Клиническое значение определения нейтрофильных внеклеточных ловушек и антифосфолипидных антител у женщин с онкогинекологическими заболеваниями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Асланова Замиля Джамалидиновна

• Асланова Замиля Джамалидиновна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Асланова Замиля Джамалидиновна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиологические и исторические аспекты, современное состояние проблемы и нерешенные вопросы

1.2 Нейтрофильные внеклеточные ловушки

1.2.1 Определение, структура, типы и механизмы формирования нейтрофильных внеклеточных ловушек

1.2.2 Биологическая роль нейтрофильных внеклеточных ловушек

1.2.3 Роль нейтрофильных внеклеточных ловушек в канцерогенезе

1.3 Особенности процессов тромбообразования при онкологических заболеваниях

1.3.1 Активация свертывающей системы крови онкобольных

1.3.2 Нейтрофильные внеклеточные ловушки, антифосфолипидные антитела и процессы тромбообразования при онкологических заболеваниях

1.4 Антифосфолипидные антитела у онкологических больных

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика пациенток

2.2 Дизайн исследования

2.3 Методы исследования

2.3.1 Стандартное обследование пациентов

2.3.2 Специальное обследование пациентов

2.4 Описание методов статистического анализа

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Определение маркеров нейтрофильных внеклеточных ловушек у пациентов исследования

3.1.1 Сравнительный анализ содержания миелопероксидазы

3.1.2 Сравнительный анализ содержания интерлейкина 1р

3.1.3 Сравнительный анализ содержания цитруллинового гистона СйН3

3.1.4 Сравнительный анализ содержания соотношения нейтрофилов/лимфоцитов

3.2 Циркуляция антифосфолипидных антител

3.2.1 Сравнительный анализ содержания антител к кардиолипину

3.2.2 Сравнительный анализ содержания антител к бета-2-гликопротеину

3.2.3 Сравнительный анализ содержания антител к аннексину V

3.2.4 Сравнительный анализ содержания антител к фосфатидилсерин-протромбиновому комплексу

3.3 Оптимальные пороговые значения маркеров нейтрофильных внеклеточных ловушек и антифосфолипидных антител

3.4 Сравнительный анализ содержания антифосфолипидных антител и маркеров нейтрофильных внеклеточных ловушек в зависимости от тромбозов

у больных с раком эндометрия и раком шейки матки

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение определения нейтрофильных внеклеточных ловушек и антифосфолипидных антител у женщин с онкогинекологическими заболеваниями»

Актуальность темы исследования

В настоящее время гинекологический рак входит в перечень социально-значимых заболеваний наряду с сердечно-сосудистой патологией и продолжает лидировать в списке «болезней» с высоким уровнем смертности. Онкогинекологическая патология занимает весомый раздел в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями как в Российской Федерации [4, 5, 9], так и во всем мире [67, 73]. Согласно последним данным Всемирной организации здравоохранения, значительное количество онкозаболеваний женского населения всего мира приходится на органы репродуктивной системы (40%), при этом онкопатология половых органов (тело матки, шейка матки, яичники) составляет 18,3% от всех злокачественных опухолей среди женщин [72].

Уровень заболеваемости гинекологическим раком среди женщин варьирует в зависимости от типа рака и расы/этнической принадлежности. Рак шейки матки является наиболее распространенным гинекологическим раком среди женщин в возрасте до 50 лет, в то время как рак эндометрия наиболее распространен среди женщин в возрасте 50 лет и старше. Каждый из гинекологических видов рака имеет свой патогенез, лежащий в основе их развития, и, следовательно, имеет различные клинические проявления [77]. В последние годы отмечается выраженная тенденция не только к росту онкогинекологических заболеваний, но и удельного веса активных в репродуктивном отношении женщин с данной патологией, что представляет собой одну из серьезных проблем современной медицины [17, 62].

Причины роста заболеваемости и смертности от онкогинекологических заболеваний связаны с недостаточной эффективностью различных методов профилактики, диагностики и терапии [162], что диктует необходимость проведения не только исследований, направленных на всесторонний анализ заболеваемости и смертности с учетом оценки эффективности оказания

медицинской помощи таким больным, но и изучения механизмов злокачественного процесса как на клеточном, так и на молекулярном уровне [140].

Как известно, при успешном запуске противоопухолевого иммунного ответа вовлекаются почти все звенья врожденного и адаптивного иммунитета, одними из которых являются нейтрофильные внеклеточные ловушки (англ. Neutrophil Extracellular Traps, NETs). Первоначально обнаруженные как механизм защиты хозяина от патогенов и предотвращения распространения инфекции из очага воспаления, нейтрофильные внеклеточные ловушки оказались вовлечены в прогрессирование других состояний, связанных со стерильным воспалением, таких как аутоиммунные заболевания, диабет и рак. Нейтрофилы являются одними из ключевых участников иммунного микроокружения опухоли, главным образом посредством образования нейтрофильных внеклеточных ловушек. Предполагается, что воспаление в микроокружении опухоли, опосредуемое маркерами NETs и провоспалительными цитокинами, играет важную роль в инвазивности, прогрессировании и метастазировании рака. Нейтрофилы инфильтрируют ткань опухоли, являясь ключевым медиатором неопластической трансформации, прогрессирования опухоли, ангиогенеза и прогрессированию воспалительного микроокружения, создавая своеобразную петлю положительной обратной связи: попадая в кровоток, NETs повреждают эндотелиальные клетки, способствуя дальнейшему воспалению и вызывая активацию тромбоцитов и других нейтрофилов, что приводит к дальнейшему высвобождение NETs [22, 39]. Активация тромбоцитов, в свою очередь, также может способствовать ряду негативных исходов, связанных с метастазированием опухоли и развитием венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО).

Помимо NETs, антифосфолипидные антител (АФА) могут играть важную роль в развитии и прогрессированиии рака [2, 30]. Патогенетическая роль АФА в развитии тромбозов и акушерских осложнений хорошо известна, однако, весьма ограничено количество исследований, посвященных распространенности и роли АФА у больных с раком эндометрия и шейки матки. По данным мировой литературы, циркуляция АФА у онкологических больных варьирует от 15 до 74%.

Такой значительный разброс обусловлен отчасти различиями в дизайне исследований (амбулаторные или госпитализированные пациенты, стадия рака, тип опухоли, виды и изотипы определяемых антифосфолипидных антител, методы терапии и др.). Циркуляция АФА у пациентов со злокачественными новообразованиями, а также связь рака с тромбозом, позволяет предположить, что возможно тромбозы у онкобольных связаны с действием АФА. До настоящего времени не были изучены взаимосвязи маркеров нейтрофильных внеклеточных ловушек и антифосфолипидных антител у больных раком эндометрия и раком шейки матки. Учитывая влияние данных биомаркеров на степень злокачественности процесса и связь рака и АФА с тромбозами, проведение данного научного исследования является научно обоснованным и актуальным.

Степень ее разработанности

Выявление и ингибирование NETs и АФА имеет большое значение не только для определения степени злокачественности опухоли, но и для профилактики метастазирования. Применение различных современных технологий обнаружения NETs и количественной оценки маркеров воспаления привело к значительному прогрессу в исследовании внеклеточных ловушек нейтрофилов, но все еще сохраняются некоторые ограничения. Простой биомаркер, отражающий образование NETs, недоступен. На сегодняшний день не существует стандартизированного определения «нормальных» уровней нетоза у онкологических больных, и диагностика NETs, которая включает определение циркулирующей бесклеточной ДНК, цитруллинового гистона (CitH3), эластазы нейтрофилов и антигена миелопероксидазы (MPO), выполняется лишь в специализированных лабораториях. Другими потенциальными биомаркерами воспаления и NETs могут служить нейтрофильно/лимфоцитарное соотношение (англ. neutrophil/lymphocyte ratio, NLR) и/или уровень мощного провоспалительного цитокина (IL-1P), который, как правило, воздействует на пролиферацию и инвазию раковых клеток, неоангиогенез или инфильтрирующие опухоль иммунные клетки. Однако, их влияние на прогрессирование/

метастазирование опухоли и риск тромбоза в контексте онкогинекологического рака изучено не было. Нацеливание на маркеры воспаления и снижение титра антифосфолипидных антител может проложить путь к инновационным терапевтическим подходам в лечении рака, дополняющих циторедуктивную терапию и иммунотерапию. Поэтому в ближайшем будущем необходимо разработать специфические маркеры, их пороговые значения, которые будут способствовать более глубокому пониманию роли нейтрофилов в индукции и разрешении воспаления и, в конечном счете, полученные данные могут позволить использовать NETs для лечения онкогинекологических заболеваний.

Цель и задачи

Цель исследования - изучение роли нейтрофильных внеклеточных ловушек, провоспалительных цитокинов и антифосфолипидных антител у онкологических больных, и определение их влияния на степень злокачественности опухоли и риск развития тромбозов у пациентов с онкогинекологическим раком.

Задачи исследования:

1. Изучить маркеры нейтрофильных внеклеточных ловушек и воспаления, в частности содержания антигена миелопероксидазы, цитруллинового гистона, интерлейкина 1 бета и соотношения нейтрофилов к лимфоцитам, у женщин с аденокарциномой эндометрия и шейки матки.

2. Провести сравнительный анализ содержания MPO, CitH3, Il-1p, NLR в зависимости от гистоморфологической структуры опухоли (рак эндометрия I и II типа и аденокарцинома цервикального канала Grade 1 и 3).

3. Провести корреляционный анализ маркеров NETs и воспаления у онкобольных и определить пороговые значения развития злокачественного процесса.

4. Изучить взаимосвязь маркеров нейтрофильных внеклеточных ловушек с онкотромбозами.

5. Определить частоту встречаемости антифосфолипидных антител и их влияние на риск тромбозов у пациенток с раком эндометрия и шейки матки.

6. Провести сравнительный анализ уровня различных видов АФА (изотипы IgG, IgM антител к кардиолипину, b2-гликопротеину 1, аннексину V и фосфатидилсерин-протромбиновому комплексу) у больных раком эндометрия (РЭ) и раком шейки матки (РШМ) в зависимости от гистоморфологической структуры опухоли.

