Клиническое значение активации нейтрофилов при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях и тромбозе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Нурбаева Камила Сериковна

• Нурбаева Камила Сериковна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Нурбаева Камила Сериковна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Нейтрофилы

1.2. Активация нейтрофилов

1.2.1. Нейтрофилы при СКВ

1.2.2. Нейтрофилы при АФС

1.2.3. Нейтрофилы при ББ

1.3. Нетоз

1.3.1. Нетоз при тромбозе

1.3.2. Нетоз при СКВ

1.3.3. Нетоз при АФС

1.3.4. Нетоз при ББ

1.4. Методы исследования нетоза

1.4.1. Образование нейтрофилъных внеклеточных ловушек (NETs)

1.4.2. Маркеры нетоза

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика обследованных больных

2.2 Методы исследования

2.3. Статистический анализ

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Морфофункциональные параметры нейтрофильных гранулоцитов по исследованию на гематологическом анализаторе

3.1.1. Морфофункциональные параметры нейтрофилъных гранулоцитов по исследованию на гематологическом анализаторе при СКВ

3.1.2. Морфофункциональные параметры нейтрофилъных гранулоцитов по исследованию на гематологическом анализаторе при АФС

3.1.3. Морфофункциональные параметры нейтрофилъных гранулоцитов по исследованию на гематологическом анализаторе при ББ

3.2. Исследование NETs в тонком мазке крови по типу «монослой»

3.2.1. Образование NETs при СКВ

3.2.2. Образование NETs при АФС

3.2.3. Образование NETs при ББ

3.2.4. Образование NETs при СКВ, АФС и ББ

3.3. Комплекс МПО-ДНК

3.3.1. Комплекс МПО-ДНК при СКВ

3.3.2. Комплекс МПО-ДНК при АФС

3.3.3. Комплекс МПО-ДНК при ББ

3.3.4. Комплекс МПО-ДНК при СКВ, АФС и ББ

3.4. СШ3

3.4.1. СЫН3 при СКВ

3.4.2. СЫН3 при АФС

3.4.3. СЫН3 при ББ

3.4.4. СЫН3 при СКВ, АФС и ББ

3.5. Кальпротектин

3.5.1. КЛП при СКВ

3.5.2. КЛП при АФС

3.5.3. КЛП при ББ

3.5.4. КЛП при СКВ, АФС и ББ

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Морфофункциональные параметры нейтрофилов на гематологическом анализаторе

4.1.1. Морфофункциональные параметры нейтрофилов на гематологическом анализаторе при СКВ

4.1.2. Морфофункциональные параметры нейтрофилов на гематологическом анализаторе при АФС

4.1.3. Морфофункциональные параметры нейтрофилов на гематологическом анализаторе при ББ

4.2. Образование NETs

4.2.1. Образование NETs при СКВ

4.2.2. Образование NETs при АФС

4.2.3. Образование NETs при ББ

4.3. Комплекс МПО-ДНК

4.3.1. Комплекс МПО-ДНК при СКВ

4.3.2. Комплекс МПО-ДНК при АФС

4.3.3. Комплекс МПО-ДНК при ББ

4.4. СШ3

4.4.1. СЫН3 при СКВ

4.4.2. СЫН3 при АФС

4.4.3. СЫН3 при ББ

4.5. Кальпротектин

4.5.1. КЛП при СКВ

4.5.2. КЛП при АФС

4.5.3. КЛП при ББ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение активации нейтрофилов при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях и тромбозе»

Актуальность темы исследования

Воспаление и гиперкоагуляция являются тесно взаимосвязанными и усиливающими друг друга патологическими процессами, которые составляют основу патогенеза широкого спектра заболеваний и осложнений, в том числе иммуновоспа-лительных ревматических заболеваний [1]. В последние годы растет интерес к изучению роли нейтрофилов как важных связующих звеньев между воспалением и гемостазом при ревматических заболеваниях [2]. Системная красная волчанка (СКВ), антифосфолипидный синдром (АФС) и болезнь Бехчета (ББ) - сложные ревматические патологии, характеризующиеся дисрегуляцией иммунных реакций, воспалением и поражением многих органов, а также частым развитием тромботических осложнений [3, 4, 5]. Хотя СКВ, АФС и ББ имеют разные клинические проявления, появляются все больше доказательств того, что нейтрофилы играют важную роль в их патогенезе [6, 7, 8].

Нейтрофилы - полиморфноядерные клетки, которые являются наиболее распространенными иммунными клетками в циркуляции и традиционно известны своей ролью в защите организма от инфекций [9]. Все новые данные свидетельствуют об их участии в развитии хронического воспаления при иммуновоспали-тельных ревматических заболеваниях [10]. Активация нейтрофилов - это процесс их морфологических и функциональных изменений под действием внешних факторов [11]. Основные функции активированных нейтрофилов - способность к миграции, хемотаксису, фагоцитозу, дыхательному взрыву, дегрануляции и высвобождению нейтрофильных внеклеточных ловушек (NETs - neutrophil extracellular traps) [12].

Нетоз представляет собой процесс образования активированными нейтрофи-лами сетеподобных структур, состоящих из деконденсированного хроматина, белков гранул, ядра и цитоплазмы нейтрофила [13]. Изначально этот процесс был идентифицирован как защитный механизм против патогенов, но все больше данных свидетельствуют о том, что повышенное образование и/или нарушение дегра-

дации NETs может способствовать развитию хронических неинфекционных заболеваний, в том числе ревматических [14]. NETs способны активировать различные иммунные клетки, включая дендритные клетки, макрофаги, Т-клетки и В-клетки и индуцировать выработку провоспалительных цитокинов и хемокинов, а также являются источником аутоантигенов [15].

СКВ - системное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся нарушением толерантности к широкому спектру компонентов клеточного ядра и цитоплазмы с развитием иммуновоспалительного повреждения тканей [16]. Вклад нейтрофилов и нетоза широко изучен при СКВ. Известно, что NETs являются источниками аутоантигенов, активируют систему комплемента, иммуно-воспалительные клетки, индуцируют синтез интерферона альфа и вызывают дисфункцию эндотелия и повреждение тканей при СКВ [17].

АФС - это системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся рецидивирующими тромбозами сосудов любого калибра и локализации и/или акушерской патологией и обязательным выявлением стойко позитивных антифосфоли-пидных антител (аФЛ) [18]. NETs при АФС способствуют потере толерантности иммунокомпетентных клеток и стимулируют синтез аФЛ [19]. Кроме того, NETs оказывают протромбогенное действие за счет повышенного образования тромбина и активации тромбоцитов при АФС [7].

ББ - это системный васкулит, характеризующийся поражением сосудов любого типа и калибра, проявляющийся афтозным стоматитом, язвами гениталий, поражением кожи, суставов и внутренних органов [20]. Гиперактивация нейтрофилов является ключевым механизмом в развитии ББ [8]. NETs активируют макрофаги на синтез провоспалительных цитокинов, а также обнаруживаются в очагах поражения при ББ [8].

Таким образом, несмотря на данные об участии NETs в патогенезе СКВ, АФС и ББ, клиническое значение исследования активации нейтрофилов и образования NETs при СКВ, АФС и ББ остается неясным. Полученные результаты позволят выявить новые маркеры в диагностике, определении активности СКВ, АФС и ББ и

открывают большие перспективы в механизме и определении новых терапевтических подходов, что определяет актуальность темы.

Степень разработанности темы исследования

Сведения о клиническом значении определения маркеров нетоза и активации нейтрофилов ограничены и противоречивы. Нет данных об исследовании таких маркеров активации нейтрофилов как интенсивность нейтрофильной реактивности (NEUT-RI - neutrophil reactivity intensity) и нейтрофильной гранулярности (NEUT-GI - neutrophil granularity intensity) при СКВ, АФС и ББ. Клиническая ценность исследования нейтрофильных индексов - нейтрофильно-лимфоцитарного соотношения (NLR — neutrophil-lymphocyte ratio) и системного иммуновоспалительного индекса (SII — systemic immune-inflammation index) при СКВ, АФС и ББ также противоречива. Имеются неоднозначные данные о связи NLR c активностью и органными поражениями при СКВ [21, 22, 23], ассоциации высокого NLR и SII с активностью ББ [24, 25]. Данные об исследовании NLR и SII при АФС практически отсутствуют [26].

В настоящее время существует большой спектр возможных методов исследования нетоза [27]. Одними из наиболее изученных являются иммуноферментный анализ (ИФА) и микроскопический метод [28]. С помощью ИФА оценивают маркеры нетоза - компоненты NETs, которые поступают в кровоток при образовании NETs [28]. Выделяют специфические и неспецифические маркеры нетоза. К специфическим показателям относят комплекс миелопероксидаза-дезоксирибонуклеи-новая кислота (МПО-ДНК) и цитруллинированный гистон Н3 (CitH3 - citrullinated histone H3), которые характерны только для нетоза [28]. К неспецифическим маркерам относят кальпротектин и другие показатели, которые могут иметь альтернативные источники образования [28]. Микроскопический метод позволяет визуализировать образование NETs нейтрофилами [27]. По данным зарубежных авторов известно, что нетоз при СКВ ассоциирован с органными поражениями [29], активностью [29, 30] и иммунологическими нарушениями [29, 30], при АФС - с высоким риском тромбозов [7] и микрососудистыми проявлениями [31], а при ББ - с высо-

кой активностью и поражением сосудов и других органов [32]. Однако, не все исследователи обнаружили подобные взаимосвязи [6, 8, 33]. Небольшое число исследований и существующие противоречия в оценке клинической ценности показателей нетоза, активации нейтрофилов и нейтрофильных индексов послужили основанием для проведения этой работы.

Цель исследования

Оценить клиническое значение активации нейтрофилов и нейтрофильных внеклеточных ловушек у пациентов с системной красной волчанкой, антифосфо-липидным синдромом и болезнью Бехчета.

Задачи исследования

1. Оценить морфофункциональные параметры нейтрофильных гранулоцитов с помощью гематологического анализатора у пациентов с системной красной волчанкой, антифосфолипидным синдромом и болезнью Бехчета.

2. Охарактеризовать образование NETs в мазке крови по типу «монослой» при системной красной волчанке, антифосфолипидном синдроме и болезни Бехчета.

3. Исследовать уровень комплекса миелопероксидаза-дезоксирибонуклеино-вая кислота (МПО-ДНК) и его роль в клинических проявлениях системной красной волчанки, антифосфолипидного синдрома и болезни Бехчета.

4. Проанализировать значение цитруллинированного гистона Н3 (СИИ3) в крови у пациентов с системной красной волчанкой, антифосфолипидным синдромом и болезнью Бехчета.

5. Определить связь между содержанием кальпротектина в крови и клиническими проявлениями системной красной волчанки, антифосфолипидного синдрома и болезни Бехчета.

Научная новизна

Впервые исследовано клиническое значение маркеров активации нейтрофи-лов - шит-ш и при СКВ, АФС и ББ.

На большой группе пациентов с СКВ, АФС и ББ показана роль определения нейтрофильных индексов воспаления - нейтрофильно-лимфоцитарного соотношения (МЬЯ) и системного иммуновоспалительного индекса ($11).

Впервые на большом клиническом материале у больных СКВ, АФС и ББ изучен уровень комплекса МПО-ДНК, СйН3, кальпротектина в сыворотке крови и образование NETs в тонком мазке крови по типу «монослой». Прослежена взаимосвязь между уровнем маркеров нетоза и клиническими проявлениями СКВ, АФС и ББ. Полученные данные позволяют подтвердить гипотезу о том, что активация нейтрофилов с повышенным высвобождением NETs ассоциирована с клинико-ла-бораторным симптокомплексом и патогенезом СКВ, АФС и ББ.

Впервые выполнено сравнение маркеров нетоза и образование NETs при СКВ, АФС и ББ. Выявлено, что повышенная активация нейтрофилов и NETs является общими чертами таких системных иммуновоспалительных ревматических заболеваний как СКВ, АФС и ББ.

Теоретическая и практическая значимость работы

Определена целесообразность исследования нейтрофильных индексов (NLR и SП), ШЦГГ-Ш и ШЦГГ^1 при СКВ, АФС и ББ.

Показана взаимосвязь комплекса МПО-ДНК, СйН3 и кальпротекина с кли-нико-лабораторными проявлениями СКВ, АФС и ББ.

Разработана прогностическая формула, которая позволяет прогнозировать сохранение активности СКВ через 6 месяцев, используя значение комплекса МПО-ДНК и возраста.

Исследованные маркеры активации нейтрофилов, нетоза и нейтрофильные индексы способствуют совершенствованию диагностики, определения активности и органных поражений при изученных заболеваниях. Полученные результаты являются основой для будущей разработки оптимальных и персонифицированных методов лечения СКВ, АФС и ББ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Морфофункциональными особенностями нейтрофильных гранулоцитов при СКВ, АФС и ББ являются повышение маркеров активации нейтрофилов и нейтрофильных индексов и связь этих показателей с клиническими проявлениями заболеваний.

2. Повышенное образование NETs (в тонком мазке крови по типу «монослой») достоверно чаще отмечается у больных СКВ, АФС и ББ, чем у здорового контроля.

