РОЛЬ ИММУННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ В ОЦЕНКЕ АЛКОГОЛЬНОГО ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ. ТОРАСЕМИД SR В ЛЕЧЕНИИ ОТЕЧНО-АСЦИТИЧЕСКОГО СИНДРОМА ПРИ ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Балашова Анастасия Александровна

• Балашова Анастасия Александровна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Балашова Анастасия Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

4

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.Фиброз и цирроз печени

1.2 Фиброз печени и алкоголь

1.3 Фиброз печени и воспаление

1.4 Фиброз печени и эндотелиальная дисфункция

1.5 Методы диагностики фиброза печени. Определение степени фиброза

1.5.1 Инвазивные методы диагностики фиброза. Биопсия печени

1.5.2 Неинвазивные методы диагностики фиброза печени

1.5.2.1. Лабораторные методы диагностики фиброза печени

1.5.2.2. Инструментальные методы диагностики фиброза печени. Транзиентная эластометрия.

1.6. Отечно-асцитический синдром при алкогольном циррозе печени. Терапевтические подходы

2.1. Критерии отбора пациентов, включенных в исследование

2.2. Методы исследования

2.2.1 Оценка степени поражения печени

2.2.1.1 Непрямая эластометрия ^ЛгоБсап)

2.2.1.2 Биопсия печени

2.2.2 Методы изучения прямых маркеров фиброза, цитокинов и маркеров эндотелиальной дисфункции

2.3. Клинико-фармакологическое исследование

2.4. Статистический анализ результатов исследования

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

44

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

52

3.1 Результаты исследования группы пациентов, злоупотребляющих алкоголем

3.1.1. Изучение распространенности различных степеней фиброза печени среди лиц, злоупотребляющих алкоголем

3.1.2. Изучение клинико-лабораторных ассоциаций со стадиями фиброза

печени

3.1.3. Изучение ассоциаций стадии фиброза печени с прямыми маркерами фиброза

3.1.4. Изучение воспалительного ответа в зависимости от стадии фиброза

печени

3.1.5. Изучение эндотелиальной дисфункции в зависимости от стадии фиброза печени

3.1.6. Изучение ассоциаций маркеров фиброза

3.1.7. Изучение предикторов фиброза/цирроза печени

3.2. Результаты краткосрочного клинического исследования мочегонного препарата торасемида замедленного высвобождения у пациентов с отечно-асцитическим синдромом на фоне цирроза печени

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ

73

ВЫВОДЫ

83

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

85

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

87

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «РОЛЬ ИММУННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ В ОЦЕНКЕ АЛКОГОЛЬНОГО ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ. ТОРАСЕМИД SR В ЛЕЧЕНИИ ОТЕЧНО-АСЦИТИЧЕСКОГО СИНДРОМА ПРИ ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ»

Актуальность проблемы

Проблема злоупотребления алкоголем и связанных с ним заболеваний на сегодняшний день остается актуальной темой для специалистов широкого профиля.

По данным всемирной организации здравоохранения в 5,9% случаев причиной смертей во всем мире прямо или косвенно является злоупотребление алкоголем [198,219]. По всему миру наблюдается избыточное потребление алкоголя на душу населения (Чехия 13 л, Франция 11,6 л, Австралия 12,2 л, Великобритания 11,6 л, США 9,2 л на 1 человека в год) [139]. В Российской Федерации данный показатель составляет 15 л этанола на 1 человека в год (Моисеев B.C., 2009, Хазанов, 2013). Общая заболеваемость алкоголизмом в Российской Федерации в 2013 году составила 2207,4 на 100 тыс. населения. По некоторым данным алкоголизация населения связана с 50% дорожно -транспортных происшествий, 50% убийств, 25% самоубийств.

Важность проблем, связанных с потреблением алкоголя, в настоящее время обусловлена высокой распространенностью индуцированных алкоголем соматических и психических расстройств, значительными последствиями для здоровья населения, затратами, которые несет здравоохранение и общество в целом на решение этих проблем. В результате цирроза печени и соматических заболеваний, вызванных потреблением алкоголя, средняя продолжительность жизни больных сокращается на 10 лет [66].

Фиброз и цирроз печени является следствием постоянного воздействия повреждающих факторов (алкоголь, гепатотропные вирусы (HBV, HCV), лекарственные препараты), а также следствием нарушения обмена веществ (избыточным накоплением меди и железа, нарушением обмена углеводов и липидов) [14].

Риск развития алкогольной болезни печени (АБП) с формированием цирроза сопряжен с употреблением более 30 г этанола в сутки [67]. В ответ на воздействие этанола в печени развивается воспаление, запускаются процессы фиброгенеза и фибринолиза. В основе формирования фиброза печени лежит дисбаланс этих двух процессов [164]. Вследствие преобладания первого над вторым происходит накопление внеклеточного матрикса, что приводит к финальной стадии фиброза печени — циррозу. Очень важно остановить процесс прогрессирования от фиброза к циррозу печени с развитием печеночно-клеточной недостаточности и портальной гипертензии. Таким образом, актуальным является изучение механизмов прогрессирования фиброза, их диагностики и пути воздействия на патологический процесс. В настоящее время определен механизм повреждающего действия алкоголя на гепатоциты, однако продолжаются исследования роли цитокинов в патогенезе фиброгенеза.

Неинвазивные методы диагностики чрезвычайно важны для клинической практики. Они быстро и без риска осложнений позволяют установить степень повреждения печени. Однако не достаточно данных по достоверности, чувствительности и специфичности этих методов у пациентов с алкогольной болезнью печени, что требует дальнейшего изучения.

При воздействии различных патологических факторов на печень, реагируют не только гепатоциты, но микроциркуляторное русло. Эндотелий, являясь основным компонентом микроциркуляторного русла, играет роль в регуляции проницаемости сосудов, контроле гемостаза, выполняет транспортную и барьерную функции, участвует в регуляции процессов воспаления, регенерации и метаболизма экстрацеллюлярного матрикса [63].

Дисфункция эндотелия относится к одному из патогенетически значимых факторов, который может способствовать более тяжелому течению алкогольной болезни печени.

Наиболее частым осложнением цирроза печени является отечно-асцитический синдром. Пациенты с декомпенсированным алкогольным ЦП являются пациентами, требующими мониторинга артериального давления,

электролитов, а также активного контроля в/у показателей на фоне мочегонной терапии, в связи с чем, эффективность и безопасность диуретиков является для них основополагающей характеристикой при ее проведении. Применение торасемида хорошо изучено у пациентов с отечно-асцитическим синдромом различного генеза, однако остается недостаточно изучено применение торасемида замедленного высвобождения у пациентов с циррозом печени, осложнившимся асцитом.

Цель исследования

Изучить характер иммунно-воспалительных изменений у лиц, злоупотребляющих алкоголем, а также оценить эффективность и безопасность применения торасемида замедленного высвобождения (SR) у пациентов с циррозом печени, осложнившимся отечно-асцитическим синдромом.

Задачи исследования

1. Изучить степень фиброза печени с помощью количественной эластометрии у лиц, злоупотребляющих алкоголем.

2. Исследовать содержание прямых маркеров фиброгенеза (коллагена 4-го типа, гиалуроновой кислоты, ТИМП-1, ТИМП-2, У^-40, ММП-2), маркеров эндотелиальной дисфункции (VEGF-A, МСР-1, s-ICAM-1, s-VCAM-1, эндотелин), а также уровень цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12р40, ИЛ-12р70, ТФР-В1), участвующих в регуляции воспаления, при разной степени алкогольного фиброза печени.

3. Изучить ассоциации степени фиброза и содержания прямых маркеров фиброза, уровня цитокинов и маркеров эндотелиальной дисфункции у лиц, злоупотребляющих алкоголем.

4. Оценить эффективность и безопасность применения торасемида SR у пациентов с отечно-асцитическим синдромом на фоне декомпенсации ЦП в открытом рандомизированном исследовании.

Научная новизна

У лиц, злоупотреляющих алкоголем, транзиентная эластометрия позволяет оценить степень фиброза печени. В нашем исследовании у каждого третьего

пациента, злоупотребляющего алкоголем, среди проведенных лабораторных и инструментальных методов обследования, повышение плотности печени по данным аппарата FibroScan было единственным отклонением от нормы.

Показано, что у лиц, злоупотребляющих алкоголем, без фиброза печени ^0) и с начальными степенями фиброза печени ^ 1/2) по сравнению с пациентами, не злоупотребляющих алкоголем, в сыворотке крови достоверно повышаются концентрации прямых маркеров фиброза (коллаген IV типа, гиалуроновая кислота, ТИМП-1 и ТКЬ-40). При фиброзе 3-4 степени наблюдалось значительное повышение всех исследованных маркеров фиброза.

Установлено, что злоупотребление алкоголем без фиброза печени ^0) сопровождается изменением цитокинового статуса в виде повышения провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8) и профиброгенного цитокина (ТФР-р1). Показаны закономерности изменения интерлейкинового статуса соответственно степени алкогольного фиброза печени плотность

печени прямо коррелирует с концентрациями провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8) и обратно коррелирует с профиброгенным цитокином (ТФР-р1).

Получены данные содержания маркеров эндотелиальной дисфункции при разных степенях алкогольного фиброза печени. Продемонстрировано повышение VEGF-A, MCP-1 и s-VCAM-1 у лиц, злоупотребляющих алкоголем без фиброза. Показано увеличение концентраций s-VCAM-1 и s-ICAM-1 и их прямая корреляция со степенью алкогольного фиброза печени.

Показаны корреляционные связи маркеров фиброза, провоспалительных цитокинов и маркеров эндотелиальной дисфункции между собой и степенью фиброза печени.

