Диагностическое и прогностическое значение ФНО-[A] у больных ишемической болезнью сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Кушхова, Дина Хасбиевна

• Кушхова, Дина Хасбиевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кушхова, Дина Хасбиевна

Список сокращений и условных обозначений.

Введение.

Глава 1. Атеросклероз и факторы воспаления (обзор литературы).

1.1 Патогенез атеросклероза.И

1.2 Клиническая значимость маркеров воспаления при ишемической болезни сердца.

1.2.1 Фактор некроза опухоли.

1.2.2 С-реактивный белок.

1.2.3 Интерлейкин-6.

1.2.4 Ассоциированный с беременностью сывороточный протеин А.

1.2.5 Роль системы СБ40/С040Ь в патогенезе атеросклероза и атеротромбоза.

1.2.6 Фибриноген как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний.42 1 .ЗЗаключение.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1 Характеристика лиц, включенных в исследование.

2.2 Методы обследования лиц, включенных в исследование.

2.3 Определение толщины комплекса ингима-медиа общей сонной артерии.

2.4 Лабораторные исследования.

2.5 Изучение отдаленного прогноза у больных ишемической болезнью сердца.

2.6 Статистический анализ результатов.

Глава 3. Анализ уровней маркеров воспаления у больных различными клиническими формами ишемической болезнью сердца.

3.1 Клиническая характеристика лиц, включенных в исследование.

3.2 Содержание маркеров воспаления у обследуемых лиц.

3.3 Изучение связи маркеров воспаления с клиническими, лабораторными и функциональными данными у больных ишемической болезнью сердца и лиц сравнения.

3.4 Анализ корреляционной зависимости уровней ФНО-а с «новыми» факторами риска ИБС.

Глава 4. Толщина комплекса интима-медиа общей сонной артерии (ТИМ ОСА).

4.1 Определение ТИМ ОСА и связь ТИМ ОСА с клиническими данными у обследованных больных.

4.2 ТИМ ОСА и маркеры воспаления.

Глава 5. Прогностическое значение фактора некроза опухоли — а.

5.1 Связь уровня фактора некроза опухоли-а с прогнозом у больных ишемической болезнью сердца.

Обсуждение.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностическое и прогностическое значение ФНО-[A] у больных ишемической болезнью сердца»

Несмотря на определенные успехи в лечении заболеваний, в основе которых лежит атеросклероз, в настоящее время они остаются самыми распространенными, а смертность, обусловленная острыми атеротромботическими событиями, самой высокой по сравнению с другими причинами смерти. В настоящее время стало очевидно, что воспаление играет ведущую роль на всех этапах атеросклеротического процесса от момента формирования начальных изменений, способствуя прогрессированию и развитию осложнений [1,25,44,43]. Воспаление в бляшке приводит к коллагенолизу фиброзной покрышки, защищающей кровь от высокотромбогенных субстанций липидного ядра. В результате, атеросклеротическая бляшка становится нестабильной, ранимой, предрасположенной к разрыву [111,236]. Нарушение целостности фиброзной покрышки - самая частая причина развития острого коронарного синдрома (ОКС).

Повреждение эндотелия вызывает экспрессию клеточных молекул адгезии и продукцию биологически активных соединений, регулирующих хемотаксис, адгезию и скопление нейтрофильных лейкоцитов в месте повреждения сосудистой стенки [44]. Инфильтрация иммунокомпетентных клеток в зоне повреждения способствует развитию оксидативного стресса и выделению цитокинов, которые могут выступать в качестве медиаторов воспаления. Активированные лейкоциты выделяют цитокины, способствующие развитию системной и местной воспалительной реакции. В экспериментальных работах были выявлены множественные регуляторные эффекты провоспалительных цитокинов в очаге атеросклеротического поражения, специфически связанные с патогенезом атеросклероза [8]. Клинические исследования показали, что увеличенное содержание в сыворотке крови провоспалительных цитокинов — фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) и интерлейкина-6 (ИЛ-6), белка острой фазы воспаления — С-реактивного белка (СРБ) свидетельствуют о более высоком риске и неблагоприятном прогнозе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [2,6,7,8]. Было показано, что степень повышения уровня ФНО-а в плазме крови больных ишемической болезнью сердца (ИБС) достоверно связана с выраженностью поражения коронарного русла: у больных с нестабильной стенокардией (НС) и острым инфарктом миокарда (ИМ) уровень ФНО-а оказался выше, чем у пациентов со стабильной стенокардией напряжения (ССН) [45,96,112].

ФНО-а совместно с ИЛ-1 потенцируют образование ИЛ-6, который в свою очередь стимулирует выработку в гепатоцитах вторичных участников воспаления - белков острой фазы: СРБ, амилоида А, аполипопротеина-а, фибриногена, компонентов комплемента [114]. Концентрация ФНО-а выше в атеросклеротических бляшках, чем в неизменённой сосудистой стенке и существенно повышена в бляшках, имеющих высокую активность воспаления [40,102].

В последние годы большой интерес представляет обнаружение у больных атеросклерозом коронарных, мозговых и периферических артерий в крови биохимических маркеров, отражающих активность различных процессов, происходящих в атеросклеротических бляшках. Среди них маркеры эндогенной деструкции (РАРР-А) и тромбообразования (фибриноген и растворимая форма СБ40 лиганда - бС040Ь).

Ассоциированный с беременностью протеин плазмы-А (РАРР-А) представляет собой циркулирующий в крови белок, относящийся к группе цинкосодержащих металлопротеиназ. Было установлено, что содержание РАРР-А в поврежденных атеросклеротических бляшках в несколько раз выше, чем в стабильных. У больных ОКС уровень РАРР-А выше, чем у пациентов со ССН, и его определение в крови можно использовать в качестве предиктора неблагоприятного прогноза у больных ИБС. Важную роль в развитии, как ранних атеросклеротических изменений, так и в возникновении поздних острых тромботических осложнений играет сигнальная система С040Ь. Будучи фактором активации тромбоцитов, растворимая форма лиганда С040 уникальна тем, что может выступать в качестве маркера, как тромбоза, так и воспаления [18,55].

Фибриноген, как и СРБ, является маркером активности воспалительной реакции, исследование которых в крови рекомендовано Европейским обществом кардиологов при оценке сердечно-сосудистого риска [96]. По данным ряда исследований было показано, что при повышении уровня фибриногена в плазме крови на 1,0 г/л риск сердечнососудистой смерти увеличивается в 3,1 раза, ИМ и НС - в 1,8 раз, инсульта- также в 1,8 раз [182].

Современная теория участия воспаления в патогенезе ИБС позволяет по-новому взглянуть на процессы, лежащие в основе развития острых коронарных событий, и является важным подходом к изучению новых маркеров и факторов, указывающих на риск развития осложнений ИБС.