3. Уровень комплекса МПО-ДНК повышен у пациентов с СКВ и ассоциирован с активностью заболевания, волчаночным нефритом и иммунологическими нарушениями. Содержание комплекса МПО-ДНК в исходной точке является прогностическим маркером сохранения активности СКВ с возможным подсчетом риска сохранения активности по разработанной формуле.

4. Уровень CitH3 повышен у больных СКВ, АФС и ББ. Высокие значения CitH3 связаны с умеренной и высокой активностью СКВ и ББ, при АФС ассоциированы с наличием IgM аКЛ.

5. Концентрация кальпротектина увеличена при СКВ, АФС и ББ. Высокий уровень кальпротектина при СКВ связан с артритами, при АФС - с язвами на коже, при ББ - с высокой активностью, артритами, пустулезом и активным увеитом, а также коррелирует с числом нейтрофилов и острофазовыми показателями при этих заболеваниях.

Степень достоверности и апробация результатов

Основные положения диссертационной работы были доложены и обсуждены: на Всероссийской школе ревматологов им. акад. В.А. Насоновой с международным участием (2022, 2023,2024 г.г.); на Российском форуме по тромбозу и гемостазу совместно с 11-й Конференцией по клинической гемостазиологии и гемо-реологии (2022 г.); на Всероссийском терапевтическом конгрессе с международным участием «Боткинские чтения» (2022 г.); на X научно-практической конференции «Нестеровские чтения» (2022 г.); на конгрессе Lupus Academy (2022 г.); на Терапевтическом форуме «Мультидисциплинарный больной» Всероссийской конференции молодых ученых (2022 г.); на ежегодном конгрессе EULAR (2022 г.); на II Конгрессе с международным участием «Аутоиммунитет и аутовоспаление в ревматологии» (2022 г.); на Форуме антитромботической терапии с международным участием (FACT bridge 2022, 2023 г.г.; на XVII Национальном конгрессе терапевтов с

международным участием (2022 г.); на Всероссийском междисциплинарном конгрессе по непрерывному профессиональному медицинскому образованию работников здравоохранения «ЗОНТ: здоровье, образование, наука, технологии» (2022,

2023 г.); на XII Международной практической конференции студентов и молодых ученых Гаазовские чтения: «Спешите делать добро..» (2022 г.); на Ежегодной научно-практической конференции ФГБНУ «Научно-исследовательского института ревматологии им. В.А. Насоновой» (2022, 2023г.г.); на 19-й Международной конференции по болезни Бехчета (2022 г.); на Международном конгрессе LUPUS & KCR 2023 (2023 г.); на Ежегодной Всероссийской научно-практической конференции «Кардиология на марше 2023» (2023 г.).

Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании ученого совета ФГБНУ «Научно-исследовательского института ревматологии им. В.А. Насоновой» 14 мая 2024 г. и на заседании кафедры ревматологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России 18 июня 2024 г.

Проведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (протокол № 12 от 20.10.2021) и локальным этическим комитетом ФГБНУ «Научно-исследовательского института ревматологии им. В.А. Насоновой» (протокол № 25 от 23.12.2021).

По результатам работы автору была назначена стипендия Правительства Российской Федерации по направлениям подготовки, соответствующим приоритетным направлениям модернизации и технологического развития российской экономики на 2023/2024 гг. (протокол от 20 апреля 2023 года №2 2 и протокол от 8 февраля

2024 года №2).

Работа была отмечена на конкурсах: I место на Втором Всероссийском конгрессе по непрерывному профессиональному медицинскому образованию работников здравоохранения «ЗОНТ: здоровье, образование, наука, технологии» (15 декабря 2023 г.) в секции «Конкурс молодых ученых, устные выступления, междисциплинарный кластер» за выступление «Клиническое значение маркеров нетоза при системной красной волчанке»; III место на 17-м Национальном конгрессе те-

рапевтов с международным участием (13 октября 2022 г.) в секции «Конкурсе молодых терапевтов, устные выступления» за выступление «Маркеры нейтрофиль-ной активации при болезни Бехчета».

Конкретное участие автора в получении научных результатов

В соответствии с целью исследования автором была изучена научная литература по теме работы, подготовлены и опубликованы обзоры литературы. Совместно с научным руководителем определены цель и задачи исследования, выбраны методы для его проведения. Была разработана индивидуальная карта, заполняемая на каждого пациента. На протяжении всего периода наблюдения проводилась курация обследованных больных. Разработана специальная электронная база для хранения и статистической обработки данных. Все полученные результаты статистически обработаны, тщательно проанализированы, сопоставлены с результатами других авторов, что нашло отражение в разделе обсуждения. Сформулированы научные положения, выводы и практические рекомендации.

Внедрение результатов исследования

Основные результаты диссертационного исследования внедрены и применяются в клинической работе ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой», материалы диссертационного исследования используются при чтении лекций, проведении круглых столов и практических занятий для врачей и ординаторов на кафедре ревматологии ФГБОУ ДПО РМАНПО и ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой».

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 188 страницах, состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты исследования, обсуждение собственных результатов), выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 18 отечественных и 220 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 43 Таблицами, 50 рисунками и 4 клиническими примерами.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 литературных обзоров, 7 оригинальных научных статей, одно описание клинического случая в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Минобрнауки России для публикации основных результатов диссертационных исследований, и других научных журналах, 18 тезисов в материалах российских и международных научных конференций, съездов и конгрессов.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Нейтрофилы

Нейтрофилы - это полиморфноядерные клетки, характеризующиеся гетерогенностью и пластичностью, которые составляют большую часть циркулирующих в крови лейкоцитов [34]. Ежедневно в костном мозге из миелоидных клеток-предшественников продуцируется около 0,5-1,0 х10п нейтрофилов в процессе грану-лопоэза [35]. Из клеток-предшественников миелопоэза формируется пул миелоид-ных делящихся клеток и нейтрофилов, утративших пролиферативную активность [36]. Объём не делящихся клеток представляет собой гранулоцитарный костномозговой запас, превышающий пул циркулирующих нейтрофилов в десятки раз и обеспечивающий поддержание его гомеостаза [37]. При отсутствии воспаления в кровеносное русло поступает не более 1-2% нейтрофилов. При развитии воспалительного процесса происходит экстренный гранулопоэз, который характеризуется лейкоцитозом, нейтрофилией и появлением незрелых клеток в периферической крови [38].

Первоначально считалось, что продолжительность жизни нейтрофилов - не более нескольких часов. Позже было обнаружено, что при воспалении они могут циркулировать в крови несколько дней [39, 40]. Это открытие позволило пересмотреть роль нейтрофилов не только как клеток первой линии защиты от патогенов в острой фазе воспаления, но и как непосредственных участников развития и поддержания хронического воспаления [41].

1.2. Активация нейтрофилов

Эффекторные функции нейтрофилов реализуются только после их активации. Активация нейтрофилов - это процесс их морфологических и функциональных изменений под действием внешних стимулов - патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (PAMPs - Pathogen-associated molecular patterns) и молекулярных паттернов, ассоциированных с повреждением (DAMPs - Damage-associated molecular patterns) [11]. После активации нейтрофилы приобретают способность к

миграции, хемотаксису, фагоцитозу, дыхательному взрыву, дегрануляции, синтезу провоспалительных цитокинов и высвобождению нейтрофильных внеклеточных ловушек (NETs - neutrophil extracellular traps) [12].

Маркеры активации нейтрофилов - это специфические молекулы или белки, которые экспрессируются или высвобождаются нейтрофилами, когда они активируются. Учитывая множество эффекторных функций нейтрофила, существует также большое количество показателей, которые используются в качестве индикаторов их активации (Таблица 1).

Таблица 1 - Маркеры активации нейтрофилов

Эффекторные функции Примеры маркеров

Миграция и хемотаксис Мас-1 ^ПЬ^18), LFA-1 и др. [42]

Фагоцитоз Фагоцитарная активность [43] и др.

Дегрануляция Белки гранул - миелопероксидаза, нейтрофильная эла-стаза, матриксные металлпротеиназы и др. [44]

Синтез провоспалительных цитокинов и хемокинов ИЛ-8, ФНО и др. [45]

Дыхательный взрыв Продукция активных форм кислорода [46]

Нетоз Прямая визуализация NETs, комплекс МПО-ДНК, цит-руллинированный гистон Н3, кальпротектин и др. [27]

Примечание - Mac-1 - macrophage-1 antigen - антиген макрофагов-1, LFA-1 - Lymphocyte function-associated antigen 1 - антиген-1, ассоциированный с функцией лейкоцитов, ИЛ8 -интерлейкин 8, ФНО - фактор некроза опухоли, NETs - neutrophil extracellular traps -нейтрофильные внеклеточные ловушки, комплекс МПО-ДНК - комплекс миелопероксидаза-дезоксирибонуклеиновая кислота

Современные автоматические гематологические анализаторы позволяют о оценивать активацию нейтрофилов с помощью определения интенсивности нейтрофиль-ной реактивности (NEUT-RI - neutrophil reactivity intensity) и гранулярности (NEUT-GI - neutrophil granularity intensity) [47]. Измерение структурных и активационных параметров нейтрофилов на анализаторе Sysmex XN-1000 основано на методе флуоресцентной проточной цитометрии. Проточная цитофлуориметрия позволяет при диффе-ренцировке клеток учитывать не только размер и структуру клетки, но и дает дополнительную информацию о внутреннем строении клетки (количество ДНК и РНК). Для исследования используется специфический реагент, содержащий флуоресцентный краситель, который окрашивает нуклеиновые кислоты в клетке. Лазерный свет длиной

633 нм воздействует на проходящие клетки в приборе. При прохождении клетки через лазерный луч часть излучения рассеивается под разными углами, а также испускается флуоресцентный сигнал флуоресцентным красителем, оба параметра измеряются и обрабатываются для создания двумерной диаграммы рассеяния. Величина света прямого рассеяния и света бокового рассеяния пропорциональна размеру и внутренней сложности клетки, а интенсивность бокового флуоресцентного света отражает содержание ДНК/РНК в клетке [48].

Повышение активности клетки сопровождается увеличением количества нуклеиновых кислот, которые более интенсивно окрашиваются флуоресцентным красителем, увеличивая флуоресцентный сигнал и величину NEUT-RI. Параметр NEUT-RI, выраженный в единицах интенсивности флуоресценции (FI -fluorescence intensity), отражает интенсивность реактивности нейтрофила и его метаболическую активность. Было обнаружено, что NEUT-RI коррелирует с другими маркерами активации нейтрофилов и, возможно, является суррогатным маркером нетоза [49]. NEUT-RI была широко изучена при инфекционных [49-52], онкологических заболеваниях [53, 54] и в меньшей степени изучен вклад определения данного показателя при аутоиммунных заболеваниях [55, 56].

Интенсивность нейтрофильной гранулярности отражает степень зернистости нейтрофила. Данный показатель увеличивается при наличии цитоплазматических грануляций или вакуолей. Клиническое значение определения NEUT-GI изучено меньше [57].

Сведений об изучении NEUT-RI и NEUT-GI при СКВ, АФС и ББ до настоящего времени не публиковались.

Помимо оценки показателей активации нейтрофилов также важным представляется количественное определение уровня нейтрофилов и нейтрофильных индексов. Системное воспаление при ревматических заболеваниях связано с изменениями в циркулирующих клетках крови. Многие воспалительные нарушения сопровождаются нейтрофилией и лимфопенией. В результате воспалительную активность можно оценить по характеристикам компонентов циркулирующих клеток крови [21]. К наиболее широко известным и изученным нейтрофильным индексам

относят нейтрофильно-лимфоцитарное соотношение (NLR - neutrophil to lymphocyte ratio) и системный иммуновоспалительный индекс (SII - systemic immune-inflammation index). NLR рассчитывается путем деления абсолютного числа нейтрофилов на абсолютное число лимфоцитов [58], а а SII по следующей формуле: нейтрофилы х тромбоциты/лимфоциты [59]. NLR и SII рассматривают как биомаркеры воспаления и активности при различных патологиях, в том числе и ревматических [60].

1.2.1. Нейтрофилы при СКВ

Частота нейтропении составляет до 40% при СКВ [61]. Механизмы, которые способствуют развитию нейтропении у пациентов с СКВ, включают повышенный апоптоз нейтрофилов, вторичный некроз, избыточное образование NETs, действие антинейтрофильных аутоантител, аутоантител против факторов роста и подавление гранулопоэа в костном мозге [62].

Нейтрофильно-опосредованное повреждение тканей и нейтропения при СКВ это два сосуществующих процесса. Одним из объяснений одновременного повреждения тканей нейтрофилами и наличия сниженного числа нейтрофилов является то, что часть нейтрофилов, инфильтрирующих органы, активно подвергается нетозу или апоптозу, что может способствовать в дальнейшем развитию нейтропе-нии, но также повреждению органов и иммунной дисрегуляции [62].

