et al. Reduction in atherosclerotic lesion size in pigs by alphaVbcta3 inhibitors is associated with inhibition of insulin-like growth factor-l-mediated signaling. Circ Res 1999;85:1040-5,

134. Overgaard MT, Haaning J, Boldt HB, et al. Expression of recombinant human pregnancy-associated plasma protein-A and identification of the proform of eosinophil major basic protein as its physiological inhibitor. J Biol Chem. 2000,275:31128-31133.

135. Patcrson JC, Moffalt T, Mills J. Hemosiderin deposition in early atherosclerotic plaques. Arch Pathol. 1956;61:1134-1140.

136. Qiao JH, Fishbem MC. The severity of coronary atherosclerosis at sites of plaque rupture with occlusive thrombosis. J Ant Coll Cardiol. 1991; 17: 1138-1142.

137. Qin Qiu-Ping, Kokkala Saara, Lund Juha, et al. Molecular Distinction of Circulating Pregnancy-Associated Plasma Protein A in Myocardial Inrarcnon and Pregnancy. Clinical Chemistry. 2005;51:75-83

138. Reif DW. Ferritin as a source of iron for oxidative damage. Free Radic Biol Med, 1992;12:417-427,

139. Rcunanen A, Knekl P, Aaran R-K. Serum ceruloplasmin level and the risk of myocardial infarction and stroke, Am J Epidemiol. 1992;136:1082-1090.

140. Risau W, Mechanisms of angiogenesis. Nature, 1997;386:671-674.

141. Rioufol G, Finct G, Ginon I, ct al. Multiple atherosclerotic plaque rupture in acute coronary syndrome: a three-vessel intravascular ultrasound study. Circulation. 2002; 106: 804-808.

142. ROBERTS JAMES C., JR., WILKINS ROBERT H,, and MOSES CAMPBELL

143. Autopsy Studies in Atherosclerosis; II. Distribution and Severity of Atherosclerosis in Patients Dying with Morphologic Evidence of Atherosclerotic Catastrophe. Circulation, Oct 1959; 20: 520 526.

144. А4 Ross R Atherosclerosis an inflammatory disease. N Engl J Med 1999;340; 115-126.

145. Rowe IF, Soutar Alt, Trayner IM, Thompson GR, Pepys MB. Circulating human C-reactivt protein binds very low density lipoproteins. Clin Exp Immunol. 1984;58:237-244.

146. Ruggen ZM. Platelets in atherothrombosis, Nat Med1 2002;8:1227-1234.

147. Rydin, L. (1984) Copper Proteins and Copper Enzymes (Lontie, R., cds), Vol III, p, 37, CRC Press Inc., Boca Raton, FL

148. Sambrano GR, Weiss EJ, Zheng YW, et al, Role of thrombin signalling in platelets in haemostasis and thrombosis. Nature, 2001;413:74-78.

149. Samokyszyn VM, Reif DW, Miller DM, Aust SD. Effects of ccruloplasmin on supcroxide-dcpendcnt iron release from ferritin and lipid peroxidation. Free Radie ResCommun. 199I;I2/I3;I53-159.

150. Schaer DJ. The macrophage hemoglobin scavenger receptor CD 163 as a genetically determined disease modifying pathway in atherosclerosis. Atherosclerosis. 2002; 163:199-201.

151. Schonbeck U, Sukhova GK, Shimizu K, Mach F, Libby P. Inhibition of CD40 signaling limits evolution of established atherosclerosis in mice. Proc Natl Acad Sci USA. 2000; 97: 7458-7463.

152. Schonbeck U, Mach F, Libby P. CD 154 (CD40 ligand). Int J Biochem Cell Biol 2000; 32: 687-693.

153. Sengcr DR„ Gallt SJ, Dvorak AM, Peiruzzi CA, Harvey VS, Dvorak HF. Tumor cells secrete a vascular permeability factor that promotes accumulation of ascites fluid. Science. 1983;219:983-985,

154. Shebuski RJ, Kilgore KS, Role of inflammatory mediators in thrombogcncsis. J Pharmacol Exp Ther. 2002;300:729-735.

155. Sherman CT, Litvack F, Grundfest W, el al. Coronary angioscopy in patients with unstable angina pcctons. N Engl J Med 1986; 315: 913919.

156. Shub C, Vlietstra RE, Smith HC, et al. The unpredictable progression of symptomatic coronary artery disease: a serial clinrcaf-angiographic analysis. Mayo Clin Proc. 1981; 56: 155-160.

157. Singh RN. Progression of coronary atherosclerosis: clucs to pathogenesis from serial coronary arteriography. Br Heart J. 1984; 52: 451-461.

158. Spagnoli LG, Bonanno E, Mauncllo A, ct al, Multicentric inflammation in epicardial coronary artcnes of patients dying of acute myocardial infarction, J Am Coll Cardiol 2002; 40: 1579-1588.