Для биомаркеров, показавших наибольшую ассоциацию со степенью алкогольного фиброза печени, определены пороговые значения для наличия фиброза печени (^0) и для наличия продвинутого фиброза/компенсированного цирроза печени (^3).

При изучении эффектов краткосрочной терапии торасемидом замедленного высвобождения у пациентов с отечно-асцитическим синдромом в исходе

алкогольного ЦП показана эффективность применения данного препарата, а именно положительные диуретический и салуретический эффекты, регресс отечно-асцитического синдрома, а также его безопасность в отношении артериального давления и электролитных нарушений.

Практическая значимость

У лиц, злоупотребляющих алкоголем, непрямая эластометрия может использоваться как скрининг-исследование для выявления степени алкогольного фиброза. В особенности это актуально у лиц с продвинутым фиброзом печени ^3) и компенсированным циррозом печени ^4).

Показана целесообразность проведения транзиентной эластометрии для оценки степени фиброза печени, у лиц, злоупотребляющих алкоголем, и выявления среди них пациентов с продвинутым фиброзом печени ^3) и компенсированным циррозом печени ^4).

Описаны корреляционные зависимости показателей фиброгенеза, воспаления и дисфункции эндотелия, то говорит об их тесной патогенетической взаимосвязи.

Определены сывороточные биомаркеры наиболее отражающие степень алкогольного фиброза печени: матриксная металлопротеиназа 2 (ММП-2) и ИЛ-8 для выявления наличия фиброза печени ^>0) и ММП-2 и sVCAM-1 для выявления наличия продвинутого фиброза печени ^>3).

Продемонстрирована целесообразность назначения торасемида замедленного высвобождения у пациентов с алкогольным циррозом печени, осложненным асцитом, в дозе 10 мг/сут. в сочетании с минимальными дозами спиронолактона позволяет эффективно и безопасно добиться регресса отечного синдрома без развития электролитных нарушений. Наряду с физическими методами оценки эффективности проведения диуретической терапии, простым и доступным лабораторным методом является определение суточной экскреции натрия с мочой.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практическую работу и учебный процесс на кафедре факультетской терапии, на кафедре пропедевтики внутренних болезней, на кафедре внутренних болезней, кардиологии и

клинической фармакологии ФПКМР РУДН, а также в практическую работу терапевтического отделения ГКБ № 64 г. Москвы.

Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 6 работ в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на _ страницах

текста, состоит из введения, _ глав, выводов, практических рекомендаций,

иллюстрирована _ рисунками и _ таблицами. Список литературы

включает_отечественных и_зарубежных источников.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Фиброз и цирроз печени

Фиброгенез - это компонент нормальной реакции организма на повреждение [90]. Под действием повреждающего фактора активируются звездчатые клетки печени (клетки Ито), которые запускают процесс продукции компонентов внеклеточного матрикса - ранняя стадия фиброгенеза. Избыточная продукция экстрацеллюлярного матрикса ведет к образованию соединительной ткани. Морфологически данный процесс проявляется фиброзными изменениями в ткани печени (фиброзом) [12,86]. Прогрессирующий фиброз приводит к циррозу, который может иметь уже клинические проявления такие, как портальная гипертензия, печеночная недостаточность и гепатоцеллюлярная карцинома.

Долгое время фиброз считался необратимым [49]. Фиброгенез является динамическим процессом, который может быть остановлен и даже обратим, если ликвидировать фиброгенную причину. В ходе исследований отмечено, что при устранении этиологического фактора (элиминация вируса ВГС на фоне лечения, абстиненция при злоупотреблении алкоголем, кровопускание при гемохроматозе, применение урсодезоксихолевой кислоты при лечении первичного билиарного цирроза) удается добиться регресса фиброза и/или уменьшения выраженности клинических проявлений ЦП [3,37,45,79]. У пациентов с вирусными гепатитами В и С были получены данные регресса фиброза, при выполнении парных биопсий печени у [207,161,211].

В настоящее время проблема прогрессирования фиброза при хронических диффузных заболеваниях печени привлекает внимание исследователей; оно получило толчок к изучению в виду выявления клинического значения ФП при проведении противовирусной терапии. В ходе лечения вирусных гепатитов было отмечено, что эффективность противовирусной терапии зависит от стадии ФП, на которой начинается лечение пациента: результаты лечения хуже у пациентов с выраженным фиброзом ^3-Р4). Данные литературы указывают на возможности

регресса степени ФП при достижении устойчивого вирусологического ответа и нормализации некровоспалительных показателей. О полном регрессе ФП можно говорить по истечении 6-12 месяцев после окончания курса лечения таких заболеваний, как вирусный гепатит [13, 61]. Степень выраженности фиброза, его стадия является достоверным индикатором прогрессирования заболевания [138,9], а также является одной из базовых характеристик, влияющие на исход проводимого лечения [7,15,39,116,212]. Его регресс является одним из показателей эффективности лекарственной терапии [42]. На фоне проведения противовирусной терапии гепатита С достигается устойчивый вирусологический ответ и прекращается прогрессирование заболевания, и даже обратное развитие фиброза, в том числе на стадии ЦП [60,115]. Также определение степени ФП необходимо для оценки стадии и риска прогрессирования заболеваний печени. Раннее выявление и установление стадии фиброза позволяет своевременно начать терапию, направленную на уменьшение темпов его прогрессирования, и, следовательно, провести своевременную профилактику ЦП и ГЦК [144, 227]. Пациенты с выраженным фиброзом входят в группу высокого риска развития ЦП и рака печени [40,47].

ЦП является конечной стадией хронического гепатита различной этиологии. Это диффузный процесс, который характеризуется изменением архитектоники печеночной ткани с формированием ложных долек, разделенных тяжами грубой волокнистой соединительной ткани. ЦП определяет неблагоприятный жизненный прогноз, низкую выживаемость пациентов, растет риск гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [11,38,212]. У ЦП самый высокий показатель смертности среди неопухолевых заболеваний органов пищеварения у ЦП [53].

Фиброз и цирроз печени развивается в результате двух длительно существующих процессов в ткани печени: воспаления и репарации в ответ на попадание повреждающего агента [38, 59]. По данным литературы неинвазивные методики обладают высокой специфичностью (более 80%), что делает их применение возможным у пациентов с вирусным гепатитом С, с начальными проявлениями фиброза, у которых обсуждается вопрос о динамическом

наблюдении за течением заболевания [85,143]. В настоящее время все больше исследований проводится с целью поиска возможностей оценки процессов фиброгенеза в динамике и выявления влияющих на него факторов [16]. В ходе изучения хронических гепатитов обнаружены факторы, способствующие развитию ФП. Для хронического вирусного гепатита С такие факторы делятся на 2 группы [63]: 1) к факторам активации ФП можно отнести наследственный ген гемохроматоза, ангиотензиноген, трансформирующий фактор роста в, фактор некроза опухоли а, моноцитарный хемоаттрактантный протеин тип 1 и 2, аполипротеин Е; 2) к фактором прогрессирования относятся: алкоголь, коинфекция ВИЧ и ХГ В, длительность болезни, трансплантация печени, сахарный диабет, неэффективность противовирусной терапии.

Возможные пути воздействия на прогрессию/регрессию фиброгенеза в печени активно изучается. Выделяют 3 направления воздействия на фиброгенез [18]: 1) профилактика фиброза (уменьшение повреждения клеток печени/устранение повреждающего фактора/прием цитопротективных лекарственных средств); 2) фибростаз (подавление продукции матрикса на всех этапах; 3) фибролиз (разрушение и удаление внеклеточного матрикса и его компонентов).

В настоящее время изучение механизмов фиброгенеза на клеточном уровне позволяют по-новому взглянуть на механизмы действия уже известных лекарственных препаратов и разработать ряд новых терапевтических направлений при данной патологии [79, 224]. Предложен ряд лекарственных средств с прямой или опосредованной антифибротической активностью, эффективность которых тестировалась и была подтверждена в культуре тканей и на животных. Часть из них используются в клинической практике. В зависимости от механизма действия выделяют четыре группы препаратов, влияющих на ведущие звенья патогенеза фиброза. К ним относятся: 1) иммуномодуляторы; 2) ингибиторы активации клеток Ито; 3) модуляторы синтеза и деградации коллагена; 4) антиоксиданты/цитопротекторы [19,79]. К первой группе относятся -кортикостероиды, колхицин, интерферон а, интерферон у, ИЛ-10, ИЛ-12. Из

данной группы препаратов практическое использование нашли кортикостероиды в терапии аутоиммунного и алкогольного гепатита и интерферон а в лечении вирусных заболеваний печени. Они замедляют развитие фиброза опосредованно -через снижение активности некровоспалительных процессов. Также, в эксперименте на животных, описан прямой антифибротический эффект у интерферона а при невирусном поражении печени [79]. Ко второй группе относится - блокаторы рецепторов трансформирующего фактор роста-01 и эндотелина (однако они не нашли применения в практике), ингибиторы и блокаторы рецепторов ангиотензинпревращающего фермента, а также пентоксифиллин - ингибитор фактора некроза опухоли а. Перечисленные препараты широко используются в клинической практике, но не с антифибротической целью. Препараты третьей группы находяться в стадии экспериментальных исследований. К четвертой группе относятся -витамин Е, силимарин, фосфатидилхолин, урсодезоксихолевая кислота, глицирризиновая кислота.

Продолжительность терапии фиброза зависит от нескольких факторов: возможность прекращения действия повреждающего фактора, время восстановления клеток печени и время разрушения накопленного внеклеточного матрикса.