Значение определения NLR при СКВ было изучено многими авторами. Так, было обнаружено, что в большей степени повышение NLR при СКВ обусловлено снижением числа лимфоцитов, а в меньшей - повышением уровня нейтрофилов [22, 23, 63-66]. По данным разных исследователей высокое значение NLR отражает активацию нейтрофилов и иммунокомплексное воспаление при СКВ [22].

Существуют противоречивые данные о связи NLR с клинико-лабораторными проявлениями СКВ. Большинство исследователей обнаружили повышение NLR у больных с высокой активностью СКВ [22, 23, 63, 64]. В других работах такой взаимосвязи не обнаруживалось [21, 65, 66, 67]. Часть исследователей отметили ассо-

циацию между NLR и волчаночным нефритом [23, 62, 66, 67], поражением центральной нервной системы [64], другие - отсутствие достоверной связи между повышением NLR и какими-либо клиническими проявлениями СКВ [22, 68].

Системный иммуновоспалительный индекс (SII) является малоизученным показателем при СКВ. В исследовании S.Taha и соавт. [21] величина SII не различалась между больными СКВ и здоровыми донорами. В свою очередь, A. Özdemir и соавт. [66] обнаружили, что SII был выше у больных СКВ по сравнению со здоровым контролем. В обеих работах не установлена значимая связь между высоким SII и клинико-лабораторной активностью СКВ.

1.2.2. Нейтрофилы при АФС

Частота встречаемости нейтропении и лейкопении при АФС мало исследована. Известно, что по данным многоцентрового исследования [69], в которое было включено 1000 пациентов с АФС, лейкопения чаще регистрировалась у больных СКВ с АФС по сравнению с ПАФС (38% против 2%, соответственно, р < 0,001). В работе J. Vianna и соавт [70] было показано, что нейтропения чаще отмечалась у больных СКВ с АФС по сравнению с ПАФС (11% против 0, p < 0,001). Таким образом, в настоящее время, принято считать, что нарушение числа лейкоцитов и нейтрофилов встречается редко при АФС и в большей степени обусловлено сопутствующей СКВ.

Практически отсутствуют данные об изучении нейтрофильных индексов при АФС. NLR было изучено в одном исследовании, где авторы не обнаружили связи между повышением NLR и проявлениями АФС [26]. В свою очередь, данных об исследовании SII при АФС не обнаружены.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Нурбаева Камила Сериковна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Насонов, Е. Л. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) и иммуновоспа-лительные ревматические заболевания: на перекрестке проблем тромбовоспаления и аутоиммунитета / Е. Л. Насонов, Т. В. Бекетова, Т. М. Решетняк [и др.]. - DOI 10.47360/1995-4484-2020-353-367 // Научно-практическая ревматология. - 2020. -№ 4 (58). - С. 353-367.

2. Wang, L. The role of neutrophils in rheumatic disease-associated vascular inflammation / L. Wang, R. Luqmani, I. A. Udalova. - DOI 10.1038/s41584-021-00738-4. -PMID: 35039664 // Nat. Rev. Rheumatol. - 2022 Mar. - № 3 (18). - P. 158-170.

3. Bazzan, M. Systemic lupus erythematosus and thrombosis / M. Bazzan, A. Vac-carino, F. Marletto. - DOI 10.1186/s12959-015-0043-3 // Thrombosis J. - 2015. - № 13. - P. 16.

4. Salet, D. M. Targeting thromboinflammation in antiphospholipid syndrome / D. M. Salet, S. Bekkering, S. Middeldorp, L. L. van den Hoogen. - DOI 10.1016/j.jtha.2022.12.002 // J. Thromb. Haemost. - 2023 Apr. - № 4 (21). - P. 744-757.

5. Emmi, G. Syndrome as a Model of Thrombo-Inflammation: The Role of Neutrophils / G. Emmi, M. Becatti, A. Bettiol [et al.]. - DOI 10.3389/fimmu.2019.01085 // Front Immunol. - 2019 May 14. - № 10. - P. 1085.

6. Wang, M. Diverse Roles of NETosis in the Pathogenesis of Lupus / M. Wang, T. Ishikawa, Y. Lai [et al.]. - DOI 10.3389/fimmu.2022.895216 // Front Immunol. - 2022 May 24. - № 13. - P. 895216.

7. Yalavarthi, S. Release of neutrophil extracellular traps by neutrophils stimulated with antiphospholipid antibodies: a newly identified mechanism of thrombosis in the an-tiphospholipid syndrome / S. Yalavarthi, T. J. Gould, A. N. Rao [et al.]. - DOI 10.1002/art.39247 // Arthritis Rheumatol. - 2015 Nov. - № 11 (67). - P. 2990-3003.

8. Le Joncour, A. Neutrophil, NETs and Behfet's disease: A review / A. Le Joncour, P. Cacoub, Y. Boulaftali, D. Saadoun. - DOI 10.1016/j.clim.2023.109318 // Clin. Immunol. - 2023 May. - № 250. - P. 109318.

9. Lehman, H. K. The role of neutrophils in host defense and disease / H. K. Lehman, B. H. Segal. - DOI 10.1016/j.jaci.2020.02.038 // J. Allergy Clin. Immunol. - 2020 Jun. -№ 6 (145). - P. 1535-1544.

10. Loh, J. T. Neutrophils in the Pathogenesis of Rheumatic Diseases / J. T. Loh, K. P. Lam. - DOI 10.2478/rir-2022-0020 // Rheumatol. Immunol. Res. - 2022 Oct 20. - № 3 (3). - P. 120-127.

11. Vogt, K. L. Priming and de-priming of neutrophil responses in vitro and in vivo / K. L. Vogt, C. Summers, E. R. Chilvers, A. M. Condliffe. - DOI 10.1111/eci.12967 // Eur. J. Clin. Invest. - 2018 Nov. - № 48, suppl. 2. - P. e12967.

12. Mayadas, T. N. The multifaceted functions of neutrophils / T. N. Mayadas, X. Cullere, C. A. Lowell. - DOI 10.1146/annurev-pathol-020712-164023 // Annu. Rev. Pathol.

- 2014. - № 9. - P. 181-218.

13. Воробьева, Н. В. Нейтрофильные внеклеточные ловушки: новые аспекты / Н. В. Воробьева // Вестник Московского университета. Серия 16. Биология. - 2020.

- № 4 (75). - C. 210-225.

14. Насонов, Е. Л. Роль нетоза в патогенезе иммуновоспалительных ревматических заболеваний / Е. Л. Насонов, А. С. Авдеева, Т. М. Решетняк [и др.]. - DOI 10.47360/1995-4484-2023-513-530 // Научно-практическая ревматология. - 2023. -№ 5 (61). - C. 513-530.

15. Frade-Sosa, B. Neutrophils, neutrophil extracellular traps, and rheumatoid arthritis: An updated review for clinicians / B. Frade-Sosa, R. Sanmarti. - DOI 10.1016/j.reumae.2023.10.002 // Reumatol. Clin. (Engl. Ed). - 2023 Nov. - № 9 (19). -P. 515-526.

16. Насонов, Е. Л. Системная красная волчанка и антифосфолипидный синдром: вчера, сегодня, завтра / Е. Л. Насонов, Т. М. Решетняк, С. К. Соловьев, Т. В. Попкова. - DOI 10.26442/00403660.2023.05.202246 // Терапевтический архив. -2023. - № 5 (95). - C. 365-374.

17. Смирнова, Е. В. Роль дисфункции нейтрофилов в патогенезе системной красной волчанки / Е. В. Смирнова, Т. Н. Краснова, Е. В. Проскурнина, Н. А. Мухин // Терапевтический архив. - 2017. - № 12 (89). - C. 110-113.

18. Решетняк, Т. М. Антифосфолипидный синдром: диагностика и клинические проявления (лекция) / Т. М. Решетняк. - DOI 10.14412/1995-4484-2014-56-71 // Научно-практическая ревматология. - 2014. - № 1 (52). - C. 56-71.

19. Grossi, C. Beta 2 glycoprotein I and neutrophil extracellular traps: Potential bridge between innate and adaptive immunity in anti-phospholipid syndrome / C. Grossi, N.Capitani, M. Benagiano [et al.]. - DOI 10.3389/fimmu.2022.1076167 // Front. Immunol. - 2023. - № 13. - P. 1076167.

20. Лисицына, Т. А. Болезнь Бехчета: клинические проявления, современные принципы диагностики и терапии / Т. А. Лисицына, З. С. Алекберова, Р. Г. Голоева, Г. А. Давыдова. - DOI 10.14412/1995-4484-2019-553-563 // Научно-практическая ревматология. - 2019. - № 5 (57). - P. 553-563.

21. Taha, S. I. Can Complete Blood Count Picture Tell Us More About the Activity of Rheumatological Diseases? / S. I. Taha, S. F. Samaan, R. A. Ibrahim [et al.]. - DOI 10.1177/11795441221089182 // Clin. Med. Insights Arthritis Musculoskelet. Disord. -2022 Apr 22. - № 15. - P. 11795441221089182.

22. Han, B. K. Neutrophil and lymphocyte counts are associated with different im-munopathological mechanisms in systemic lupus erythematosus / B. K. Han, K. D. Wysham, K. C. Cain [et al.]. - DOI 10.1136/lupus-2020-000382 // Lupus Sci. Med. -2020 May. - № 1 (7). - P. e000382.

23. Qin, B. Neutrophil to lymphocyte ratio (NLR) and platelet to lymphocyte ratio (PLR) were useful markers in assessment of inflammatory response and disease activity in SLE patients / B. Qin, N. Ma, Q. Tang [et al.]. - DOI 10.3109/14397595.2015.1091136 // Mod. Rheumatol. - 2016. - № 3 (26). - P. 372-376.

24. Rifaioglu, E. N. Neutrophil to lymphocyte ratio in Behfet's disease as a marker of disease activity / E. N. Rifaioglu, B. Bulbul §en, O. Ekiz, A. Cigdem Dogramaci // Acta Dermatovenerol Alp Pannonica Adriat. - 2014. - № 4 (23). - P. 65-67.

25. Tanacan, E. A cutoff value for the Systemic Immune-Inflammation Index in determining activity of Behfet disease / E. Tanacan, D. Dincer, F. G. Erdogan, A. Gurler. -DOI 10.1111/ced.14432 // Clin. Exp. Dermatol. - 2021 Mar. - № 2 (46). - P. 286-291.

26. Llorente-Chávez, A. Thrombosis and thrombocytopenia in antiphospholipid syndrome: their association with mean platelet volume and hematological ratios / A. Llorente-Chávez, E. Martín-Nares, C. Núñez-Álvarez, G. Hernández-Molina. - DOI 10.1016/j.thromres.2021.04.018 // Thromb. Res. - 2021 Jul. - № 203. - P. 12-17.

27. Masuda, S. NETosis markers: Quest for specific, objective, and quantitative markers / S. Masuda, D. Nakazawa, H. Shida [et al.]. - DOI 10.1016/j.cca.2016.05.029 // Clin. Chim Acta. - 2016 Aug 1. - № 459. - P. 89-93.

28. Stoimenou, M. Methods for the Assessment of NET Formation: From Neutrophil Biology to Translational Research / M. Stoimenou, G. Tzoros, P. Skendros, A. Chry-santhopoulou. - DOI 10.3390/ijms232415823 // Int. J. Mol. Sci. - 2022 Dec 13. - № 23 (24). - P. 15823.

29. Hakkim, A. Impairment of neutrophil extracellular trap degradation is associated with lupus nephritis / A. Hakkim, B. G. Fürnrohr, K. Amann [et al.]. - DOI 10.1073/pnas.0909927107 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2010. - № 107. - P. 98139818.

30. Leffler, J. Neutrophil Extracellular Traps That Are Not Degraded in Systemic Lupus Erythematosus Activate Complement Exacerbating the Disease / J. Leffler, M. Martin, B. Gullstrand [et al.]. - DOI 10.4049/jimmunol.1102404 // J. Immunol. - 2012. - № 188. - P. 3522-3531.

31. Zhao, Y. Serum Calprotectin as a Potential Predictor of Microvascular Manifestations in Patients with Antiphospholipid Syndrome / Y. Zhao, W. Qi, C. Huang [et al.]. -DOI 10.1007/s40744-023-00610-9 // Rheumatol Ther. - 2023 Dec. - № 6 (10). - P. 17691783.

32. Le Joncour, A. Critical role of neutrophil extracellular traps (NETs) in patients with Behcet's disease / A. Le Joncour, R. Martos, S. Loyau [et al.]. - DOI 10.1136/annrheumdis-2018-214335 // Ann. Rheum. Dis. - 2019 Sep. - № 9 (78). - P. 1274-1282.

33. Knight, J. S. Mechanisms of immunothrombosis and vasculopathy in antiphospholipid syndrome / J. S. Knight, Y. Kanthi. - DOI 10.1007/s00281-022-00916-w // Semin. Immunopathol. - 2022. - № 44. - P. 347-362.

34. Yang, P. Different Faces for Different Places: Heterogeneity of Neutrophil Phe-notype and Function / P. Yang, Y. Li, Y Xie, Y. Liu. - DOI 10.1155/2019/8016254 // J. Immunol. Res. - 2019 Feb 28. - № 2019. - P. 8016254.