Научная новизна

Проведено исследование, в основе которого лежит изучение распространенности нейтрофильных внеклеточных ловушек и антифосфолипидных антител у больных раком эндометрия и шейки матки и определения их влияния на степень злокачественности онкологического процесса.

Определены уровни антигена миелопероксидазы, цитруллинового гистона, провоспалительного цитокина IL-1p и нейтрофильно-лимфоцитарного соотношения у больных раком эндометрия I и II типов и аденокарциномой цервикального канала Grade 1 и 3.

Проведен корреляционный анализ между маркерами воспаления у женщин с раком эндометрия и шейки матки и определены пороговые значения маркеров NETs, прогнозирующие развитие аденокарциномы эндометрия II типа и аденокарциномы цервикального канала Grade 3 как гистоморфологически более неблагоприятных форм.

Изучена взаимосвязь онкотромбозов с маркерами NETs и антифосфолипидными антителами у женщин с аденокарциномой эндометрия и цервикального канала.

Определены уровни различных видов антифосфолипидных антител (к кардиолипину, b2-гликопротеину 1, аннексину V и фосфатидилсерин-протромбиновому комплексу) у женщин с раком эндометрия и шейки матки и проведен сравнительный анализ с группой женщин без рака.

Личный вклад автора

Автор самостоятельно выполнил анализ литературных источников по изучаемой проблеме, как в российских, так и иностранных баз данных. На основании полученных данных участвовал в определении темы, постановки цели и задачи исследования. Автором лично был произведен отбор всех пациенток, госпитализированных в отделение онкогинекологии филиала «Онкологического центра № 1 ГКБ им. С. С. Юдина Департамента здравоохранения г. Москвы», ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Автор принимал непосредственное участие в мониторинге состояния пациенток, сборе и анализе материалов, проведении статистическом анализе данных и обобщении полученных результатов. Автору также принадлежит основная роль в разработке и формулировании выводов и практических рекомендаций, а также в написании статей по результатам полученного исследования.

Автором опубликовано 9 научных статей по теме диссертационной работы. Опубликованные работы входят в журналы, рекомендованные в международные базы данных (Scopus), а также входят в Перечень рецензируемых научных изданий Сеченовского Университета/ Перечень ВАК при Минобрнауки России.

Теоретическая и практическая значимость работы

В исследовании продемонстрирована взаимосвязь опухолевого процесса с формированием нейтрофильных внеклеточных ловушек. Независимо от стадии процесса уровни маркеров NETs были повышены у всех больных раком эндометрия и шейки матки, что свидетельствует от том, что нетоз происходит при всех случаях рака. Такие компоненты воспаления и NETs как миелопероксидаза МРО, IL-1P и NLR были достоверно выше у онкопациентов с эндометриальной аденокарциномой II типа по сравнению с I типом и у больных аденокарциномой цервикального канала Grade 3 по сравнению с Grade 1, что подчеркивает важность воспалительного процесса у больных РЭ и РШМ, и позволяют предположить, что воспаление, независимо от того, возникает ли оно в контексте хронического

воспалительного заболевания или вызвано самой опухолью, предрасполагает к прогрессированию рака. Следовательно, данные маркеры могут рассматриваться как прогностические маркеры злокачественности онкологического процесса.

Повышение уровня цитруллинового гистона CitH3 у онкобольных с тромбозами подтверждают влияние NETs на тромбозообразование, а циркулирующий биомаркер NETs CitH3 является прогностическим фактором риска развития венозного тромбоза у онкологических больных.

Повышенный титр различных видов антифосфолипидных антител (к кардиолипину, Ь2-гликопротеину 1, аннексину V и фосфатидилсерин-протромбиновому комплексу) у женщин с более агрессивными гистоморфологическими формами РЭ и РШМ чаще встречается у онкопациентов с аденокарциномой эндометрия II типа и аденокарциномой цервикального канала Grade 3 и нормализуется после проведенного хирургического вмешательства, что свидетельствует о том, что циркуляция АФА является транзиторной и влияет на степень злокачественности опухоли.

Методология и методы исследования

Для выполнения поставленных задачи было проведено проспективное одноцентровое интервенционное исследование. Дизайн исследования был разработан на основании отечественной и зарубежной литературы и в соответствии с целью и задачами запланированной научной работы. Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 4.0.6 (разработчик - ООО "Статтех", Россия).

Положения, выносимые на защиту

1. У всех больных аденокарциномой эндометрия I и II типа и аденокарциномой цервикального канала Grade 1 и 3 определяются маркеры нейтрофильных внеклеточных ловушек и воспаления (антиген миелопероксидазы, цитруллиновый гистон, интерлейкин 1 бета и нейтрофильно-лимфоцитарное соотношение), что свидетельствуют о тромбовоспалительном процессе.

2. У больных раком эндометрия и шейки матки такой циркулирующий биомаркер NETs как цитруллиновый гистон сйН3 имеет прогностическое значение как фактор риска развития венозных тромбозов, и является клиническим доказательством взаимосвязи между воспалением и тромбозом.

3. Циркуляция антифосфолипидных антител у онкобольных влияет на степень злокачественности опухоли и в меньшей степени играет патогенетическую роль в тромботических событиях больных с аденокарциномой эндометрия и цервикального канала.

4. Иммунная система играет значительную проопухолевую роль у больных раком эндометрия и шейки матки. Выраженность маркеров NETs и воспаления, а также циркуляция АФА достоверно выше у пациенток с раком эндометрия II типа и аденокарциномой цервикального канала Grade 3 (низкодифференцированные формы) по сравнению аденокарциномой эндометрия I типа или аденокарциномой цервикального канала Grade 1.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации находятся в соответствии с паспортом научной специальности, по которой осуществляется защита диссертации: 3.1.4. Акушерство и гинекология и 3.1.6. Онкология, лучевая терапия. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности: пунктам 1, 2, 3, 4 паспорта акушерства и гинекологии и паспорта онкология и лучевая терапия.

Степень достоверности и апробация результатов

Основные положения представленной диссертационной работы, базируются на материалах, полученных в ходе исследования. Достоверность полученных результатов обоснована адекватной выборкой пациенток, включенных в работу; адекватно запланированным дизайном работы; проведением рутинных и специальных методов исследования пациенток, а также корректно выполненным статистическим анализом полученных результатов. Сформулированные выводы

объективны и в полной мере отражают результаты проведенного исследования. Анализ литературы включает современные публикации отечественных и зарубежных исследователей.

Основные положения диссертации были обсуждены на заседании кафедры акушерства, гинекологии и перинатальной медицины Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) 28.02.2024г., а также представлены на 31 Конгрессе Международного Общества по Тромбозу и гемостазу (International Society on Thrombosis and Haemostasis), который проходил в 24-26 июня 2023 года в Монреаль, Канада (постерный виртуальный доклад) и на 28-м Международном Конгрессе по Тромбозам (International Congress on Thrombosis, ICT 2023, 1-3 июня 2023, Португалия), на 12-й Международной Конференции по вопросам тромбоза и гемостаза у раковых больных (12th International Conference on Thrombosis and Hemostasis Issues in Cancer, 17-19 мая 2024, Бергамо, Италия) и на Всероссийском междисциплинарном онлайн проекте с международным участием «Онкология без границ. Опухоли органов репродуктивной системы» (23-24 мая 2024 года), Москва, Россия.

Апробация диссертации проводилась на конференции кафедры акушерства, гинекологии и перинатальной медицины Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) 28 февраля 2024 года (Протокол № 7 от 28.04.2024г.).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты, полученные в ходе проведенной работы, используются в практической деятельности врачей онкогинекологов в филиале «Онкологического центра № 1 Городской клинической больницы имени С. С. Юдина Департамента здравоохранения города Москвы», ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации. По материалам диссертации разработаны материалы для проведения семинаров и

онлайн вебинаров, и используются в практической работе кафедры акушерства, гинекологии и перинатальной медицины Сеченовского Университета для обучения студентов, клинических ординаторов и аспирантов.

Публикации по теме диссертации

По результатам исследования автором опубликовано 9 работ, из них 5 в международных базах данных (Scopus), 2 из них обзорные и 4 работы в журналах включенных в Перечень рецензируемых научных изданий Сеченовского Университета/ Перечень ВАК при Минобрнауки России.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературных источников, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы, приложения. Работа иллюстрирована 26 рисунками, 38 таблицами. В списке литературы 191 работа, в том числе 17 русскоязычных и 174 зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиологические и исторические аспекты, современное состояние

проблемы и нерешенные вопросы

На сегодняшний день гинекологический рак входит в перечень социально -значимых заболеваний наряду с сердечно-сосудистой патологией и продолжает лидировать в списке болезней с высоким уровнем смертности. Онкогинекологическая патология занимает весомый раздел в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями как в Российской Федерации [4, 5, 9], так и во всем мире [67, 73]. Согласно последним данным Всемирной организации здравоохранения, значительное количество онкозаболеваний женского населения всего мира приходится на органы репродуктивной системы (40%), при этом онкопатология половых органов (тело матки, шейка матки, яичники) составляет 18,3% от всех злокачественных опухолей среди женщин [72]. В период с 2012 по 2019 год примерно у 94 000 женщин или более был диагностирован гинекологический рак. Уровень заболеваемости гинекологическим раком среди женщин варьирует в зависимости от типа рака и расы/этнической принадлежности. Рак шейки матки является наиболее распространенным гинекологическим раком среди женщин в возрасте до 50 лет, в то время как рак эндометрия наиболее распространен среди женщин в возрасте 50 лет и старше. Каждый из гинекологических видов рака имеет свой патогенез, лежащий в основе их развития, и, следовательно, имеет различные клинические проявления [77]. В последние годы отмечается выраженная тенденция не только к росту онкогинекологических заболеваний, но и удельного веса активных в репродуктивном отношении женщин с данной патологией, что представляет собой одну из серьезных проблем современной медицины [17, 62, 119].

Причины роста заболеваемости и смертности от онкогинекологических заболеваний связаны с недостаточной эффективностью различных методов профилактики, диагностики и терапии [11, 12, 162]. Поэтому данная тенденция

диктует необходимость проведения не только исследований, направленных на всесторонний анализ заболеваемости и смертности с учетом оценки эффективности оказания медицинской помощи таким больным, но и изучения механизмов злокачественного процесса как на клеточном, так и на молекулярном уровне [140].