Известно, что прогрессирование фиброза может различаться у разных пациентов [194, 6], а также изменяться с течением времени. Процесс прогрессирования от фиброза к циррозу является гетерогенным. На него влияют различные факторы, которые можно разделить на факторы хозяина и внешние факторы. К факторам хозяина относятся пол, генетические факторы, иммуносупрессия, раса, ожирение и т.д. К внешним - алкоголь, вирусный гепатит, болезни накопления. Лечение заболеваний печени (противовирусная терапия вирусных гепатитов, прием урсодезоксихолевой кислоты при неалкогольной жировой болезни печени, кровопускание при гемохроматозе) может приводить к регрессу фиброза. Скорость развития фиброза может значительно различаться в разных группах пациентов. На рис. 1 показаны 3 варианта развития фиброза у

пациентов с вирусным гепатитом С в зависимости от продолжительности инфекции [43], возраста на момент начала воздействия этиологического фактора, пола и количества употребления алкоголя, наличие ожирения. Так, предполагаемое время развития цирроза колеблется от 13 лет у мужчин, инфицированных после 40 лет и потребляющих более 50 г алкоголя в день, до 42 лет у женщин, инфицированных до 40 лет и не потребляющих алкоголь. Эти расчеты были основаны на допущении, что развитие цирроза линейно, однако это утверждение не является верным. Например, переход от стадии 1 к стадии 2 фиброза может быть значительно дольше, чем развитие от стадии 3 к 4. Более того, развитие фиброза может иметь прерывистый характер и ускоряться с возрастом, в частности, после 50 лет. Наконец, фиброз может оставаться стабильным и не прогрессировать на протяжении десятилетий, а у некоторых пациентов может даже спонтанно регрессировать [38].

Если рассматривать алкогольное поражение печени, то в первую очередь на прогресс фиброза влияет продолжение употребления алкоголя и повторные эпизоды острого алкогольного гепатита. Повторяющиеся эпизоды острого алкогольного гепатита в два раза ухудшают их жизненный прогноз [43]. Также нельзя забывать о сопутствующем инфицировании вирусами гепатита В, С, D.

Пациенты с вирусом гепатита С являются теми пациентами, на основании которых на сегодняшний день накоплено наибольшее количество доказательств, говорящих о возможности обратного развития фиброза печени. В том числе и на стадии выраженного фиброза печени - на стадии ЦП.

Предлагаются различные прогностические шкалы для оценки прогноза, например формула, разработанная для пациентов с гепатитом С: МЕТЛУЖ (0-4)/продолжительность инфекции = год по шкале МЕТЛУЖ.

В одномоментных исследованиях с использованием математических моделей [195], проведенных на большом количестве пациентов, у которых первый раз была взята биопсия печени, средний уровень прогрессии фиброза при хроническом вирусном гепатите С составил 0,13 баллов в год по шкале МЕТЛУ1К Исходя из этих данных, можно предположить, что у среднего пациента цирроз печени

разовьется примерно через 30 лет (Рис. 1). У пациентов с хроническим гепатитом С показано, что возраст инфицирования является одним из доказанных факторов, влияющих на скорость развития фиброза [48].

Рис. 1. Динамика прогрессирования фиброза (Т Poynard, 2007)

Кроме того, к факторам прогрессирования фиброза относятся: мужской пол,

л

инсулинорезистентность (индекс HOMA-IR>2), ИМТ более 28 кг/м , инфицирование в возрасте старше 40 лет, употребление более 50 г алкоголя в сутки (в пересчете на этанол).

Касаемо инсулинорезистентности в настоящее время обсуждается успешное назначение метформина к ПВТ у пациентов с индексом HOMA-IR более 2 [68]. Бигуаниды не оказывают влияния на секрецию инсулина, увеличивают периферическую утилизацию глюкозы, уменьшают глюконеогенез, повышают утилизацию глюкозы кишечником, а также снижают повышенное содержание инсулина в сыворотке крови у больных, страдающих ожирением и сахарным диабетом 2 типа [65].

Необходимо дальнейшее изучение механизмов быстрого прогрессирования гепатита, сопровождающихся развитием фиброза, цирроза и/или рака печени.

1.2 Фиброз печени и алкоголь

Основным органом, выполняющим дезинтоксикационную функцию в организме человека, является печень. Около 90 % принятого алкоголя подвергается метаболизму в печени с участием сложных ферментных систем. В гепатоците существует три системы метаболизма этанола: алкогольдегидрогеназная, располагающаяся в цитоплазме клетки, берет на себя основную нагрузку (метаболизирует до 80% принятого этанола); микросомальная - в эндоплазматическом ретикулуме (10-15%); каталазная - в пероксисомах. Промежуточным продуктом метаболизма этанола является ацетальдегид, который в свою очередь повреждает гепатоцит (рисунок 2). Ацетальдегид, взаимодействуя с белками плазмы и клеточными элементами эндотелия сосудов и тканей, нарушает их структуру и функциональную активность, способен модифицировать белки [1], а также стимулирует образование коллагена, что является отправной точкой в формировании фиброза.

Сн3 Алкоголь- сн3 Ацетальдваид- ¿н Ацетил-5~КоА- ¿н

дегидрогеназа деаидрогеназа лигаза 3

Этанол Ацетальдегид кислота Ацетил-Б-КоА

Рис. 2. Схема метаболизма алкоголя

При длительном воздействии на печень токсических доз алкоголя происходит накопление соединительной ткани, и развиваются последовательные стадий фиброза вплоть до цирротической трансформации. Цирроз печени (ЦП) развивается в среднем за 15 лет при систематическом злоупотреблении алкоголем. ЦП развивается у 10% злоупотребляющих алкоголем людей. Повреждение печени развивается даже при употреблении низких доз алкоголя, т.е. ниже доз, которые считают безопасными в большинстве рекомендаций [29].

Алкогольная болезнь печени (АБП) является одним из самых распространенных заболеваний печени, наряду с вирусным поражением [29].

Проблема алкогольной зависимости представляется актуальной не только для врачей-наркологов, но и для врачей общей практики, терапевтов. В результате возрастания потребления алкогольных напитков увеличиваются медицинские и социальные последствия проблем, связанных с алкоголем. Среди лиц, обращающихся за амбулаторной помощью, доля зависимых от алкоголя может составить от 4% до 33%, а среди поступающих в стационары их доля еще больше - от 15% до 61% [2].

Алкоголь является второй по частоте причиной развития хронического диффузного поражения печени после вирусов гепатита В и С. Алкогольный ЦП развивается только у 8-10% интенсивно пьющих людей, даже при употреблении алкоголя длительно в высоких дозах [84].

Алкогольная болезнь печени относится к алкогольным висцеропатиям, является распространенным заболеванием. Выявляется у 10-25% мужского населения большинства развитых стран и несколько реже у женщин, многие из которых злоупотребляют алкоголем длительное время [67].

Только 1/3 пациентов с АБП имеют алкогольную зависимость [34]. Больные хронической алкогольной интоксикацией (ХАИ) или пристрастием к алкоголю могут страдать любой стадией АБП до ЦП и цирроз-рака включительно [66].

По данным ВОЗ, безопасной дозой этанола принято считать ежедневное употребление 30-60 г для мужчин и 20-40 г для женщин, критическим уровнем -60-120 г и 40-80 г соответственно. Однако существует мнение, что безопасных доз алкоголя не существует [160]. Наиболее опасен ежедневный прием алкоголя. Умеренным употреблением алкоголя принято считать прием до семи порций (drink) алкоголя в неделю [140]. Вышеуказанные дозы приведены для взрослого населения, под которым подразумевается 21 год и старше. У лиц 13-15 лет гепатотоксичность алкоголя в 2 раза больше указанной; темпы развития ЦП в 2-3 раза быстрее, чем у взрослых; у лиц 15-20 лет гепатотоксичность алкоголя в 1,5 раза больше указанной, а темпы развития ЦП в 1,5-2 раза быстрее, чем у взрослых [67]. Алкогольная болезнь печени внесена в Международную классификацию болезней 10 пересмотра (МКБ-10), что позволяет врачам-

терапевтам диагностировать алкогольную природу поражения печени (К70), сердца (142.6) и других органов без участия наркологов [28].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Балашова Анастасия Александровна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдурахманов Д.Т. Алкогольная болезнь печени // Рос. журн. гастроэнтеролог., гепатол., колопроктол. 2007. - Т.17,№6. - С.4-10.

2. Айзберг О. Р., Александров А. А.. Диагностика и лечение алкогольной зависимости. Учебно-методическое пособие. 2007 г.

3. Аришева О.С. Методы диагностики фиброза печени / О.С. Аришева, И.В. Гармаш, Ж.Д. Кобалава, В.С. Моисеев // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 07/2013, С. 49-55.

4. Аруин Л.И. Апоптоз и патология печени / Л.И. Аруин // Рос.журн. гастроэнтерол.гепатол.,колопроктол. - 1998. - № 2. - С. 6-11.

5. Буеверов А.О. Алкогольная болезнь печени / Буеверов А.О., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. // РМЖ, 2001 г.

6. Гастроэнтерология [Электронный ресурс]: клинические рекомендации / Буеверов А.О., Лапина Т.Л., Охлобыстин А.В. и др. Под ред. В.Т. Ивашкина. - 2-е изд., испр. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. -http: //www. rosmedlib.ru/book/RML0303V3 .html

7. Глушенков Д.В. Возможности эластометрии и фибро-теста в диагностике цирроза печени / Д.В.Глушенков, Ч.С. Павлов, М.В. Маевская, В.Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. — 2008. — Т. 18, № 1 (прил. 31). — с. 9.

8. Горбунов В.В. Содержание цитокинов в сыворотке крови больных острым алкогольным поражением сердца / В.В. Горбунов, А.В. Говорин, С.А. Алексеев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2006; 5(2) с.64-67

9. Жданов К.В. Новые и старые критерии прогноза эффективности комбинаций противовирусных препаратов прямого действия, Белые ночи гепатологии, г. Санкт-Петербург, 6-7-июня 2013, устное выступление.

10. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей. М: М-Вести 2005: 66—536.

11. Ивашкин В.Т. Оценка функционального состояния печени / В.Т. Ивашкин // Болезни печени и желчевыводящих путей / Под ред. В.Т. Ивашкина. — 2-е изд., испр. и доп. — М.: М-Вести, 2005. — с. 66-84.

12. Ивашкин В.Т. Современное состояние проблемы цирроза печени / В.Т. Ивашкин // Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2009.Т. 19, № 1. С. 87-88.

13. Ивашкин В.Т., Павлов Ч.С. Фиброз печени. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 168 с.

14. Ивкова А. Н. Фиброз печени: от теории к практике / Ивкова А.Н., Никитин И. Г., Сторожаков Г. И. / Лечебное дело, № 1 / 2003, с.60-70.

15. Калинин А.В. Алкогольная болезнь печени. Клинические лекции по гастроэнтерологии и гепатологии. Под. ред. А.В.Калинина, А.И.Хазанова. М. : Медицина, 2003. - С. 171-202.

16. Кляритская И.Л. Роль различных цитокинов в фиброгенезе печени при хронических вирусных гепатитах В и С / И.Л. Кляритская, Е.И. Стилиди // Крымский терапевтический журнал, 2010, №1

17. Краснова М.В. Летальность у пациентов с циррозом печени / Краснова М.В., Бедин В.В., Баранов Е.Н., Шамрай М.А. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2005. - Т. 15, № 1 (прил. 24). - С. 37.

18. Курышева М.А. Фиброз печени: прошлое, настоящее и будущее // Русский медицинский журнал. 2010. №28. С. 17

19. Маев И.В. Монотерапия препаратами урсодезоксихолевой кислоты или эссенциальными фосфолипидами у больных алкогольным гепатитом / Маев И.В., Еремин М., Каракозов А. Потехин Н., Сайдуллаева М. // Врач. - 2013. - №7 (репринт статьи), 12 с.

20. Маевская М.В., Золоторевский В.Б., Ивашкин В.Т. и др. Малые дозы алкоголя и эффективность противовирусной терапии гепатита С // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2005 - Т. 15, № 5. - С. 41-46.

21. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита: Практич. рук-во.: Пер. с нем. — М.: ГЭОТАР-Медицина, 2004. — 717 с.

22. Мареев В.Ю., Выгодин В.А., Беленков Ю.Н. Диуретическая терапия эффективными дозами пероральных диуретиков торасемида (диувера) и фуросемида в лечении больных с обострением Хронической Сердечной Недостаточности (ДУЭЛЬ-ХСН) // Сердечная недостаточность 2011;1:3-10.

23. Мехтиев С.Н. Жировая болезнь печени как фактор изменения риска сердечнососудистых «катастроф» у больных артериальной гипертензией / С.Н. Мехтиев, О.А. Мехтиева // Лечащий врач, 2015, № 5, с 1—6

24. Мехтиев С.Н. Патогенетические подходы к диуретической терапии асцита у больных циррозом печени / Мехтиев С.Н., Кравчук Ю.А., Субботина И.В. // Лечащий врач 2008;6:15-21.

25. Мехтиев С. Н. Современные представления о фиброзе печени и методах его коррекции / Мехтиев С. Н., Степаненко В. В., Зиновьева Е. Н., Мехтиева О.А. // Фарматека. 2014. № 6. С. 80-87.

26. Мехтиев С. Н. Эндотелиальная дисфункция как фактор прогрессирования неалкогольного стеатогепатита. Терапевтические подходы / Мехтиев С. Н., Зиновьева Е. Н., Соколовский С. В. // Эффективная фармакотерапия. 2011. № 2. С. 36-44.

27. Моисеев В.С. Алкогольная болезнь. Поражение внутренних органов. / В.С. Моисеев. 2014.- 480 с.

28. Моисеев В.С., Шелепин А.А. Алкоголь и болезни сердца. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 162 с.

29. Моисеев В.С. Диагностика и лечение алкогольной болезни печени / В.С. Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. - 2015. - № 24 (1). - с. 5-12.

30. Моисеев С.В. Клиническая эффективность и безопасность применения петлевого диуретика торасемида // Кардиология 2006;4:71-74.

31. Морозов С. В. Применение эластографии для определения выраженности фиброза печени: результаты регистрационного исследования в России / С. В. Морозов, Ю. М. Труфанова, Т. В. Павлова и др. // Экспер. и клин. гастроэнтерол. -2008 (2). С. 40-49.

32. Мухин А.С. Алкогольная болезнь печени: автореф. дис. доктор, мед. наук. -М. 1980.

33. Нужный В.П., Огурцов П.П. Механизмы развития, клинические формы и терапия соматической патологии при хронической алкогольной интоксикации // Руководство по наркологии / Ред Н.Н. Иванец. - М.: Медпрактика, 2002 . - с. 83119.

34. Огурцов П.П. Алкогольный орнамент и алкогольная болезнь печени. // Гепатологический форум. - 2005. - №4. - С.12-16.

35. Огурцов П.П. Неотложная алкогольная патология (посоие для врачей многопрофильного стационара) / Огурцов П.П., Жиров И.В. // Под ред. В.С Моисеева — М.:СТАНД-АРТ, 2001. — 80 с.

36. Орловский Д. В. Место пункционной биопсии в диагностике хронических диффузных заболеваний печени / Орловский Д. В., Ошмянская Н. Ю., Недзвецкая Н. В. // Гастроентеролопя. Выпуск № 2 / том 48 / 2013.

37. Павлов Ч.С. Биопсия печени: методология и практика сегодня / Павлов Ч.С., Ивашкин В.Т. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. — 2006. — Т. 16, No 4. — С. 65-78.

38. Павлов Ч.С Возможность обратимости цирроза печени (клинические и патогенетические предпосылки) / Павлов Ч.С., Золоторевский В.Б., Томкевич М.С. и др. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. — 2006. — Т. 16, № 1. — С. 20-29.

39. Павлов Ч.С. Динамика показателей воспаления и фиброза печени у больных хроническим вирусным гепатитом С (ХВГ-С) на фоне комбинированной терапии (интерфероном-а + рибавирином) / Ч.С. Павлов, В.Б. Золоторевский, В.Т. Ивашкин и др. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. — 2006 — Т.

16, № 1 (прил. 27). — с. 45.

40. Павлов Ч.С., Ивашкин В.Т. Как оценить и уменьшить риск фиброза, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с хронической инфекцией вирусами гепатитов В и С // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. — 2007. —Т.

17, № 5. — С. 16-23.

41. Павлов Ч.С. Место биопсии и морфологического исследования ткани печени у детей и взрослых в практике клинициста / Павлов Ч.С., Котович М.М. // Клин. мед. — 2007. —Т. 85, № 9. — С. 72-77.

42. Павлов Ч.С. Неинвазивная диагностика фиброза: результаты национальных программ скрининга фиброза печени у больных с заболеваниями печени на территории Российской Федерации / Ч.С. Павлов, Д.В. Глушенков, В.В. Ковтун, В.Т. Ивашкин // Доказательная гастроэнтерология. - 2013. - № 2. С.

43. Павлов Ч.С. Обратим ли фиброз печени: аргументы «за» и «против» / 2011, электронный ресурс: http://internist.ru/publications/detail/6550/

44. Павлов Ч.С. Наследственный гемохроматоз // Болезни печени и желчевыводящих путей / Под ред. В.Т. Ивашкина. - Изд. 2-е, испр. и доп. - М.: Изд. дом М-Вести, 2005. - С. 291-305

45. Павлов Ч.С. Принципы диагностики и подходы к терапии фиброза и цирроза печени / Ч.С. Павлов // Рос. мед. журн. — 2007. — Т. 9, № 1. — с. 11-15.

46. Павлов Ч.С. Результаты первого Российского сравнительного исследования чувствительности и специфичности эластометрии и фибро-теста у больных хроническими вирусными гепатитами / Ч.С. Павлов, Д.В. Глушенков, О.Н. Коновалова и др. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2008. - Т. 18. № 1. - С. 36. - Прил. 31.

47. Павлов Ч.С. Современные методы ранней диагностики фиброза печени / Ч.С. Павлов, В.Б. Золоторевский, В.Т. Ивашкин и др. // Клин. мед. — 2005. — Т. 83, № 12. — с. 58-60.

48. Павлов Ч.С. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении фиброза печени / Ч.С. Павлов, В.Т. Ивашкин, Ю.О. Шульпекова, В.Б. Золотаревский // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2005. - Т. XV, № 2. - С.13-20.

49. Павлов Ч.С. Эластометрия у больных ХГС на ранний стадиях фиброза печени / Ч.С. Павлов, Д.В. Глушенков, В.Б. Золотаревский и др. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2007. - Т. 17. № 5. - С. 90

50. Панченко Л.Ф. Изменение профиля воспалительных и противовоспалительных цитокинов при развитии алкогольной болезни печени / Панченко Л.Ф., Пирожков С.В., Наумова Т.А., Теребилина Н.Н., Баронец В.Ю., Федоров И.Г., Тотолян Г.Г. // Наркология. 2010; 4; 68-77.

51. Пауков В.С., Попова И.В., Огурцов П.П., Зайцев В.Г., Алимова С.В. Морфологическая характеристика хронической гепатопатии при сочетании вирусного гепатита С и хронической алкогольной интоксикации. // Архив патологии. - 2001. - №2. - С.16-20.

52. Пауков B.C., Ерохин Ю.А. Патологическая анатомия пьянства и алкоголизма // Арх. патологии. 2004. — Вып. 4.- С. 3-9.