35. Paudel, S. Regulation of emergency granulopoiesis during infection / S. Paudel, L. Ghimire, L. Jin [et al.]. - DOI 10.3389/fimmu.2022.961601 // Front Immunol. - 2022 Sep 5. - № 13. - P. 961601.

36. Cossio, I. Neutrophils as regulators of the hematopoietic niche / I. Cossio, D. Lucas, A. Hidalgo. - DOI 10.1182/blood-2018-10-844571 // Blood. - 2019 May 16. - № 20 (133). - P. 2140-2148.

37. Серебренникова, С. Н. Воспаление - фундаментальный патологический процесс: лекция 2 (клеточные реакции) / С. Н. Серебренникова, И. Ж. Семинский, Е. В. Гузовская, Л. О. Гуцол. - DOI 10.57256/2949-0715-2023-2-2-65-76 // Байкальский медицинский журнал. - 2023. - № 2 (2). - C. 65-76.

38. Manz, M. G. Emergency granulopoiesis / M. G. Manz, S. Boettcher. - DOI 10.1038/nri3660 // Nat. Rev. Immunol. - 2014 May. - № 5 (14). - P. 302-314.

39. Долгушин, И. И. Нейтрофильные гранулоциты: участие в гомеостатиче-ских и репаративных процессах. Часть 1 / И. И. Долгушин, Е. А. Мезенцева // Инфекция и иммунитет. - 2020. - № 4.

40. Carnevale, S. Neutrophil diversity in inflammation and cancer / S. Carnevale, I. Di Ceglie, G. Grieco [et al.]. - DOI 10.3389/fimmu.2023.1180810. - PMID: 37180120. - PMCID: PMC10169606 // Front Immunol. - 2023 Apr 26. - № 14. - P. 1180810.

41. Долгушин, И. И. Нейтрофил как "многофункциональное устройство" иммунной системы / И. И. Долгушин, Е. А. Мезенцева, А. Ю. Савочкина, Е. К. Кузнецова // Инфекция и иммунитет. - 2019. - № 1.

42. Hyun, Y. M. LFA-1 (CD11a/CD18) and Mac-1 (CD11b/CD18) distinctly regulate neutrophil extravasation through hotspots I and II / Y M. Hyun, Y H. Choe, S. A. Park [et al.]. - DOI 10.1038/s12276-019-0227-1 // Exp. Mol. Med. - 2019. - № 51. - P. 1-13.

43. Савченко, А. А. Функциональная активность нейтрофильных гранулоци-тов и состояние гемостаза у больных острым деструктивным панкреатитом / А. А.

Савченко, А. Г. Борисов, Д. Э. Здзитовецкий [и др.]. - DOI 10.15789/1563-06252018-4-551-560 // Медицинская иммунология. - 2018. - № 4 (20). - C. 551-560.

44. Shrivastava, S. Elevated Levels of Neutrophil Activated Proteins, Alpha-Defen-sins (DEFA1), Calprotectin (S100A8/A9) and Myeloperoxidase (MPO) Are Associated With Disease Severity in COVID-19 Patients / S. Shrivastava, S. Chelluboina, P. Jedge [et al.]. - DOI 10.3389/fcimb.2021.751232 // Front Cell. Infect. Microbiol. - 2021 Oct 21. - № 11. - P. 751232.

45. Tecchio, C. Neutrophil-derived cytokines: facts beyond expression / C. Tecchio, A. Micheletti, M. A. Cassatella. - DOI 10.3389/fimmu.2014.00508 // Front Immunol. -2014 Oct 21. - № 5. - P. 508.

46. Савченко, А. А. Методы оценки и роль респираторного взрыва в патогенезе инфекционно-воспалительных заболеваний / А. А. Савченко, И. В. Кудрявцев, А. Г. Борисов // Инфекция и иммунитет. - 2017. - № 4.

47. Mantovani, E. M. A. The Potential Role of Neutrophil-Reactive Intensity (NEUT-RI) in the Diagnosis of Sepsis in Critically Ill Patients: A Retrospective Cohort Study / E. M. A. Mantovani, P. Formenti, S. Pastori [et al.]. - DOI 10.3390/diagnos-tics13101781 // Diagnostics (Basel). - 2023 May 18. - № 10 (13). - P. 1781.

48. Sysmex, X. N. Automated Hematology Analyzer, XN series, Administrator's Guide / X. N. Sysmex, G. Series As. - Kobe, Japan : Sysmex Corporation, 2012. - P. 1132.

49. Stiel, L. Neutrophil Fluorescence: A New Indicator of Cell Activation During Septic Shock-Induced Disseminated Intravascular Coagulation / L. Stiel, X. Delabranche, A. C. Galoisy [et al.]. - DOI 10.1097/CCM.0000000000001851. - PMID: 27441905 // Crit. Care Med. - 2016 Nov. - № 11 (44). - P. e1132-e1136.

50. Fortier, M. Direct blood fluorescence signal intensity of neutrophils (NEU-SFL): A predictive marker of death in hospitalized COVID-19 patients? / M. Fortier, M. Chea, C. Ain [et al.]. - DOI 10.3389/fmed.2022.1062112. - PMID: 36619613. - PMCID: PMC9812562 // Front Med. (Lausanne). - 2022 Dec 21. - № 9. - P. 1062112.

51. Dennison, D. Circulating activated neutrophils in COVID-19: An independent predictor for mechanical ventilation and death / D. Dennison, M. Al Khabori, Al S. Ma-mari [et al.]. - DOI 10.1016/j.ijid.2021.03.066 // Int. J. Infect. Dis. - 2021 May. - № 106.

- P. 155-159.

52. Kwiecien, I. Neutrophil Maturation, Reactivity and Granularity Research Parameters to Characterize and Differentiate Convalescent Patients from Active SARS-CoV-2 Infection / I. Kwiecien, E. Rutkowska, K. Kulik [et al.]. - DOI 10.3390/cells10092332 // Cells. - 2021 Sep 6. - № 9 (10). - P. 2332.

53. Zeeshan-Haider, R. Neutrophil scattering data driven pre-microscopic flagging of acute leukemic cases / R. Zeeshan-Haider, E. Urrechaga, I. Uddin-Ujjan, T. Sultan-Shamsi. - DOI 10.24875/RIC.19003194. - PMID: 32132736 // Rev. Invest. Clin. - 2020.

- № 1 (72). - P. 37-45.

54. Kwiecien, I. Usefulness of New Neutrophil-Related Hematologic Parameters in Patients with Myelodysplastic Syndrome / I. Kwiecien, E. Rutkowska, K. Gawronski [et al.]. - DOI 10.3390/cancers 15092488 // Cancers (Basel). - 2023 Apr 26. - № 9 (15). - P. 2488.

55. Domerecka, W. The Usefulness of Extended Inflammation Parameters and Systemic Inflammatory Response Markers in the Diagnostics of Autoimmune Hepatitis / W. Domerecka, A. Kowalska-Kçpczynska, I. Homa-Mlak [et al.]. - DOI 10.3390/cells11162554 // Cells. - 2022 Aug 17. - № 11 (16). - P. 2554.

56. Kowalska-Kçpczynska., A. Extended Inflammation Parameters (EIP) as Markers of Immune System Cell Activation in Psoriasis / A. Kowalska-Kçpczynska, M. Mlec-zko, W. Domerecka [et al.]. - DOI 10.1155/2021/9216528 // Int. J. Inflam. - 2021 Jun 14.

- № 2021. - P. 9216528.

57. Zimmermann, M. Detection and quantification of hypo- and hypergranulated neutrophils on the new Sysmex XN hematology analyzer: establishment of an adapted reference interval for the neutrophil-granularity-intensity compared to XE-technology in adult patients / M. Zimmermann, P. Steenhuis, J. Linssen, A. Weimann. - DOI 10.7754/clin.lab.2014.140704 // Clin. Lab. - 2015. - № 61 (3-4). - P. 235-241.

58. Zahorec, R. Neutrophil-to-lymphocyte ratio, past, present and future perspectives / R. Zahorec. - DOI 10.4149/BLL_2021_078 // Bratisl. Lek. Listy. - 2021. - № 7 (122). - P. 474-488.

59. Hu, B. Systemic immune-inflammation index predicts prognosis of patients after curative resection for hepatocellular carcinoma / B. Hu, X. R. Yang, Y. Xu [et al.]. - DOI 10.1158/1078-0432.CCR-14-0442. - PMID: 25271081 // Clin. Cancer. Res. - 2014 Dec 1. - № 20 (23). - P. 6212-6222.

60. Choe, J. Y Association between Novel Hematological Indices and Measures of Disease Activity in Patients with Rheumatoid Arthritis / J. Y. Choe, C. U. Lee, S. K. Kim.

- DOI 10.3390/medicina59010117. - PMID: 36676741. - PMCID: PMC9862645 // Medicina (Kaunas). - 2023 Jan 6. - № 1 (59). - P. 117.

61. Carli, L. Leukopenia, lymphopenia, and neutropenia in systemic lupus erythematosus: Prevalence and clinical impact - A systematic literature review / L. Carli, C. Tani, S. Vagnani [et al.]. - DOI 10.1016/j.semarthrit.2015.05.009 // Semin. Arthritis Rheum. - 2015 Oct. - № 2 (45). - P. 190-194.

62. Kaplan, M. J. Neutrophils in the pathogenesis and manifestations of SLE / M. J. Kaplan. - DOI 10.1038/nrrheum.2011.132 // Nat. Rev. Rheumatol. - 2011 Sep 27. - № 7 (12). - P. 691-699.

63. Wu, Y. Neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR) and platelet-to-lymphocyte ratio (PLR) were associated with disease activity in patients with systemic lupus erythematosus / Y. Wu, Y. Chen, X. Yang [et al.]. - DOI 10.1016/j.intimp.2016.04.006. - PMID: 27111516 // Int. Immunopharmacol. - 2016 Jul. - № 36. - P. 94-99.

64. Peirovy, A. Clinical Usefulness of Hematologic Indices as Predictive Parameters for Systemic Lupus Erythematosus / A. Peirovy, A. Malek Mahdavi, A. Khabbazi [et al.].

- DOI 10.1093/labmed/lmaa002 // Lab. Med. - 2020 Sep 1. - № 5 (51). - P. 519-528.

65. Oehadian, A. The role of neutrophyl lymphocyte count ratio as an inflammatory marker in systemic lupus erythematosus / A. Oehadian, H. Suryadinata, S. Dewi [et al.] // Acta. Med. Indones. - 2013 Jul. - № 3 (45). - P. 170-174.

66. Ozdemir, A. Could systemic immune inflammation index be a new parameter for diagnosis and disease activity assessment in systemic lupus erythematosus? / A.

Özdemir, E. Baran, M. Kutu [et al.]. - DOI 10.1007/s11255-022-03320-3 // Int. Urol. Nephrol. - 2023 Jan. - № 1 (55). - P. 211-216.

67. Liu, P. Predictive value of the neutrophil-to-lymphocyte ratio, monocyte-to-lym-phocyte ratio, platelet-to-neutrophil ratio, and neutrophil-to-monocyte ratio in lupus nephritis / P. Liu, P. Li, Z. Peng [et al.]. - DOI 10.1177/0961203320929753 // Lupus. - 2020.

- № 9 (29). - P. 1031-1039.

68. Mercader-Salvans, J. Blood Composite Scores in Patients with Systemic Lupus Erythematosus / J. Mercader-Salvans, M. García-González, J. C. Quevedo-Abeledo [et al.]. - DOI 10.3390/biomedicines11102782 // Biomedicines. - 2023 Oct 13. - № 10 (11).

- P. 2782.

69. Cervera, R. Euro-Phospholipid Project Group. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients / R. Cervera, J. C. Piette, J. Font [et al.]. - DOI 10.1002/art.10187 // Arthritis Rheum. - 2002 Apr. - № 4 (46). - P. 1019-1027.

70. Vianna, J. L. Comparison of the primary and secondary antiphospholipid syndrome: a European Multicenter Study of 114 patients / J. L. Vianna, M. A. Khamashta, J. Ordi-Ros [et al.]. - DOI 10.1016/0002-9343(94)90108 // Am. J. Med. - 1994 Jan. - № 1 (96). - P. 3-9.

71. Matsumura, N. Leucocyte movement and colchicine treatment in Behcet's disease / N. Matsumura, Y Mizushima. - DOI 10.1016/s0140-6736(75)80031-6. - PMID: 78172 // Lancet. - 1975 Oct 25. - № 2 (7939). - P. 813.

72. Neves, F. S. Possible mechanisms of neutrophil activation in Behcet's disease / F. S. Neves, F. Spiller. - DOI 10.1016/j.intimp.2013.07.017 // Int. Immunopharmacol. -2013 Dec. - № 4 (17). - P. 1206-1210.

73. Hu, D. The roles of immune cells in Behçet's disease / D. Hu, J. L. Guan. - DOI 10.1186/s42358-023-00328-w // Adv. Rheumatol. - 2023. - № 63. - P. 49.

74. Yuksel, M. Novel markers of endothelial dysfunction and inflammation in Behçet's disease patients with ocular involvement: epicardial fat thickness, carotid intima media thickness, serum ADMA level, and neutrophil-to-lymphocyte ratio / M. Yuksel, A.

