Клиническое значение определения субпопуляций Т-лимфацитов в процессе формирования адаптивного иммунитета у недоношенных детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат медицинских наук Панкратьева, Людмила Леонидовна

• Панкратьева, Людмила Леонидовна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Панкратьева, Людмила Леонидовна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Современные представления о строении, развитии и функциях тимуса в онтогенезе. Исследование тимуса у новорожденных.

1.2 Фенотипические характеристики Т-лимфоцитов на разных стадиях дифференцировки.

1.3 Особенности клеточного состава и основных субпопуляций Т-лимфоцитов плода и новорожденного. Понятие о регуляции иммунного ответа.

Глава 2. Объект и методы исследования.

2.1 Характеристика обследованных детей.

2.1.1 Характеристика новорожденных детей с физиологическим течением неонатального периода.

2.1.2 Характеристика новорожденных детей с осложненным течением неонатального периода.

2.2 Методы исследования и подходы к трактовке полученных данных.

2.3 Общий объем выполненных исследований.

2.4 Статистическая обработка результатов.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1 Особенности клеточного состава и основных субпопуляций Т-лимфоцитов в пуповинной крови детей различного гестационного возраста.

3.2 Особенности динамических изменений клеточного состава и основных субпопуляций Т-лимфоцитов в периферической крови детей различного гестационного возраста на протяжении первого месяца жизни.

3.3. Изучение взаимосвязи между вариабельностью размеров вил очковой железы и клинико-анамнестическими и лабораторными данными.

3.3.1 Значение анте- и интранатальных факторов.

3.3.2 Значение факторов, действующих в неонатальном периоде.

3.3.3 Лабораторные корреляции.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение определения субпопуляций Т-лимфацитов в процессе формирования адаптивного иммунитета у недоношенных детей»

Недоношенные новорожденные дети с осложненным течением неонатального периода составляют группу наибольшего риска перинатальных потерь и инвалидизации в раннем детском возрасте. Выживаемость детей, родившихся с низкой и экстремально низкой массой тела, достигает 78-85% [103]. Однако в последующие два года 5-8% из них умирают, а у 45-70% детей выявляются патологические состояния, связанные с проблемами перинатального периода [162].

Приведенные неблагоприятные статистические данные о состоянии здоровья детей, родившихся раньше срока, обусловлены анатомо-физиологическими особенностями недоношенного ребенка, в первую очередь, незрелостью дыхательной и нервной систем, несостоятельностью основных механизмов антибактериальной и противовирусной защиты, становлением биоценоза кишечника в условиях проведения интенсивной терапии, избыточной активностью провоспалительного ответа.

В последние годы во всем мире пристальное внимание исследователей и практических врачей уделяется комплексу проблем, связанных с изучением онтогенеза иммунной системы в норме и функционированием её при патологических состояниях, особенно при тяжелых инфекциях в перинатальном периоде и в раннем детском возрасте. Иммунные механизмы участвуют в патогенезе основных заболеваний перинатального периода и во многом обуславливают исход и возможность полноценной реабилитации заболевшего ребенка. В пользу иммунопатогенетической теории развития тяжелых осложнений неонатального периода свидетельствует многократное и неконтролируемое увеличение уровня провоспалительных цитокинов в тканях и сыворотке крови, а также повышенная иммунореактивность тимоцитов и спленоцитов в отношении антигенов собственных тканей организма [140]. Наряду 4 с известными на сегодняшний день нарушениями в системе врожденного иммунитета у недоношенных детей [16, 52, 92, 174], проблема нарушения формирования адаптивного иммунитета имеет не меньшее значение [62]. Однако в литературе практически отсутствуют данные о характере изменений абсолютных и относительных количеств основных субпопуляций Т-лимфоцитов в процессе формирования адаптивного иммунитета у недоношенных новорожденных на протяжении первого месяца жизни, являющегося определяющим для всей последующей жизни ребенка. Не изучены факторы анте-, интра- и перинатального периодов, потенциально приводящие к нарушению адаптивных реакций иммунной системы на первом месяце жизни.

На процесс формирования фенотипа адаптивных реакций иммунной системы влияют многочисленные факторы, причем генетические факторы имеют важное, но не решающее значение. Ключевая роль в этом процессе отводится морфо-функциональному состоянию тимуса [88].

Тимус (вилочковая железа) является центральным органом иммунной системы, в котором осуществляются процессы дифференцировки и клональной селекции Т-лимфоцитов [59, 63]. Роль тимуса в формировании иммунной системы в постнатальном периоде до конца не ясна. В литературе практически отсутствуют данные о влиянии преждевременных родов на сложный и многоэтапный процесс созревания Т-лимфоцитов в тимусе и формирование иммунной системы в целом.

В настоящее время считается, что процесс инволюции тимуса начинается с конца первого года жизни ребенка и, наряду с изменениями структуры, утрачивается и его способность к генерации новых клонов Т-лимфоцитов [98]. Однако в ряде исследований было показано, что объем вилочковой железы в раннем детском возрасте напрямую зависит от влияния огромного числа внешних факторов. Так, у детей, получавших грудное молоко в качестве основного источника питания в течение первых шести месяцев жизни, объем тимуса по данным ультразвукового исследования значимо превышал таковой у детей, 5 находившихся на искусственном вскармливании [77]. В другом исследовании была выявлена взаимосвязь между развитием фунизита (гистологический маркер реакции системного воспалительного ответа плода) и инволюцией тимуса у плода [56, 68, 90, 161]. В результате анализа факторов риска у новорожденных с бронхолегочной дисплазией, было показано, что размеры тимуса (по данным стандартного рентгенографического исследования) могут зависеть от состояния ферментной системы коры надпочечников у недоношенных детей и иметь прогностическое значение [41].

Исходя из указанного выше, следует, что размеры тимуса в неонатальном периоде и раннем детском возрасте вариабельны и зависят от целого ряда факторов как инфекционной, так и неинфекционной природы [57]. Остается неясным, существует ли взаимосвязь между объемом вилочковой железы и пулом периферических Т-лимфоцитов, а также развитием отдельных патологических состояний и тяжестью их течения у недоношенных детей различного гестационного возраста, в том числе с экстремально низкой массой тела при рождении.

В настоящее время огромный научный интерес представляет изучение роли Т-регуляторного звена иммунной системы как фактора, обеспечивающего развитие адаптивных механизмов иммунной системы при различных формах патологии у недоношенных детей различного гестационного возраста, в том числе с экстремально низкой массой тела при рождении.

Так, в экспериментальных исследованиях на мышах было показано, что системный воспалительный ответ может нарушать дифференцировку Т-регуляторных лимфоцитов (Трег). В то же время введение культивированных in vitro Foxp3+ Трег способствует уменьшению воспаления и купированию колита и синдрома острого повреждения легких [24, 40].