Цель исследования

Определить диагностическое значение уровней ФНО-а и других маркеров воспаления у больных ИБС и возможность использования уровней ФНО-а в прогнозе развития осложнений у ИБС.

Задачи исследования:

1. Оценить содержание ФНО-а у больных с различными клиническими формами ИБС.

2. Изучить связь уровней ФНО-а в крови больных ИБС с клиническими, лабораторными показателями и уровнями других маркеров воспаления (СРБ, ИЛ-6, РАРР-А, бСВ40Ь и фибриногена).

3. Изучить связь ФНО-а и других маркеров воспаления у больных ИБС с величиной толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии (ТИМ ОСА).

4. Выявить связь уровней ФНО-а с выживаемостью в течение двух лет без нежелательных сердечно-сосудистых событий у больных ИБС.

5. Разработать рекомендации по использованию ФНО-а для прогноза сердечно-сосудистых событий у больных ИБС.

Научная новизна исследования

Впервые проведено одновременное определение уровней ФНО-а и других маркеров воспаления и тромбообразования (СРБ, ИЛ-6, РАРР-А, бС040Ь фибриногена), что позволяет определить диагностическую значимость этих маркеров воспаления в развитии острых коронарных событий.

У больных инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией обнаружено повышение уровня ФНО-а, величина которого может быть прямым отражением активности процессов воспаления при остром коронарном синдроме.

Уровни ФНО-а в плазме крови нарастали с тяжестью и прогрессированием ИБС и одновременно коррелировали с концентрациями СРБ, ИЛ-6, РАРР-А и фибриногена.

Показано, что четкой достоверной связи между содержанием ФНО-а в плазме крови и показателями пола, возраста, функционального класса стенокардии, индекса массы тела, артериальной гипертонии и сахарного диабета 2 типа не было.

Повышение уровней ФНО-а у больных ИБС коррелировало с показателем конечного диастолического размера и величиной фракции выброса левого желудочка, что косвенно указывает на участие ФНО-а в процессах снижения сократимости и ремоделирования миокарда левого желудочка, таким образом, приводя к формированию сердечной недостаточности.

Установлено, что повышение уровней ФНО-а статистически достоверно коррелирует с частотой нежелательных событий у больных ИБС.

Практическая значимость

Повышение уровней маркеров воспаления и тромбообразования (ФНО-а, СРВ, ИЛ-6, РАРР-А, зСБ40Ь и фибриногена) в плазме крови может служить объективным признаком активности сосудистого воспаления у больных ишемической болезнью сердца.

Определение уровня ФНО-а в плазме крови больных ишемической болезнью сердца позволяет выявить группы с низким и высоким риском осложнений ишемической болезни сердца, прогнозировать и оценивать степень риска развития острого коронарного синдрома.

Внедрение:

Результаты исследования внедрены в клиническую практику кафедры кардиологии ФУВ ГОУ ВПО Российского Государственного Медицинского Университета Росздрава, отделения кардиологии клинической больницы Управления делами Президента РФ.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, из них две статьи в центральных рецензируемых журналах.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась на научной конференции кафедры кардиологии факультета усовершенствования врачей ГОУ ВПО Российского Государственного Медицинского Университета Росздрава 27 июня 2008 года.

Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены: на научно-практической конференции «Новые методы диагностики и лечения» - Москва 2004; научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической медицины» - Москва 2006; на Российском Национальном Конгрессе Кардиологов - Москва 9-11 октября

2007г; на XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» - Москва 16-20 апреля 2007г; на научной конференции «Актуальные проблемы клинической медицины» - Москва 2007г.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики больных и методов исследования, трех глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, 6 выводов, практических рекомендаций и указателя используемой литературы, включающего 44 отечественных и 202 зарубежных источников. Работа изложена на 136 страницах, иллюстрирована 14 таблицами и 31 рисунком.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Кушхова, Дина Хасбиевна

выводы

1. Повышенный уровень ФНО-а в плазме крови является маркером активности воспалительных реакций сосудистой стенки и дает возможность оценить активность сосудистого воспаления. Уровни ФНО-а отражают степень активности патологических процессов при атеросклерозе и подтверждают участие воспаления в развитии острого коронарного синдрома.

2. У больных ишемической болезнью сердца уровни ФНО-а в крови выше, чем у здоровых лиц, что свидетельствует о наличии связи активности воспаления при атеросклерозе с клиническими проявлениями ишемической болезни сердца. Уровни ФНО-а в крови достоверно выше у больных острым коронарным синдромом (инфаркт миокарда с подъемом сегмента 8Т, инфаркт миокарда без подъема сегмента 8Т, нестабильная стенокардия), чем у больных стабильной стенокардией напряжения и у здоровых лиц.

3. Содержание ФНО-а в крови у больных ишемической болезнью сердца не зависит от пола, возраста, функционального класса стенокардии, индекса массы тела, наличия артериальной гипертонии и сахарного диабета 2 типа, но достоверно коррелирует с концентрациями в плазме крови РАРР-А, СРБ, ИЛ-6, фибриногена.

4. Уровни ФНО-а в плазме крови достоверно коррелируют с величиной конечного диастолического размера и фракцией выброса левого желудочка по данным эхокардиографического исследования и не коррелируют с уровнями общего холестерина, Хс ЛПНП, Хс ЛПВП и триглицеридов в крови у больных ишемической болезнью сердца.

5. Имеется прямая корреляционная зависимость между уровнем ФНО-а и величиной толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии, определенной с помощью ультразвукового метода исследования.

6. Высокие концентрации ФНО-а в крови больных ишемической болезнью сердца связаны с неблагоприятным прогнозом. Уровень ФНО-а выше 20пг/мл сопровождается снижением выживаемости без нежелательных событий у больных ишемической болезнью сердца.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исходно повышенные уровни ФНО-а в плазме крови дают возможность выделить группы больных ИБС с высоким риском острых тромботических осложнений атеросклероза и возможным повторным атеротромботическим событием.

2. Определение концентраций ФНО-а в крови может являться дополнительным маркером в клинической практике, указывающим на активность воспаления у больных ишемической болезнью сердца.

3. Наличие достоверной прямой корреляции уровней ФНО-а с плазменными концентрациями СРБ, ИЛ-6, РАРР-А и фибриногена свидетельствует о связи систем воспаления и тромбоообразования при инициации начальных атеросклеротических изменений сосудистой стенки, их прогрессировании и развитии осложнений атеросклероза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кушхова, Дина Хасбиевна, 2009 год

1. Аничков H.H. Новые данные по вопросу о патологии и этиологии атеросклероза (артериосклероза). Русский врач. 1915;8:184-186; 9: 207211.

2. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза. М.: Триада-Х, 2000.