Этиопатогенетические аспекты онкогинекологических заболеваний изучены недостаточно хорошо, что в первую очередь связано с полиэтиологичностью факторов возникновения заболеваний и вовлечением в развитие опухолевого процесса множества регуляторных систем организма [158].

В формировании новообразования можно выделить три последовательные стадии: стадия трансформации, стадия неконтролируемого размножения трансформированных клеток и стадия прогрессии [39, 160]. Однако полностью понять все эти этапы канцерогенеза не представляется возможным. В то же время гинекологические раки имеют особенности в механизме канцерогенеза, что делает многие моменты в развитии новообразований репродуктивного тракта отличными от таковых при других локальных опухолях [103]. Поэтому этот факт необходимо учитывать при выборе метода диагностики и лечения пациентки [143]. Постменопаузальные нарушения гормонального метаболизма подтверждают этиологическую специфику опухолевых процессов репродуктивной системы женщин как пускового механизма злокачественной трансформации [25].

Можно выделить пять основных факторов инициации канцерогенеза женских репродуктивных органов:

1) зародышевые мутации в генах рака молочный железы BRCA1 и BRCA2, вызывающие генетическую предрасположенность к развитию рака молочной железы, яичников и эндометрия;

2) низкое соотношение (<2) физиологического и канцерогенного метаболитов эстрогенов 2-гидроксиэстрон (2-ОНЕ1) и 16а гидроксиэстрон (16а-ОНЕ1), которые характеризуют состояние гормонального (эстрогенного) баланса в женском организме и риск развития опухолей в эстрогензависимых тканях;

3) эпигенетические нарушения, вызывающие аномальное метилирование генов-супрессоров опухолей, которые происходят на ранних стадиях опухолевого генеза и способствуют повышению злокачественной активности клеток-мишеней;

4) хронические воспалительные заболевания органов-мишеней, которые являются одними из ранних событий канцерогенеза;

5) инфекционный агент [78, 105].

Несомненным является то, что каждый из вышеописанных факторов приводит к развитию онкогинекологических заболеваний. Также необходимо помнить и об иммунной системе, так при успешном запуске противоопухолевого иммунного ответа вовлекаются почти все звенья врожденного и адаптивного иммунитета, одними из которых являются нейтрофильные внеклеточные ловушки.

1.2 Нейтрофильные внеклеточные ловушки

1.2.1 Определение, структура, типы и механизмы формирования нейтрофильных внеклеточных ловушек

Нейтрофилы - это один из типов клеток иммунной системы, которые за счет продукции различных хемокинов и факторов роста клетками опухолевого микроокружении одними из первых мигрируют к опухоли на ранних стадиях ее формирования, усиленно инфильтрируют очаги опухолевого роста и становятся активными компонентами стромы [113, 136], обладая цитолитической активностью [50]. В течение нескольких десятилетий считалось, что нейтрофилы погибают главным образом в результате апоптоза или некроза, а в последнее время и некроптоза [120]. Однако в ходе исследования, Фолькер Бринкман и Артуро Зихлински в 2004 году описали характерную для нейтрофилов форму гибели клеток, которая не является ни некрозом, ни апоптозом и приводит к образованию больших трехмерных структур, состоящих из тонких волокон хроматина, усеянных зернистыми и цитоплазматическими белками и пептидами [128]. Впоследствии

данные трехмерные структуры были названы нейтрофильными внеклеточными ловушками (англ. Neutrophil Extracellular Traps, NETs) [124].

Нейтрофильные внеклеточные ловушки представляют собой «паутинные структуры», образующиеся в результате защитной реакции, запускаемой аномально активированными нейтрофилами во время воспаления или опухолевого процесса. Эта реакция, называется нетозом, заставляет активированные нейтрофилы «выбрасывать» свою ДНК и внутриклеточное содержимое в сеть, напоминающую «паутинную структуру» (Рисунок 1).

Рисунок 1 - Сигнальные пути, лежащие в основе формирования нейтрофильных

Примечание: через толл-подобные рецепторы ТЬК2/ТЬЯ4 бактерии, цитокины, 12-0-тетрадеканоилфорбол-13-ацетат (ТФА) и молекулярные фрагменты, ассоциированные с повреждением (DAMPs), активируют фермент пептидиларгининдейминазу 4 (РА04). Эти стимуляторы активируют также сигнальный путь ПКС-КДЕ-МЕК-ЕКК, состоящий из последовательно взаимодействующих белков, передающих сигнал с рецептора на поверхности

PMA/Бактерии/DAMPs/Цитокины

S. aureus

ЭН

внеклеточных ловушек

клетки внутрь ядра клетки к ДНК. Данный сигнальный путь состояит из протеинкиназы C (ПКС), серин-треониновой протеинкиназы (RAF), митоге-активируемой протеинкиназы (MEK) и киназы, регулирующей внеклеточный сигнал (ERK). Участники сигнального пути взаимодействуют между собой с помощью фосфорилировния и дефосфорилирования. Эти процессы и являются механизмами активации и деактивации белков сигнального каскада. Тем самым данный каскад (ПКС-RAF-MEK-ERK) регулирует пролиферацию, цикл и миграцию клеток. В дальнейшем это приводит к увеличению продукции активных форм кислорода (АФК либо от англ. reactive oxygen species, ROS), фермента миелопероксидазы (MPO) и активации PAD4. Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (англ. granulocyte colony-stimulating factor receptor, G-CSFR), липополисахарид (ЛПС) и компонент комплемента (C5a) также вызывает продукцию реактивных форм кислорода ROS и М?О, активацию фермента PAD4. В свою очередь, активация PAD4 повышает формирование NETs. Кроме того, формирование NETs происходит в результате связывания внеклеточного индуцируемого холодом РНК-связывающего белка (eCIRP) с мономерным трансмембранно активируемым рецептором 1-го типа (TREM-1), что способствует экспрессии молекулы клеточной адгезии (ICAM-1), вызывает активацию Rho киназы, тем самым увеличивая высвобождение NETs. ЭН - эластаза нейтрофилов. LL37- антимикробный пептид. Никотинамидадениндинуклеотидфосфат-оксидаза (NADPH-оксидаза).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Асланова Замиля Джамалидиновна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Внеклеточные ловушки нейтрофилов как маркеры тромбовоспаления в патогенезе злокачественных новообразований женских половых органов и молочной железы / Е.В. Слуханчук, В.О. Бицадзе, А.Г. Солопова [и др.] // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2022. - Т. 16, № 4. - С. 426-437.

2. Взаимодействие внеклеточных ловушек нейтрофилов и антифосфолипидных антител у онкологических больных. / Е.В. Слуханчук, В.О. Бицадзе, З.Д. Асланова [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2023. - Т.22, № 3. - С.54-62.

3. Гомоцистеин, рак и онкотромбозы / В.О. Бицадзе, Е.В. Слуханчук, З.Д. Асланова [и др.] //Акушерство, Гинекология и Репродукция. - 2023. - Т. 17, № 4. -С. 390-401.

4. Злокачественные новообразования в России в 2018 г. (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой [и др.]. -М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019. - 250 с

5. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. - Москва, 2022. - 252 с.

6. Иммунотромбоз, прогрессия опухоли и метастазирование. Роль интерлейкина-8 и внеклеточных ловушек нейтрофилов / Е.В. Слуханчук, В.О. Бицадзе, З.Д. Асланова [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2023. - Т. 22, № 4. - С. 48-56.

7. Клиническое значение определения внеклеточных ловушек нейтрофилов у женщин с онкогинекологическими заболеваниями / З.Д. Асланова, Д.Х. Хизроева, А.Г. Солопова [и др.] //Акушерство, Гинекология и Репродукция. -2023. - Т. 17, № 6. - С. 751-768.

8. Лейкоцитоз и нетоз как маркеры неблагоприятного прогноза у онкологических гинекологических больных / Е.В. Слуханчук, В.О. Бицадзе, З.Д.

Асланова [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2023. -Т.22, №5. - С.15-21.

9. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака тела матки и сарком матки / В.М. Нечушкина, Л.А. Коломиец, О.А. Кравец [и др.] // Злокачественные опухоли. - 2021. - Т. 11. - С. 218-232.

10. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака шейки матки / С.В. Хохлова, Л.А. Коломиец, О.А. Кравец [и др.] // Злокачественные опухоли. - 2019. - Т. 9. - С. 203-217.

11. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака яичников, первичного рака брюшины и рака маточных труб / А.С. Тюляндина, Л.А. Коломиец, К.Ю. Морхов // Злокачественные опухоли. - 2021. - Т. 11. - С. 158-171.

12. Рак шейки матки. Клинические рекомендации / О.А. Кравец, В.В. Кузнецов, К.Ю. Морхов [и др.]. - Москва, 2018.

13. Роль внеклеточных ловушек нейтрофилов в прогрессии рака и развитии тромбозов / Д.Х. Хизроева, З.Д. Асланова, А.Г. Солопова [и др.] //Акушерство, Гинекология и Репродукция. - 2024. - Т. 18, № 1. - С. 55-67.

14. Роль микроокружения в росте и распространении опухоли / В.О. Бицадзе, Е.В. Слуханчук, З.Д. Асланова [и др.] //Акушерство, Гинекология и Репродукция. - 2024. - Т. 18, № 1. - С. 97-111.

15. Тромбофилия и проблемы профилактики тромбозов у онкологических больных / А.Д. Макацария, А.В. Воробьев, Л.Г. Карапетян [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2012. - Т. 61, № 6. - C. 3-17.

16. Фактор фон Виллебранда и ADAMTS13 как предикторы тромбоза у онкогинекологических пациенток на фоне химиотерапии / В.О. Бицадзе, Е.В. Слуханчук, З.Д. Асланова [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2023. - Т. 22, № 4. - С. 39-47.

17. Шахзадова, А.О. Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году / А.О. Шахзадова, В.В. Старинский, И.В. Лисичникова // Сибирский онкологический журнал. - 2023. - Т. 22, № 5. - С. 5-13.