53. Пауков B.C., Ермакова О.М., Косторная И.В. Особенности гепатопатии при сочетании хронической наркотической и алкогольной интоксикации // Архив патологии- 2008.-№5. - С. 25-29.

54. Пауков В.С., Ерохин Ю.А., Воронина Т.М. Патоморфология алкогольного эксцесса при пьянстве и алкоголизме // Наркология. 2005. - №11.- С.56-61.

55. Петров Д.В. Диагностика, лечение и профилактика расстройств, вызванных употреблением алкоголя. - Ярославль, 2003, С. 90-92.

56. Пирогова И.Ю., Пышкин С.А. Диагностика фиброза печени: инвазивные и неинвазивные методы // Сибирский медицинский журнал (Иркутск), Выпуск № 3 / том 102 / 2011.

57. Полунина Т.Е. Алкогольная болезнь печени / Полунина Т.Е., Маев И.В. // Cons. Med. Гастроэнтерология (Прил.). 2008; 1: 38-42.

58. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом C // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. - 2013. - Т.23. - №2. - с. 41-70.

59. Северов М.В. Возможен ли регресс фиброза печени при хроническом вирусном гепатите? / Северов М.В., Абдурахманов Д.Т. // Клиническая фармакология и терапия, 2011.-N 1.-С.21-25.

60. Северов М.В. Обратимость фиброза и цирроза печени при HCV-инфекции. Гепатологический форум. 2008;1:2-6.

61. Северов М.В. Фиброз печени новая страница в клинической гепатологии / М.В. Северов, УГ. Минакова, A.B. Макаров и др. // Клиническая фармакология и терапия. -2003. -№ 12 (1). - С. 27-31.

62. Станько Э.П., Мельников А.Н., Коноваленко А.Я. Гродненский государственный медицинский университет. Заглавие источника: Современные аспекты изучения алкогольной и наркотической зависимости: Сб. научных статей, Гродно, 2004 г. Стр. 177-180.

63. Сторожаков Г.И. Патогенетические аспекты фиброгенеза при хронических заболеваниях печени / Г.И. Сторожаков Г.И., Ивков А.Н. // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол.- 2009. - № 2. - С. 3-10.

64. Фрейдлин И.С. Эндотелиальные клетки в качестве мишеней и продуцентов цитокинов Фрейдлин И.С., Шейкин Ю.А. // Медицинская иммунология.— 2001.— Т3. № 4.— С. 499—514.

65. Хазанов А.И. Алкогольные и вирусные циррозы печени у стационарных больных (1996-2005 гг.): распространенность и исходы / А.И. Хазанов, С.В. Плюснин, А.П. Васильев, А.И. Павлов, С.Г. Пехташев, С.В. Скворцов, А.Н. Бобров, А.Д. Онуфриевич // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол -2007. - №2. - С. 19-23.

66. Хазанов А.И. Итоги длительного изучения (1946-2005 гг.) циррозов печени у стационарных больных / А.И. Хазанов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2006. - № 2. - С. 11-18.

67. Хазанов А.И. Хроническая интоксикация алкоголем и заболевания печени / А.И. Хазанов, С.В. Плюснин, С.А. Белякин, А.П. Васильев, А.Н. Бобров, А.И. Павлов, С.Г. Пехташев. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. — 2009. — № 1. — С. 43-52.

68. Хафисова О. О. Влияние метформина на формирование устойчивого вирусологического ответа при проведении комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита с Пег-ИФНа2Ь и рибавирином у пациентов с исходной инсулинорезистентностью / О.О. Хафисова, Т.С. Поликарпова, Н.В. Мазурчик, П.П. Огурцов // Вестник РУДН. Сер. Медицина 2011, №2. С. 47-55.

69. Хомерики С.Г. Алкогольная болезнь печени: механизмы развития, морфологические проявления, дифференциальная диагностика и патогенетические подходы к терапии / С.Г. Хомерики, Н.М. Хомерики // Consilium medicum. Гастроэнтерология. 2012.-N 1.-С.27-34.

70. Хомерики С.Г. Клиническое значение прижизненного морфологического исследования печени / С.Г. Хомерики, Г.Н. Якимчук, Е.В. Голованова // Терапевтический архив. - 2011. - №4 (83). - С. 30-36.

71. Хронический вирусный гепатит // Под ред. В.В. Серова, З.Г. Апросиной. — М.:Медицина, 2002. — 384 с.

72. Шаповалов М.С. Диуретики в современной терапии отечно-асцитического синдрома у больных циррозом печени / Шаповалов М.С., Кравчук Ю.А., Маликов К.Н., Егоров Д.В. // Материалы итоговой конференции военно-научного общества слушателей и ординаторов I факультета. - СПб., ВМедА, 2008.-С. 217.

73. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчевыводящих путей: Практическое руководство. М.: Гэотар-Мед, 2002. - 864 с.

74. Школа здоровья. Алкогольная зависимость: руководство для врачей / Под ред. М.А. Винниковой. - М.: Гэотар-Медиа, 2013. - 192 с.

75. Щёкотова А. П. Моноцитарный хемотаттрактантный протеин-1, фагоцитоз, маркеры эндотелиальной дисфункции и фиброза при хроническом гепатите и циррозе печени / Щёкотова А. П., Щекотов В. В., Булатова И. А., Латышева С. Э., Ненашева О. Ю., Кривцов А. В., Ларионова Г. Г. // Современные проблемы науки и образования. № 5, 2011.

76. Экспресс-диагностика (скрининг) хронической алкогольной интоксикации у больных соматического профиля // Методическая рекомендация N 99/174. Министерство здравоохранения РФ, НИИ наркологии / Ред. В.С.Моисеев. - М.: 2003. - с. 8-10.

77. Яблонский В.Н. Пункционная биопсия печени под ультразвуковым контролем / Яблонский В.Н., Губкин С.В. // Военная медицина. - 2008. - №1.-С.103-108.

78. Ягода А.В. Молекулы адгезии: роль в прогнозировании течения цирроза печени / А.В. Ягода, П.В. Корой, Г.И. Гилязова, И.С. Мухорамова // Архивъ внутренней медицины № 3(17), 2014, с. 28-31.

79. Яковенко Э.П. Фиброз печени: механизмы развития и вопросы терапии / Э.П. Яковенко, А.В. Яковенко, А.Н. Иванов, Н.А. Агафонова, А.С. Прянишникова // Фарматека - 2011. - №12. - С. 1-6.

80. Abecasis R. Long-term efficacy of torsemide compared with frusemide in cirrhotic patients with ascites / Abecasis R., Guevara M., Miguez C., Cobas S., Terq R. // Scandinavian Journal of Gastroenterology 2000, Mar;36(3):309-313.

81. Adams D.H., Burra P., Hubscher S.G., Elias E., Newman W. Endothelial activation and circulating vascular adhesion molecules in alcoholic liver disease // Hepatology. 1994; 19: 588-594.

82. Afdhal N. H. Evaluation of liver fibrosis: a concise review / Afdhal N. H., Nunes D. // Am J Gastroenterol. 2004 Jun;99(6): 1160-1174.

83. Aird W. C. Endothelium as an organ system // Crit Care Med. 2004; 32 (5 Suppl): P271-279.

84. Albanis Е. Hepatic fibrosis: pathogenesis and principles of therapy / Albanis Е., Fridman S. // Clin. Liver Dis., 2001. -N 5. Vol. 2. - P. 315-334.

85. Alberti A. Natural history of hepatitis C / Alberti A., Chemello L., Benvegnu L. // J. Hepatol. 1999. V.31. P. 17-24.

86. Alcoholic Liver Disease. Johns Hopkins Medicine: Gastroenterology & Hepatology. Baltimore, MD: Johns Hopkins Hospital. 2010.

87. Anderson P, Cremona A, Paton A, Turner C, Wallace P. The risk of alcohol // Addiction. 1993 Nov;88(11):1493-508.

88. Arena U. Acute viral hepatitis increases liver stiffness values measured by transient elastography / Arena U., Vizzutti F., Corti G., Ambu S., Stasi C., Bresci S., Moscarella S., Boddi V., Petrarca A., Laffi G., Marra F., Pinzani M. // Hepatology. 2008 Feb;47(2):380-384.

89. Arena U. Liver stiffness is influenced by a standardized meal in patients with chronic hepatitis C virus at different stages of fibrotic evolution / Arena U., Lupsor Platon M., Stasi C., et al. // Hepatology 2013; 58:65-72.

90. Baranova A., Priyanka L., Birerdinc A., Younossi Z.M. Non-invasive markers for hepatic fibrosis // BMC Gastroenterology. 2011; 11: 91-105.

91. Barbanoj M.J., Lyseng-Williamson K.A. Torasemide prolonged release // Drugs 2009;69:1363-1372.

92. Bardou-Jacquet E, Legros L, Soro D, Latournerie M, Guillygomarc'h A, Le Lan C, Brissot P, Guyader D, Moirand R. Effect of alcohol consumption on liver stiffness measured by transient elastography // World J Gastroenterol 2013; 19: 516-522.

93. Bataller R. Liver fibrosis / Bataller R., Brenner D.A. // J. Clin. Invest. - 2005. - v. 115. - p. 209-218.

94. Bedossa P. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study Group / Bedossa P., Poynard T. // J Hepatol 2010; 24: 289—293.

95. Blanc F., Bioulac-Sage P., Balabaud C., Desmouliere A. Investigation of liver fibrosis in clinical practice // Hepatol. Res. — 2005. — Vol. 27.

96. Boeker K.H. Diagnostic potential of circulating TIMP-1 and MMP-2 as markers of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C / Boeker K.H., Haberkorn C.I., Michels D., Flemming P., Manns M.P., Lichtinghagen R. // Clin. Chim. Acta. - 2002. - v. 316. -p. 71-81.