3. Афонина Г.Б.Участие липидов в регуляции продукции цитокинов // 1мунолопя та алерголопя. 2000;2/3: 7-15.

4. Биленко М. В., Ладыгина В.Г., Федосова C.B. Сравнительная оценка цитотоксического эффекта перекиси водорода и ФНО альфа на неишемизированные и ишемизированные эндотелиальные клетки. Вопросы медицинской химии 1999;№5.

5. Бокерия Л.А., Ступаков И.Н., Самородская И.В., Белоусов Д.Ю., Рафальский В.В. Многоцентровое эпидемиологическое исследование «Сердце России XXI век» Фарматека 2206; 19/134: 75-78.

6. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению. РМЖ 2001; 2: 56-60.

7. Вихерт A.M. Атеросклероз. Руководство по кардиологии. Под ред. Е.И. Чазова.- М.: Медицина, 1982.-т.1:417-433.

8. Волков В.И., Серик С.А. Провоспалительные цитокины и растворимая молекула межклеточной адгезии-1 при ишемической болезни сердца. Кардиология 2002; 9: 12-16.

9. Гуревич М.А. Особенности патогенеза и лечения сердечной недостаточности при дилатационной кардиомиопатии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2005;4(1): 83-89.

10. Демьянов А., Котов А., Симбирцев А. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике. Итокины и воспаление 2003; 3/2: 20-34.

11. Довгалевский П.Я. Острый коронарный синдром патогенез, клиническая картина, аспекты лечения. Что мы знаем и что надо делать? Сердце 2002; 1(1): 13-15.

12. Драпкина О.М., Клименков A.B., Ивашкин В.Т. Аггоптоз кардиомиоцитов и роль ингибиторов АПФ. Российский кардиологический журнал 2003;1(39):81-86.

13. Дудко В.А., Карпов Р. С. Атеросклероз сосудов сердца и головного мозга. Монография. Томск. 2003.

14. Кашаева Л.Н., Карзакова Л. М., Саперов В. Н. Иммунологические нарушения при церебральных инсультах и их коррекция Ронколейкином. Методические рекомендации. Чебоксары, 2005:27.

15. Климов А.Н. Атеросклероз. Превентивная кардиология. Под ред. Г.И. Косицкого. М.: Медицина, 1987: 239 - 316.

16. Климов А.Н. Аутоиммунная теория патогенеза и концепция модифицированных липопротеидов. Вест. АМН СССР. 1990;. I: 30 — 36.

17. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Рубакова Э.И. Система цитокинов. Учебное пособие. М., «Япус-К» 2000; 12-23.

18. Комаров А.Л., Панченко Е.П. Роль воспаления в развитии атеротромбоза: "противовоспалительные" эффекты клопидогрела. Фарматека 2007; 8/9: 23-29.

19. Константинов В.О. Эволюция статиновой терапии: продолжение следует. Сердце. 2004. Т. 4; 4:199-204.

20. Кухарчук В.В. Атеросклероз. Актуальные вопросы профилактики и терапии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2003;2(3): 80-85.

21. Мазуров В.И., Вебер В.В., Столов С.В., Зарайский М.И. Иммунная взаимосвязь при различных вариантах ИБС. Вестник РАМН 2005;7:9-14.

22. Медведева C.JL, Герасимова М.М. Клинико-иммунологические аспекты церебрального инсульта. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова (приложение "Инсульт"). 2003. №9. С. 134.

23. Метельская В.А. Синдром инсулинорезистентности: почему его называют метаболическим? Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2003; 2 (4): 16-19.

24. Моисеев В., Павликова Е., Мерай И. Роль воспаления в процессах атерогенеза и в развитии сердечно-сосудистых осложнений. Врач 2003; №2.

25. Нагорнев В.А., Зота Е.Г. Цитокины, иммунное воспаление и атерогенез. Успехи современной биологии 1996; 116(3): 320-331.

26. Насонов E.JI. Маркеры воспаления и атеросклероз: значение С-реактивного белка. Кардиология 1999;39:81-85.

27. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов: Т. 3/1. Диагностика болезней сердца и сосудов. М.: Мед. Лит., 2001.

28. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов: Т. 6. Диагностика болезней сердца и сосудов. М.: Мед. Лит., 2002.

29. Персидский Ю. В., Кудрявец Ю. И., Барштейн Ю. В. (1991), БЭБиМ, III, 3, 294-297.

30. Покровская Е.В. Атеросклероз и иммунная система (по материалам семинара Европейского общества атеросклероза). Кардиология 2001; 10: 69-73.

31. Сергеева Е.Г., Огурцов Р.П., Зиновьева H.A. Туморонекротизирующий фактор и состояние иммунореактивности у больных ишемической болезнью сердца: клинико-иммунологические сопоставления. Кардиология 1999;3:26-28.

32. Симбирцев A.C. Цитокины: классификация и биологические функции. Цитокины и воспаление 2004; том 3/2: 16-22.

33. Соколов Д.И., Котов А.Ю., Симбирцев A.C. Сравнение цитокинов по способности влиять на уровень секреции ИЛ-8 эндотелиальными клетками. Иммунология 2002;1:32-37.

34. Суссков А. В. Новые достижения в лечении гиперхолестеринемии и атеросклероза. Фарматека 2007;8/9:16-22.

35. Титов В.Н. Кардиологические вопросы патогенеза атеросклероза: настоящее и перспективы // Тер. архив. 2001. — Т.73, №12. — С. 78-82.

36. Титов В.Н., Осипов С.Г. Атеросклероз. Роль эндогенного воспаления, белков острой фазы и жирных кислот. М.: Издательство Фонда «Клиника XXI века» 2003:208-210.

37. Томпсон Г.Р. Руководство по гиперлипидемии MSD. Лондон 1991.

38. Фуркало Н.К., Каминский А.Г. Клиническая кардилогия. Киев Здоровье 1976г. 384с

39. Чазов Е.И. К вопросу об атеротромботической болезни. Кардиология 2001;4:4-7.

40. Черешнев В.А., Гусев Е.Ю. Иммунология воспаления: роль цитокинов. Медицинская иммунология 2001; 3: 361-368.

41. Шахнович P.M., Басинкевич A.M. Маркеры воспаления и ОКС. Кардиология СНГ 2005; том 3: 58-64.

42. Шевченко О.П., Мишнев О.Д., Шевченко А.О. и соавт. Ишемическая болезнь сердца. «Реафарм», Москва 2005:416.

43. Шевченко О.П., Шевченко А.О. Статины. Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы. Реафарм, Москва 2002:5-36.

44. Шевченко О.П., Шумаков Д.В., Честухин В.В., Кузьмина И.М., Шевченко А.О. и соавт. Выраженность атеросклеротического поражения коронарных артерий и уровни маркеров воспаления у больных ИБС. Вестник трансплантологии и искусственных органов 2006;2:52-55.