Основными маркёрными характеристиками Трег служат рецепторные молекулы CD25+ (альфа цепь рецептора ИЛ-2), продукт гена Foxp3 (forkhead box рЗ), являющийся фактором транскрипции, отвечающим за дифференцировку 6

Трег, а также низкая экспрессия рецептора к интерлейкину 7 (1Ь7Я (С0127)). Известно, что Трег играют фундаментальную роль в контроле аутоиммунных реакций, поддержании периферической толерантности при трансплантационном иммунитете, толерантности матери к плоду, а также в предотвращении патологического иммунного ответа на кишечную микрофлору и микробную инфекцию [143, 170]. В то же время в литературе отсутствуют данные об особенностях постнатального онтогенеза Т-регуляторного звена иммунной системы у недоношенных детей, а также не изучен вопрос наличия взаимосвязи между развитием отдельных патологических состояний неонатального периода у недоношенных детей различного гестационного возраста и особенностями динамики относительного и абсолютного числа Трег и их клеточных соотношений на первом месяце жизни.

Для решения вышеуказанных проблем и было предпринято настоящее исследование.

Цель исследования: изучить клинико-иммунологические характеристики новорожденных детей различного гестационного возраста с осложненным течением неонатального периода в процессе формирования адаптивного иммунитета.

Задачи исследования:

1) Изучить клеточный состав и определить абсолютные и относительные количества СБЗ+, СБЗ+СБ45КО, СОЗ+СБ8+, СОЗ+СБ4+, СБ4+СБ25+, С04+СБ25Ыё,1РохрЗ+, СВ4+СО25ы^СО12710Ш/" субпопуляций Т-лимфоцитов пуповинной крови доношенных и недоношенных новорожденных.

2) Установить анте- и интранатальные факторы, оказывающие влияние на клеточный состав и фенотипические характеристики Т-лимфоцитов пуповинной крови недоношенных новорожденных.

3) Охарактеризовать динамику изменения клеточного состава и абсолютных и относительных значений СБЗ+, СБЗ+СБ8+, СОЗ+СБ4+, СБ4+СБ25+,

С1)А+СТ>2 5 ы§11РохрЗСБ4+СВ25Ыё'1СВ1271™/" субпопуляций Т-лимфоцитов 7 периферической крови доношенных и недоношенных новорожденных на протяжении первого месяца жизни.

4) Изучить связь развития отдельных патологических состояний неонатального периода у недоношенных детей различного гестационного возраста, в том числе с низкой и экстремально низкой массой тела при рождении, с особенностями динамики относительного и абсолютного числа Т-регуляторных CD4+CD25highFoxp3+ лимфоцитов периферической крови на первом месяце жизни и значениями тимического индекса в возрасте 36 недель постконцептуального возраста.

Материалы и методы исследования

Работа проводилась в лаборатории молекулярной и экспериментальной медицины (заведующий лабораторией - д.м.н., профессор Румянцев С.А.) Федерального государственного бюджетного учреждения «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачёва» Минздрава России (директор - академик РАМН, д.м.н., профессор Румянцев А.Г.) совместно с отделом клеточных технологий и регенеративной медицины (руководитель отдела - д.м.н., профессор Быковская С.Н.) Государственного Бюджетного Образовательного Учреждения Высшего Профессионального Образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации за период с октября 2010 года по февраль 2013 года.

Обследование новорождённых детей проводилось на базе родильного отделения (зав. отд.- Березина H.A.), отделений реанимации и интенсивной терапии новорожденных детей (ОРИТН) №1 (зав. отд. - Милева О.И.) и №2 (зав. отд. - к.м.н. Бабак O.A.), отделений патологии новорожденных №1 (зав.отд. к.м.н. Потапова О.В.) и №2 (зав.отд. - Миронюк О.В.) Городской Больницы №8

Департамента здравоохранения г. Москвы (главный врач - к.м.н. Дуленков А.Б.), отделения патологии новорожденных и недоношенных детей (зав. отд. 8

Кыштымов М.В.), отделения хирургии новорожденных (зав. отд. - к.м.н. Шумихин В.С.), Центра восстановительного лечения детей до 3-х лет с кабинетом катамнестического наблюдения консультативно-диагностического центра (зав. отд. - к.м.н. Лукина Л.И.) Детской городской клинической больницы №13 им. Н.Ф. Филатова Департамента здравоохранения г. Москвы (главный врач - к.м.н. Константинов К.В.), в Московском Центре планирования семьи репродукции (главный врач - член-корреспондент РАМН, профессор Курцер М.А.) и родильном доме №10 г. Москвы (главный врач - к.м.н. Озимковская Е.П.).

В основу данной работы были положены результаты комплексного клинико-лабораторного обследования 50 здоровых новорожденных детей с физиологическим течением неонатального периода и 80 новорожденных детей с гестационным возрастом от 25 до 36 недель с осложненным течением неонатального периода, потребовавших проведения интенсивной терапии по совокупности клинико-анамнестических, лабораторных и инструментальных данных.

Научная новизна. В результате изучения закономерностей становления фетального иммунитета выявлено, что лимфопоэз является доминирующим направлением кроветворения на этапе внутриутробного развития плода, тогда как активность гранулоцитарно-макрофагальных предшественников снижена.

Впервые показано, что отличительной особенностью субпопуляционного состава Т-лимфоцитов крови недоношенных детей на первом месяце жизни являются высокие абсолютные и относительные значения Т-регуляторных СВ4+СВ25ь,ёНРохрЗ+ лимфоцитов, характеризующихся высокой функциональной активностью.

Изучение взаимосвязи между объемной характеристикой вилочковой железы и динамикой пула Т-лимфоцитов, а также развитием отдельных патологических состояний и тяжестью их течения позволило выделить среди недоношенных детей группу повышенного риска по развитию срыва постнатальной адаптации. При этом установлено, что вариации клеточного состава и субпопуляций Т9 лимфоцитов пуповинной крови не имеют прогностического значения в постнатальном периоде, а являются лишь отражением воздействия антенатальных факторов, среди которых гестационный возраст имеет наименьшее значение.

Практическая значимость. Выявленная повышенная экспрессия характерного для Т-клеток памяти маркера CD45RO в образцах пуповинной крови недоношенных детей, развивших в течение первых 72 часов жизни неонатальный сепсис, позволяет выделить группу новорожденных с наличием факта внутриутробного инфицирования и проводить максимально раннюю профилактику тяжелых инфекционных осложнений неонатального периода.

Определены сроки исследования Т-регуляторного звена иммунной системы у недоношенного ребенка с целью прогнозирования течения адаптивных процессов в неонатальном периоде и оптимизации проводимой терапии.