97. Bolongnesi M. Noninvasive grading of the severity of portal hypertension in cirrhosis patients by echocolor Doppler / Bolongnesi M., Sacerdoti D., Merkel C et al. // Ultrasound Med Bio 2001;27:901-907.

98. Bosch J., Abraldes J.G., Fernandez M., Garcia-Pagan J.C. Hepatic endothelial dysfunction and abnormal an giogenesis: New targets in the treatment of portal hypertension. J. Hepatol. 2010; 53: 558-67.

99. Bravo A. Liver Biopsy / Bravo A. // N Eng J Med 2001; 344(7): 495-500.

100. Britomar. Monograph. Ferrer Internacional. 2011, 26 p.

101. Brunner G., von Bergmann K., Hacker W., von Mollendorff E. Comparison of diuretic effects and pharmacokinetics of torasemid and furosemid after a single oral dose in patients with hydropically decompensated cirrhosis of the liver. Arzt-Forsch // Drug Res 1998;38:176-179.

102. Brunt E.M. Nonalcoholic steatohepatitis: a proposal for grading and staging the histological lesions / Brunt E.M., Janney C.G., Di Bisceglie A.M., et al. // Am J Gastroenterol 1999;94:2467-2474

103. Canbay A. Apoptosis: the nexus of liver injury and fibrosis / Canbay A., Friedman S., Gores G. // J. Hepatology 2004; 39: 273-8.

104. Castera L. Non-invasive evaluation of liver fibrosis using transient elastography / Castera L., Forns X., Alberti A. // J Hepatol 2008;48:835-847.

105. Castera L. Noninvasive Assessment of Liver Fibrosis / Castera L. // Digestive Diseases 2015;33(4):498-503.

106. Castera L. Pitfalls of liver stiffness measurement: a 5-year prospective study of 13,369 examinations / Castera L., Foucher J., Bernard P.H., Carvalho F., Allaix D., Merrouche W., Couzigou P., Ledinghen V. // Hepatology 2010; 51: 828-835.

107. Castera L. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C / Castera L., Vergniol J., Foucher J. et al. // Gastroenterology. — 2005. — Vol. 128. — P. 343-350.

108. Ceni E. Pathogenesis of alcoholic liver disease: Role of oxidative metabolism / Ceni E., Mello T., Galli A. // World J Gastroenterol 2014 December 21; 20(47): 1775617772

109. Chang T.T. Long-term entecavir therapy results in the reversal of fibrosis/cirrhosis and continued histological improvement in patients with chronic hepatitis B / Chang T.T., Liaw Y.F., Wu S.S., Schiff E., Han K.H., Lai C.L., Safadi R., Lee S.S., Halota W., Goodman Z., Chi YC., Zhang H., Hindes R., Iloeje U., Beebe S., Kreter B. // Hepatology. 2010 Sep;52(3):886-93.

110. Chen-Hua Liu, Shih-Jer Hsu, Jou-Wei Lin et al. Noninvasive Diagnosis of Hepatic Fibrosis in Patients With Chronic Hepatitis C by Splenic Doppler Impedance Index // J Clin Gatstroener, 2007, 5:1199-1206.

111. Corpechot C. Assessment of biliary fibrosis by transient elastography in patients with PBC and PSC / Corpechot C., El Naggar A., Poujol-Robert A., et al. // Hepatology 2006;43:1118-1124

112. Corpechot, C., El Naggar, A., Poupon, R. Gender and liver: is the liver stiffness weaker in weaker sex? // Hepatology. 2006;44:513-514.

113. Curgunlu A., Vural P., Canbaz M., Erten N., Karan M.A., Tascioglu C. Plasma nitrate/nitrite and endothelin-1 in patients with liver cirrhosis // J. Clin. Lab. Anal. 2005; 19:177-181.

114. D'Ambrosio R. The diagnostic accuracy of Fibroscan for cirrhosis is influenced by liver morphometry in HCV patients with a sustained virological response / D'Ambrosio R., Aghemo A., Fraquelli M., Rumi M.G., Donato M.F., Paradis V., et al. // J Hepatol 2013;59:251-6.

115. Deuffic-Burban S, Babany G, Lonjon-Domanec I, et al. Impact of pegylated interferon and ribavirin on morbidity and mortality in patients with chronic hepatitis C and normal aminotransferases in France. Hepatology. 2009;50:1351-59.

116. Diehl A. Liver disease in alcohol abusers: clinical perspective / Diebl A. // Alcohol 2002; 27: 7-11.

117. Dietrich C.F. Current status and perspectives of elastography / Dietrich C.F., Cantisani V. // Eur J Radiol 2014; 83: 403-404

118. DiNicolantonio J.J. Should torsemide be the loop diuretic of choice in systolic heart failure? Future Cardiol 2012;8:707-728.

119. EASL (European Association for the Study of the Liver) clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. August 2010.

120. EASL clinical practical guidelines: management of alcoholic liver disease // J Hepatol. 2012 Aug;57(2):399-420.

121. EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. Journal of Hepatology 2015; 63:237-264.

122. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection // J Hepatol 2011;55:245-264.

123. Felker G. M., Diuretic Management in Heart Failure. Congest Heart Fail. 2010;16(4)(suppl 1):68-72.

124. Ferard C. Intermethod calibration of alanine aminotransferase (ALT) and gammaglutamyltransferase (GGT) results: application to FibroTest and ActiTest scores / Ferard C., Piton A., Messous D. et al. // Clin. Chem. Lab. Med. — 2006. — 44. — 400406.

125. Fiaccadori F. Torasemide versus furosemide in cirrhosis: a long-term, double-blind, randomized clinical study / Fiaccadori F., Pedretti G., Pasetti G., Pizzaferri P., Elia G. // Clin Invest 1993;71:7:579-584.

126. Fisher N.C., Neil D.A.H., Williams A., Adams D.H. Serum concentrations and peripheral secretion of the beta-chemokines monocyte chemoattractant protein 1 and macrophage inflammatory protein 1a in alcoholic liver disease // Gut. 1999; 45: 16-420.

127. Fisher N., Afford S., Adams D.H. Adhesion molecules and alcoholic liver disease // Hepato-Gastroenterol. 1996; 43:1113-1116.

128. Flisiak R. Plasma tissue inhibitor of metalloproteinases-1 and transforming growth factor beta 1-possible non-invasive biomarkers of hepatic fibrosis in patients with chronic B and C hepatitis. / Flisiak R., Maxwell P., Prokopowicz D., Timms P.M., Panasiuk A. // Hepatogastroenterology. - 2002. - v. 49. - p. 1369-1372.

129. Foucher J., Chanteloup E., Vergniol J. et all., Diagnosis of cirrhosis by transient elastography (FibroScan): a prospective study // Gut 2006;55:403-408.

130. Foucher J. Prevalence and factors associated with failure of liver stiffness measurement using FibroScan in a prospective study of 2114 examinations / Foucher J., Castera L., Bernard P.H., et al. // Eur J Gastroenterol Hepatol 2006;18:411-412.

131. Francoise D. Practices of Liver Biopsy in France: Results of Prospective Nationwide Survey / Francoise D. // J Hepatol 2011; 32 (6): 1403—1408.

132. Fraquelli M. Reproducibility of transient elastography in the evaluation of liver fibrosis in patients with chronic liver disease / Fraquelli M., Rigamonti C., Casazza G., Conte D., Donato M.F., Ronchi G., Colombo M. // Gut 2007; 56: 968-973.

133. Friedman S. Mechanisms of disease: mechanisms of hepatic fibrosis and therapeutic implications // Nat. Clin. Prac. Gastroenterol. Hepatol. 2004; 1: 98-105.

134. Friedrich-Rust M., Ong M.F., Martens S., et al. Performance of transient elastography for the staging of liver fibrosis: A meta-analysis // Gastroenterology 2008;134:960-974.

135. Ganne-Carrie N. Accuracy of liver stiffness measurement for the diagnosis of cirrhosis in patients with chronic liver diseases / Ganne-Carrie N., Ziol M., de Ledinghen V., Douvin C., Marcellin P., Castera L, et al. // Hepatology 2006;44:1511-1517.

136. Gennisson J.L. Ultrasound elastography: principles and techniques / Gennisson J.L., Deffieux T., Fink M., Tanter M. // Diagn Interv Imaging 2013; 94: 487-495.

137. Gerbes A., Bertheau-Reitha U., Falkner C., Junqst D., Paumqartner G. Advantages of the new loop diuretic torasemide over furosemide in patients with cirrhosis and ascites. A randomized, double blind cross-over trial // J Hepatol 1993;17:3:353-358.

138. Ghany M. Assessment of liver fibrosis: palpate, poke or pulse? / Ghany M., Doo E. // Hepatology.— 2005. — Vol. 42, № 4. — P. 759-761.

139. Global status report on alcohol and health. 2014.

140. Gonfalves A. Alcohol consumption and risk of heart failure: the Atherosclerosis Risk in Communities Study / Gonfalves A., Claggett B., Jhund P., Rosamond W., Deswal A., Aguilar D., Shah A., Cheng S., Solomon S. // European Heart Journal, jan.2015.

141. Gropper S., Albet C., Guglietta A. Gich I, Barbanoj M.J. Single-dose, randomized, cross-over, bioavailability pilot clinical trial of torasemide immediate release compared to a new prolonged release formulation of torasemide [abstract], Basic Clin. Pharmacol. Toxicol 2006;Vol. 99 (Suppl. 1), 48.

142. Hepatology: Textbook and Atlas. 3d edition. E. Kuntz, H.-D.Kuntz, Springer Science & Business Media, 2009 r., c. 937; liver biopsy.