18. 2018 FIGO Staging Classification for Cervical Cancer: Added Benefits of Imaging / M.Y. Salib, J.H.B. Russell, V.R. Stewart [et al.] // Radiographics. - 2020. -Vol. 40(6). - P. 1807-1822.

19. A Multiscale TiO2 Nanorod Array for Ultrasensitive Capture of Circulating Tumor Cells / N. Sun, X. Li, Z. Wang [et al.] // ACS Appl Mater Interfaces. - 2016. -Vol. 8(20). - P. 12638-12643.

20. A novel mechanism of rapid nuclear neutrophil extracellular trap formation in response to Staphylococcus aureus / F.H. Pilsczek, D. Salina, K.K. Poon [et al.] // J Immunol. - 2010. - Vol. 185(12). - P. 7413-7425.

21. A practical guide for assessing respiratory burst and phagocytic cell activity in the fathead minnow, an emerging model for immunotoxicity / L.M.T. Hampton, M.K.S. Jeffries, B.J. Venables [et al.] // MethodsX. - 2020. - Vol. 7. - P. 100992.

22. A proposed role for neutrophil extracellular traps in cancer immunoediting / S. Berger-Achituv, V. Brinkmann, U.A. Abed [et al.] // Front Immunol. - 2013. - Vol. 4. - P. 48.

23. A prospective epidemiological study on the occurrence of antiphospholipid antibody: the Montpellier Antiphospholipid (MAP) Study / J.F. Schved, C. Dupuy-Fons, C. Biron [et al.] // Haemostasis. - 1994. - Vol. 24(3). - P. 175-182.

24. Activation and Inhibition of Human Matrix Metalloproteinase-9 (MMP9) by HOCl, Myeloperoxidase and Chloramines / Y. Wang, C.Y. Chuang, C.L. Hawkins [et al.] // Antioxidants (Basel). - 2022. - Vol. 11(8). - P. 1616.

25. Advances in Gynecological Cancers / M. Liontos, O. Fiste, F. Zagouri [et al.] // Int J Mol Sci. - 2022. - Vol. 23(11). - P. 6152.

26. Agnelli, G. Venous thromboembolism and cancer: a two-way clinical association / G. Agnelli // Thromb Haemost. - 1997. - Vol. 78(1). - P. 117-120.

27. Anti-cardiolipin antibodies and overall survival in a large cohort: preliminary report / G. Endler, C. Marsik, B. Jilma [et al.] // Clin Chem. - 2006. - Vol. 52(6). - P. 1040-1044.

28. Anti-phosphatidylserine/prothrombin complex antibodies (aPS/PT) increase the risk for thrombosis based on lupus anticoagulant positivity / Y. Zhang, Y. Su, H. Guo [et al.] // Clin Biochem. - 2023. - Vol. 112. - P. 17-23.

29. Antiphospholipid Antibodies and Lipids in Hematological Malignancies / S.G. Barreno-Rocha, S. Guzmán-Silahua, S. Rodríguez-Dávila [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - Vol. 23(8). - P. 4151.

30. Antiphospholipid antibodies as a potential factor of tumor progression / Z.D. Aslanova, J.Kh. Khizroeva, A.G. Solopova [et al.] // Obstetrics, Gynecology and Reproduction. - 2024. - Vol. 18(1). - P. 8-22.

31. Antiphospholipid antibodies associated with malignancies: clinical and pathological characteristics of 120 patients / J.A. Gómez-Puerta, R. Cervera, G. Espinosa [et al.] // Semin Arthritis Rheum. - 2006. - Vol. 35(5). - P. 322-332.

32. Antiphospholipid antibodies in patients with cancer / L. Pugliese, I. Bernardini, E. Pacifico [et al.] // Int J Immunopathol Pharmacol. - 2006. - Vol. 19(4). -P. 879-888.

33. Antiphospholipid syndrome: advances in diagnosis, pathogenesis, and management / J.S. Knight, D.W. Branch, T.L. Ortel [et al.] // BMJ. - 2023. - Vol. 380. -P.e069717

34. Audia, J.E. Histone Modifications and Cancer / J.E. Audia, R.M. Campbell // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2016. - Vol. 8(4). - P. a019521.

35. Bekendam, R.H. Mechanisms of platelet activation in cancer-associated thrombosis: a focus on myeloproliferative neoplasms / R.H. Bekendam, K. Ravid // Front Cell Dev Biol. - 2023. - Vol. 11. - P. 1207395.

36. Brinkmann, V. Entering the neutrophil trap / V. Brinkmann, A. Zychlinsky // Nat Rev Immunol. - 2021. - Vol. 21. - P. 615.

37. Brinkmann, V. Neutrophil Extracellular Traps in the Second Decade / V. Brinkmann // J Innate Immun. - 2018. - Vol. 10(5-6). - P. 414-421.

38. Cancer and thrombosis: new insights to an old problem / O. Leiva, R. Newcomb, J.M. Connors [et al.] // J Med Vasc. - 2020. - Vol. 45(6S). - P. 6S8-6S16.

39. Cancer development, progression, and therapy: an epigenetic overview / S. Sarkar, G. Horn, K. Moulton [et al.] // Int J Mol Sci. - 2013. - Vol. 14(10). - P. 2108721113.

40. Cancer Tissue Procoagulant Mechanisms and the Hypercoagulable State of Patients with Cancer / A. Falanga, F. Schieppati, D. Russo [et al.] // Semin Thromb Hemost. - 2015. - Vol. 41(7). - P. 756-764.

41. Cancer-Associated Thrombosis: An Overview of Mechanisms, Risk Factors, and Treatment / N.B. Abdol Razak, G. Jones, M. Bhandari [et al.] // Cancers (Basel). -2018. - Vol. 10(10). - P. 380.

42. Capsule and D-alanylated lipoteichoic acids protect Streptococcus pneumoniae against neutrophil extracellular traps / F. Wartha, K. Beiter, B. Albiger [et al.] // Cell Microbiol. - 2007. - Vol. 9(5). - P. 1162-1171.

43. Catastrophic antiphospholipid syndrome and pregnancy. Clinical report / J. Khizroeva, V. Bitsadze, A. Makatsariya [et al.] // The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. - 2019. - Vol. 32(12). - P. 2091-2094.

44. Cathepsin g enhances mammary tumor-induced osteolysis by generating soluble receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand / T.J. Wilson, K.C. Nannuru, M. Futakuchi [et al.] // Cancer Res. - 2008. - Vol. 68(14). - P. 5803-5811.

45. Cathepsin g induces cell aggregation of human breast cancer MCF-7 cells via a 2-step mechanism: catalytic site-independent binding to the cell surface and enzymatic activity-dependent induction of the cell aggregation / R. Morimoto-Kamata, S. Mizoguchi, T. Ichisugi [et al.] // Mediators Inflamm. - 2012. - Vol. 2012. - P. 456462.

46. Caught in a Web: Emerging Roles of Neutrophil Extracellular Traps in Cancer / X.Y. He, D. Ng, M. Egeblad [et al.] // Annual Review of Cancer Biology. -2022. Vol. 6. - P. 223-243.

47. Chaffer, C.L. A perspective on cancer cell metastasis / C.L. Chaffer, R.A. Weinberg // Science. - 2011. - Vol. 331(6024). - P. 1559-1564.

48. Citrullinated fibrinogen forms densely packed clots with decreased permeability / I. Varjü, E. Toth, A.Z. Farkas [et al.] // J Thromb Haemost. - 2022. - Vol. 20(12). - P. 2862-2872.

49. CXCL5 promotes gastric cancer metastasis by inducing epithelial-mesenchymal transition and activating neutrophils / Z. Mao, J. Zhang, Y. Shi [et al.] // Oncogenesis. - 2020. - Vol. 9. - P. 63.

50. Cytolytic effects of neutrophils: role for a membrane-bound neutral proteinase / S. Pontremoli, E. Melloni, M. Michetti [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A.

- 1986. - Vol. 83(6). - P. 1685-1689.

51. Deciphering the Role of Histone Modifications in Uterine Leiomyoma: Acetylation of H3K27 Regulates the Expression of Genes Involved in Proliferation, Cell Signaling, Cell Transport, Angiogenesis and Extracellular Matrix Formation / M.C. Carbajo-García, L. de Miguel-Gómez, E. Juárez-Barber [et al.] // Biomedicines. - 2022.

- Vol. 10(6). - P. 1279.

52. Delvaeye, M. Coagulation and innate immune responses: can we view them separately? / M. Delvaeye, E.M. Conway // Blood. - 2009. - Vol. 114(12). - P. 23672374.

53. Demers, M. NETosis: a new factor in tumor progression and cancer-associated thrombosis / M. Demers, D.D. Wagner // Semin Thromb Hemost. - 2014. -Vol. 40(3). - P. 277-283.

54. Demkow, U. Neutrophil Extracellular Traps (NETs) in Cancer Invasion, Evasion and Metastasis / U. Demkow // Cancers (Basel). - 2021. - Vol. 13(17). - P. 4495.

55. Deryugina, E.I. Matrix metalloproteinases and tumor metastasis / E.I. Deryugina, J.P. Quigley // Cancer Metastasis Rev. - 2006. - Vol. 25(1). - P. 9-34.

56. Dvorak, H.F. Tumors: wounds that do not heal. Similarities between tumor stroma generation and wound healing / H.F. Dvorak // N Engl J Med. - 1986. - Vol. 315(26). - P. 1650-1659.

57. Effect of daily aspirin on long-term risk of death due to cancer: analysis of individual patient data from randomised trials / P.M. Rothwell, F.G. Fowkes, J.F. Belch [et al.] // Lancet. - 2011. - Vol. 377(9759). - P. 31-41.

58. Effect of daily aspirin on risk of cancer metastasis: a study of incident cancers during randomised controlled trials / P.M. Rothwell, M. Wilson, J.F. Price [et al.] // Lancet. - 2012. - Vol. 379(9826). - P. 1591-1601.

59. Effect of interleukin- 1ß inhibition with canakinumab on incident lung cancer in patients with atherosclerosis: exploratory results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial / P.M. Ridker, J.G. MacFadyen, T. Thuren [et al.] // Lancet. -2017. - Vol. 390(10105). - P. 1833-1842.