Рекомендовано определение экспрессии CD 127 (CD4+CD25highCD127low/") в качестве надежного поверхностного клеточного маркера для идентификации Т-регуляторных лимфоцитов у недоношенных детей.

Внедрение в практику

Практические рекомендации внедрены в работу отделений реанимации и интенсивной терапии новорожденных и патологии новорожденных Городской Больницы №8 Департамента здравоохранения г. Москвы и Детской городской клинической больницы №13 им. Н.Ф. Филатова Департамента здравоохранения г. Москвы.

Публикация результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ.

1. Панкратьева Л.Л., Мухин В.Е., Воронцова Ю.Н., Бабак O.A., Милева О.И., Быковская С.Н., Солдатова И.Г., Володин H.H., Дегтярева М.В. Роль Т-регуляторных CD4+CD25+Foxp3+ лимфоцитов в поддержании иммунного гомеостаза у новорожденных детей различного гестационного возраста с осложненным течением неонатального периода. // Материалы I Международного

Конгресса по перинатальной медицине и VI ежегодного Конгресса специалистов перинатальной медицины, 16-18 июня 2011. - С.127.

2. Панкратьева J1.JL, Мухин В.Е., Обидина А.А., Кураксина О.А., Быковская С.Н., Дуленков А.Б., Солдатова И.Г., Володин Н.Н., Дегтярева М.В. Динамика Т-регуляторных CD4+CD25+Foxp3+ лимфоцитов у новорожденных детей различного гестационного возраста на первом месяце жизни. // Материалы I Международного Конгресса по перинатальной медицине и VI ежегодного Конгресса специалистов перинатальной медицины, 16-18 июня 2011. - С.128.

3. Pankratyeva L.L., Mukhin V.E., Degtyareva M.V., Bykovskaia S.N. «Low levels of CD4+CD25+Foxp3+CD127low T-regulatory cells are associated with rapid progression of necrotizing enterocolitis and severe bronchopulmonary dysplasia in critically ill premature neonates». // Материалы международной конференции «World immune regulation meeting - VI», 18-21 марта 2012, г. Давос. - С. 223.

4. Pankratyeva L.L., Mukhin V.E., Soldatova I.G., Bykovskaia S.N., Degtyareva M.V., Volodin N.N. «Low circulating CD4+CD25highFoxp3+CD127low T-regulatory cell levels in association with lymphopenia predict poor outcome in critically ill neonates». // The Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine. - 2012. - Vol.25, supplement 2, p. 106.

5. Панкратьева JI.JI., Мухин B.E., Чернова M.A., Милева О.И., Солдатова И.Г., Быковская С.Н., Володин Н.Н. Т-регуляторные CD4+CD25+Foxp3+ лимфоциты периферической крови и их значение в патологии неонатального периода. // «Вопросы практической педиатрии». - 2013. - Т.8, №1. - С. 8-13.

6. Pankratyeva L.L., Soldatova I.G., Roumiantsev S.A., Roumiantsev A.G., Volodin N.N. «Wide variability in thymic size in critically ill neonates: ultrasound imaging, clinical and immunological parallels». // The Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine. - 2013. - Vol. 41, p. 285

Публичные выступления

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на I

Международном конгрессе по перинатальной медицине и VI ежегодном

11

Всероссийском конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество» (16-18 июня 2011 г, Москва), на международной конференции «World immune regulation meeting - VI» (18-21 марта 2012 г, Давос), на международном конгрессе «XXIII European Congress of Perinatal Medicine» (13-16 июня 2012 г, Париж), на VII ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество» (24-25 сентября 2012 г., Москва), на международном конгрессе «XI World Congress of Perinatal Medicine» (19-22 июня 2013 г, Москва). Апробация работы проведена 9 июля 2013 г. на совместной научно-практической конференции сотрудников ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России и кафедры микробиологии и вирусологии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.

Объем и структура диссертации. Диссертация написана на русском языке, изложена на 133 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы, посвященной результатам собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 34 таблицами, 19 рисунками. Библиография включает 15 источников отечественной и 164 - зарубежной литературы.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Панкратьева, Людмила Леонидовна

выводы

1. Пуповинная кровь недоношенных новорожденных характеризуется статистически значимо более низким числом лейкоцитов по сравнению с пуповинной кровью детей, рожденных в срок, а также относительным и абсолютным лимфоцитозом (р<0,001). При этом гестационный возраст прямо пропорционален общему числу лейкоцитов (г5=0,61; р=0,001) и обратно пропорционален доле лимфоцитов в пуповинной крови (г3=-0,65; р<0,001).

2. Отличительной особенностью субпопуляционного состава пуповинной крови недоношенных новорожденных являются высокие относительные и абсолютные значения Т-регуляторных СВ4+СЭ25+РохрЗ+ лимфоцитов (р<0,01). При этом показатель интенсивности флуоресценции МБЧ БохрЗ-РЕ, косвенно свидетельствующий о функциональной активности клеток, обратно пропорционален гестационному возрасту (г5=-0,66; р<0,001).

3. Гестационный возраст как независимый фактор оказывает наименьшее влияние на клеточный состав и фенотипические характеристики Т-лимфоцитов по сравнению с другими инфекционными и неинфекционными факторами, действующими в антенатальном периоде, а именно, гистологически верифицированным хорионамнионитом и тяжелым гестозом у матери.

4. На 1-м месяце жизни происходит значимое увеличение доли и абсолютных значений Т-регуляторных СВ4+СВ25ь'8,1РохрЗ+ лимфоцитов в периферической крови недоношенных детей с пиковым уровнем на 5-7 сутки и постепенным снижением к 1 месяцу жизни на фоне статистически значимо более низких значений СОЗ+, С03+С04+, СБЗ+СВ8+ субпопуляций Т-лимфоцитов по сравнению с доношенными новорожденными.

5. Вариабельность значений ТИ у недоношенных детей в возрасте 36 недель постконцептуального возраста является свидетельством напряженных механизмов постнатальной адаптации, причем низкие значения ТИ ассоциированы со срывом адаптационных процессов, проявляющимся в виде прогрессирующих стадий НЭК с развитием перфорации кишечника (М1=4,375; 95% С1 [0,74; 25,7]), БЛД тяжелой степени тяжести (ЯК=6,75; 95% С1 [1,019; 44,71]), формирования злокачественных форм РН (ЯЯ^; 95% С1 [0,97; 16,44]) и сопровождающимся критически низкими значениями Т-регуляторных СВ4+СБ25ЫёЬРохрЗ+ лимфоцитов на 5-7 сутки жизни.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью верификации факта внутриутробного инфицирования предлагается определять относительное число Т-клеток памяти с маркером С0451Ш в образцах пуповинной крови недоношенных детей.