45. Albert CM, Ma J, Rifai N, et al, Prospective study of C-reactive prot^^ homocysteine, and plasma lipid levels as predictors of sudden cardiac d^^^ Circulation 2002;105:2595-99.

46. Alderson M.R., Armitage R.J., Tough T.W., et al. CD40 expressioirx by human monocytes: regulation by cytokines and activation of monocyte;^ by the ligand for CD40. J Exp Med. 1993; 178: 669-674.

47. Amento EP, Ehsani N, Palmer H, Libby P. Cytokines and growth fa.c^rtors positively and negatively regulate interstitial collagen gene expression j human vascular smooth muscle cells. Arterioscler Thromb 1991; 11:1223——30

48. Araki S., Shimada Y., Kaji K. et al. Apoptosis of vascular endotht^j ¡a{ cells by fibroblast growth factor deprivation. Biochem Biophys Res Coa-i j-^lun 1990; 168:1194-200.

49. Arbustini E., Grasso M., Diegoli M. et al. Coronary atherosclerotjc plaques with and without thrombus in ischemic heart syndromes- a morphologic, immunogistochemical, and biochemical study. Amer, j Cardiology 1999.; 68/ 7: 36-50.

50. Babbs C. F., Cregor M. D. and Badylak S. F. Cardiovasc. Res. 1992; 26/ 6: 593-602.

51. Baggiolini M., Walz A., Kunkel S.L.: Neutrophil-activating peptj^e-1/interleukin 8, a novel cytokine that attracts neutrophils. J Clin Invest, X 939. 84: 1045-1049.

52. Barath P., Fischbein M., Cao J. Detection and localization of tumor necrosis factor in human atheroma. Am. J Cardiol 1990; 65:297-302.

53. Bayes-Genis A, Conover CA, Overgaard MT, et al. Pregnancy-assocIatecj plasma protein A as a marker of acute coronary syndromes. N Engl J TVTed 2001;345:1022-1029.

54. Bayes-Genis A, Conover CA, Overgaard, et al. Pregnancy associated plasma protein A as a marker of acute coronary syndromes. N Engl J Med 2001; 345:1022-9.

55. Bholasingh R, Cornel JH, et al. The prognostic value of markers of inflammation in patients with troponin T-negative chest pain before discharge from the emergency department. Am J Med 2003;115:521-28.

56. Biasucci L. M., Liuzzo G. et al. lntlamntation and acute coronary syndrome. Herz 2000; 25 (2): 118-112.

57. Biasucci L.M., Vitelli A., LiuzzoG. Elevated levels of IL-6 in unstable angina. Circulation 1996; 94:506-512.

58. Bilenko M.V., Fedosova S.V. and Ladygina V.G. (1996), Eur. Sec. Meet. ISHR Abstracts. J. Mol. Cell. Cardiol., 28, A31.

59. Blum A, Miller H. Role of cytokines in heart failure. Am Heart J. 1998; 135: 181-186.

60. Boring L, Gosling J, Cleary M, Charo IF. Decreased lesion formation in CCR2-/- mice reveals a role for chemokines in the initiation of atherosclerosis. Nature 1998; 394: 894-7.

61. Bosch X., Miranda F., Filella X. et al. An inflammatory, but not an antiinflammatory, cytokine profile is present in patients with unstable angina and correlates with prognosis // Europ. Heart J 1999; 20 (Abstr. suppl.): 522.

62. Boulay JL, O'Shea JJ, and Paul WE. Molecular phylogeny within type I cytokines and their cognate receptors. Immunity 19: 159-163, 2003.

63. Britigan B. E., Roeder T. L. and Shasby D. M. (1992), Blood, 79, 699707.

64. Brown BG, Zhao XQ, Chait A, et al. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. N Engl J Med 2001; 345: 1583-92.

65. Cermak J., Key N.S., Bach R.R. et al. C-reactive protein induces human peripheral blood monocytes to synthesize tissue factor // Blood. 1993. -Vol. 82.-P. 513-520.

66. Cermak J., Key N.S., Bach R.R. et al. C-reactive protein induces human peripheral blood monocytes to synthesize tissue factor // Blood. 1993. -Vol. 82.-P. 513-520.

67. Chapman C.M.L., Beilby J.P. Association of an allelic variant of iterleukin-6 with subclinical carotid atherosclerosis in an Australian community population. Eur Heart J 2003;24:1494-1499.

68. Chapman, C.M.L., Beilby, J.P., McQuillan, B.M., Thompson, P.L. and Hung, J. Monocyte Count, But Not C-Reactive Protein or Interleukin-6, Is an Independent Risk Marker for Subclinical Carotid Atherosclerosis, Stroke, 2004;35: 1619-1624.

69. Cockerill G. W., Rye K.A., Gamble J.R. et al. High density lipoproteins inhibit cytokine-induced expression of endothelial cell adhesion molecules. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1995;15/11:1987-1994.

70. Conti E, Carrozza C, Capoluongo E, Volpe M, Crea F, Andreotti F. Insulila-like growth factor-1 as a vascular protective factor. Circulation 2004;110:2260-5.

71. Coughlin SR. Thrombin signalling and protease-activated receptors. Nature. 2000; 407: 258-264.

72. Crea F. Andreotti F., Conti E. et al. Pregnancy-Associated Plasma Protein-A and Acute Coronary Syndromes: Cause or Consequence? JACC 2005:46:1583-4.

73. Cruickshank A. Oldroyd K., Cobbe S. Serum Interleukin-6 in suspected myocardial infarction. Lancet 1994;343:974.

74. Cunningham MA, Romas P, Hutchinson P, et al. Tissue factor and factor Vila receptor/ligand interactions induce proinflammatory effects in macrophages. Blood. 1999; 94: 3413-3420.

75. Cusack M., Marber M.S., Odemujiwa S. et al. Does myocardial necrosis contribute to the inflammatory response in unstable angina? Europ. Heart J 2000; 21 (Abstr. suppl.): 245.

76. Cybulsky MI, Gimbrone MA, Jr. Endothelial expression of a mononuclear leukocyte adhesion molecule during atherogenesis. Science 1991; 251: 78891.

77. Cybulsky MI, Iiyama K, Li H, et al. A major role for VCAM-1, but not ICAM-1, in early atherosclerosis. J Clin Invest 2001; 107: 1255-62.

78. Danesh J, Whincup P, Walker M, et al. Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated meta-analyses. BMJ 2000;321:199-204.

79. Dauber I. M., Parsons P. E., Welsh C. M. et al. Circulation 1993; 88/ 2:726-735.

80. Denisa D. Wagner. New Links Between Inflammation and Thrombosis Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., July 1, 2005; 25(7): 1321 1324.