Yildiz, M. Oylumlu [et al.]. - DOI 10.1007/s10067-015-2907-0 // Clin. Rheumatol. -2016 Mar. - № 3 (35). - P. 701-708.

75. Ozturk, C. Neutrophil-lymphocyte ratio and carotid-intima media thickness in patients with Behfet disease without cardiovascular involvement / C. Ozturk, S. Balta, I. Balta [et al.]. - DOI 10.1177/0003319714527638 // Angiology. - 2015 Mar. - № 3 (66).

- P. 291-296.

76. Balkarli, A. Neutrophil/lymphocyte ratio and mean platelet volume in Behfet's disease / A. Balkarli, A. Kucuk, H. Babur, F. Erbasan // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. -2016 Jul. - № 14 (20). - P. 3045-3050.

77. Jiang, Y Serum PLR and LMR in Behfet's disease: can they show the disease activity? / Y Jiang, M. Zang, S. Li // Medicine (Baltimore). - 2017. - № 21 (96). -P. e6981.

78. Gheita, T. A. Value of hematological indices versus VEGF as biomarkers of activity in Behfet's disease / T. A. Gheita, B. R. Sakr, R. E. Rabea, S. M. Abd ElHamid. -DOI 10.1007/s10067-019-04513-5 // Clin. Rheumatol. - 2019 Aug. - № 8 (38). - P. 2201-2210.

79. Djaballah-Ider, F. Effect of combined colchicine-corticosteroid treatment on neutrophil/lymphocyte ratio: a predictive marker in Behfet disease activity / F. Djaballah-Ider, C. Touil-Boukoffa. - DOI 10.1007/s10787-020-00701-x // Inflammopharmacology.

- 2020 Aug. - № 4 (28). - P. 819-829.

80. Hammad, M. Neutrophil/ lymphocyte ratio and platelet/lymphocyte ratio in Behfet's disease: which and when to use? / M. Hammad, O. Z. Shehata, S. M. Abdel-Latif, A. M. M. El-Din. - DOI 10.1007/ s10067-018-4194-z // Clin. Rheumatol. - 2018.

- № 37. - P. 2811-2817.

81. Zhang, Z. Diagnostic value of hemoglobin and neutrophil-to-lymphocyte ratio in Behcet Disease / Z. Zhang, Q. Su, L. Zhang [et al.]. - DOI 10.1097/MD.0000000000018443 // Medicine (Baltimore). - 2019. - № 98. - P. e18443.

82. Lee, Y. H. Neutrophil-to-lymphocyte ratio, mean platelet volume and platelet-to-lymphocyte ratio in Behfet's disease and their correlation with disease activity: A meta-

analysis / Y. H. Lee, G. G. Song. - DOI 10.1111/1756-185X. 13404 // Int. J. Rheum. Dis.

- 2018 Dec. - № 12 (21). - P. 2180-2187.

83. Tezcan, D. The effect of colchicine treatment on complete blood cell count-based parameters in patients with Behfet's disease / D. Tezcan, Q. Turan, S. Yilmaz // Journal of Health Sciences and Medicine. - 2022. - T. 5, №. 2. - C. 517-522.

84. Brinkmann, V. Neutrophil extracellular traps kill bacteria / V. Brinkmann, U. Reichard, C. Goosmann [et al.]. - DOI 10.1126/science.1092385 // Science. - 2004 Mar 5. - № 303 (5663). - P. 1532-1535.

85. Takei, H. Rapid killing of human neutrophils by the potent activator phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA) accompanied by changes different from typical apoptosis or necrosis / H. Takei, A. Araki, H. Watanabe [et al.]. - DOI 10.1002/jlb.59.2.229 // J. Leu-koc. Biol. - 1996 Feb. - № 2 (59). - P. 229-240.

86. Schultz B. M. Role of Extracellular Trap Release during Bacterial and Viral Infection / B. M. Schultz, O. A. Acevedo, A. M. Kalergis, S. M. Bueno. - DOI 10.3389/fmicb.2022.798853 // Front Microbiol. - 2022. - № 13. - P. 798853.

87. Mutua, V. A Review of Neutrophil Extracellular Traps (NETs) in Disease: Potential Anti-NETs Therapeutics / V. Mutua, L. J. Gershwin. - DOI 10.1007/s12016-020-08804-7 // Clin. Rev. Allergy. Immunol. - 2020. - № 61. - P. 194-211.

88. Gupta, S. The role of neutrophils and NETosis in autoimmune and renal diseases / S. Gupta, M. J. Kaplan. - DOI 10.1038/nrneph.2016.71 // Nat. Rev. Nephrol. - 2016 Jul. - № 7 (12). - P. 402-413.

89. Tan, C. The vitals of NETs / C. Tan, M. Aziz, P. Wang. - DOI 10.1002/JLB.3RU0620-375R // J. Leukoc. Biol. - 2021 Oct. - № 4 (110). - P. 797-808.

90. Huang, J. Molecular mechanisms and therapeutic target of NETosis in diseases / J. Huang, W. Hong, M. Wan, L. Zheng. - DOI 10.1002/mco2.162 // Med. Comm. 2020.

- 2022 Aug 19. - № 3 (3). - P. e162.

91. Sira, J. Physiology of haemostasis / J. Sira, L. Eyre. - DOI 10.1016/j.mpaic.2015.11.004 // Anaesth. Intensive Care Med. - 2016. - № 17. - P. 7982.

92. Stark, K. Interplay between inflammation and thrombosis in cardiovascular pathology / K. Stark, S. Massberg. - DOI 10.1038/s41569-021-00552-1 // Nat. Rev. Cardiol.

- 2021. - № 18. - P. 666-682.

93. Wagner, D. D. Thromboinflammation: From Atherosclerosis to COVID-19 / D. D. Wagner, L. A. Heger. - DOI 10.1161/ATVBAHA.122.317162 // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2022. - № 42. - P. 1103-1112.

94. Fuchs, T. A. Extracellular DNA traps promote thrombosis / T. A. Fuchs, A. Brill, D. Duerschmied [et al.]. - DOI 10.1073/pnas.1005743107 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.

- 2010. - № 107. - P. 15880-15885.

95. Brill, A. Neutrophil extracellular traps promote deep vein thrombosis in mice / A. Brill, T. A. Fuchs, A. S. Savchenko [et al.]. - DOI 10.1111/j.1538-7836.2011.04544.x // J. Thromb. Haemost. - 2012. - № 10. - P. 136-144.

96. Martinod, K. Neutrophil histone modification by peptidylarginine deiminase 4 is critical for deep vein thrombosis in mice / K. Martinod, M. Demers, T. A. Fuchs [et al.].

- DOI 10.1073/pnas.1301059110 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2013. - № 110. - P. 8674-8679.

97. Nakazawa, D. Abundant neutrophil extracellular traps in thrombus of patient with microscopic polyangiitis / D. Nakazawa, U. Tomaru, C. Yamamoto [et al.]. - DOI 10.3389/fimmu.2012.00333 // Front. Immunol. - 2012. - № 3. - P. 333.

98. Savchenko, A. S. Neutrophil extracellular traps form predominantly during the organizing stage of human venous thromboembolism development / A. S. Savchenko, K. Martinod, M. A. Seidman [et al.]. - DOI 10.1111/jth.12571 // J. Thromb. Haemost. -2014. - № 12. - P. 860-870.

99. de Boer, O. J. Neutrophils, neutrophil extracellular traps and interleukin-17 associate with the organisation of thrombi in acute myocardial infarction / O. J. de Boer, X. Li, P. Teeling [et al.]. - DOI 10.1160/th12-06-0425 // Thromb. Haemost. - 2013. - № 109. - P. 290-297.

100. Döring, Y. Neutrophil Extracellular Traps in Atherosclerosis and Atherothrom-bosis / Y. Döring, O. Soehnlein, C. Weber. - DOI 10.1161/CIRCRESAHA.116.309692 // Circ. Res. - 2017. - № 120. - P. 736-743.

101. Laridan, E. Neutrophil extracellular traps in ischemic stroke thrombi / E. Lari-dan, F. Denorme, L. Desender [et al.]. - DOI 10.1002/ana.24993 // Ann. Neurol. - 2017.

- № 82. - P. 223-232.

102. Noubouossie, D. F. In vitro activation of coagulation by human neutrophil DNA and histone proteins but not neutrophil extracellular traps / D. F. Noubouossie, M. F. Whelihan, Y-B. Yu [et al.]. - DOI 10.1182/blood-2016-06-722298 // Blood. - 2017. - № 129. - P. 1021-1029.

103. Semeraro, F. Extracellular histones promote thrombin generation through platelet-dependent mechanisms: Involvement of platelet TLR2 and TLR4 / F. Semeraro, C. T. Ammollo, J. H. Morrissey [et al.]. - DOI 10.1182/blood-2011-03-343061 // Blood.

- 2011. - № 118. - P. 1952-1961.

104. Elaskalani, O. Neutrophil extracellular traps induce aggregation of washed human platelets independently of extracellular DNA and histones / O. Elaskalani, N. B. Abdol Razak, P. Metharom. - DOI 10.1186/s12964-018-0235-0 // Cell. Commun. Signal.

- 2018. - № 16. - P. 24.

105. Sambrano, G. R. Activates Protease-activated Receptor-4 in Human Platelets / G. R. Sambrano, W. Huang, T. Faruqi [et al.]. - DOI 10.1074/jbc.275.10.6819 // J. Biol. Chem. - 2000. - № 275. - P. 6819-6823.

106. Seif, K. Neutrophil-Mediated Proteolysis of Thrombospondin-1 Promotes Platelet Adhesion and String Formation / K. Seif, L. Alidzanovic, B. Tischler [et al.]. -DOI 10.1055/s-0038-1675229 // Thromb. Haemost. - 2018. - № 118. - P. 2074-2085.

107. Reyes-García, A. M. L. Neutrophil extracellular trap components increase the expression of coagulation factors / A. M. L. Reyes-García, A. Aroca, A. B. Arroyo [et al.].

- DOI 10.3892/br.2019.1187 // Biomed Rep. - 2019 Mar. - № 3 (10). - P. 195-201.

108. Oehmcke, S. Activation of the Human Contact System on Neutrophil Extracellular Traps / S. Oehmcke, M. Mörgelin, H. Herwald. - DOI 10.1159/000203700 // J. Innate. Immun. - 2009. - № 1. - P. 225-230.

109. Gould, T. J. Neutrophil extracellular traps promote thrombin generation through platelet-dependent and platelet-independent mechanisms / T. J. Gould, T. T. Vu,

L. L. Swystun [et al.]. - DOI 10.1161/ATVBAHA.114.304114 // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2014. - № 34. - P. 1977-1984.

110. Wang, Y. Neutrophil extracellular trap-microparticle complexes enhance thrombin generation via the intrinsic pathway of coagulation in mice / Y. Wang, L. Luo, O. Braun [et al.]. - DOI 10.1038/s41598-018-22156-5 // Sci. Rep. - 2018. - № 8. - P. 4020.

111. Kambas, K. Tissue factor expression in neutrophil extracellular traps and neutrophil derived microparticles in antineutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis may promote thromboinflammation and the thrombophilic state associated with the disease / K. Kambas, A. Chrysanthopoulou, D. Vassilopoulos [et al.]. - DOI 10.1136/annrheumdis-2013-203430 // Ann. Rheum. Dis. - 2014. - № 73. - P. 1854-1863.

112. Stakos, D. A. Expression of functional tissue factor by neutrophil extracellular traps in culprit artery of acute myocardial infarction / D. A. Stakos, K. Kambas, T. Kon-stantinidis [et al.]. - DOI 10.1093/eurheartj/ehv007 // Eur. Heart J. - 2015. - № 36. - P. 1405-1414.

113. Folco, E. J. Neutrophil Extracellular Traps Induce Endothelial Cell Activation and Tissue Factor Production Through Interleukin-1a and Cathepsin G / E. J. Folco, T. L. Mawson, A. Vromman [et al.]. - DOI 10.1161/ATVBAHA.118.311150 // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2018. - № 38. - P. 1901-1912.

114. Petersen, L. C. Effect of leukocyte proteinases on tissue factor pathway inhibitor / L. C. Petersen, S. E. Bj0rn, O. Nordfang // Thromb. Haemost. - 1992 May 4. - № 5 (67). - P. 537-541.

115. Jordan, R. E. Inactivation of human antithrombin by neutrophil elastase. Kinetics of the heparin-dependent reaction / R. E. Jordan, R. M. Nelson, J. Kilpatrick [et al.] // J. Biol. Chem. - 1989 Jun 25. - № 18 (264). - P. 10493-10500.

116. Ammollo, C. T. Extracellular histones increase plasma thrombin generation by impairing thrombomodulin-dependent protein C activation / C. T. Ammollo, F. Semeraro, J. Xu [et al.]. - DOI 10.1111/j.1538-7836.2011.04422.x // J. Thromb. Haemost. - 2011 Sep. - № 9 (9). - P. 1795-1803.