60. Effect of PM2.5 on invasion and proliferation of HeLa cells and the expression of inflammatory cytokines IL-1 and IL-6 / K. Huang, W. Li, Y. Chen [et al.] // Oncol Lett. - 2018. - Vol. 16(6). - P. 7068-7073.

61. Engelmann, B. Thrombosis as an intravascular effector of innate immunity /

B. Engelmann, S. Massberg // Nat. Rev. Immunol. - 2013. - Vol. 13. - P. 34-45.

62. Epidemiological trends of women's cancers from 1990 to 2019 at the global, regional, and national levels: a population-based study / M. Yi, T. Li, M. Niu [et al.] // Biomark Res. - 2021. - Vol. 9. - P. 55.

63. Expression of interleukin-1 (IL-1) ligands system in the most common endometriosis-associated ovarian cancer subtypes / M. Keita, P. Bessette, M. Pelmus [et al.] // J Ovarian Res. - 2010. - Vol. 3. - P. 1-8.

64. Extracellular histones induce tissue factor expression in vascular endothelial cells via TLR and activation of NF-kB and AP-1 / X. Yang, L. Li, J. Liu [et al.] // Thromb Res. - 2016. - Vol. 137. - P. 211-218.

65. Extracellular Neutrophil Proteases Are Efficient Regulators of IL-1, IL-33, and IL-36 Cytokine Activity but Poor Effectors of Microbial Killing / D.M. Clancy, G.P. Sullivan, H.B.T. Moran [et al.] // Cell Rep. - 2018. - Vol. 22(11). - P. 2937-2950.

66. Farrera, C. Macrophage clearance of neutrophil extracellular traps is a silent process / C. Farrera, B. Fadeel // J Immunol. - 2013. - Vol. 191(5). - P. 2647-2656.

67. FIGO cancer report 2012. Cancer of the corpus uteri / F. Amanta, M. Mirzab,

C. Creutzbergc [et al.] // Int J Gynecol Obstet. - 2012. - Vol. 119(2). - P. S110-177.

68. Filep, J.G. Inflammation: From Cellular Mechanisms to Immune Cell Education: Neutrophil Heterogeneity and Fate in Inflamed Tissues: Implications for the Resolution of Inflammation / J.G. Filep, A. Ariel // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2020. - Vol. 319. - P. 510-532.

69. Flemming, A. Tumours use NETs as physical shields / A. Flemming // Nat Rev Immunol. - 2020. - Vol. 20(6). - P. 352-353.

70. Fridlender, Z.G. Tumor-associated neutrophils: friend or foe? / Z.G. Fridlender, S.M. Albelda // Carcinogenesis. - 2012. - Vol. 33(5). - P. 949-955.

71. Functions of Thrombospondin-1 in the Tumor Microenvironment / S. Kaur, S.M. Bronson, D. Pal-Nath [et al.] // Int J Mol Sci. - 2021. - Vol. 22(9). - P. 4570.

72. Global Cancer Observatory: Cancer Today. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2020 / J. Ferlay, M. Ervik, F. Lam [et al.]. - URL: https://gco.iarc.fr/today. - Текст : электронный.

73. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries / H. Sung, J Ferlay, R.L. Siegel [et al.] // CA: a cancer journal for clinicians. - 2021. - Vol. 71, № 3. - P. 209-249.

74. Grayson, P.C. At the Bench: Neutrophil extracellular traps (NETs) highlight novel aspects of innate immune system involvement in autoimmune diseases / P.C. Grayson, M.J. Kaplan // J Leukoc Biol. - 2016. - Vol. 99(2). - P. 253-264.

75. Greten, F.R. Inflammation and Cancer: Triggers, Mechanisms, and Consequences / F.R. Greten, S.I. Grivennikov // Immunity. - 2019. - Vol. 51(1). - P. 2741.

76. Guidance from the Scientific and Standardization Committee for lupus anticoagulant/antiphospholipid antibodies of the International Society on Thrombosis and Haemostasis: Update of the guidelines for lupus anticoagulant detection and interpretation / K.M. Devreese, P.G. de Groot, B. de Laat [et al.] // J Thromb Haemost. -2020. - Vol. 18(11). - P. 2828-2839.

77. Gwacham, N.I. Introduction to gynecologic cancers: Emphasis on pathogenesis, incidence, and diagnosis / N.I. Gwacham, S. Ahmad // Overcoming Drug Resistance in Gynecologic Cancers. - Academic Press, 2021. - Р. 1-22.

78. Gynecological Cancers and Microbiota Dynamics: Insights into Pathogenesis and Therapy / G. Cocomazzi, L. Del Pup, V. Contu [et al.] // Int J Mol Sci. - 2024. - Vol. 25(4). - P. 2237.

79. Hamza, M.S. Cancer-Associated Thrombosis: Risk Factors, Molecular Mechanisms, Future Management / M.S. Hamza, S.A. Mousa // Clin Appl Thromb Hemost. - 2020. - Vol. 26. - P. 1076.

80. Heterogenous presence of neutrophil extracellular traps in human solid tumours is partially dependent on IL-8 / C.E. de Andrea, M.C. Ochoa, M. Villalba-Esparza [et al.] // J Pathol. - 2021. - Vol. 255(2). - P. 190-201.

81. High titres of IgM-antiphospholipid antibodies are unrelated to pathogenicity in patients with non-Hodgkin's lymphoma / W. Miesbach, I. Scharrer, R.A. Asherson [et al.] // Clin Rheumatol. - 2007. - Vol. 26(1). - P. 95-97.

82. Hisada, Y. Tissue Factor and Cancer: Regulation, Tumor Growth, and Metastasis / Y. Hisada, N. Mackman // Semin Thromb Hemost. - 2019. - Vol. 45(4). -P. 385-395.

83. Histones link inflammation and thrombosis through the induction of Weibel-Palade body exocytosis / A. Michels, S. Albánez, J. Mewburn [et al.] // J Thromb Haemost. - 2016. - Vol. 14(11). - P. 2274-2286.

84. Histones: The critical players in innate immunity / X. Li, Y. Ye, K. Peng [et al.] // Front Immunol. - 2022. - Vol. 13. - P. 1030610.

85. Identification of secreted proteins that reflect autophagy dynamics within tumor cells / A.A. Kraya, S. Piao, X. Xu [et al.] // Autophagy. - 2015. - Vol. 11(1). - P. 60-74.

86. Immunodetection of NETs in Paraffin-Embedded Tissue / V. Brinkmann, U. Abu Abed, C. Goosmann [et al.] // Front Immunol. - 2016. - Vol. 7. - P. 513.

87. Increased thromboembolic incidence in anti-cardiolipin-positive patients with malignancy / E. Zuckerman, E. Toubi, T.D. Golan [et al.] // Br J Cancer. - 1995. -Vol. 72(2). - P. 447-451.

88. Inflammatory peroxidases promote breast cancer progression in mice via regulation of the tumour microenvironment / V. Panagopoulos, D.A. Leach, I. Zinonos [et al.] // Int J Oncol. - 2017. - Vol. 50(4). - P. 1191-1200.

89. Innate immune cells: Key players of orchestra in modulating tumor microenvironment (TME) / M. Sadeghi, S. Dehnavi, M. Sharifat [et al.] // Heliyon. -2024. - Vol. 10(5). - P. e27480.

90. Interplay between dendritic cells and cancer cells / J. Martinek, T.C. Wu, D. Cadena [et al.] // Int Rev Cell Mol Biol. - 2019. - Vol. 348. - P. 179-215.

91. Islam, M.A. Antiphospholipid antibodies and antiphospholipid syndrome in cancer: Uninvited guests in troubled times / M.A. Islam // Semin Cancer Biol. - 2020. -Vol. 64. - P. 108-113.

92. Kalali, D. The Role of the Matrix Metalloproteinase-9 Gene in Tumor Development and Metastasis: A Narrative Review / D. Kalali // Glob Med Genet. - 2023.

- Vol. 10(2). - P. 48-53.

93. Kaplan, M.J. Neutrophil extracellular traps: double-edged swords of innate immunity / M.J. Kaplan, M. Radic // J Immunol. - 2012. - Vol. 189(6). - P. 2689-2695.

94. Kaplan, M.J. Neutrophils in the pathogenesis and manifestations of SLE / M.J. Kaplan // Nat Rev Rheumatol. - 2011. - Vol. 7(12). - P. 691-699.

95. Khalid, S. O24 Malignancy in antiphospholipid syndrome: a catastrophe / S. Khalid, S.Y. Min // Rheumatology Advances in Practice. - 2021. - Vol. 5 (1). - P. 67.

96. Lee, S.H. The role of EZH1 and EZH2 in development and cancer / S.H. Lee, Y. Li, H. Kim // BMB Rep. - 2022. - Vol. 55(12). - P. 595-601.

97. Lisman, T. Platelet-neutrophil interactions as drivers of inflammatory and thrombotic disease / T. Lisman // Cell Tissue Res. - 2018. - Vol. 371(3). - P. 567-576.

98. Lockhart, J.S. Non-Canonical Functions of Myeloperoxidase in Immune Regulation, Tissue Inflammation and Cancer / J.S. Lockhart, R. Sumagin // Int J Mol Sci.

- 2022. - Vol. 23(20). - P. 12250.

99. López-Otín, C. Emerging roles of proteases in tumour suppression / C. López-Otín, L. Matrisian // Nat Rev Cancer. - 2007. - Vol. 7. - P. 800-808.

100. LSD1: more than demethylation of histone lysine residues / B. Perillo, A. Tramontano, A. Pezone [et al.] // Exp Mol Med. - 2020. - Vol. 52. - P. 1936-1947.

101. Macrophage elastase (matrix metalloproteinase-12) suppresses growth of lung metastases / A.M. Houghton, J.L. Grisolano, M.L. Baumann [et al.] // Cancer Res.

- 2006. - Vol. 66(12). - P. 6149-6155.

102. Mahmood, N. Fibrinolytic System and Cancer: Diagnostic and Therapeutic Applications / N. Mahmood, S.A. Rabbani // Int J Mol Sci. - 2021. - Vol. 22(9). - P. 4358.