2. Для прогнозирования течения адаптивных процессов в неонатальном периоде и дифференцированного подхода к проводимой терапии рекомендуется проводить оценку Т-регуляторного звена иммунной системы с определением абсолютных и относительных значений Т-регуляторных С04+СБ25ЫёЬРохрЗ+ лимфоцитов на 5-7 сутки жизни недоношенного ребенка.

3. В ходе иммунофенотипического исследования Т-регуляторных клеток у недоношенных новорожденных определение экспрессии маркера СБ 127 (СВ4+СБ25Ыё|1С012710^) является более простым и экономически выгодным методом для использования в клинической практике.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Панкратьева, Людмила Леонидовна, 2013 год

1. Алексеев И.В. Клеточный состав пуповинной крови при неосложненной и патологической беременности. // Автореф. дисс. канд. мед. наук. М - 1995.

2. Аронскинд Е.В., Ковтун О.П., Тузанкина И.А., Шершнев В.Н. Динамика иммунологических показателей у детей первых двух лет жизни, родившихся глубоконедоношенными. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. -2008 Т.53 - №5 - С.10-12.

3. Владимирская Е.Б., Волынец М.Д., Замараева Н.В. и др. Стволовые кроветворные клетки в гемопоэтических органах плода человека. // Издание СО РАМН Новосибирск - 1998.

4. Гланц С. Медико-биологическая статистика. // М.:Практика., 1999 —С.459.

5. Самсыгина Г.А., Шабалов Н.П., Дегтярева М.В. Сепсис. // Неонатология: национальное руководство. Под ред. Н. Н. Володина. М.: ГЭОТАР-Медиа. -2007.-С. 681.

6. Дубровин М.М., Дубровина Е.С., Румянцев А.Г. Развитие иммунной системы плода // Педиатрия.- 2001 №4 - С.67-72.

7. Зимина Е.П. Иммунологические показатели у новорожденных различного гестационного возраста. // Вопросы современной педиатрии. 2006 - Т.5 - №1 — С.214.

8. Каракушикова A.C., Рахимова К.В., Абдуллаева Г.М. Особенности иммунного статуса недоношенных детей с перинатальной патологией в раннем неонатальном периоде. // Педиатрия. 2012 - Т.91 - №1 - С.20-25.

9. Коваль Г.С. Клеточный и гуморальный иммунитет у детей очень низкой массы тела при рождении (менее 1500 г) в первые 3 месяца жизни. // Педиатрия. -1995 №1 - С.85-87.

10. Коваль Г.С., Самсыгин С.А., Кузнецова JI.K. Особенности иммунитета глубоко недоношенных новорожденных при инфекционно-воспалительных заболеваниях. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1999 - Т.44 -№2 - С.8-11.

11. Мороз Т.Ю. Сизякина Л.П. Особенности иммунной системы недоношенных новорожденных в период ранней адаптации. // Аллергология и иммунология. -2003 -№3 -С.118-121.

12. Останин А.А., Макогон А.В., Леплина О.Ю., Пасман Н.М., Черных Е.Р. Показатели иммунитета плода в ранней диагностике внутриутробной инфекции. // Медицинская иммунология. 2001 - Т.З - № 4 - С.515-524.

13. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica. // М.Медиа Сфера, 2006- С.305.

14. Adkins В., Bu Y., Guevara P. The generation of Th memory in neonates versus adults: prolonged primary Th2 effector function and impaired development of Thl memory effector function in murine neonates. // J Immunol. 2001 - №166 -P.918-925.

15. Alberts B. Leukocyte functions and percentage breakdown // Molecular Biology of the Cell. // NCBI Bookshelf. New York: Garland Science, 2005 - P. 1408.

16. Alexandropoulos K., Danzl N.M. Thymic epithelial cells: antigen presenting cells that regulate T cell repertoire and tolerance development. // Immunol Res. 2012 -№54(1-3)-P.177-190.

17. Anderson G., Takahama Y. Thymic epithelial cells: working class heroes for T cell development and repertoire selection. // Trends Immunol.- 2012 №33(6) -P.256-263.

18. Awong G., LaMotte-Mohs R., Zuniga-Pfliicker J.C. Key players for T-cell regeneration. // Curr Opin Hematol. 2010 - №17(4) - P.327-332.

19. Baecher-Allan C., Hafler D.A. Human regulatory T cells and their role in autoimmune disease. // Immunol Rev. 2006 - №212 - P.203-216.

20. Balciunaite G., Keller M.P., Balciunaite E., et al. Wnt glycoproteins regulate the expression of FoxNl, the gene defective in nude mice. // Nat Immunol. 2002 - №3 -P.1102-1108.

21. Berthou C., Legros-Maida S., Soulic A., et al. Cord blood T lymphocytes lack constitutive perform expression in contrast to adult peripheral blood T lymphocytes. // Blood. 1995 - №85 - P.1540-1546.

22. Bilate A., Lafaille J. Induced CD4+Foxp3+ Regulatory T cells in immune tolerance. // Annual Rev Immunol. 2012 - №30 - P.733-758.

23. Brent R., Fawcett L. Nutritional studies of the embrio during early organogenesis with normal embryos and embryos exhibiting yolk sac dysfunction.// J Pediatr. 1998 -№132 - P.6.

24. Broere F. D. T cell subsets and T cell-mediated immunity. // Springer. 2011- P. 126-154

25. Bunting M.D., Comerford I., McColl S.R. Finding their niche: chemokines directing cell migration in the thymus. // Immunol Cell Biol. 2011 - №89(2) -P.185-196.

26. Calder A.E., Hince M.N., Dudakov J.A., et al. Thymic involution: where endocrinology meets immunology. // Neuroimmunomodulation. 2011 - №18(5) -P.281-289.

27. Calhoun D., Li Y., Braylan R. et. al. Assessment of the contribution of the spleen of granulocytopoiesis and erytropoiesis of the mid-gestation human fetals. // Earby Hum Dev. 1996 - №46 - P.217-222.

28. Campana D., Janossy G., Coustan-Smith E., et al. The expression of T cell receptor-associated proteins during T cell ontogeny in man. // J Immunol. 1989 -№142 - P.57-66.

29. Cao D., Malmstrom V., Baecher-Allan C., et al. Isolation and functional characterization of regulatory CD25brightCD4+ T cells from the target organ of patients with rheumatoid arthritis. // Eur J Immunol. 2003 - №33(1) - P.215-223.

30. Chabra S., Cottrill C., Rayens M.K., et al. Lymphocyte subsets in cord blood of preterm infants: effect of antenatal steroids. // Biol Neonate. 1998 - №74(3) -P.200-207.