117. Lightfoot, Y L. Disentangling the role of neutrophil extracellular traps in rheumatic diseases / Y. L. Lightfoot, M. J. Kaplan. - DOI 10.1097/BOR.0000000000000357 // Curr. Opin. Rheumatol. - 2017 Jan. - № 1 (29). - P. 65-70.

118. Lande, R. Neutrophils Activate Plasmacytoid Dendritic Cells by Releasing Self-DNA-Peptide Complexes in Systemic Lupus Erythematosus / R. Lande, D. Ganguly, V. Facchinetti [et al.]. - DOI 10.1126/scitranslmed.3001180 // Sci. Transl. Med. - 2011.

- № 3. - P. 73ra19.

119. Gestermann, N. Netting Neutrophils Activate Autoreactive B Cells in Lupus / N. Gestermann, J. Di Domizio, R. Lande [et al.]. - DOI 10.4049/jimmunol.1700778 // J. Immunol. - 2018. - № 200. - P. 3364-3371.

120. Garcia-Romo, G. S. Netting Neutrophils Are Major Inducers of Type I IFN Production in Pediatric Systemic Lupus Erythematosus / G. S Garcia-Romo., S. Caielli, B. Vega [et al.]. - DOI 10.1126/scitranslmed.3001201. // Sci. Transl. Med. - 2011. - № 3. - P. 73ra20.

121. Warnatsch, A. Neutrophil extracellular traps license macrophages for cytokine production in atherosclerosis / A. Warnatsch, M. Ioannou, Q. Wang, V. Papayannopoulos.

- DOI 10.1126/science.aaa8064 // Science. - 2015. - № 349. - P. 316-320.

122. Pieterse, E. Neutrophil Extracellular Traps Drive Endothelial-to-Mesenchymal Transition / E. Pieterse, N. Rother, M. Garsen [et al.]. - DOI 10.1161/ATVBAHA.117.309002 // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2017. - № 37. -P. 1371-1379

123. Villanueva, E. Netting Neutrophils Induce Endothelial Damage, Infiltrate Tissues, and Expose Immunostimulatory Molecules in Systemic Lupus Erythematosus / E. Villanueva, S. Yalavarthi, C. C. Berthier [et al.]. - DOI 10.4049/jimmunol.1100450 // J. Immunol. - 2011. - № 187. - P. 538-552.

124. Frangou, E. REDD1/autophagy pathway promotes thromboinflammation and fibrosis in human systemic lupus erythematosus (SLE) through NETs decorated with tissue factor (TF) and interleukin-17A (IL-17A) / E. Frangou, A. Chrysanthopoulou, A. Mitsios [et al.]. - DOI 10.1136/annrheumdis-2018-213181 // Ann. Rheum. Dis. - 2019.

- № 78. - P. 238-248.

125. Jacobs, M. E. Endothelial to mesenchymal transition in kidney fibrosis / M. E. Jacobs, D. K. de Vries, M. A. Engelse [et al.]. - DOI 10.1093/ndt/gfad238. - PMID: 37968135 // Nephrol. Dial. Transplant. - 2023 Nov 15. - P. gfad238.

126. Lin, H. NETosis promotes chronic inflammation and fibrosis in systemic lupus erythematosus and COVID-19 / H. Lin, J. Liu, N. Li [et al.]. - DOI 10.1016/j.clim.2023.109687 // Clin. Immunol. - 2023. - № 254. - P. 109687.

127. Al-Homood, I. A. Thrombosis in Systemic Lupus Erythematosus: A Review Article / I. A. Al-Homood. - DOI 10.5402/2012/428269 // ISRN Rheumatol. - 2012. - № 2012. - P. 428269.

128. Manzano, E. M. Thrombin Generation Related to Netosis in Patients with Systemic Lupus Erythematosus / E. M. Manzano, I. Fernandez-Bello, R. J. Sanz [et al.]. -DOI 10.1182/blood-2020-141192 // Blood. - 2020. - № 136 (suppl. S1). - P. 10-11.

129. Moore, S. Role of Neutrophil Extracellular Traps Regarding Patients at Risk of Increased Disease Activity and Cardiovascular Comorbidity in Systemic Lupus Erythematosus / S. Moore, H.-H. Juo, C. T. Nielsen [et al.]. - DOI 10.3899/jrheum.190875 // J. Rheumatol. - 2020. - № 47. - P. 1652-1660.

130. Zha, C. Anti-ß2GPI/ß2GPI induces neutrophil extracellular traps formation to promote thrombogenesis via the TLR4/MyD88/MAPKs axis activation / C. Zha, W. Zhang, F. Gao [et al.]. - DOI 10.1016/j.neuropharm.2018.06.001 // Neuropharmacology. - 2018. - № 138. - P. 140-150.

131. Foret, T. A new pro-thrombotic mechanism of neutrophil extracellular traps in antiphospholipid syndrome: impact on activated protein C resistance / T. Foret, V. Du-frost, L. Salomon du Mont [et al.]. - DOI 10.1093/rheumatology/keab853 // Rheumatology (Oxford). - 2022 Jul 6. - № 7 (61). - P. 2993-2998.

132. Meng, H. In Vivo Role of Neutrophil Extracellular Traps in Antiphospholipid Antibody-Mediated Venous Thrombosis / H. Meng, S. Yalavarthi, Y Kanthi [et al.]. -DOI 10.1002/art.39938 // Arthritis Rheumatol. - 2017. - № 69. - P. 655-667.

133. Sule, G. Increased Adhesive Potential of Antiphospholipid Syndrome Neutrophils Mediated by ß2 Integrin Mac-1 / G. Sule, W. J. Kelley, K. Gockman [et al.]. - DOI 10.1002/art.41057 // Arthritis Rheumatol. - 2020. - № 72. - P. 114-124.

134. Knight, J. S. Activated signature of antiphospholipid syndrome neutrophils reveals potential therapeutic target / J. S. Knight, H. Meng, P. Coit [et al.]. - DOI 10.1172/jci.insight.93897 // JCI Insight. - 2017. - № 2. - P. e93897.

135. Perazzio, S. F. Soluble CD40L is associated with increased oxidative burst and neutrophil extracellular trap release in Behcet's disease / S. F. Perazzio, P. V. Soeiro-Pe-reira, V. C. Dos Santos [et al.]. - DOI 10.1186/s13075-017-1443-5 // Arthritis Res. Ther.

- 2017 Oct 19. - № 1 (19). - P. 235.

136. Kawakami, T. Presence of neutrophil extracellular traps in superficial venous thrombosis of Behfet's disease / T. Kawakami, K. Yokoyama, T. Ikeda [et al.]. - DOI 10.1111/1346-8138.16391 // J. Dermatol. - 2022 Jul. - № 7 (49). - P. 741-745.

137. Safi, R. Neutrophils contribute to vasculitis by in-creased release of neutrophil extracellular traps in Behcet's disease / R. Safi, R. Kallas, T. Bardawil [et al.]. - DOI 10.1016/j.jdermsci.2018.08.010 // J. Dermatol. Sci. - 2018 Nov. - № 2 (92). - P. 143150.

138. Li, L. Neutrophil Extracellular Traps Promote Aberrant Macrophages Activation in Behcet's Disease / L. Li, X. Yu, J. Liu [et a!.]. - DOI 10.3389/fimmu.2020.590622 // Front Immunol. - 2021 Feb 5. - № 11. - P. 590622.

139. Пат. 2712179 Российская Федерация. Способ определения относительного количества этотически трансформированных фагоцитов : опубл. 24.01.2020 / Волков А. Ю., Мосальская Д. В., Гурьев А. С. ; патентообладатель ООО «Медтех-нопарк».

140. Кассина, Д. В. Нейтрофильные внеклеточные ловушки: значение для диагностики и прогноза COVID-19 / Д. В. Кассина, И. А. Василенко, А. С. Гурьев, А. Ю. Волков // Альманах клинической медицины. - 2020. - № S1.

141. Железко, В. В. «Параметры нетоза у пациентов с системной красной волчанкой» / В. В. Железко, И. А. Новикова. - DOI 10.15789/1563-0625-NIP-1978 // Медицинская иммунология. - 2020. - Т. 22, No 5. - С. 987-992.

142. Kraaij, T. The NET-effect of combining rituximab with belimumab in severe systemic lupus erythematosus / T. Kraaij, S. W. A. Kamerling, E. N. M. de Rooij [et al.].

- DOI 10.1016/j.jaut.2018.03.003 // J. Autoimmun. - 2018 Jul. - № 91. - P. 45-54.

143. Kienhöfer, D. Experimental lupus is aggravated in mouse strains with impaired induction of neutrophil extracellular traps / D. Kienhöfer, J. Hahn, J. Stoof [et al.]. - DOI 10.1172/jci.insight.92920 // JCI Insight. - 2017 May 18. - № 2 (10). - P. e92920.

144. van Dam, L. S. Intrinsically Distinct Role of Neutrophil Extracellular Trap Formation in Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis Compared to Systemic Lupus Erythematosus / L. S. van Dam, T. Kraaij, S. W. A. Kamerling [et al.]. - DOI 10.1002/art.41047 // Arthritis Rheumatol. - 2019 Dec. - № 12 (71). - P. 2047-2058.

145. van der Linden, M. Neutrophil extracellular trap release is associated with antinuclear antibodies in systemic lupus erythematosus and anti-phospholipid syndrome / M. van der Linden, L. L. van den Hoogen, G. H. A. Westerlaken [et al.]. - DOI 10.1093/rheumatology/key067 // Rheumatology (Oxford). - 2018 Jul 1. - № 7 (57). - P. 1228-1234.

146. Van Avondt, K. Ligation of signal inhibitory receptor on leukocytes-1 suppresses the release of neutrophil extracellular traps in systemic lupus erythematosus / K. Van Avondt, R. Fritsch-Stork, R. H. Derksen, L. Meyaard. - DOI 10.1371/jour-nal.pone.0078459 // PLoS One. - 2013 Oct 18. - № 8 (10). - P. e78459.

147. Carmona-Rivera, C. Neutrophil extracellular traps induce endothelial dysfunction in systemic lupus erythematosus through the activation of matrix metalloproteinase-2 / C. Carmona-Rivera, W. Zhao, S. Yalavarthi, M. J. Kaplan. - DOI 10.1136/annrheum-dis-2013-204837 // Ann. Rheum. Dis. - 2015 Jul. - № 7 (74). - P. 1417-1424.

148. Bruschi, M. Neutrophil Extracellular Traps Profiles in Patients with Incident Systemic Lupus Erythematosus and Lupus Nephritis / M. Bruschi, A. Bonanni, A. Petretto [et al.]. - DOI 10.3899/jrheum.181232 // J. Rheumatol. - 2020 Mar. - № 3 (47). - P. 377386.

149. Lu, Y. Antiphospholipid antibody-activated NETs exacer-bate trophoblast and endothelial cell injury in obstetric antiphospholipid syndrome / Y. Lu, Y. Dong, Y. Zhang [et al.]. - DOI 10.1111/jcmm.15321 // J. Cell. Mol. Med. - 2020 Jun. - № 12 (24). - P. 6690-6703.

150. Mauracher, L. M. Neutrophil subpopulations and their activa-tion potential in patients with antiphospholipid syndrome and healthy individuals / L. M. Mauracher, M.

Krall, J. Roiß [et al.]. - DOI 10.1093/rheumatology/keaa532 // Rheumatology (Oxford).

- 2021 Apr 6. - № 4 (60). - P. 1687-1699.

151. Ali, R. A. Defibrotide Inhibits Antiphospholipid An-tibody-Mediated Neutrophil Extracellular Trap Formation and Venous Thrombosis / R. A. Ali, S. K. Estes, A. A. Gandhi [et al.]. - DOI 10.1002/art.42017 // Arthritis Rheumatol. - 2022 May. - № 5 (74).

- P. 902-907.

152. You, Y Anti-ß2GPI/ß2GPI induces human neutrophils to gener-ate NETs by relying on ROS / Y. You, Y. Liu, F. Li [et al.]. - DOI 10.1002/cbf.3363 // Cell. Biochem. Funct. - 2019 Mar. - № 2 (37). - P. 56-61.

153. Le Joncour, A. Reduction of Neutrophil Activation by Phosphodiesterase 4 Blockade in Behçet's Disease / A. Le Joncour, P. Régnier, A. Maciejewski-Duval [et al.].

- DOI 10.1002/art.42486 // Arthritis Rheumatol. - 2023 Sep. - № 9 (75). - P. 1628-1637.

154. Bettiol, A. Neutrophil-mediated mechanisms of damage and in-vitro protective effect of colchicine in non-vascular Behçet's syndrome / A. Bettiol, M. Becatti, E. Silves-tri [et al.]. - DOI 10.1111/cei.13664 // Clin. Exp. Immu-nol. - 2021 Dec. - № 3 (206). -P. 410-421.

155. Kasprzycka, W. Direct and indirect methods of evaluating the NETosis process / W. Kasprzycka, I. Homa-Mlak, R. Mlak, T. Malecka-Massalska. - DOI 10.26444/jpccr/105563 // J. Pre. Clin. Clin. Res. - 2019. - № 1 (13). - P. 50-56.