103. Major clinical research advances in gynecologic cancer in 2021 / J.Y. Park, J.Y. Lee, Y.Y. Lee [et al.] // J Gynecol Oncol. -2022. - Vol. 33(2). - P. e43.

104. Martinod, K. Thrombosis: tangled up in NETs / K. Martinod, D.D. Wagner // Blood. - 2014. - Vol. 123(18). - P. 2768-2776.

105. McCluggage, W.G. Progress in the pathological arena of gynecological cancers / W.G. McCluggage // Int J Gynecol Obstet. - 2021. - Vol. 155(Suppl. 1). - P. 107-114.

106. Mechanical stability and fibrinolytic resistance of clots containing fibrin, DNA, and histones / C. Longstaff, I. Varju, P. Sotonyi [et al.] // J Biol Chem. - 2013. -Vol. 288(10). - P. 6946-6956.

107. Metastatic potential of NET in neoplastic disease / I. Homa-Mlak, A. Majdan, R. Mlak [et al.] // Postepy Hig Med Dosw (Online). - 2016. - Vol. 70(0). - P. 887-895.

108. Mika, D. Myeloperoxidase: the yin and yang in tumour progression / D. Mika, C. Guruvayoorappan // J Exp Ther Oncol. - 2011. - Vol. 9(2). - P. 93-100.

109. Moali, C. Extracellular and cell surface proteases in wound healing: new players are still emerging / C. Moali, D.J. Hulmes // Eur J Dermatol. - 2009. - Vol. 19(6).

- P. 552-564.

110. Molecular and biologic biomarkers of Ewing sarcoma: A systematic review / M. Daher, Z. Zalaquett, R. Chalhoub [et al.] // J Bone Oncol. - 2023. - Vol. 40. - P. 100482.

111. Morimoto-Kamata, R. Insulin-like growth factor-1 signaling is responsible for cathepsin G-induced aggregation of breast cancer MCF-7 cells / R. Morimoto-Kamata, S. Yui // Cancer Sci. - 2017. - Vol. 108(8). - P. 1574-1583.

112. Moschonas, I.C. The pathway of neutrophil extracellular traps towards atherosclerosis and thrombosis / I.C. Moschonas, A.D. Tselepis // Atherosclerosis. -2019. - Vol. 288. - P. 9-16.

113. Mouse versus Human Neutrophils in Cancer: A Major Knowledge Gap / E.B. Eruslanov, S. Singhal, S.M. Albelda [et al.] // Trends Cancer. - 2017. - Vol. 3(2). -P. 149-160.

114. Mutua, V. A Review of Neutrophil Extracellular Traps (NETs) in Disease: Potential Anti-NETs Therapeutics / V. Mutua, L.J. Gershwin // Clin Rev Allergy Immunol. - 2021. - Vol. 61(2). - P. 194-211.

115. Myeloperoxidase: Growing importance in cancer pathogenesis and potential drug target / P. Valadez-Cosmes, S. Raftopoulou, Z.N. Mihalic [et al.] // Pharmacol Ther.

- 2022. - Vol. 236. - P. 108052.

116. Myeloperoxidase: Regulation of Neutrophil Function and Target for Therapy / S.A. Rizo-Tellez, M. Sekheri, J.G. Filep [et al.] // Antioxidants (Basel). - 2022.

- Vol. 11(11). - P. 2302.

117. NADPH Oxidases (NOX): An Overview from Discovery, Molecular Mechanisms to Physiology and Pathology / A. Vermot, I. Petit-Härtlein, S.M.E. Smith [et al.] // Antioxidants (Basel). - 2021. - Vol. 10(6). - P. 890.

118. Natural history and risk factors for thrombosis in 360 patients with antiphospholipid antibodies: a four-year prospective study from the Italian Registry / G. Finazzi, V. Brancaccio, M. Moia [et al.] // Am J Med. - 1996. - Vol. 100(5). - P. 530536.

119. NCCN guidelines panel. Cervical Cancer. Version 3.2019. - URL: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cervical. 2018. - Текст : электронный.

120. Necroptosis and neutrophil-associated disorders / X. Wang, S. Yousefi, H.U. Simon [et al.] // Cell Death Dis. - 2018. - Vol. 9(2). - P. 111.

121. Neutrophil Diversity in Health and Disease / C. Silvestre-Roig, Z.G. Fridlender, M. Glogauer [et al.] // Trends Immunol. - 2019. - Vol. 40(7). - P. 565-583.

122. Neutrophil Extracellular Traps (NETs) in Cancer Metastasis / C. Kaltenmeier, R.L. Simmons, S. Tohme [et al.] // Cancers (Basel). - 2021. - Vol. 13(23).

- P. 6131.

123. Neutrophil extracellular traps are induced in a psoriasis model of interleukin-36 receptor antagonist-deficient mice / S. Watanabe, Y. Iwata, H. Fukushima [et al.] // Sci Rep. - 2020. - Vol. 10. - P. 20149.

124. Neutrophil extracellular traps capture and kill Candida albicans yeast and hyphal forms / C.F. Urban, U. Reichard, V. Brinkmann [et al.] // Cell Microbiol. - 2006.

- Vol. 8(4). - P. 668-676.

125. Neutrophil extracellular traps in cancer progression / J. Cools-Lartigue, J. Spicer, S. Najmeh [et al.] // Cell Mol Life Sci. - 2014. - Vol. 71(21). - P. 4179-4194.

126. Neutrophil extracellular traps in physiology and pathology / A. Manda, M.P. Pruchniak, M. Arazna [et al.] // Cent Eur J Immunol. - 2014. - Vol. 39(1). - P. 116-121.

127. Neutrophil Extracellular Traps Induced by IL8 Promote Diffuse Large B -cell Lymphoma Progression via the TLR9 Signaling / M. Nie, L. Yang, X. Bi [et al.] // Clin Cancer Res. - 2019. - Vol. 25(6). - P. 1867-1879.

128. Neutrophil extracellular traps kill bacteria / V. Brinkmann, U. Reichard, C. Goosmann [et al.] // Science. - 2004. - Vol. 303(5663). - P. 1532-1535.

129. Neutrophil Extracellular Traps Promote the Development and Progression of Liver Metastases after Surgical Stress / S. Tohme, H.O. Yazdani, A.B. Al-Khafaji [et al.] // Cancer Res. - 2016. - Vol. 76(6). - P. 1367-1380.

130. Neutrophil extracellular traps sequester circulating tumor cells and promote metastasis / J. Cools-Lartigue, J. Spicer, B. McDonald [et al.] // J Clin Invest. - 2013. -Vol. 123(8). - P. 3446-3458.

131. Neutrophil extracellular traps: A novel target for the treatment of stroke / Z. Zhao, Z. Pan, S. Zhang [et al.] // Pharmacol Ther. - 2023. - Vol. 241. - P. 108328.

132. Neutrophil histone modification by peptidylarginine deiminase 4 is critical for deep vein thrombosis in mice / K. Martinod, M. Demers, T.A. Fuchs [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2013. - Vol. 110(21). - P. 8674-8679.

133. Neutrophil-Derived IL-1ß Impairs the Efficacy of NF-kB Inhibitors against Lung Cancer / A.G. McLoed, T.P. Sherrill, D.S. Cheng [et al.] // Cell Rep. - 2016. - Vol. 16(1). - P. 120-132.

134. Neutrophil-induced ferroptosis promotes tumor necrosis in glioblastoma progression / P.P. Yee, Y. Wei, S.Y. Kim [et al.] // Nat Commun. - 2020. - Vol. 11(1). -P. 5424.

135. Neutrophils from chronic lymphocytic leukemia patients exhibit an increased capacity to release extracellular traps (NETs) / E. Podaza, F. Sabbione, D. Risnik [et al.] // Cancer Immunol Immunother. - 2017. - Vol. 66(1). - P. 77-89.

136. Neutrophils in cancer: dual roles through intercellular interactions / X. Yu, C. Li, Z. Wang [et al.] // Oncogene. - 2024. - Vol. 43(16). - P. 1163-1177.

137. Neutrophils in the Tumor Microenvironment / L. Wu, S. Saxena, R.K. Singh [et al.] // Adv Exp Med Biol. - 2020. - Vol. 1224. - P. 1-20.

138. Neutrophils Suppress Intraluminal NK Cell-Mediated Tumor Cell Clearance and Enhance Extravasation of Disseminated Carcinoma Cells / A. Spiegel, M.W. Brooks, S. Houshyar [et al.] // Cancer Discov. - 2016. - Vol. 6(6). - P. 630-649.

139. Neutrophils: Homing in on the myeloid mechanisms of metastasis / J. Leach, J.P. Morton, O.J. Sansom [et al.] // Mol Immunol. - 2019. - Vol. 110. - P. 69-76.

140. New insights for gynecological cancer therapies: from molecular mechanisms and clinical evidence to future directions / C. Zhang, Y. Sheng, X. Sun, Y. Wang // Cancer Metastasis Rev. - 2023. - Vol. 42(3). - P. 891-925.

141. Novel perception of neutrophil extracellular traps in gouty inflammation / H. Tan, Z. Li, S. Zhang [et al.] // Int Immunopharmacol. - 2023. - Vol. 115. - P. 109642.

142. Orchestration of Neutrophil Extracellular Traps (Nets), a Unique Innate Immune Function during Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) Development / A. Trivedi, M. Khan, G. Bade [et al.] // Biomedicines. - 2021. - Vol. 9(1). - P. 53.

143. Ovarian cancer: Pathogenesis and current recommendations for prophylactic surgery / I.N.G. Budiana, M. Angelina, T.G.A. Pemayun [et al.] // J Turk Ger Gynecol Assoc. - 2019. - Vol. 20(1). - P. 47-54.

144. Papayannopoulos, V. Neutrophil extracellular traps in immunity and disease / V. Papayannopoulos // Nat Rev Immunol. - 2018. - Vol. 18. - P. 134-147.

145. Pisetsky, D.S. Gout, tophi and the wonders of NETs / D.S. Pisetsky // Arthritis Res Ther. - 2014. - Vol. 16(5). - P. 431.

146. Platelet-Neutrophil Crosstalk in Thrombosis / L.J. Mereweather, A. Constantinescu-Bercu, J.T.B. Crawley [et al.] // Int J Mol Sci. - 2023. - Vol. 24(2). - P. 1266.