31. Chen L., Cohen A.C., Lewis D.B. Impaired allogeneic activation and T-helper 1 differentiation of human cord blood naive CD4 T cells. // Biol Blood Marrow Transplant. 2006 - №12 - P.l60-171.

32. Chen Z.W. Immune biology of Ag-specific y5 T cells in infections. // Cell Mol Life Sci. 2011 - №68(14) - P.2409-2417.

33. Clark R.A., Yamanaka K., Bai M., et al. Human skin cells support thymus-independent T cell development. // J Clin Invest. 2005 - №115(11) - P.3239-3249.

34. Collison L.W. Regulatory T cell suppression is potentiated by target T cells in a cell contact, IL-35- and IL-10-dependent manner// J Immunol. 2009- №182(10)-P.6121-6128.

35. Croft M., Carter L., Swain S.L., et al. Generation of polarized antigen-specific CD8 effector populations: reciprocal action of interleukin (IL)-4 and IL-12 in promoting type 2 versus type 1 cytokine profiles. // J Exp Med. 1994 - №180 - P.1715-1728.

36. D'Arena G., Musto P., Cascavilla N., et al. Flow cytometric characterization of human umbilical cord blood lymphocytes: immunophenotypic features. // Haematologica 1998 - №83 - P. 197-203.

37. D'Alessio F., Tsushima K., Aggarwal N., et al. CD4+CD25+Foxp3+ Tregs resolve experimental lung injury in mice and are present in humans with acute lung injury. // J Clin Invest. 2009 - №119 - P.2898-2913.

38. De Felice C., Toti P., Musarö M., et al. Early activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in very low birth weight infants with small thymus at birth. // J Matern Fetal Neonatal Med. 2008 - №21(4) -P.251-254.

39. Devereux G. The immune system: an overview. In: Calder P.C., Field C.J., Gill H.S. Nutrition and immune function. // CABI Publishing. 2002- P. 1-20.

40. Devine L., Lightman S.L., Greenwood J. Role of LFA-1, ICAM-1, VLA-4 and VCAM-1 in lymphocyte migration across retinal pigment epithelial monolayers in vitro. // Immunology. 1996 - №88(3) - P.456-462.

41. Dominguez-Gerpe L., Rey-Mendez M. Evolution of the thymus size in response to physiological and random events throughout life. // Microsc Res Tech. 2003 - №62 - P.464—476.

42. Donermeyer D.L., Weber K.S., Kranz D.M., et al. The study of high-affinity TCRs reveals duality in T cell recognition of antigen: specificity and degeneracy. // J Immunol. 2006 -№177(10) - P.6911-6919.

43. Dzhagalov I., Phee H. How to find your way through the thymus: a practical guide for aspiring T cells. // Cell Mol Life Sei. 2012 - №69(5) - P.663-682.

44. Eric C. yö T cell receptor ligands and modes of antigen recognition. // Arch Immunol Ther Exp. 2011 - №59(2) - P.l 17-137.

45. Feiten D. L., Feiten S.Y., Carlson S.L., et al. Noradrenergic and peptidergic innervation of lymphoid tissue. // J Immunol. 1985 - №135 - P.755-765.

46. Furley A.J., Mizutani S., Weilbaecher K., et al. Developmentally regulated rearrangement and expression of genes encoding the T cell receptor~T3 complex. // Cell. 1986 - №46 - P.75-87.

47. Garcia M. The importance of the nurse cells and regulatory cells in the control of T lymphocyte responses. BioMed Research International. 2013, Article ID 352414, 15 pages, 2013. doi: 10.1155/2013/352414

48. Geenen V. The appearance of the thymus and the integrated evolution of adaptive immune and neuroendocrine systems. // Acta Clin Belg. 2012 - №67(3) - P.209-213.

49. Geenen V. Thymus-dependent T cell tolerance of neuroendocrine functions: principles, reflections, and implications for tolerogenic/negative self-vaccination. // Annals of the New York Academy of Sciences. 2006 - №1088 - P.284-296.

50. George A.J., Ritter M.A. Thymic involution with ageing: obsolescence or good housekeeping? // Immunol Today. 1996 - №17(6) - P.267-272.

51. Goldenberg R.L., Hauth J.C., Andrews W.W. Intrauterine infection and preterm delivery. // N Engl J Med 2000 - №342 - P. 1500-1507.

52. Gordon J., Manley N.R. Mechanisms of thymus organogenesis and morphogenesis. // Development. 2011 - №138(18) - P.3865-3878.

53. Griesemer A.D., Sorenson E.C., Hardy M.A. The Role of the Thymus in Tolerance. // Transplantation 2010 - №90(5) - P.465-474.

54. Gruver A.L., Sempowski G.D. Cytokines, leptin, and stress-induced thymic atrophy. // J Leukoc Biol. 2008 - №84(4) - P.915-923.

55. Hannet I., Erkeller-Yuksel F., Lydyard P., et al. Developmental and maturational changes in human blood lymphocyte subpopulations. // Immunol Today 1992 - №3 -P.215-218.

56. Harris D., Schumacher M., Locascio J., et al. Phenotypic and functional immaturity of human umbilical cord blood T lymphocytes. // Proc Nati Acad Sci USA.- 1996-№89(21)-P.10006-10010.

57. Harris J., Hazenberg M., Poulin J., et al. Multiparameter evaluation of human thymic function: interpretation and caveats. // Clinical Immunology. 2005 - №115(2)- P.138-146.

58. Hasselbalch H., Jeppesen D.L., Engelmann M.D., et al. Decreased thymus size in formula-fed infants compared with breastfed infants. // Acta Paediatr. 1996 - №85 -P.1029-1032.

59. Hasselbalch H., Jeppesen D.L., Ersboll A.K., et al. Sonographic measurement of thymic size in healthy neonates: relation to clinical variables. Acta Radiol. 1997 -№38 - P.95-98.

60. Hasselbalch H., Jeppesen D.L., Ersboll A.K., et al. Thymus size evaluated by sonography: a longitudinal study on infants during the first year of life. // Acta Radiol. -1997 №38 - P.222-227.

61. Haynes B.F., Martin M.E., Kay H.H., et al. Early events in human T cell ontogeny. Phenotypic characterization and immunohistologic localization of T cell precursors in early human fetal tissues. // J Exp Med. 1988 - №168 - P. 1061-1080.

62. Hillier S.L., Martius J., Krohn M., et al. A casecontrol study of chorioamnionic infection and histologic chorioamnionitis in prematurity. // N Engl J Med. 1988 -№319 - P.972-978.

63. Hince M., Sakkal S., Vlahos K., et al. The role of sex steroids and gonadectomy in the control of thymic involution. // Cell Immunol. 2008 - №252(1-2) -P.122-138.