156. Hayden, H. ELISA detection of MPO-DNA complexes in human plasma is error-prone and yields limited information on neutrophil extracellular traps formed in vivo / H. Hayden, N. Ibrahim, J. Klopf [et al.]. - DOI 10.1371/journal.pone.0250265 // PLoS One. - 2021 Apr 22. - № 4 (16). - P. e0250265.

157. Kessenbrock, K. Netting neutrophils in autoimmune small-vessel vasculitis / K. Kessenbrock, M. Krumbholz, U. Schönermarck [et al.]. - DOI 10.1038/nm.1959 // Nat. Med. - 2009 Jun. - № 6 (15). - P. 623-625.

158. Donkel, S. J. Circulating Myeloperoxidase (MPO)-DNA complexes as marker for Neutrophil Extracellular Traps (NETs) levels and the association with cardiovascular risk factors in the general population / S. J. Donkel, F. J. Wolters, M. A. Ikram, M. P. M.

de Maat. - DOI 10.1371/journal.pone.0253698 // PLoS One. - 2021 Aug 11. - № 8 (16).

- P. e0253698.

159. Li, B. NETosis in Psoriatic Arthritis: Serum MPO-DNA Complex Level Correlates With Its Disease Activity / B. Li, G. Li, X. Yang [et al.]. - DOI 10.3389/fimmu.2022.911347 // Front Immunol. - 2022 Jun 14. - № 13. - P. 911347.

160. Takeuchi, S. Elevated Myeloperoxidase-DNA Complex Levels in Sera of Patients with IgA Vasculitis / S. Takeuchi, T. Kawakami, T. Okano [et al.]. - DOI 10.1159/000519869 // Pathobiology. - 2022. - № 1 (89). - P. 23-28.

161. Bressan, A. NETosis in Acute Thrombotic Disorders / A. Bressan, E. Faggin, M. Donato [et al.]. - DOI 10.1055/s-0043-1769510 // Semin. Thromb. Hemost. - 2023 Oct. - № 7 (49). - P. 709-715.

162. Middleton, E. A. Neutrophil extracellular traps contribute to immunothrom-bosis in COVID-19 acute respiratory distress syndrome / E. A. Middleton, X. Y. He, F. Denorme [et al.]. - DOI 10.1182/blood.2020007008 // Blood. - 2020 Sep 3. - № 10 (136).

- P. 1169-1179.

163. Zenlander, R. Neutrophil extracellular traps in patients with liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma / R. Zenlander, S. Havervall, M. Magnusson [et al.]. - DOI 10.1038/s41598-021 -97233-3 // Sci. Rep. - 2021 Sep 9. - № 1 (11). - P. 18025.

164. Lood, C. Neutrophil extracellular traps enriched in oxidized mitochondrial DNA are interferogenic and contribute to lupus-like disease / C. Lood, L. P. Blanco, M. M. Purmalek [et al.]. - DOI 10.1038/nm.4027 // Nat. Med. - 2016 Feb. - № 2 (22). - P. 146-153.

165. Hanata, N. Serum extracellular traps associate with the activation of myeloid cells in SLE patients with the low level of anti-DNA antibodies / N. Hanata, M. Ota, Y Tsuchida [et al.]. - DOI 10.1038/s41598-022-23076-1 // Sci. Rep. - 2022 Nov 1. - № 1 (12). - P. 18397.

166. Mazetto, B. M. Association between neu-trophil extracellular traps (NETs) and thrombosis in antiphospholipid syndrome / B. M. Mazetto, B. W. Hounkpe, S. da Silva Saraiva [et al.]. - DOI 10.1016/j.thromres.2022.05.001 // Thromb. Res. - 2022 Jun. - № 214. - P. 132-137.

167. Rohrbach, A. S. Activation of PAD4 in NET formation / A. S. Rohrbach, D. J. Slade, P. R. Thompson, K. A. Mowen. - DOI 10.3389/fimmu.2012.00360 // Front Immunol. - 2012 Nov 29. - № 3. - P. 360.

168. Thalin, C. Citrullinated histone H3 as a novel prognostic blood marker in patients with advanced cancer / C. Thalin, S. Lundstrom, C. Seignez [et al.]. - DOI 10.1371/journal.pone.0191231 // PLoS One. - 2018 Jan 11. - № 1 (13). - P. e0191231.

169. Leshner, M. PAD4 mediated histone hypercitrullination induces heterochroma-tin decondensation and chromatin unfolding to form neutrophil extracellular trap-like structures / M. Leshner, S. Wang, C. Lewis [et al.]. - DOI 10.3389/fimmu.2012.00307 // Front Immunol. - 2012 Oct 4. - № 3. - P. 307.

170. Guiducci, E. Candida albicans-Induced NETosis Is Independent of Peptidylarg-inine Deiminase 4 / E. Guiducci, C. Lemberg, N. Kung [et al.]. - DOI 10.3389/fimmu.2018.01573 // Front Immunol. - 2018 Jul 9. - № 9. - P. 1573.

171. Grilz, E. Citrullinated histone H3, a biomarker for neutrophil extracellular trap formation, predicts the risk of mortality in patients with cancer / E. Grilz, L. M. Maura-cher, F. Posch [et al.]. - DOI 10.1111/bjh.15906 // Br. J. Haematol. - 2019 Jul. - № 2 (186). - P. 311-320.

172. Chapman, E. A. Caught in a Trap? Proteomic Analysis of Neutrophil Extracellular Traps in Rheumatoid Arthritis and Systemic Lupus Erythematosus / E. A. Chapman, M. Lyon, D. Simpson [et al.]. - DOI 10.3389/fimmu.2019.00423 // Front Immunol. -2019 Mar 11. - № 10. - P. 423.

173. Safi, R. Investigating the presence of neutrophil extracellular traps in cutaneous lesions of different subtypes of lupus erythematosus / R. Safi, J. Al-Hage, O. Abbas [et al.]. - DOI 10.1111/exd.14040 // Exp. Dermatol. - 2019 Nov. - № 11 (28). - P. 13481352.

174. Knight, J. S. Peptidylarginine deiminase inhibition is immunomodulatory and vasculoprotective in murine lupus / J. S. Knight, W. Zhao, W. Luo [et al.]. - DOI 10.1172/JCI67390 // J. Clin. Invest. - 2013 Jul. - № 7 (123). - P. 2981-2993.

175. Knight, J. S.Peptidylarginine deiminase inhibition disrupts NET formation and protects against kidney, skin and vascular disease in lupus-prone MRL/lpr mice / J. S.

Knight, V. Subramanian, A. A. O'Dell [et al.]. - DOI 10.1136/annrheumdis-2014-205365 // Ann. Rheum. Dis. - 2015 Dec. - № 12 (74). - P. 2199-2206.

176. Saisorn, W. Acute Kidney Injury Induced Lupus Exacerbation Through the Enhanced Neutrophil Extracellular Traps (and Apoptosis) in Fcgr2b Deficient Lupus Mice With Renal Ischemia Reperfusion Injury / W. Saisorn, S. Saithong, P. Phuengmaung [et al.]. - DOI 10.3389/fimmu.2021.669162 // Front Immunol. - 2021 Jun 24. - № 12. - P. 669162.

177. Gordon, R. A. Lupus and proliferative nephritis are PAD4 independent in murine models / R. A. Gordon, J. M. Herter, F. Rosetti [et al.]. - DOI 10.1172/jci.in-sight.92926 // JCI Insight. - 2017 May 18. - № 2 (10). - P. e92926.

178. Hell, L. Altered platelet proteome in lupus antico-agulant (LA)-positive patients-protein disulfide isomerase and NETosis as new players in LA-related thrombosis / L. Hell, K. Lurger, L. M. Mauracher [et al.]. - DOI 10.1038/s12276-019-0358-4 // Exp. Mol. Med. - 2020 Jan. - № 1 (52). - P. 66-78.

179. Li, C. Additional risk factors associated with thrombosis and pregnancy morbidity in a unique cohort of antiphospholipid antibody-positive patients / C. Li, Y Zuo, S. Zhang [et al.]. - DOI 10.1097/CM9.0000000000001964 // Chin. Med. J. (Engl). - 2022 Mar 20. - № 6 (135). - P. 658-664.

180. Pruenster, M. S100A8/A9: From basic science to clinical application / M. Pruenster, T. Vogl, J. Roth, M. Sperandio. - DOI 10.1016/j.pharmthera.2016.07.015 // Pharmacol. Ther. - 2016 Nov. - № 167. - P. 120-131.

181. Kopec-M^drek, M. Calprotectin in rheumatic diseases: a review / M. Kopec-Mfdrek, M. Widuchowska, E. J. Kucharz. - DOI 10.5114/reum.2016.64907. - PMID: 28115781. - PMCID: PMC5241367 // Reumatologia. - 2016. - № 6 (54). - P. 306-309.

182. Urban, C. F. Neutrophil extracellular traps contain calprotectin, a cytosolic protein complex involved in host defense against Candida albicans / C. F. Urban, D. Ermert, M. Schmid [et al.]. - DOI 10.1371/journal.ppat.1000639 // PLoS Pathog. - 2009 Oct. -№ 5 (10). - P. e1000639.

183. Авдеева, А. С. Клиническое значение кальпротектина при ревматических заболеваниях / А. С. Авдеева // Научно-практическая ревматология. - 2018. - № 4.

184. Manfredi, M. Circulating Calprotectin (cCLP) in autoimmune diseases / M. Manfredi, L. Van Hoovels [et al.]. - DOI 10.1016/j.autrev.2023.103295 // Autoimmun Rev. - 2023 May. - № 5 (22). - P. 103295.

185. Haga, H. J. Calprotection in patients with systemic lupus erythematosus: Relation to clinical and laboratory parameters of disease activity / H. J. Haga, J. G. Brun, H. B. Berntzen [ et al.] // Lupus. - 1993. - № 1 (2). - P. 47-50.

186. Homa-Mlak, I. Serum Calprotectin - a NET Product - as a Biomarker of Disease Activity in Patients with Systemic Lupus Erythematosus: A Single-Center Case-Control Study from Poland / I. Homa-Mlak, M. Mazurek, A. Majdan [et al.]. - DOI 10.12659/MSM.936534 // Med. Sci. Monit. - 2022 Jul 13. - № 28. - P. e936534.

187. Sumova, B. Circulating S100 proteins effectively discriminate SLE patients from healthy controls: A cross-sectional study / B. Sumova, L. A. Cerezo, L. Szczukova [et al.] // Rheumatol. Int. - 2019. - № 3 (39). - P. 469-478.

188. Soyfoo, M. S. Phagocyte-specific S100A8/A9 protein levels during disease exacerbations and infections in systemic lupus erythematosus / M. S. Soyfoo, J. Roth, T. Vogl [et al.] // J. Rheumatol. - 2009. - № 10 (36). - P. 2190-2194.

189. Tyden, H. Pro-inflammatory S100 proteins are associated with glomerulonephritis and anti-dsDNA antibodies in systemic lupus erythematosus / H. Tyden, C. Lood, B. Gullstrand [et al.] // Lupus. - 2017. - № 2 (26). - P. 139-149.

190. Sloan, E. E. Non-criteria antiphospholipid antibodies and calprotectin as potential biomarkers in pediatric antiphospholipid syndrome / E. E. Sloan, K. Kmetova, S. K. NaveenKumar [et al.]. - DOI 10.1016/j.clim.2024.109926 // Clin. Immunol. - 2024 Feb 13. - № 261. - P. 109926.

191. Öz§eker, B. The Role of Fecal Calprotectin in Evaluating Intestinal Involvement of Behfet's Disease / B. Öz§eker, C. §ahin, H. S. Öz§eker [et al.]. - DOI 10.1155/2016/5423043 // Dis. Markers. - 2016. - № 2016. - P. 5423043.

192. Kim, D. H. Fecal calprotectin as a non-invasive biomarker for intestinal involvement of Behfet's disease / D. H. Kim, Y Park, B. Kim [et al.]. - DOI 10.1111/jgh.13530 // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2017 Mar. - № 3 (32). - P. 595-601.

193. Hayashida, M. Elevated fecal calprotectin and lactoferrin associated with small intestinal lesions in patients with Behfet disease / M. Hayashida, J. Miyoshi, T. Mitsui [et al.]. - DOI 10.1111/jgh.14995. - PMID: 31999379 // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2020 Aug. - № 8 (35). - P. 1340-1346.

194. Oktayoglu, P. Elevated serum levels of calprotectin (MRP8/MRP14) in patients with Behfet's disease and its association with disease activity and quality of life / P. Oktayoglu, N. Mete, M. Caglayan [et al.]. - DOI 10.3109/00365513.2014.984319 // Scand. J. Clin. Lab. Invest. - 2015 Apr. - № 2 (75). - P. 106-112.

195. Karadag, A. Serum Calprotectin and Iron Metabolism Biomarker Levels in Behfet's Disease / A. Karadag, H. Dogan. - DOI 10.4274/tod.galenos.2021.45403 / Turkish Journal of Osteoporosis. - 2021. - № 27. - P. 140-144.