81. Dormandy J. et al. Am. Heart J., 1987 , 113: 1006-1010.

82. Edward C., James G., Kuhn L. The relation of aggression, hostility, and anger to lipopolysaccharide-stimulated tumor necrosis factor TNF-a by blood monocytes from normal men. Brain, Behavior, and Immunity 2002; 16/6: 675-684.

83. Eggesbo J. B., Lyberg T., Aspelin T., et al. Different binding of LPS to plasma proteins from persons with high or low LIDL. Scand. J. Clin. Lab. Investig. 1996;56:533-543.

84. Ehrin J.A., David A.M., Morrow M.D. et al. Inflammatory biomarkers in Acute Coronary Syndroms. Part I. Circulation 2006; 113:763.

85. Elkind MS, Cheng J, Boden-Albala B, et al. Tumor necrosis factor receptor levels are associated with carotid atherosclerosis. Stroke. 2002; 33; 31-38.

86. Engstrom G., Hedblad B., Stavenow L. et al. Inflammation-Sensitive Plasma Proteins and Incidence of Myocardial Infarction in Men With Low Cardiovascular Risk. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2003; 23: 2247-2251.

87. Ernst E. et al. Stroke , 1988, 19: 634-636.

88. Esterbauer H., Wang G., Puhl H. Lipid peroxidation and its role in atherosclerosis. Br Med Bull 1993;49:566-76.

89. Ettinger W.H., Varna V.K., Sorci-Thomas M. Cytokines decrease apolipoprotein accumulation in medium from Hep G2 cells. Arteriosclerosis and Thrombosis 1994;14: 8-13.

90. European guidelines on cardiovascular disease and prevention in clinical practice. Eur J Cardiovascular Prevent Rehabil 2003; 10 (Suppl. 1):S 1-S78.

91. Feingold K.R., Soued M., Adi S. et al. Effect of interleukin-1 on lipid metabolism in the rat. Similarities to and differences from tumor necrosis factor. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 1991 ;11:495-500.

92. Ferrari R. The role of TNF in cardiovascular disease. Pharmacol Res 1999; 40(2):97-105.

93. Folsom AR, Aleksic N, Catellier D, et al. C-reactive protein and incident coronary heart disease in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Am Heart J 2002;144:233-38.

94. Ford ES., Giles W.H. Serum C-reactive protein and self-reported stroke. Findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arteriocler Thromb Vase Biol. 2000; 20:1052- 1056.

95. Freedman J.E. CD40-CD40L and Platelet Function Beyond Hemostasis. Circ Res. 2003; 92: 944-946.

96. Frostegard J., Ulfgren A.K., Nyberg P. et al. Cytokine expression in advanced human atherosclerotic plaques: dominance of pro-inflammatory (Thl) and macrophage-stimulating cytokines. Atherosclerosis 1999;145/l:33-43.

97. Galis Z.S., Muszynski M., Sukhova G.K. et al. Cytokine-stimulated human vascular smoth muscle cells synthesize a complement of enzymes required for extracellular matrix digestion // Circ. Res. — 1994. Vol. 75. — P. 181-189.

98. Hakonarson H., Kim C, Whelan R., Campbell D., Grunstein M.M. Bidirectional activation between human airway smooth muscle cells and T lymphocytes: role in induction of altered airway responsiveness. J Immunol. 2001; 166: 293-303.

99. Han D.K.M., Haudenschild C.C., Hong U.K. Evidence for Apoptosis in Human Atherogenesis and in a Rat Vascular Injury Model. Am Pathol 1995;147(2):267-277.

100. Hanson G.K. Cell-mediated immunity in atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 1997; 8:5: 301-311.

101. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med. 2005;352:1685-1695.

102. Harb TS, Zareba W, Moss AJ, et al. Association of C-reactive protein and serum amyloid A with recurrent coronary events in stable patients after healing of acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2002;89:216-21.

103. Hardardottir I., Moser A.H., Memon R., Grunfeld C., Feingold K.R. Effects of TNF, IL-1, and the combination of both cytokines on cholesterol metabolism in Syrian hamsters // Lymphokine Cytokine Res. — 1994. — Vol.13, №3.-P. 161-166.

104. Harding, S.A.; Sarma, J.; Josephs, D.H.; Cruden, N.L.; Din, J.N.; Twomey, P.J.; Fox, K.A.A.; Newby, D.E. Upregulation of the CD40/CD40 Ligand Dyad and Platelet-Monocyte Aggregation in Cigarette Smokers. Circulation. 109(16): 1926-1929, April 27, 2004.

105. Harris B., Ferucci I., Traxy R.P. et al. Associations of elevated interleukin-6 and C-reactive protein levels with mortality in the elderly. Am. J Med 1999;106:506-512.

106. Hasdai D., Scheinowitz M., Leibovitz E. et al. Increased serum concentration of interleukin-lß in patients with coronary artery disease. Heart 1996; 76:1:24-28.

107. Heinrich P., Castell J., Andus T. et al. Interleukin-6 and the acute phase response. Biochem. J 1990; 265:621-636.

108. Hollenbaugh D., Mischel-Petty N., Edwards C.P., et al. Expression of functional CD40 by vascular endothelial cells. J Exp Med. 1995; 182: 33-40.

109. Inser JM, Kearney M, Bortman S, et al: Apoptosis in human atherosclerosis and restenosis. Circulation 1995; 91: 2703 — 2711.

110. Inwald D.P., McDowall A., Peters M.J., et al CD40 Is Constitutively Expressed on Platelets and Provides a Novel Mechanism for Platelet Activation. Circ Res. 2003; 92: 1041-1048.

111. Irwin M.W., Male S., Mann D.L., et al. Tissue expression and immunolocalization of TNF-a in postinfarction dysfunctional myocardium. Circulation 1999;99: 1492-1498.

112. Jones A, Geczy CL. Thrombin and factor Xa enhance the production of interleukin-1. Immunology. 1990; 71: 236-241

113. Jovinge S., Hansten A., Tornvall P. et al. Evidence for role of tumor necrosis factor alpha in disturbances of triglyceride and glucose metabolism, predisposing to coronary heart disease. Metabolism 1998;47/1: 113-118.

114. Kapadia S.R., Oral H., Lee J. et al. Hemodynamic regulation of tumor-necrosis factor-alpha gene and protein expression in adult feline myocardium. Circ. Res. 1997;81:187-95.

115. Karla D.K., Zhu X., Ramchandani M.K., et al. Increased myocardial gener expression of tumor necrosis factor-a and nitric oxide synthase-2. Circulation. 2002; 105: 1537-1540.

116. Khovidhunkit W., Memon R.A., Feingold K.R. et al. Infection ancL inflammation-induced changes of lipoproteins. J Infect Dis 2000; 18: Suppl 3: S362-S472.