64. Holt P.G., Jones C.A. The development of the immune system during pregnancy and early life. // Allergy. 2000 - №55 - P.688- 697.

65. Hudson L.L., Louise M.M., Devlin B.H., et al. Human T cell reconstitution in DiGeorge syndrome and HIV-1 infection. // Semin Immunol. 2007 - №19(5) -P.297-309.

66. Ikehara S., Pahwa R.N., Fernandes G., et al. Functional T cells in athymic nude mice. // Proc Natl Acad Sci USA. 1984 - №81(3) - P.886-888.

67. Iscan A., Tarhan S., Guven H., et al. Sonographic measurement of the thymus in newborns: close association between thymus size and birth weight. // Eur J Pediatr. -2000 №159 - P.223-224.

68. Jameson S.C., Hogquist K.A., Bevan M.J. Positive selection of thymocytes. // Annu Rev Immunol. 1995 - №13 - P.93-126.

69. Jenkinson W.E., Rossi S.W., Parnell S.M., et al. Chemokine receptor expression defines heterogeneity in the earliest thymic migrants. // Eur J Immunol. 2007 -№37(8) - P.2090-2096.

70. Jeppesen D., Hasselbalch H., Lisse I., et al. T-lymphocyte subsets, thymic size and breastfeeding in infancy. // Pediatr Allergy Immunol. 2004 - №15(2) -P.127-132.

71. Jobe A. Mechanisms to explain surfactant response. // Biol Neonate. 2006 -№89 - P.298-302.

72. Juretic E., Juretic A.,- Uzarevic B., et al. Alterations in Lymphocyte Phenotype of Infected Preterm Newborns. // Biol Neonate. 2001 - №80 - P.223-227.

73. Kendall M.D. The morphology of perivascular spaces in the thymus. // Thymus -1989 №13 - P.157-164.

74. Kendall M.D., al-Shawaf A.A. Innervation of the rat thymus gland. // Brain Behav Immun. 1991 - №5 - P.9-28.

75. Kingsley C.I. CD25+CD4+ regulatory T cells prevent graft rejection: CTLA-4-and IL-10-dependent immunoregulation of alloresponses.// J Immunol.- 2002-№168(3)-P.1080-1086.

76. Klinger A., Gebert A., Bieber K., et al. Cyclical expression of L-selectin (CD62L) by recirculating T cells. // Int Immunol. 2009 - №21(4) - P.443-455.

77. Kotiranta-Aminamo A., Rautonen J., Rautonen N. IL-10 production by cord blood mononuclear cells. // Pediatr Res. 1997 - №41 - P. 110-113.

78. Krangel M.S., Yssel H., Brocklehurst C., et al. A distinct wave of human T cell receptor gamma/delta lymphocytes in the early fetal thymus: evidence for controlled gene rearrangement and cytokine production. // J Exp Med. 1990 - №172 -P.847-859.

79. Kyewski B., Rottinger B., Klein L. Making Central T-Cell Tolerance Efficient: Thymic Stromal Cells Sample Distinct Self-Antigen Pools. // Curr Top Microbiol Immunol. 2000 - №251 - P.139-145.

80. Ladi E., Yin X., Robey E. Thymic microenvironments for T cell differentiation and selection. // Nature Immunology. 2006 - №7(4) - P.338-343.

81. Lai R., Visser L., Poppema S. Postnatal changes of CD45 expression in peripheral blood T and B cells. // Br J Haematol. 1994 - №87 - P.251-257.

82. Leposavic G., Pilipovic I., Radojevic K., et al. Catecholamines as immunomodulators: a role for adrenoceptor-mediated mechanisms in fine tuning of T-cell development. // Auton Neurosci. 2008 - №144 - P. 1-12.

83. Lewis D.B., Tu W. The physiologic immunodeficiency of immaturity. // Immunologic disorders in infants and children. // Philadelphia: Elsevier Saunders Company, fifth Edition, 2004 P687-760.

84. Lewis D.B., Yu C.C., Meyer J., et al. Cellular and molecular mechanisms for reduced IL-4 and IFN-g production by neonatal T cells. // J Clin Invest. 1990 - №87 -P. 194-202.

85. Liang C.D., Huang S.C. Sonographic study of the thymus in infants and children. // J Formos Med Assoc. 1997 - №96 - P.700-703.

86. Lin W.Y., Roberts M.R. Developmental dissociation of T cells from B, NK, and myeloid cells revealed by MHC class II-specific chimeric immune receptors bearing TCR-zeta or FcR-gamma chain signaling domains. // Blood. 2002 - №100(8) -P.3045-3048.

87. Lindton B., Markling L., Ringden O., et al. Mixed lymphocyte culture of human fetal liver cells. // Fetal Diagn Ther. 2000 - №15 - P.71-78.

88. Luciano A.A., Yu H., Jackson L.W., et al. Preterm labor and chorioamnionitis are associated with neonatal T cell activation. // PLoS ONE. 2011 - №6(2) - el6698.

89. Lynch H., Goldberg G., Chidgey A., et al. Thymic involution and immune reconstitution. // Trends in Immunology. 2009 - №30(7) - P.366-373.

90. MacDonald T.T., Weinel A., Spencer J. HLA-DR expression in human fetal intestinal epithelium. // Gut. 1988 - №29 - P.1342-1348.

91. Manley N.R. Thymus organogenesis and molecular mechanisms of thymic epithelial cell differentiation. // Semin Immunol. 2000 - №12(5) -P.421-428.

92. Manley N.R., Condie B. Transcriptional regulation of thymus organogenesis and thymic epithelial cell differentiation. // Prog Mol Biol Transl Sci. 2010 - №92 -P.103-120.

93. Marchant A., Goldman M. T cell-mediated immune responses in human newborns: ready to learn? // Clin Exp Immunol. 2005 - №141(1) - P.10-18.

94. Martin J., Kung H., Mathews T., et al. Annual summary of vital statistics: 2006. // Pediatrics. 2008 - №121 - P.788-801.

95. Matsuda F., Ishii K., Bourvagnet P., et al. The complete nucleotide sequence of the human immunoglobulin heavy chain variable region locus. // J Exp Med. 1998 -№188(11) - P.2151-2162.

96. McKinstry K.K., Strutt T.M., Swain S.L. The potential of CD4 T-cell memory. // Immunology. 2010 - №130(1) - P. 1-9.

97. Mellor A.L., Munn D.H. Immunology at the maternal-fetal interface: Lessons for T Cell Tolerance and Suppression. // Annu. Rev. Immunol. 2000 - №18 - P.367-391.

98. Mentlein R., Kendall M.D. The brain and thymus have much in common: a functional analysis of their microenvironments. // Immunol Today. 2000 - №21(3) -P.133-40.