196. Omma, A. Serum calprotectin and ischemia modified albumin levels as markers of disease activity in Behfet's disease / A. Omma, S. C. Sandikci, S. Colak [et al.]. -DOI 10.5114/pdia.2017.71269 // Postepy Dermatol Alergol. - 2018 Dec. - № 6 (35). - P. 609-613.

197. Torgutalp, M. THU0610 Serum calprotectin levels in behQet's disease: relationships between disease activity and clinical parameters / M. Torgutalp, A. Kelesoglu Dincer, E. Yayla [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases 2018. - № 77. - P. 504.

198. Hochberg, M. C. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus / M. C. Hochberg // Arthritis and rheumatism. - 1997. - Vol. 40, № 9. - P. 1725.

199. Petri, M. Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus / M. Petri, A. Orbai, G. Alarcon [et al.]// Arthritis Rheum. - 2012. - № 8 (64). - P. 2677-2686.

200. Gladman, D. Systemic lupus erythematosus disease activity index 2000 / D. Gladman, D. Ibanez, M. Urowitz // J Rheumatol. - 2002. - Vol. 29, № 2. - P. 288-91.

201. Gladman, D. The development and initial validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology damage index for systemic lupus erythematosus / D. Gladman [et al.] // Arthritis and rheumatism. - 1996. - Vol. 39, № 3. - P. 363-369.

202. Miyakis, S. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS) / S. Miyakis [et al.] // Journal of thrombosis and haemostasis. - 2006. - Vol. 4, № 2. - P. 95-306.

203. The International Criteria for Behfet's Disease (ICBD): a collaborative study of 27 countries on the sensitivity and specificity of the new criteria / International Team for the Revision of the International Criteria for Behfet's Disease (ITR-ICBD) // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2014 Mar. - № 3 (28). - P. 338-347.

204. Bhakta, B. B. Behcet's disease: evaluation of a new instrument to measure clinical activity / B. B. Bhakta, P. Brennan, T. E. James [et al.]. - DOI 10.1093/rheumatol-ogy/38.8.728 // Rheumatology (Oxford). - 1999. - № 38. - P. 728-733.

205. Zouboulis, C. Onset signs, clinical course, prognosis, treatment and outcome of adult patients with Adamantiades - Behcet's disease in Greece / C. Zouboulis, G. Vaiopoulos, N. Macromichelakis [et al.] // Clin. Exp. Rheum. - 2003. - №2 21 (suppl. 30).

- P. S19-S26.

206. Александрова, Е. Н. Антитела к ß2-гликопротеину 1 и антитела к кардио-липину при антифосфолипидном синдроме: анализ чувствительности и специфичности / Е. Н. Александрова [и др.] // Клиническая медицина. - 2003. - Т. 9. - С. 2531.

207. Dooley, M. A. Review of ACR renal criteria in systemic lupus erythematosus / M. A. Dooley, C. Aranow, E. M. Ginzler // Lupus. - 2004. - № 11 (13). - P. 857-860.

208. Prevalence of neutropenia and association with infections in systemic lupus erythematosus: a Swedish single-center experience over 14 years / M. Saleh, J. Sjöwall, M. Bendtsen, C. Sjöwall // Lupus Science & Medicine. - 2024. - № 11. - P. A77.1-A77. -DOI 10.1136/lupus-2024-el.103.

209. Jariwala, M. P. NETosis in Rheumatic Diseases / M. P. Jariwala, R. M. Laxer.

- DOI 10.1007/s11926-020-00977-6 // Curr. Rheumatol. Rep. - 2021 Jan 28. - № 2 (23).

- P. 9.

210. Wienkamp, A. K. Platelets in the NETworks interweaving inflammation and thrombosis / A. K. Wienkamp, L. Erpenbeck, J. Rossaint. - DOI 10.3389/fimmu.2022.953129 // Front Immunol. - 2022 Aug 1. - № 13. - P. 953129.

211. Meyer, A. Systemic lupus erythematosus and neutropaenia: a hallmark of hae-matological manifestations / A. Meyer, A. Guffroy, G. Blaison [et al.] ; LBBR/Rarenet group. - DOI 10.1136/lupus-2020-000399 // Lupus Sci. Med. - 2020 Jul. - № 1 (7). - P. e000399.

212. Kandane-Rathnayake, R. Asia Pacific Lupus Collaboration. Independent associations of lymphopenia and neutropenia in patients with systemic lupus erythematosus: a longitudinal, multinational study / R. Kandane-Rathnayake, W. Louthrenoo, V. Golder [et al.]. - DOI 10.1093/rheumatology/keab217 // Rheumatology (Oxford). - 2021 Nov 3. - № 11 (60). - P. 5185-5193.

213. Wang, L. Relationship between Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio and Systemic Lupus Erythematosus: A Meta-analysis / L. Wang, C. Wang, X. Jia [et al.]. - DOI 10.6061/clinics/2020/e1450 // Clinics (Sao Paulo). - 2020 Apr 17. - № 75. - P. e1450.

214. Barbhaiya, M. The 2023 ACR/EULAR Antiphospholipid Syndrome Classification Criteria / M. Barbhaiya, S. Zuily, R. Naden [et al.] ; ACR/EULAR APS Classification Criteria Collaborators. - DOI 10.1002/art.42624 // Arthritis Rheumatol. - 2023 Oct. - № 10 (75). - P. 1687-1702.

215. Yildirim, G. D. Sevcan Bakkaloglu Do Routine Laboratory Parameters Predict the Disease Activity in Children with Behfet's Disease? / G. Yildirim. S. Bakkaloglu. -DOI 10.12996/gmj.2023.76 // Gazi Medical Journal. - 2023. - P. 367-371.

216. Alan, S. The relation of neutrophil-to-lymphocyte ratio, platelet-to-lymphocyte ratio, and mean platelet volume with the presence and severity of Behfet's syndrome / S. Alan, S. Tuna, E. B. Türkoglu. - DOI 10.1016/j.kjms.2015.10.010 // Kaohsiung J. Med. Sci. - 2015 Dec. - № 12 (31). - P. 626-631.

217. Yolbas, S. Hematological Indices May Be Useful in the Diagnosis of Systemic Lupus Erythematosus and in Determining Disease Activity in Behfet's Disease / S. Yolbas, A. Yildirim, N. Gozel [et al.]. - DOI 10.1159/000447948 // Med. Princ. Pract. -2016. - № 6 (25). - P. 510-516.

218. Казимирский, А. Новые возможности диагностики и исследования патогенеза различных видов воспаления /А. Н. Казимирский, Ж. М. Салмаси, Г. В. По-рядин, М. И. Панина. - DOI: 10.2555/0031-2991.2022.02.34-42 // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2022. - Т. 66. - №. 2. - С. 34-42.

219. Zhang, S. Elevated plasma cfDNA may be associated with active lupus nephritis and partially attributed to abnormal regulation of neutrophil extracellular traps (NETs) in patients with systemic lupus erythematosus / S. Zhang, X. Lu, X. Shu [et al.]. - DOI 10.2169/internalmedicine.53.2570 // Intern. Med. - 2014. - № 53. - P. 2763-2771.

220. El-Ghoneimy, D. H. The behavior of neutrophil extracellular traps and NADPH oxidative activity in pediatric systemic lupus erythematosus: Relation to disease activity and lupus nephritis / D. H. El-Ghoneimy, M. Hesham, R. Hasan [et al.]. - DOI 10.1007/s10067-019-04547-9 // Clin. Rheumatol. - 2019. - № 38. - P. 2585-2593.

221. Leffler, J. Degradation of neutrophil extracellular traps co-varies with disease activity in patients with systemic lupus erythematosus / J. Leffler, B. Gullstrand, A. Jön-sen [et al.]. - DOI 10.1186/ar4264 // Arthritis Res. Ther. - 2013. - № 15. - P. R84.

222. Mina, R. Validation of the Lupus Nephritis Clinical Indices in Childhood-Onset Systemic Lupus Erythematosus / R. Mina, K. Abulaban, M. S. Klein-Gitelman [et al.]. -DOI 10.1002/acr.22651 // Arthritis Care Res. (Hoboken). - 2016 Feb. - № 2 (68). - P. 195-202.

223. Jeremic, I. Neutrophil extracellular traps-associated markers are elevated in patients with systemic lupus erythematosus / I. Jeremic, O. Djuric, M. Nikolic [et al.]. -DOI 10.1007/s00296-019-04426-1 // Rheumatol. Int. - 2019. - № 39. - P. 1849-1857.

224. Modestino, L. Neutrophil extracellular traps and neutrophil-related mediators in human thyroid cancer / L. Modestino, L. Cristinziano, R. Poto [et al.]. - DOI 10.3389/fimmu.2023.1167404 // Front Immunol. - 2023 Aug 29. - № 14. - P. 1167404.

225. Zuo, Y Neutrophil extracellular traps in COVID-19 / Y. Zuo, S. Yalavarthi, H. Shi [et al.]. - DOI 10.1172/jci.insight.138999 // JCI Insight. - 2020 Jun 4. - № 5 (11). -P. e138999.

226. de Diego, C. What is the actual relationship between neutrophil extracellular traps and COVID-19 severity? A longitudinal study / C. de Diego, A. B. Lasierra, L.

Lopez-Vergara [et al.]. - DOI 10.1186/s12931-023-02650-9 // Respir. Res. - 2024 Jan 19.

- № 1 (25). - P. 48.

227. Zhang, Y. Neutrophil extracellular traps are increased after extracorporeal membrane oxygenation support initiation and present in thrombus: A preclinical study using sheep as an animal model / Y Zhang, R. Peng, S. Pei [et al.]. - DOI 10.1016/j.thromres.2022.10.019 // Thromb. Res. - 2023 Jan. - № 221. - P. 173-182.

228. Enocsson, H. The Complex Role of C-Reactive Protein in Systemic Lupus Erythematosus / H. Enocsson, J. Karlsson, H. Y. Li [et al.]. - DOI 10.3390/jcm10245837 // J. Clin. Med. - 2021 Dec 13. - № 10 (24). - P. 5837.

229. Yazici, A. Definition and treatment approach of non-criteria clinical manifestations of antiphospholipid syndrome / A. Yazici. - DOI 10.5152/eurjrheum.2020.20099 // Eur. J. Rheumatol. - 2020 Oct. - № 4 (7). - P. 180-183.

230. Erkan, D. Expert perspective: management of microvascular and catastrophic antiphospholipid syndrome / D. Erkan. - DOI 10.1002/art.41891 // Arthritis Rheumatol.

- 2021. - № 10 (73). - P. 1780-1790.

231. Parsaei, A. Predictive value of erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein in Behcet's disease activity and manifestations: a cross-sectional study / A. Parsaei, S. Moradi, M. Masoumi [et al.]. - DOI 10.1186/s41927-021-00241-z // BMC Rheumatol. - 2022 Feb 11. - № 1 (6). - P. 9.

232. Olson, J. A. Calprotectin is raised in endogenous posterior uveitis / J. A. Olson, M. Forrester, P. A. Clohessy [et al.]. - DOI 10.3109/09273949609079638 // Ocul. Immunol. Inflamm. - 1996. - № 2 (4). - P. 91-98.

233. Abd El Meged Nage, S. Calprotectin as a Biomarker for Diagnosis and Severity of Acute Noninfectious Anterior Uveitis in Egyptian Patients / S. Abd El Meged Nage, A. Esmail. - DOI 10.2147/OPTH.S389780 // Clin. Ophthalmol. - 2022 Dec 13. - № 16. -P. 4109-4120.

234. Song, G. The expression of calprotectin and factors in TLR4/NF-KB/MyD88 pathway in patients with idiopathic acute anterior uveitis / G. Song, J. Huang, Y Deng [et al.]. - DOI 10.1080/09273948.2018.1485956 // Ocul. Immunol. Inflamm. - 2019. - № 7 (27). - P. 1144-1148.

235. Jarlborg, M. Serum calprotectin: a promising biomarker in rheumatoid arthritis and axial spondylarthritis / M. Jarlborg, D. S. Courvoisier, C. Lamacchia [et al.]. - DOI 10.1186/s13075-020-02190-3 // Arthritis Res. Ther. - 2020. - № 22. - P. 105.

236. Ometto, F. Calprotectin in rheumatic diseases / F. Ometto, L. Friso, D. Astorri [et al.]. - DOI 10.1177/1535370216681551 // Exp. Biol. Med. (Maywood). - 2017 Apr. - № 8 (242). - P. 859-873.

237. Hurnakova, J. Serum Calprotectin Discriminates Subclinical Disease Activity from Ultrasound-Defined Remission in Patients with Rheumatoid Arthritis in Clinical Remission / J. Hurnakova, H. Hulejova, J. Zavada [et al.]. - DOI 10.1371/jour-nal.pone.0165498 // PLoS One. - 2016 Nov 10. - № 11 (11). - P. e0165498.

238. Lood, C. Protein synthesis of the pro-inflammatory S100A8/A9 complex in plasmacytoid dendritic cells and cell surface S100A8/A9 on leukocyte subpopulations in systemic lupus erythematosus / C. Lood, M. Stenström, H. Tydén [et al.]. - DOI 10.1186/ar3314 // Arthritis. Res. Ther. - 2011. - № 13. - P. R60.