117. Kiener PA, Moran-Davis P, Rankin BM, Wahl AF, Aruffo A., Hollenbaugh D. Stimulation of CD40 with purified soluble gp39 inducesproinflammatory responses in human monocytes. J Immunol. 1995; 155: 4917-4925.

118. Koch W., Kastrati A., Bottiger C., et al. Interleukin-10 and tumor necrosis factor gene polymorphisms and risk of coronary artery disease and myocardial infarction. Atherosclerosis 2001 ;159: 137—144.

119. Kolodegie F.D., Burke A.P., Fabr A et al. The thin-cap fibroatheroma: a type of vulnerable plaque: the major precursor lesion to acute coronary syndromes. Curr Opin Cardiol. 2001; 16: 285-292.

120. Kullo I., Edwards W. Vulnerable plaque, pathobiology and clinical implications. Ann Intern Med 1998; 129: 1050-1060.

121. Lagrand W.K., Niessen H.W., Wolbink G.J., et al. C-reactive protein localizes with complement in human heart during acute myocardial infarction. Circulation 1997;95:97-103.

122. Langeler E. G., Fiers W. and van-Hinsbergh V. W. (1991), Arteriosclerosis and Thrombosis, 11,4, 872-881.

123. Lee KWJ, Hill JS, Walley KR, et al. Relative value of multiple plasma biomarlcers as risk factors for coronary artery disease and death in an angiography cohort. CMAJ 2006;174:461-66.

124. Lee W.H., Kim S.H., Lee Y. et al. Tumor necrosis factor receptor superfamily 14 is involved in atherogenesis by inducing proinflammatory cytokines and matrix metalloproteinases Atheroscler Thromb Vase Biol 2001; 21: 2004-10.

125. Lee Y, Lee WH, Lee SC, et al. CD40L activation in circulating platelets in patients with acute coronary syndrome. Cardiology 1999;92:1 1-16.

126. Libby P, Ridker PM, Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation 2002; 105: 1135-43.

127. Libby P. Coronary artery injury and the biology of atherosclerosis: inflammation, thrombosis, and stabilization. Am J Cardiol 2000; 86: 37-91.

128. Libby P. Inflammation and cardiovascular disease mechanisms. Am J of Clin Nutr, 2006; 83/2: 456-460.

129. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes. Circulation 1995;91:2844-2850.

130. Libby P., Hansson G.K. Involvement of the immune system in hyman atherogenesis: current knowledge and unanswered questions. Lab Invest 1991; 64:1:5-15.

131. Libby P., Simon D.I. Inflammation and Thrombosis The Clot Thickens. Circulation 2001; 103: 1718.

132. Lin TM, Galbert SP, Kiefer DJ, Spellacy WN, Gall S. Characterization of four human pregnancy-associated plasma proteins. Am J Obstet Gynecol 1974;118:223-236.

133. Lindhal B, Toss H, et al. Markers of myocardial damage and inflammation in relation to long-term mortality in unstable coronary artery disease. FRISC Study Group. Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease. N Engl J Med 2000;343:1139-47.

134. Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore JR, et al. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid A protein in severe unstable angina. N Engl J Med 1994;331:417-24.

135. Lo S.K., Everitt J., Gu J. Tumor necrosis factor mediates experimental pulmonary edema by ICAM-1 and CD 18-dependent mechanisms. J Clin Invest. 1992;89: 981-988.

136. Lund J, Qin QP, Ilva T, et al. Circulating pregnancy-associated plasma protein a predicts outcome in patients with acute coronary syndrome but no troponin I elevation. Circulation 2003;108:1924-6.

137. Luster A.D. Chemokines-chemotactic cytokines that mediate inflammation. N Engl J Med. 1998; 338:436^145.

138. Lütgens E., Cleutjens K.B., Heeneman S., et al. Both early and delayed anti-CD40L antibody treatment induces a stable plaque phenotype. Proc Natl Acad Sei USA. 2000; 97: 7464-7469.

139. Malley T., Ludlam C.A., Riemermsa R.A., et al. Early increase in levels of soluble intercellular adhesion molecule-1; potential risk factor for the acute coronary syndromes. Eur Heart J 2001 ;22:1226-34.

140. Markey B. A., Phan S. FI., Varani J. et al. (1990), Free Rad. Biol. Med., 9, 307-314.

141. Marx N., Neumann F. J., Ott I, et al. Induction of cytokine expression in leukocytes in acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1997;30:165-170.

142. Maseri A. Inflammation, atherosclerosis, and ischemia events exploring the hidden side of the moon. N Engl J 1997; 336: 1014-1016.

143. May L.T., Santhanam U., Tatter S.B., et al. Multiple forms of human interleukin-6: phosphoglycoproteins secreted by many different tissues. Ann NY Acad Sci 1989;557:114-21.

144. Meade T.W., Mellows S., Bronzovic M., et al. Hemostatic function and ischaemic heart disease: principal results of the Northwick Park Heart Study. Lancet 1986; 2:533-537.

145. Meade TW, Brozovic M, Chakrabarty RR, et al. Hemostatic function and ischaemic heart disease: principal results of the Northwick Park Heart Study. Lancet 1986;2:533-37.

146. Mehran M., Seidman E., Marchand R. et al. Tumor necrosis factor-alpha inhibits lipid and lipoprotein transport by Caco-2 cells. Am J Physiol 1995;269:6:Pt 1: G953-G960.

147. Mehta J., Li D. Inflammation in ischemic heart disease, Response to tissue injury or pathogenetic villain? Cardiovasc Res 1999; 43: 291-299.

148. Memon L, Spasojevic-Kalimanovska V, et al. Association of C-reactive protein with the Presense and Extent of Angiographically Verified Coronary Artery Disease. Tohoku J Exp Med 2006; 209:197-206.

149. Mendall M.A., Patel P., Asante M. et al. Relation of serum cytokine concentrations to cardiovascular risk factors and coronary heart disease. Heart 1997; 78:3:273-277.

150. Michel L., B. IL-6, carotid plaques predict mortality in eldery Am J Med 2006; 119:519-525.

151. Milazzo D., Biasucci L.M., Luciani N., et al. Relevated levels of CRP before coronary artery bypass grafting predict recurrence of ischemic events. Am J Cardiol 1999; 84: 459-461.

152. Montalescot G., Ankri A., Vicaut E., et al. Fibrinogen after coronary angioplasty as a risk factor for restenosis. Circulation 1995;92:31—38.

153. Moreno P.R. Atherothrombosis: the global approach for a global disease. Pathophysiology of atherothrombosis. Highlights monograph from an International expert meeting on atherombosis. — Milan, 1998. — 25 p.