99. Miller D.G., Adam M.A., Miller A.D. Gene transfer by retrovirus vectors occurs only in cells that are actively replicating at the time of infection. // Mol Cell Biol. -1990 №10(8) - P.4239-4242.

100. Miller J.F. Events that led to the discovery of T-cell development and function -a personal recollection. // Tissue Antigens. 2004 - №63(6) - P.509-517.

101. Miller J.F. The discovery of thymus function and of thymus-derived lymphocytes. // Immunol. Rev. 2002 - №185 - P.7-14.

102. Misslitz A., Bernhardt G., Förster R. Trafficking on serpentines: molecular insight on how maturating T cells find their winding paths in the thymus. // Immunol Rev. 2006 - №209 - P. 115-28.

103. Moore M. Ex vivo expansion and gene therapy using cord blood CD34 cells. // J. of Hematotherapy. 1993 - №2 - P.221-224.

104. Moritz T., Keller D.C., Williams D.A. Human cord blood cells as targets for gene transfer: potential use in genetic therapies of severe combined immunodeficiency disease. // J Exp Med. 1993 - №178(2) - P.529-536.

105. Mosmann T.R., Cherwinski H., Bond M.W., et al. Two types of murine helper T cell clone. I. Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteins. // J Immunol. 1986 - №175 - P.5-14.

106. Muench M.O., Rae J., Barccna A., et al. Transplantation of a fetus with paternal Thy-1+CD34+ cells for chronic granulomatous disease. // Bone Marrow Transplant. -2001 №27 - P.355-364.

107. Mychaliska G.B., Muench M.O., Rice H.E., et al. The biology and ethics of banking fetal liver hematopoietic stem cells for in utero transplantation. // J Pediatr Surg. 1998 - №33 - P.394-399.

108. Neuhaus O., Emoto M., Blum C., et al. Control of thymus-independent intestinal intraepithelial lymphocytes by beta 2-microglobulin. // Eur J Immunol. 1995 -№25(8) - P.2332-2339.

109. Ngom P., Solon J., Moore S., et al. Thymic function and T cell parameters in a natural human experimental model of seasonal infectious diseases and nutritional burden. // J Biomed Science. 2011 - №18 - P.41-44.

110. Nimgaonkar M.T., Roscoe R.A., Persichetti J. A unique population of CD34f} cells in cord blood. // Stem Cells. 1995 - №13 - P.158-166.

111. Parel Y., Chizzolini C. CD4+ CD8+ double positive (DP) T cells in health and disease. // Autoimmun Rev. 2004 - №3(3) - P.215-220.

112. Parham P. T cell-mediated immunity. The immune system, 2nd ed. // Garland Science Publishing. 2005 - P. 145-178.

113. Parkin J., Cohen B. An overview of the immune system. // Lancet. 2001 - № 357(9270)-P. 1777-89.

114. Peearse G. Normal Structure, Function and Histology of the Thymus. // Toxicologic Pathology. 2006 - №34 - P.504-514.

115. Peoples J.D., Cheung S., Nesin M., et al. Neonatal cord blood subsets and cytokine response to bacterial antigens. // Am J Perinatol. 2009 - №26 - P.647-657.

116. Pietruczuk M., Dabrowska M., Jaworski S., et al. The phenotype characteristics of cord blood lymphocytes in premature neonates. // Ginekol Pol. 2000 - №71(2) -P.78-84.

117. Pinti M., Nasi M., Lugli E., et al. T cell homeostasis in centenarians: from the thymus to the periphery. // Curr Pharm Des. 2010 - №16(6) - P.597-603.

118. Plebani A., Proserpio A.R., Guarneri D., et al. B and T lymphocyte subsets in fetal and cord blood: age-related modulation of CDlc expression. // Biol Neonate. -1993 -№63 P. 1-7.

119. Poussier P., Julius M. Thymus independent T cell development and selection in the intestinal epithelium. // Annu Rev Immunol. 1994 - №12 - P.521-553.

120. Pugliese A. Central and peripheral autoantigen presentation in immune tolerance. // Immunology. 2004 - №111(2) - P. 138-146.

121. Rafal P., Joanna K. The T-cell receptor repertoire of regulatory T cells. // Immunology. 2008 - №125(4) - P.450-458.

122. Rainsford E., Reen D.J. Interleukin 10, produced in abundance by human newborn T cells, may be the regulator of increased tolerance associated with cord blood stem cell transplantation. // Br J Haematol. 2002 - №116 - P.702-709.

123. Rajasagi M., Vitacolonna M., Benjak B., et al. CD44 promotes progenitor homing into the thymus and T cell maturation. // J Leukoc Biol. 2009 - №85(2) - P.251-261.

124. Rayfield L.S., Brent L., Rodeck C.H. Development of cell-mediated lympholysis in human foetal blood lymphocytes. // Clin Exp Immunol. 1980 - №42 - P.561-570.

125. Renda M.C., Fecarotta E., Dieli F., et al. Evidence of alloreactive T lymphocytes in fetal liver: implications for fetal hematopoietic stem cell transplantation. // Bone Marrow Transplant. 2000 - №25 - P. 135-141.

126. Rezzani R., Bonomini F., Rodella L.F. Histochemical and molecular overview of the thymus as site for T-cells development. // Prog Histochem Cytochem. 2008 -№43(2) - P.73-120.

127. Roncarolo M.G., Battagila M., Gregori S. The role of interleukin 10 in the control of autoimmunity. // J Autoimmun. 2003 - №20(4). - P.269-72.

128. Rosen D., Lee J-H., Cuttitta F., et al. Accelerated thymic maturation and autoreactive T cells in bronchopulmonary dysplasia. // Am J Respir Crit Care Med. -2006- №174 -P.75-83.

129. Rukavina D., Podack E.R., Robesa G. Down regulated expression of perforin-positive/CD16+ cells in the peripheral blood lymphocytes in the first trimester and up-regulation at the end of pregnancy. // Am J Reprod Immunol. 1997 - №38 -P. 189-196.

130. Sakaguchi S. Immunologic self-tolerans maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alfa-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases.// J.Immunol. 1995 - №155(3)-P.1151-1164.

131. Sakaguchi S., Miyara M., Costantino C., et al. FOXP3+ regulatory T cells in the human immune system. // Nature Reviews Immunology. 2010 - №10 - P.490-500.

132. Sanchez J. Kinetic of regulatory CD25high and activated CD 134+ (0X40) T lymphocytes during acute and chronic graft-versus-host disease after allogeneic bone marrow transplantation. // Br J Haematol. 2004 - №126(5) - P.697-703.

133. Schultz C., Reiss I., Bucsky P., et al. Maturational changes of lymphocyte surface antigens in human blood: comparison between fetuses, neonates and adults. // Biol Neonate. 2000 - №78 - P.77-82.