143. Hui C.-P. A comparison in the progression of liver fibrosis in chronic hepatitis between persistanly normal and elevated transaminase / Hui C.-P., Belaye T., Montegrand K., Wright T.L. // J. Hepatol. 2003. V. 38. P. 511-517.

144. Higuchi H, Gores GJ. Mechanisms of liver injury: an overview // Current Molecular Medicine 2003; 3: 483-90.

145. Hirayama C. Serum type IV collagen in various liver diseases in comparison with serum 7S collagen, laminin, and type III procollagen peptide / Hirayama C., Suzuki H., Takada A., Fujisawa K., Tanikawa K., Igarashi S. // J. Gastroenterol. 1996; 31: 242-248.

146. Huang Z., Chen X., Zhao Q., Zheng Y, Peng L., Gao Z. et al. An albumin, collagen IV, and longitudinal diameter of spleen scoring system superior to APRI for assessing liver fibrosis in chronic hepatitis B patients // Int. J. Infec. Dis. 2015; 31: 18-22.

147. Huang YS., Wu JC., Chang FY, Lee SD. Interleukin-8 and alcoholic liver disease. Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei). 1999 Jul;62(7):395-401.

148. International Ascites Club, ICA, 1996.

149. Iwakiri Y Endothelial dysfunction in the regulation of cirrhosis and portal hypertension // Liver Int. 2012; 32: 199-213.

150. Jung M.K. Comparison of transient elastography and hepatic fibrosis assessed by histology in chronic liver disease / Jung M.K., Cho H.J., Lee H.C., Park K.S., Seo E.H., Jeon S.W., Cho C.M., Tak W.Y, Kim S.K., Choi YH., Kweon YO. // Korean J Gastroenterol. 2008 Apr;51(4):241-247.

151. Johansen JS Serum YKL-40 is increased in patients with hepatic fibrosis / Johansen JS, Christoffersen P, M0ller S, Price PA, Henriksen JH, Garbarsch C. // J Hepatol 2000;32:911 - 920.

152. Kanda H MCP-1 contributes to macrophage infiltration into adipose tissue, insulin resistance, and hepatic steatosis in obesity / Kanda H, Tateya S, Tamori Y, Kotani K,

Hiasa K, Kitazawa R, Kitazawa S, Miyachi H, Maeda S, Egashira K, Kasuga M // J Clin Invest. 2006 Jun; 116(6):1494-505.

153. Kanzler S. Prediction of progressive liver fibrosis in hepatitis C infection by serum and tissue levels of transforming growth factor-beta. / Kanzler S., Baumann M., Schirmacher P., et al. // J. Viral Hepat. - 2001. - v. 8. - p. 430-437.

154. Kawaratani H., Tsujimoto T., Douhara A., Takaya H., Moriya K., Namisaki T., et al. The effect of inflammatory cytokines in alcoholic liver disease // Mediators of inflammation. 2013; 2013: 1-10.

155. Kim S.U. What are 'true normal' liver stiffness values using FibroScan?: a prospective study in healthy living liver and kidney donors in South Korea / Kim S.U., Choi G.H., Han W.K., Kim B.K., Park J.Y., Kim D.Y, Choi J.S., Yang S.C., Choi E.H., Ahn S.H., Han K.H., Chon C.Y // Liver Int. 2010 Feb;30(2):268-74.

156. Khoruts A., Stahnke L., McClain C. J., Logan G., Allen J. I. Circulating tumor necrosis factor, interleukin-1 and interleukin-6 concentrations in chronic alcoholic patients. Hepatology 1991;13:267-276.

157. Kinoshita J., Fushida S., Harada S., Makino I., Nakamura K., Oyama K., et al. Type IV collagen levels are elevated in the serum of patients with peritoneal dissemination of gastric cancer // Oncology Letters. 2010; 1: 989-994.

158. Knauf H., Mutschler E. Liver cirrhosis with ascites: pathogenesis of resistance to diuretics and long-term efficacy and safety of torasemide // Cardiology 1994;84 Suppl 2:87-98.

159. Lackner C. Comparison and validation of simple noninvasive tests for prediction of fibrosis in chronic hepatitis C / Lackner C., Struber G., Liegl B., Leibl S., Ofner P., Bankuti C., et al. // Hepatology 2005;41:1376-1382.

160. Lars M0Üer Возможно ли употреблять алкоголь без вреда для моего здоровья: вопросы и ответы / интернет ресурс: euro.who.int/ru/health-topics/disease-prevention/alcohol-use/data-and-statistics/q-and-a-how-can-i-drink-alcohol-safely.

161. Lau DT, Kleiner DE, Park Y, Di Bisceglie AM, Hoofnagle JH. Resolution of chronic delta hepatitis after 12 years of interferon alfa therapy. Gastroenterology 1999; 117: 1229-33.

162. Ledinghen V. New FibroScan probe for obese patients: A pilot study of feasibility

л

and performances in patients with BMI >= 30kg/m / Ledinghen V., Fournier C., Miette V., et al. // J Hepatol 2009;50(Suppl 1):S359. (Abst)

163. Ledinghen V. Transient elastography (FibroScan) / Ledinghen V., Vergniol J. // Gastroenterol Clin Bio 2008;32:58-67.

164. Lefkowitch J.H. Morphology of alcoholic liver disease / Lefkowitch J.H. // Clin Liver Dis 2005; 9: 37-53.

165. Leroy V. Circulating matrix metalloproteinases 1, 2, 9 and their inhibitors TIMP-1 and TIMP-2 as serum markers of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C: comparison with PIIINP and hyaluronic acid / Leroy V., Monier F., Bottari S. et al. // Am. J. Gastroenterol. - 2004. -v. 99. - p. 271-279.

166. Li J., Rosman A.S., Leo M.A., Nagai Y, Lieber C.S. Tissue inhibitor of metalloproteinase is increased in the serum of precirrhotic and cirrhotic alcoholic patients and can serve as a marker of fibrosis // Hepatology. 1994; 19: 1418-1423.

167. Maillard M., Sorrell M., 2008

168. Mandrekar P. An essential role for MCP-1 in alcoholic liver injury: regulation of pro-inflammatory cytokines and hepatic steatosis / Mandrekar P., Ambade A., Lim A., Szabo G., Catalano D. // Hepatology 2011 December ; 54(6): 2185-2197.

169. Marcellin P. Noninvasive assessment of liver biopsy by stiffness measurement in patient with chronic hepatitis B / Marcellin P., Ziol M., Bedossa P. et al. // Liver Int.-2009.-Vol. 29.-P242-247.

170. Marelli A., Bodini P., Reggiani A., Quinzani M., Dizioli P., Tonghini L. Comparison between torasemide and furosemide in the treatment of ascites in cirrhotic patients // Minerva Med 1997;88(3): 109-115.

171. Masuzaki R., Tateishi R., Yoshida H., Goto E., Sato T., Ohki T., et al. Prospective risk assessment for hepatocellular carcinoma development in patients with chronic hepatitis C by transient elastography // Hepatology 2009;49:1954-1961.

172. McCla in C.J., Song Z., Barve S.S., Hill D.B., Deaciuc I. Recent advances in alcohol liver disease. VI. Dysregulated cytokine metabolism in alcoholic liver disease // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2004; 287:497-502.

173. McHutchison J.G., Blatt L.M., de Medina M., Craig J.R., Conrad A., Schiff E.R., Tong M.J. Measurement of serum hyaluronic acid in patients with chronic hepatitis C and its relationship to liver histology. Consensus Interferon Study Group // J. Gastroenterol. Hepatol.-2000.- v. 15.- p. 945-951.

174. Mello T., Ceni E., Surrenti C., Galli A.. Alcohol induced hepatic fibrosis: role of acetaldehyde. Mol Aspects Med 2008; 29: 17-21.

175. Millonig G. Extrahepatic cholestasis increases liver stiffness (FibroScan) irrespective of fibrosis / Millonig G., Reimann F.M., Friedrich S., Fonouni H., Mehrabi A., Buchler M. W., H. Karl Seitz, S. Mueller // Hepatology 2008;48:1718-1723.

176. Millonig G. Liver stiffness is directly influenced by central venous pressure / Millonig G., Friedrich S., Adolf S., et al. // J Hepatol 2010;52:206-210.

177. Moore K.P., Aithal G.P. Guidelines on the management of ascites in cirrhosis // Gut 2006, Oct; 55(Suppl 6):1-12.

178. Moshage H., Casini A., Lieber C.S. Acetaldehyde selectively stimulates collagen production in cultured rat liver fat-storing cells but not in hepatocytes. Hepatology 1990; 12: 511-518

179. Myers R.P. Biochemical markers of liver fibrosis: a comparison with historical features in patients with chronic hepatitis C / Myers R.P., Ratziu V., Imbert-Bismut F., Charlotte F., Poynard T.; MULTIVIRC Group. // Am J Gastroenterol. 2002 Sep;97(9):2419-2425.

180. Mueller S. Non-invasive diagnosis of alcoholic liver disease / Mueller S., Seitz H.K., Rausch V. // World J Gastroenterol. 2014 Oct 28;20(40): 14626-14641.

181. Nguyen-Khac E. Assessment of asymptomatic liver fibrosis in alcoholic patients using fibroscan: prospective comparison with seven non-invasive laboratory tests / Nguyen-Khac E., Chatelain D., Tramier B., Decrombecque C., Robert B., Joly J.P., Brevet M., Grignon P., Lion S., Le Page L., Dupas J.L. // Aliment Pharmacol Ther 2008; 28: 1188-1198.

182. Ngo Y FibroTest and ActiTest accurately predict risk of liver decompensation and death in patients with chronic hepatitis B / Ngo Y., Benhamou Y., Munteanu M., et al. // Hepatology 2007;46:637A.