159. Starkebaum G, Harlan JM, Endothelial eel! injury due io copper-catalyzed hydrogen peroxide from homocysteine. J Clin Invest. 1986;77:1370-1376,

160. Stcfanadis C. Karayannacos P, Boudoulas H. Stratos C, Fihppidcs 'Г, Agapitos M, Toutouzas P. Effect of vasa vasorum flow on structure and function of the aorta in experimental animals. Circulation. 1995;91:2669-2678.

161. Stemhubl Steven R.Management of Acute Coronary Syndromes, 2d cd. University of North Carolina, Chapel Hill, NC

162. Takahashi H, Shibuya M. The vascular endothelial growth factor (VEGFyVEGF receptor system and its role under physiological and pathological conditions. Clin Sci (fond). 2005; 109:227-241.

163. Taubrnan MB. Marmur JD, RosenfieldCL et al. Agonist-mediated tissue factor expression in cultured vascular smooth muscle cells. J Clin Invest 1993;91:547-552.

164. Tenagha AN, Peters KG, Sketch MH Jr, Annex ВН. Neovascularization in atherectomy specimens from patients with unstable angina: implications for pathogenesis of unstable angina, Am Heart J. 1998; 135: 10-14.

165. Tjwa M, Luttun A, Auticro M. CarmcUct P. VEGF and PIGF: two plciotropic growth factors with distinct roles in development and homeostasis. Cell Tissue Res 2003;314:5-14,

166. Toss H., Lindahl В., Siegbahn A., Wallentin L., and for the FRISC Study Group Prognostic Influence of Increased Fibrinogen and C-Reaciivc Protein Levels in Unstable Coronary Artery Disease, Circulation, Dee 1997; 96: 4204 4210.

167. Tracy RP. Inflammation in cardiovascular disease. Circulation, 1998; 97:2000-2002.

168. Urbich C„ Dembach E-, Aicher A., et al. CD40 ligand inhibits endothelial cell migration by increasing production of endothelial reactive oxygen species, Circulation. 2002; 106: 981-986.

169. Without Prior Myocardial Infarction: The Framingham Heart Study, Circulation, Mar 2003; 107: I486 1491.

170. Volanakis JE, Narkatcs AJ. Interaction of C-reactive protein with artificial phosphatidylcholine bilayers and complement. J Immunol. 1981;126:1820-1825.

171. Wald NJ, Watt HCt Hackshaw AK. Integrated screening for Down's syndrome on the basis of tests performed during the first and second trimesters. N Engl J Med 1999;341:461-7.

172. Webster M, Stewart J, Ruygrok P, ct al. Intracoronary thermography with a multiple thermocouple catheter, initial human experience, Am J Cardiol. 2002; 90 (suppt): 24HAbstract,

173. Williams JK, Armstrong ML, Hcistad DD. Vasa vasorum in atherosclerotic с oronary arteries: responses to vasoactive stimuli and regression of atherosclerosis, C-ircRes. 1988;62:515-523.

174. Williams JK, Hcistad DD. Structure and function of vasa vasorum. Trends Cardiovasc Med. 1996;6:53-57,1. Q Ft.1. D., Cannon Chnitopher P.,

175. Wnting Group Members. Heart Disease and Stroke Staustics-2007 Update. A Report From the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee.Circulation 2007; 115 DO! 10. II61 /CIRCULATION AH A, 106.179918

176. Yamaguchi Hiroshi, Igarashi Masahiko, Hirata Akihiko, Sugac Naoko, Tsuchiya Hiromi, Jimbu Yumi, Tominaga Makoto, and Kato Takeo

177. Altered PDGF-BB-Induccd p38 MAP Kinase Activation in D»abctic Vascular Smooth Muscle Cells; Roles of Protein Kinase C-J Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.t Nov 2004; 24: 2095 2101,

178. Yang F; Fnednchs WE; deGraffcnncd L; Herbert DC; Weaker FJ; Bowman BH; Coalson JJ, Cellular expression of cerulopJasmin in lung: ami-oxidant role. Am J RespirCell Mol Biol. 1996;14:161-9

179. Zhang Y, Cliff WJ, Schoefl GI, Htggins G. Immunohistochemical study of mtimal microvessels in coronary atherosclerosis, Am J Pathol. 1993;143:164-172.

180. Zhabm SG, Gonn VS, Judin NS. Review; immunomodulatory activity of pregnancy-associated plasma protein-A. J Clin Lab Immunol 2003; 52:41-50.

181. Zimmerman GA, Mclntyre TM, Prescott SM, ct al. The platelet-activating factor signaling system and its regulators m syndromes of inflammation and thrombosis. Crit Care Med, 2002;30:S294-S301.