134. Schwarz B.A., Bhandoola A. Trafficking from the bone marrow to the thymus: a prerequisite for thymopoiesis. // Immunol. Rev. 2006 - №209 - P.47-57.

135. Screpanti I., Meco D., Scarpa S., et al. Neuromodulatory loop mediated by nerve growth factor and interleukin 6 in thymic stromal cell cultures. // Proc Natl Acad Sci USA. 1992 - №89(8) - P.3209-3212.

136. Shibata K. Close link between development and function of gamma-delta T cells. // Microbiol Immunol. 2012 -№56(4) - P.217-227.

137. Shiokawa D., Nishimura K., Maruta H., et al. DNA fragmentation during thymic apoptosis is catalyzed by DNase y. // Apoptosis. 1996 - №2(1) - P. 147-152.

138. Sotzik F., Boyd A., Shortman K. Surface antigens of human thymocyte populations defined by CD3, CD4 and CD8 expression: CD la is expressed by mature thymocytes but not peripheral T cells. // Immunol Lett. 1993 - №36(1) - P. 101-106.

139. Spencer J., Dillon S.B., Isaacson P.G., et al. T cell subclasses in fetal human ileum. // Clin Exp Immunol. 1986 - №65(3) - P.553-558.

140. Spits H. Development of alphabeta T cells in the human thymus. // Nat Rev Immunol. 2002 - №2 - P.760-772.

141. Sprent J., Kishimoto H. The thymus and negative selection. // Immunol Rev. -2002 №185 -P.126-35.

142. Steinmann G.G. Changes in the human thymus during aging. // Curr Top Pathol. 1996 - №75 - P.43-88.

143. Steinmann G.G., Klaus B., Muller-Hermelin H.K. et al. The involution of the aging human thymic epithelium is independent of puberty. A morphometric study. // Scand J Immunol. 1985 - №22(5) - P.563-575.

144. Stites D.P., Carr M.C., Fudenberg H.H. Ontogeny of cellular immunity in the human fetus: development of responses to phytohemagglutinin and to allogeneic cells. // Cell Immunol. 1974-№11 -P.257-271.

145. Sullivan K.E. Chromosome 22ql 1.2 deletion syndrome: DiGeorge syndrome/velocardiofacial Syndrome. // Immunol Allergy Clin North Am. 2008 -№28(2) - P.353-366.

146. Tatsumi Y., Kumanogoh A., Saitoh M., et al. Differentiation of thymocytes from CD3-CD4-CD8- through CD3-CD4-CD8+ into more mature stages induced by a thymic stromal cell clone. // Proc Natl Acad Sci USA. 1990 - №87(7) - P.2750-2754.

147. Taub D.D., Long D.L. Insights into thymic aging and regeneration. // Immunol Reviews. 2005 - №205 - P.72-93.

148. Thilaganathan B., Mansur C.A., Morgan G., Nicolaides K.H. Fetal Tlymphocyte subpopulations in normal pregnancies. // Fetal Diagn Ther. 1992 - №7 - P.53-61.

149. Toti P., De Felice C., Stumpo M., et al. Acute thymic involution in fetuses and neonates with chorioamnionitis. // Hum Pathol. 2000 - №31 (9) - P. 1121 -1128.

150. Tyson J., Prarikh N., Langer J., et al. Intensive care for extreme prematurity-moving beyond gestational age. // N Engl J Med. 2008 - №358 - P.1672-1681.

151. Vacchio M.S., Jiang S.P. The fetus and the maternal immune system: pregnancy as a model to study peripheral T-cell tolerance. // Crit Rev Immunol. 1999 -№19(5-6)-P.461-480.

152. Varga I., Uhrinova A., Toth F., et al. Assessment of the thymic morphometry using ultrasound in full-term newborns. // Surg Radiol Anat. 2011 - №33(8) -P.689-695.

153. Vignali D.A., Collinson L.W. How regulatory T cells work.// Nat Rev Immunol. 2008 - №8(7) - P.523-532.

154. Vizi E.S., Orso E., Osipenko O.N., et al. Neurochemical, electrophysiological and immunocytochemical evidence for a noradrenergic link between the sympathetic nervous system and thymocytes. // Neuroscience. 1995 - №68 - P. 1263-1276.

155. Von Gaudecker B. Functional histology of the human thymus. // Anat Embryol (Berl). 1991 - №183(1) - P.l-15.

156. Wade D.C. Developmental Regulation of the Immune System. // Semin Perinatol. 2006 - №30 - P.69-72.

157. Wagner J.E. Umbilical cord blood transplantation. // Transfusion. 1995 -№35(8)-P.619-621.

158. Wan Yisong Y. Multi-tasking of helper T cells. // Immunology. 2010 -№130(2)-P.166-171.

159. Weerkamp F., Baert M.R., Brugman M.H., et al. Human thymus contains multipotent progenitors with T/B lymphoid, myeloid, and erythroid lineage potential. // Blood. 2006 - №107(8) - P.3131-3137.

160. Weihe E., Nohr D., Michel S., et al. Molecular anatomy of the neuro-immune connection. // Int J Neurosci. 1991 - №59 - P. 1-23.

161. Wells W.J., Parkman R., Smogorzewska E., et al. Neonatal thymectomy: does it affect immune function? // J Thorac Cardiovasc Surg. 1998 - №115(5) -P.1041-1046.

162. Williams T.J., Jones C.A., Miles E., et al. Fetal and neonatal IL-13 production during pregnancy and at birth and subsequent development of atopic symptoms. // J Allergy Clin Immunol. 2000 - №105 - P.951-959.

163. Winstead C., Fraser J., Khoruts A. Regulatory CD4+CD25+Foxp3+ T cells selectively inhibit the spontaneous form of lymphopenia-induced proliferation of naive T cells. // J Immunol. 2008 - №180 - P.7305-7317.

164. Worbs T., Forster R. T cell migration dynamics within lymph nodes during steady state: an overview of extracellular and intracellular factors influencing the basal intranodal T cell motility. // Curr Top Microbiol Immunol. 2009 - №334 - P.71-105.

165. Wraith D.C., Nicolson K.S. Regulatory CD4+ T cells and the control of autoimmune disease. // Curr Opin Immunol. 2004. - №16 - P.695.

166. Zhao Y., Dai Z.-P., Gao M. Phenotypic and functional analysis of human T lymphocytes in early second- and third-trimester fetuses. // Clin Exp Immunol.- 2002 -№129 P.302-308.

167. Zlamy M., Prelog M. Thymectomy in early childhood: a model for premature T cell immunosenescence? // Rejuvenation Res. 2009 - №12(4) - P. 249-258.