154. Moreno P.R., Falk E., Palacios I.F. et al. Macrophage infiltration in acute coronary syndromes. Implications for plaque rupture. Circulation. 1994;90:775-778

155. Moreno PR, Bernardi VH, Lopez-Cuellar J, et al. Macrophages, tissue factor and smooth muscle cells in unstable angina: implications for cellmediated thrombogenicity in acute coronary syndromes. Circulation 1996;94:3090-3097.

156. Neilly P.J., Gardiner K.R., Kirk S.J., et al. Endotoxemia and cytokine production in experiment. Br J Surg 1995;82:1479-1482.

157. Nichols TC, du Laney T, Zheng B, et al. Reduction in atherosclerotic lesion size in pigs by alphaVbeta3 inhibitors is associated with inhibition of insulin-like growth factor-I-mediated signaling. Circ Res 1999;85: 1040-5.

158. Ockene I.S., Mathews CD., Rifai N. et al. Validity and classificaton accuracy of serial nigh sensitive C-reactive protein measurements in healthy adults. Clin Chem 2001;47:444-450.

159. Ohta H, Wada H, Niwa T, Kirii H, Iwamoto N, Fujii H, Saito IC, Sekikawa K, and Seishima M. Disruption of tumor necrosis factor-alpha gene diminishes the development of atherosclerosis in ApoE-deficient mice. Atherosclerosis 180: 11-17, 2005.

160. Oliveira G.H. Novel serologic markers of cardiovascular risk. Cur Atherosclerosis Reports 2005; 7:389-395.

161. Ott. I., Neumann F, S., Kenngott S., Gawar M. and Schomig A., Procoa-gulaut inflammatory responses of monocytes after direct ballon angiop lasty in acute myocardial infarction. Am. J Cardiol. 1998; 82: 938 -942.

162. Papanicolaou D.A., Wilder R.L., Manolagas S.C., et al. The pathophysiologic roles of interleukin6 in human disease. Ann Intern Med 1998;128:127-137.

163. Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T.H. C-reactive protein induces MCP-1 expression by endothelian cells // Europ. Heart J. 2001. - Abstract Supplement 3. - P. 372.

164. Peter K., Schwarz M., Conradt C. et al. Heparin inhibits ligand binding to the leukocyte integrin Mac-1 (CD 11 b /CD 18). Circulation 1999; 100/14: 1533-1539.

165. Plasma Fibrinogen Level and the Risk of Major Cardiovascular Diseases and Nonvascular Mortality. An Individual Participant Meta-analysis. JAMA 2005; 294:1799-809.

166. Plasma Fibrinogen Level and the Risk of Major Cardiovascular Diseases and Nonvascular Mortality. An Individual Participant Meta-analysis. JAMA 2005;294:1799-809.

167. Poole JC, Florey HW. Changes in the endothelium of the aorta and the behaviour of macrophages in experimental atheroma of rabbits. J Pathol Bacteriol 1958; 75: 245-251.

168. Qin Qiu-Ping, Kokkala Saara, Lund Juha, et al. Molecular Distinction of Circulating Pregnancy-Associated Plasma Protein A in Myocardial Infarction and Pregnancy. Clinical Chemistry. 2005;51:75-83.

169. Reed V.C. Fragmentation of DNA in P388D1 macrophages exposed to oxidised low-density lipoproteins. FEBS Lett 1993; 332:218-220.

170. Reynolds G.D., Vance R.P. Creactive protein immunogistologically localisation in normal and atherosclerotic human aorta. Arch Pathol Lab Med 1987;! 11:265-269.

171. Richardson S. G. N. et al. Br. }. Haematol., 1979, 42: 469-480.

172. Ridker P., Hennekens C, Buring J.E., Rifai N. C-reactiv protein and other markers of inflammation in the prediction cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2000;342:836-843.

173. Ridker P.M., Cushman M., Stampfer M.J., et al. Inflammation, aspirin and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med 1997;336:973-9.

174. Ridker P.M., Rafai N., Pfeffer M., et al. Long-term effects of pravastatin on plasmaconcentration of CRP: the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Investigators. Circulation 1999; 100: 230-235.

175. Ridker PM, Danielson E, Rifai N, et al. Blood pressure reduction, and C-reactive protein: primary report of the Val-MARC trial. Hypertension 2006;48:73-79.

176. Ridker PM, Rifai N, Pfeffer M, et al. Elevation of tumor necrosis factor-alpha and increased risk of recurrent coronary events after myocardial infarction. Circulation 2000;101:2149-53.

177. Ridker PM, Rifai N, Rose L, et al. Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events. N Engl J Med 2002;347: 1557-65.

178. Ridker PM. High-sensitivity C-reactive protein: potential adjunct for global risk assessment in the primary prevention of cardiovascular disease. Circulation 2001;103:1813-18.

179. Rifai N., Tracy R. P., Ridker P.M. Clincal efficacy of an automated highssensitivity C-reactive protein assay. Clin Chem 1999;45:2136-2141.

180. Roberts W.L., Sedricr R., Voulton L. et al. Evaluation of four abtomated high sensitive □ - reactive protein methods; implications for linical and epidemiological applications. Clin Chem 2000;46: 461-468.

181. Rogers S. L., J Coe C.L. Immune consequences of stroke and cerebral palsy in adults. J Neuroimmunol. 1998; 91(1-2): 113-120.

182. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340:2: 115-126.

183. Ross R. Mechanisms of disease: atherosclerosis: an inflammatory disease. N Engl J Med. 1999;340:115-126.

184. Schecter AD, Giesen PL, Taby O, et al. Tissue factor expression in human arterial smooth muscle cells: TF is present in three cellular pools after growth factor stimulation. J Clin Invest. 1997;100:2276-2285.

185. Schonbeck U, Libby P. The CD40/CD154 receptor/ligand dyad. Cell Mol Life Sci 2001;58:4-43.

186. Schonbeck U., Libby P. CD40 Signaling and Plaque Instability. Circ Res. 2001; 89: 1092-1103.

187. Schonbeck U., Sukhova G.K., Shimizu K, et al. Inhibition of CD40 signaling limits evolution of established atherosclerosis in mice. Proc Natl Acad Sci USA. 2000; 97: 7458-7463.

188. Schonbeck Uwe, Mach Francois, Sukhova Galina K., Murphy Cumin, Jean-Yves Bonnefoy, Rosalind P. Fabunmi, and Peter Libby. Regulation of Matrix Metalloproteinase Expression in Human Vascular Smooth Muscle

189. Cells by T Lymphocytes : A Role for CD40 Signaling in Plaque Rupture? Circ. Res., Sep 1997; 81: 448 454.

190. Schreyer SA, Peschon JJ, and Leboeuf RC. Accelerated atherosclerosis in mice lacking tumor necrosis factor receptor p55. J Biol Chem 271: 26174— 26178, 1996.