147. Polymorphonuclear Cell Chemotaxis and Suicidal NETosis: Simultaneous Observation Using fMLP, PMA, H7, and Live Cell Imaging / D. Pai, M. Gruber, S.M. Pfaehler [et al.] // J Immunol Res. - 2020. - Vol. 2020. - P. 1415947.

148. Pre-metastatic niches: organ-specific homes for metastases / H. Peinado, H. Zhang, I.R. Matei [et al.] // Nat Rev Cancer. - 2017. - Vol. 17(5). - P. 302-317.

149. Proteases and glycosidases on the surface of exosomes: Newly discovered mechanisms for extracellular remodeling / R.D. Sanderson, S.K. Bandari, I. Vlodavsky [et al.] // Matrix Biol. - 2019. - Vol. 75(76). - P. 160-169.

150. Rebe, C. Interleukin-1ß and Cancer / C. Rebe, F. Ghiringhelli // Cancers (Basel). - 2020. - Vol. 12(7). - P. 1791.

151. Released Myeloperoxidase Attenuates Neutrophil Migration and Accumulation in Inflamed Tissue / J.F. Rehring, T.M. Bui, C.S. Galan-Enriquez [et al.] // Front Immunol. - 2021. - Vol. 12. - P. 654259.

152. Restoration of NET formation by gene therapy in CGD controls aspergillosis / M. Bianchi, A. Hakkim, V. Brinkmann [et al.] // Blood. - 2009. - Vol. 114(13). - P. 2619-2622.

153. Review: The Emerging Role of Neutrophil Extracellular Traps in Sepsis and Sepsis-Associated Thrombosis / Z. Chen, H. Zhang, M. Qu [et al.] // Front Cell Infect Microbiol. - 2021. - Vol. 11. - P. 653228.

154. Revised FIGO staging for carcinoma of the cervix uteri / FIGO Committee on Gynecologic Oncology // Int J Gynecol Obstet. - 2019. - Vol. 145(1). - P. 129-135.

155. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium / FIGO Committee on Gynecologic Oncology // Int J Gynecol Obstet. - 2009. - Vol. 105(2). - P. 103-104.

156. Rosales, C. Neutrophil: A Cell with Many Roles in Inflammation or Several Cell Types? / C. Rosales // Front Physiol. - 2018. - Vol. 9. - P. 113.

157. Secreted Phosphatase and Deoxyribonuclease Are Required by Pseudomonas aeruginosa To Defend against Neutrophil Extracellular Traps / M. Wilton, T.W.R. Halverson, L. Charron-Mazenod [et al.] // Infect Immun. - 2018. - Vol. 86(9). -P. e00403-18.

158. Seton-Rogers, S. The mechanics of tumour formation / S. Seton-Rogers // Nat Rev Cancer. - 2019. - Vol. 19. - P. 183.

159. Siraki, A.G. The many roles of myeloperoxidase: From inflammation and immunity to biomarkers, drug metabolism and drug discovery / A.G. Siraki // Redox Biol. - 2021. - Vol. 46. - P. 102-109.

160. Stewart, B.W. Mechanisms of carcinogenesis: from initiation and promotion to the hallmarks / B.W. Stewart // Tumour Site Concordance and Mechanisms of Carcinogenesis / R.A. Baan, B.W. Stewart, K. Straif, editors. - Lyon (FR): International Agency for Research on Cancer, 2019.

161. The Emerging Role of Neutrophil Extracellular Traps (NETs) in Tumor Progression and Metastasis / M.T. Masucci, M. Minopoli, S. Del Vecchio [et al.] // Front Immunol. - 2020. - Vol. 11. - P. 1749.

162. The global burden of women's cancers: a grand challenge in global health / O. Ginsburg, F. Bray, M.P. Coleman [et al.] // Lancet. - 2017. - Vol. 389(10071). - P. 847-860.

163. The History of Armand Trousseau and Cancer-Associated Thrombosis / P. Metharom, M. Falasca, M.C. Berndt [et al.] // Cancers (Basel). - 2019. - Vol. 11(2). - P. 158.

164. The interplay between DNA and histone methylation: molecular mechanisms and disease implications / Y. Li, X. Chen, C. Lu [et al.] // EMBO Rep. -2021. - Vol. 22(5). - P. e51803.

165. The other myeloperoxidase : Emerging functions / L. Vanhamme, R. Zouaoui K. Boudjeltia [et al.] // Arch Biochem Biophys. - 2018. - Vol. 649. - P. 1-14.

166. The possible association between the presence of an MPO -463 G>A (rs2333227) polymorphism and cervical cancer risk / X. Shi, B. Li, Y. Yuan [et al.] // Pathology, Research and Practice. - 2018. - Vol. 214(8). - P. 1142-1148.

167. The Role of Extracellular Proteases in Tumor Progression and the Development of Innovative Metal Ion Chelators That Inhibit Their Activity / K.C. Park, M. Dharmasivam, D.R. Richardson [et al.] // International Journal of Molecular Sciences.

- 2020. - Vol. 21(18). - P. 6805.

168. The Role of NETosis in Systemic Lupus Erythematosus / R. Salemme, L.N. Peralta, S.H. Meka [et al.] // J Cell Immunol. - 2019. - Vol. 1(2). - P. 33-42.

169. The role of neutrophil extracellular traps in cancer progression, metastasis and therapy / Y. Chen, H. Hu, S. Tan [et al.] // Exp Hematol Oncol. - 2022. - Vol. 11(1).

- P. 99.

170. The Roles of Matrix Metalloproteinases and Their Inhibitors in Human Diseases / G.A. Cabral-Pacheco, I. Garza-Veloz, C. Castruita-De la Rosa [et al.] // Int J Mol Sci. - 2020. - Vol. 21(24). - P. 9739.

171. The vitals of NETs / C. Tan, M. Aziz, P. Wang [et al.] // J Leukoc Biol. -2021. - Vol. 110(4). - P. 797-808.

172. Thompson, G.L. Diagnosis and treatment of thrombotic microangiopathy / G.L. Thompson, D. Kavanagh // Int J Lab Hematol. - 2022. - Vol. 44(1). - P. 101-113.

173. Tissue factor and its procoagulant activity on cancer-associated thromboembolism in pancreatic cancer / S. Kobayashi, S. Koizume, T. Takahashi [et al.] // Cancer Sci. - 2021. - Vol. 112(11). - P. 4679-4691.

174. Tissue-infiltrating neutrophils constitute the major in vivo source of angiogenesis-inducing MMP-9 in the tumor microenvironment / E.I. Deryugina, E. Zajac, A. Juncker-Jensen [et al.] // Neoplasia. - 2014. - Vol. 16(10). - P. 771-788.

175. TNM classification of malignant tumours / J. Brierley, M.K. Gospodarowicz, Ch. Wittekind [et al.]. - Oxford, UK; Hoboken, NJ: John Wiley & Sons, Inc., 2017.

176. Trousseau, A. Clinique Médicale de L'hôtel-dieu de Paris / A. Trousseau. 2nd ed. - Paris, France, 1865. - P. 654-712.

177. Trousseau, A. Phlegmasia alba dolens / A. Trousseau // Clinique Medicale de l'Hotel-Dieu de Paris (Lectures on Clinical Medicine at the Hotel-Dieu, Paris) Volume 5. New Sydenham Society / J.R. Cormack, editor. - London, UK, 1872. - P. 281-332.

178. Trousseau's syndrome: cancer-associated thrombosis / S. Ikushima, R. Ono, K. Fukuda [et al.] // Jpn J Clin Oncol. - 2016. - Vol. 46(3). - P. 204-208.

179. Tumor necrosis factor (TNF)-alpha-induced IL-8 expression in gastric epithelial cells: role of reactive oxygen species and AP endonuclease-1/redox factor (Ref)-1 / A.M. O'Hara, A. Bhattacharyya, J. Bai [et al.] // Cytokine. - 2009. - Vol. 46(3).

- P. 359-369.

180. Tumors exploit CXCR4hiCD62Llo aged neutrophils to facilitate metastatic spread / Z. Peng, C. Liu, A.R. Victor [et al.] // Oncoimmunology. - 2021. - Vol. 10(1). -P. 1870811.

181. Unruh, D. Beyond thrombosis: the impact of tissue factor signaling in cancer / D. Unruh, C. Horbinski // J Hematol Oncol. - 2020. - Vol. 13. - P. 93.

182. Untangling "NETosis" from NETs / S. Yousefi, D. Stojkov, N. Germic [et al.] // Eur. J. Immunol. - 2019. - Vol. 49. - P. 221-227.

183. Varley, P.R. Neutrophil extracellular traps promote inflammation and development of hepatocellular carcinoma in nonalcoholic steatohepatitis / P.R. Varley, J. Goswami, H.O. / Yazdani / Hepatology. - 2018. - Vol. 68(4). - P. 1347-1360.

184. Venous and Arterial Thromboembolism in Patients with Cancer: JACC: CardioOncology State-of-the-Art Review / L. Gervaso, H. Dave, A.A. Khorana [et al.] // JACC CardioOncol. - 2021. - Vol. 3(2). - P. 173-190.

185. Viable neutrophils release mitochondrial DNA to form neutrophil extracellular traps / S. Yousefi, C. Mihalache, E. Kozlowski [et al.] // Cell Death Differ.

- 2009. - Vol. 16(11). - P. 1438-1444.

186. Vital NETosis vs. suicidal NETosis during normal pregnancy and preeclampsia / F. Guillotin, M. Fortier, M. Portes [et al.] // Front Cell Dev Biol. - 2023.

- Vol. 10. - P. 1099038.

187. Vorobjeva, N.V. NETosis: Molecular Mechanisms, Role in Physiology and Pathology / N.V. Vorobjeva, B.V. Chernyak // Biochemistry (Mosc). - 2020. - Vol. 85(10). - P. 1178-1190.

188. Wang, W.M. Role of Neutrophils in Psoriasis / W.M. Wang, H.Z. Jin // J Immunol Res. - 2020. - Vol. 2020. - P. 3709749.

189. What is the normal value of the neutrophil-to-lymphocyte ratio? / P. Forget, C. Khalifa, J.P. Defour [et al.] // BMC Res Notes. - 2017. - Vol. 10(1). - P. 12.

190. WHO Classification of Tumors of the Female Reproductive Organs / R.J. Kurman, M.L. Carcangiu, C.S. Harrington [et al.]. - Geneva, Switzerland: WHO Press, 2014.

191. Wright, H. The multifactorial role of neutrophils in rheumatoid arthritis / H. Wright, R. Moots, S. Edwards // Nat Rev Rheumatol. - 2014. - Vol. 10. - P. 593-601.

ПРИЛОЖЕНИЕ А

Система классификации рака яичников по FIGO содержит следующие стадии:

I Опухоль ограничена яичниками (соответствует T1 по системе TNM)

- IA Опухоль ограничена одним яичником, капсула не повреждена, нет опухолевых разрастаний на поверхности яичника, нет злокачественных клеток в асцитической жидкости или смывах из брюшной полости (Т1а по TNM)

- IB Опухоль ограничена двумя яичниками, их капсулы не повреждены, нет опухолевых разрастаний на поверхности яичников, нет злокачественных клеток в асцитической жидкости или смывах из брюшной полости (Т1Ь по TNM)

- IC Опухоль ограничена одним или двумя яичниками и сопровождается любым из следующих факторов (Tic по TNM):

а) IC1 Повреждение капсулы во время операции (T1c1 по TNM);

б) IC2 Повреждение капсулы до операции или опухоль на поверхности яичника / маточной трубы (T1c2 по TNM);

в) IC3 Злокачественные клетки в асцитической жидкости или смывах с брюшины (T1c3 по TNM)

II Опухоль поражает один или два яичника с распространением на малый таз (T2 по TNM):

- IIA Врастание и / или метастазирование в матку и / или в одну или обе маточные трубы (T2a по TNM);

- IIB Распространение на другие ткани таза (T2b по TNM)

III Опухоль поражает один или оба яичника с гистологически подтвержденными внутрибрюшинными метастазами за пределами таза и / или метастазами в регионарных лимфатических узлах (внутренних, наружных и общих подвздошных, запирательных, крестцовых или поясничных лимфоузлах) (T3 и / или N1 по TNM)

- IIIA1 Метастазы только в забрюшинных лимфатических узлах (N1 по TNM);

а) IIIA1 (i) Метастазы в лимфатических узлах размерами до 10 мм (N1 по TNM);

б) IIIA (ii) Метастазы в лимфатических узлах размерами более 10 мм (N1 по TNM)

- IIIA2 Микроскопические гистологически подтвержденные внутрибрюшинные метастазы за пределами таза Á} метастазы в забрюшинных лимфатических узлах (T3a по TNM)

- IIIB Макроскопические внутрибрюшинные метастазы за пределами таза до 2 см включительно в наибольшем измерении Á} метастазы в забрюшинных лимфатических узлах (T3b по TNM)

- IIIC Внутрибрюшинные метастазы за пределами таза более 2 см в наибольшем измерении Á} метастазы в забрюшинных лимфатических узлах (включая распространение опухоли на капсулу печени и селезенки без поражения паренхимы органов) (Т3с по TNM)

IV Отдаленные метастазы (исключая внутрибрюшинные метастазы) (M1 по TNM):

- IVA Плевральный выпот со злокачественными клетками (M1 по TNM);

- IVB Метастазы в паренхиматозных органах и других органах вне брюшной полости (в том числе паховых лимфатических узлах и лимфатических узлах за пределами брюшной полости (M1 по TNM).

Международная классификация по системе TNM, разработанная AJCC, учитывает такие признаки новообразования, как:

- распространение первичной опухоли (Т, от англ. «Tumor»);

- наличие или отсутствие метастазов в близлежащих лимфатических узлах (N, от англ. «Nodes»);

- наличие или отсутствие отдаленных метастазов (М, от англ. «Metastasis»).

Категория «Т» при раке яичников содержит следующие стадии:

Т0. Первичное онкологическое поражение не выявлено.

ТХ. Выявление новообразования, этиология которого не выяснена, и нет оснований однозначно утверждать, что это опухоль.

Т1. Формирование локализованной раковой опухоли, поражающей овариальную ткань. Метастазов нет:

- 1а — поражается один яичник, опухоль локализована и не распространяется на близлежащие ткани и органы;

- 1в — двустороннее поражение яичников без метастазирования;

- 1с — поражение овариальной железы, капсулы. Т2. Злокачественное поражение прилегающих органов:

- 2а — поражение маточной трубы и матки без присутствия раковых клеток в брюшной полости;

- 2в — поражение органов таза без метастазирования;

- 2с — признаки стадии 2в с попаданием раковых клеток в брюшную полость.

Т3. Процесс отдаленного метастазирования:

- 3а — минимальные очаги поражения метастазами;

- 3в — диаметр метастазов около 2 см;

- 3 с — диаметр метастазов превышает 2 см.

Категория N оценивает отсутствие или наличие распространения рака на регионарные (близлежащие) лимфатические узлы:

- КХ — отсутствует точная информация, касающаяся поражения лимфоузлов

- N0 — регионарные узлы не поражены

- N1 — в близлежащих лимфоузлах обнаружен злокачественный процесс Категория М указывает на отсутствие или наличие метастазов в

отдаленных органах (печень, легкие, отдаленные лимфатические узлы):

- М0. Отдаленное метастазирование не обнаружено

- М1. Выявлены метастазы ракового образования другого органа. Верификация опухоли проводилась также по степени опухоли (градация

опухоли):

Степень 1. Похожа на обычную здоровую ткань яичника - высоко дифференцированная.

Степень 2. Меньше похожа на здоровую ткань яичника - умеренно дифференцированная.

Степень 3. Совсем непохожа на здоровую ткань яичника - низко дифференцированная.

Для стадирования рака шейки матки также используется две схожие системы: FIGO и AJCC [18, 175, 190].

Распространение и размеры опухоли (Т)

Tx: Недостаточно данных для оценки первичной опухоли

T0: Первичная опухоль не определяется

Tis: Рак in situ, преинвазивный рак. Опухолевые клетки - только на поверхности шейки матки и не проникают в нижележащие ткани.

T1: Опухоль ограничена шейкой матки.

- T1a: Инвазивная карцинома, диагностирующаяся микроскопически, с наибольшей глубиной инвазии <5 мм. Раковая опухоль видна только при микроскопическом изучении образца тканей.

а) T1a1: Зона злокачественного перерождения тканей <3 мм в глубину

б) T1a2: Стромальная инвазия >3 и <5 мм

- T1b: Опухоли, которые визуализируются без микроскопа, а также опухоли, которые видны только при микроскопическом исследовании, но распространяются вглубь более, чем на 5 мм, а в диаметре превышают 7 мм.

а) T1b1: Инвазивная карцинома с глубиной инвазии >5 мм (больше чем стадия IA) и <2 см в наибольшем измерении

б) T1b2: Опухоль видна невооруженным глазом и превышает 4 см в диаметре.

T2: Раковая опухоль распространяется за пределы шейки и тела матки, но не вовлекает стенку малого таза или нижнюю треть влагалища

- T2a: Параметральная инвазия отсутствует

а) T2a1: Опухоль видна невооруженным глазом, но не превышает 4 см в наибольшем измерении

б) T2a2: Инвазивная карцинома >4 см в наибольшем диаметре.

- T2b: Параметральная инвазия присутствует.

T3: Опухоль распространилась на нижние отделы влагалища или стенки малого таза. Такие опухоли могут являться причиной гидронефроза или нефункционирующей почки, и/или вызывать нарушение проходимости мочеточников и/или поражение тазовых и/или парааортальных лимфатических узлов

- T3a: Раковая опухоль распространилась на нижние отделы влагалища, но не на стенки малого таза.

- T3b: Раковая опухоль распространилась на стенки малого таза и/или вызывает нарушение проходимости одного или обоих мочеточников.

T4: Раковая опухоль распространилась на мочевой пузырь или прямую кишку или выходит за пределы малого таза.

Поражение лимфатических узлов (N)

NX: Состояние близлежащих лимфатических узлов оценить невозможно.

- N0: Опухоль не распространяется на близлежащие лимфатические

узлы.

- N1: Признаки поражения близлежащих лимфатических узлов.

Распространение на отдаленные органы (М)

- M0: Раковая опухоль не распространяется на отдаленные лимфатические узлы, органы или ткани.

- M1: Имеются отдаленные метастазы в лимфатические узлы грудной клетки или шеи и/или брюшину.

Стадирование рака тела матки и сарком матки проводят по классификациям TNM и FIGO TX. Невозможно оценить состояние первичной опухоли

T0 Первичная опухоль отсутствует

Tis Рак in situ

T1a (FIGO - стадия IA) Опухоль в пределах эндометрия или с инвазией < половины толщины миометрия

T1b (FIGO - стадия IB) Опухоль с инвазией > половины толщины миометрия T2 (FIGO - стадия II) Опухоль проникает в строму шейки матки, но не выходит за пределы матки

T3a (FIGO - стадия IIIA) Поражение серозной оболочки матки, маточных труб или яичников (непосредственный переход опухоли или метастазы)

T3b (FIGO - стадия IIIB) Инвазия во влагалище или параметрий (непосредственный переход опухоли или метастазы)

T4 (FIGO - стадия IVA) Прорастание слизистой оболочки мочевого пузыря или толстой кишки

NX Оценить состояние регионарных лимфатических узлов невозможно N0 Отсутствие метастазов в близлежащих лимфатических узлах (тазовых или парааортальных)

- (FIGO - стадия IIIC) Метастазы в регионарных лимфатических узлах (тазовых или парааортальных)

N1 (FIGO - стадия IIIC1) Присутствие метастазов в тазовых лимфатических

узлах

N2 (FIGO - стадия IIIC2) Метастазы в парааортальных лимфатических узлах M0 Отдаленных метастазов нет

M1 (FIGO - стадия IV) Наличие отдаленных метастазов (в том числе в паховых лимфатических узлах и лимфатических узлах в пределах брюшной полости, кроме тазовых или парааортальных лимфатических узлов; за исключением метастазов во влагалище, придатках матки и по тазовой брюшине) [154, 155].