191. Schreyer SA, Vick CM, and LeBoeuf RC. Loss of lymphotoxin-alpha but not tumor necrosis factor-alpha reduces atherosclerosis in mice. J Biol Chem 277: 12364-12368, 2002.

192. Schuger L., Varani J., Marks R. M. et al. (1989), Lab. Invest. 61, 62-68.

193. Shah P.K. Circulating markers of inflammatory for vascular risk prediction: are they ready for prime time. Circulation 2000; 101:1758-9.

194. Shanley T.P., Warner R.L., Ward P.A., et al. The role of cytokines and adhesion molecules in the development of inflammatory injury. Mol Med Today 1995;1:40-5.

195. Shatos M.A., Doherty J.M. and Hoak J.C. (1991), Arteriosclerosis and Thrombosis, 11, 594-601.

196. Simon A.D., Yazdani S., Wang W. et al. Circulating levels of IL-ip a prothrombotic cytokine, are elevated in unstable angina versus stable angina. J Thromb Thrombolysis 2000; 9:3:217-222.

197. Skoog T., Dichtl W. Boquist S. et al. Plasma tumour necrosis factor-a and early carotid atherosclerosis in healthy middle-aged men European Heart Journal 2002; 23: 376-383

198. Smiley ST, King JA, Hancock WW. Fibrinogen stimulates macrophage chemokine secretion through toll-like receptor 4. J Immunol. 2001; 167: 2887-2894.

199. Steel D.M. , Whitehead A.S. The major acute phase reactants; C- reactive protein, serum amyloid P component and serum amyloid A. Immunology Today 1994; 15; 1-10.

200. Stein M.P., Edberg J.C., Kimberly R.P. et al. C-reactive protein binding to FcgRIIa on human monocytes and neutrophils is allele-specific J. Clin. Invest. 2000; 105:369-376.

201. Steinbrecher U. P., Parthasarathy S., Leake D. S. and Witztum J. L. (1984), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81, 3883-3887.

202. Syrianen J. et al. Br. Med. J., 1988, 296: 1156-1160.

203. Szaba FM, Smiley ST. Roles for thrombin and fibrin(ogen) in cytokine/chemokine production and macrophage adhesion in vivo. Blood. 2002;99:1053-1059.

204. Takano M., Iton N., Yayama K. et al. Interleukin-6 as a mediator responsible for inflammation induced increase in plasma angiotensinogen. Biochem. Pharmacol., 2000; 45: 201-206.

205. Thompson S.G., Kienast M.A., Pylce D.M., et al. Hemostatic factors and the risk of myocardial infarction or sudden death in patients with angina pectoris. N Engl J Med 1995, 332:635-641.

206. Tipping P.G., Hancock W.W. Production of tumor necrosis factor and interleukin-1 by macrophages from human atheromatous plaques. Am J Pathol. 1994;142:1721-1732.

207. Torre-Amione G, Kapadia S, Benedict C, et al. Proinflammatory cytokine levels in patients with depressed left ventricular ejection: a report from the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). J Am Coll Cardiol. 1996; 27: 1201-1206.

208. Toss H., Lindahl B., Siegbahn A., et al. Prognostic influence of increased fibrinogen and Creactive protein levels in unstable coronary artery disease. Circulation 1997;96:4204-4210.

209. Ueland P.M., Refsum H. Plasma homocysteine, a risk factor for vascular disease: Plasma ievels in health, disease and drug therapy. J.Lab. Clin Med.-1989-Vol. 114.-P.473-501.

210. Urbich C., Dernbach E., Aicher A., et al. CD40 ligand inhibits endothelial cell migration by increasing production of endothelial reactive oxygen species. Circulation. 2002; 106: 981-986.

211. Vaddi K., Nicolini F.A., Mehta P. et al. Increased secretion of tumor necrosis factor-a and interferon by mononuclear leukocytes in patients with ischemic heart disease // Circulation. 1994. - Vol. 90, № 2. - P. 694-699.

212. Van der Poll T, de Jonge E, Levi M. Regulatory role of cytokines in disseminated intravascular coagulation. Semin Thromb Hemost. 2001; 27: 639-651

213. Van Lenten BJ and Fogelman AM. Lipopolysaccharide-induced inhibition of scavenger receptor expression in human monocyte-macrophages is mediated through tumor necrosis factor-. J Immunol 148: 112—116, 1992.

214. Vassalli P. The pathophysiology of tumor necrosis factors. Annu Rev Immunol 1992; 10:411-52.

215. Virella G., Munoz J.F., Galbraith G.M. et al. Activation of human monocyte-derived macrophages by immune complex containing low-density lipoprotein . Clin Immunol Immunopathol 1995; 75:2:179-189.

216. Virmani R, Kolodgie FD, Burke AP, et al. Atherosclerotic Plaque Progression and Vulnerability to Rupture: Angiogenesis as a Source of Intraplaque Hemorrhage Arterioscler. Thromb Vase Biol 2005; 25: 2605-61.

217. Virmani R, Kolodgie FD, Burke AP, et al. Atherosclerotic Plaque Progression and Vulnerability to Rupture: Angiogenesis as a Source of Intraplaque Hemorrhage Arterioscler. Thromb Vase Biol 2005; 25: 2605-61.

218. Webster M, Stewart J, Ruygrok P, et al. Intracoronary thermography witha multiple thermocouple catheter: initial human experience. Am J Cardiol.2002; 90 (suppl): 24H. Abstract.

219. Wilheimsen L., Svardsudd K., Korsan Bengtsen K., et al. Fibrinogen as a risk factor for stroke and myocardial infarction. N Engl J Med 1984;31 1:501-505.

220. Wilheimsen L., Svardsudd K., Korsan Bengtsen K., et al. Fibrinogen as a risk factor for stroke and myocardial infarction. N Engl J Med 1984;311:501-505.

221. Williams KJ, Tabas I: The response-to-retention hypothesis of atherogenesis reinforced. Curr Opin Lipidol 1998; 9: 471 474.

222. Woods A., Brull D.J., Humphies S.E., Montgomery H.E. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease; the sentral role of interleikin-6. Eur Heart J 2000; 21; 1574-1583.

223. Yoshizumi M., Perrella M. A., Burnett J. C. and Lee M. E. (1993), Circ. Res., 73, 205-209.

224. Yudkin J.S., Stehouwer C.D.A., Coppack S. W. C-reactive protein in healthy subjects: associations with obesity, insulin resistence and endothelial dysfunction // Arteriosclerosis Thromb Vase Biol. 1999; 19: 972-978.

225. Zimmerman GA, Mclntyre TM, Prescott SM, et al. The platelet-activating factor signaling system and its regulators in syndromes of inflammation and thrombosis. Crit Care Med. 2002; 30: 294-S301.