183. Nqjgaard C. Serum levels of YKL-40 and PIIINP as prognostic markers in patients with alcoholic liver disease / Nqjgaard C., Johansen J.S., Christensen E., Skovgaard L.T., Price P.A., Becker U. // J. Hepatol. - 2003. - v. 39. - p. 179-186.

184. Niemela O., Juvonen T., Pakkila S. Immunohistochemical demonstration of acetaldehyde modified epitopes in human liver after alcohol consumption // J. Clin. In vest. 1991; 87: 1367-1374.

185. Parés A. Serum hyaluronate reflects hepatic fibrogenesis in alcoholic liver disease and is useful as a marker of fibrosis / Parés A., Deulofeu R., Giménez A., Caballería L.,

Bruguera M., Caballeria J., Ballesta A.M., Rodés J. // Hepatology. - 1996. - v. 24. - p. 1399-1403.

186. Pavlov C.S. Transient elastography for diagnosis of stages of hepatic fibrosis and cirrhosis in people with alcoholic liver disease / Pavlov C.S., Casazza G., Nikolova D., Tsochatzis E., Burroughs A.K., Ivashkin V.T., et al. // Cochrane Database Syst Rev 2015;1:CD010542.

187. Pinzani M. Non-invasive evaluation of hepatic fibrosis: don't count your chickens before they're hatched / Pinzani M. // Gut 2006;55:310-312.

188. Poynard T. Biochemical markers of liver fibrosis in patients infected by hepatitis C virus: longitudinal validation in a randomized trial / Poynard T., Imbert-Bismut F., Ratziu V. et al. // J. Viral. Hep. — 2002. — Vol. 9. — P. 128-133.

189. Poynard T. Meta-analyses of Fibrotest diagnostic value in chronic liver disease / Poynard T., Morra R., Halfon P., Castera L., Ratziu V., Imbert Bismut F., et al. // BMC Gastroenterol 2007;7:40.

190. Poynard T. Prospective analysis of discordant results between biochemical markers and biopsy in patients with chronic hepatitis C / Poynard T., Munteanu M., Imbert-Bismut F., Charlotte F., Thabut D., Le Calvez S., et al. // Clin Chem 2004;10:10.

191. Poynard T. Appropriateness of liver biopsy / Poynard T., Ratziu V., Bedossa P. // J Gastroenterol 2009; 14:543-548.

192. Poynard T. A prospective assessment of the inter-laboratory variability of biochemical markers of fibrosis (FibroTest) and activity (ActiTest) in patients with chronic liver disease // Comp Hep 2008; 2: 3-7.

193. Poynard T. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR and DOSVIRG group / Poynard T., Bedossa P., Opolon P. // Lancet. — 1997. — V. 349. — P. 825-832.

194. Poynard T. Rates and risk factors of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C / Poynard T., Ratziu V., Charlotte F., Goodman Z., McHutchison J., Albrecht J. // J Hepatol. 2001. Vol. 34. P. 730—739.

195. Poynard T. Viral Hepatitis, Third Edition. Chapter 31. Progression of Fibrosis / T. Poynard, V. Ratziu, Y Benhamou, D. Thabut, J. Moussalli/ Wiley Online Library

196. Purohit V., Gao G., Song B.J. Molecularmechanisms of alcoholic fatty liver // Alcohol. Clin. Exp. Res. 2009; 33: 191-205.

197. Recklies AD The chitinase 3-like protein human cartilage glycoprotein 39 (HC-gp39) stimulates proliferation of human connective-tissue cells and activates both extracellular signal-regulated kinase- and protein kinase B-mediated signaling pathways / Recklies AD, White C, Ling H. // Biochem J 2002;365:119-126.

198. Rehm J. Global burden of disease and injury and economic cost attributable to alcohol use and alcohol-use disorders / Rehm J., Mathers C., Popova S., Thavorncharoensap M., Teerawattananon Y, Patra J. // Lancet. 2009 Jun 27;373(9682):2223-2233.

199. Reiberger T., Ferlitsch A., Payer B.A., Mandorfer M., Heinisch B.B., Hayden H., Lammert F., Trauner M., Peck-Radosavljevic M., Vogelsang H. Non-selective betablocker therapy decreases intestinal permeability and serum levels of LBP and IL-6 in patients with cirrhosis. J. Hepatol. 2013, 58, 911-921.

200. Roulot D., Czernichow S., Le Clesiau H., Costes J.-L., Vergnaud A.-C., Beaugrand M. Liver stiffness values in apparently healthy subjects: Influence of gender and metabolic syndrome // J Hepatol. 2008;48:606-613.

201. Roulot D. Transient elastography as a screening tool for liver fibrosis and cirrhosis in a community-based population aged over 45 years / Roulot D., Costes JL, Buyck JF, Warzocha U, Gambier N, Czernichow S, Le Clesiau H, Beaugrand M. // Gut. 2011 Jul; 60(7):977-84.

202. Sagir A., Erhardt A., Schmitt M., Häussinger D. Transient elastography is unreliable for detection of cirrhosis in patients with acute liver damage // Hepatology. 2008 Feb;47(2):592-595.

203. Sandford N.L., Walsh P., Matis C. et al. Is ultrasonography useful in the liver assessment of diffuse parenchymal liver disease? // Gastroenterology 1985;89:186-191.

204. Sandrin L. Transient elastography: a new non-invasive method for assessment of hepatic fibrosis / Sandrin L., Fourquet B., Hasquenoph J.M. // Ultrasound Med Biol 2003;29:1705-1713.

205. Sato M. Hepatic stellate cells: unique characteristics in cell biology and phenotype / Sato M., Suzuki S., Senoo H. // Cell Struct Funct 2003; 28: 105-12.

206. Schiavon L., Narciso-Schiavon J., de CarvalhoFilho R. J. Non-invasive diagnosis of liver fibrosis in chronic hepatitis C. World J Gastroenterol 2014; 20(11):2854-66.

207. Schiff ER, Heathcote EJ, Dienstag JL, Hann H-W, Woessner M, Brown NA. et al. Improvements in liver histology and cirrhosis with extended lamivudin therapy (abstract). Hepatology 2000; 32: 296a.

208. Sebastiani et al., SAFE biopsy: a validated method for large-scale staging of liver fibroses in chronic hepatitis C // Hepatology 2009;49:1821.

209. Shaheen A.A. Diagnostic accuracy of the aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index for the prediction of hepatitis C-related fibrosis: a systematic review / Shaheen A.A., Myers R.P. // Hepatology 2007;46:912-921.

210. Sharma S et al . Non-invasive diagnosis of cirrhosis. World J Gastroenterol 2014 December 7; 20(45): 16820-16830.

211. Shiratori Y, Imazeki F, Moriyama M, Yano M, Arakawa Y, Yokosuka O. et al. Histologic improvement of fibrosis in patients with hepatitis C who have sustained response to interferon therapy. Ann Intern Med. 2000; 132: 517-24.

212. Soresi M. Non invasive tools for the diagnosis of liver cirrhosis / Soresi M., Giannitrapani L., Cervello M., Licata A., Montalto G. // World J Gastroenterol 2014 December 28; 20(48): 18131-18150.

213. Talley NJ, Roth A, Woods J, Hench V. Diagnostic value of liver biopsy in alcoholic liver disease // J Clin Gastroenterol 1988; 10: 647-50.

214. Tobkes AI, Nord HJ. Liver biopsy: review of methodology and complication. Digetion. 1995;13:267.

215. Tran A., Hastier P., Barjoan E.M. et al. Non invasive prediction of severe fibrosis in patients alcoholic liver disease // Gastroenterol Clin Biol. 2000. - №24. - P. 626-630.

216. Tung K.H., Huang Y.S., Yang K.C., Perng, C.L., Lin H.C., Lee S.D. Serum interleukin-12 levels in alcoholic liver disease. J. Chin. Med. Assoc. 2010, 73, 67-71.

217. Vergniol J. Noninvasive tests for fibrosis and liver stiffness predict 5-year outcomes of patients with chronic hepatitis C / Vergniol J., Foucher J., Terrebonne E., Bernard P.H., Bail B., Merrouche W., et al. // Gastroenterology 2011;140:1970-1979.

218. Vizzutti F. Elastography for the non-invasive assessment of liver disease: limitations and future developments / Vizzutti F., Arena U., Marra F., et al. // Gut. 2009;58:157-160.

219. WHO, European Status Report on Alcohol and Health 2010. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2010.

220. Wong G.L. Clinical factors associated with liver stiffness in hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B patients / Wong G.L., Wong V.W., Choi P.C., et al. // Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7:227-233.

221. Wong V.W. Diagnosis of fibrosis and cirrhosis using liver stiffness measurement in nonalcoholic fatty liver disease / Wong V.W., Vergniol J., Wong G.L., et al. // Hepatology 2009;51:454-462.

222. Wong V.W. Transient elastography / Wong V.W., Chan H.L. // J Gastroenterol Hepatol 2010; 25: 1726-1731.

223. Wynn T.A. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis // J. Pathol. 2008; 214: 199-210.

224. Wu J., Zern M.A. Hepatic stellate cells: a target for the treatment of liver fibrosis // J Gastroenterol. 2000. - 35 (9). - P.665-672.

225. Yang L, Froio RM, Sciuto TE, Dvorak AM, Alon R, Luscinskas FW ICAM-1 regulates neutrophil adhesion and transcellular migration of TNF-alpha-activated vascular endothelium under flow. Blood, 2005 106 (2): 584-592.

226. Yin M., Talwalkar J.A., Glaser K.J., et al. Assessment of hepatic fibrosis with magnetic resonance elastography // Clin Gastroenterol Hepatol. 2007 Oct;5(10):1207-1213.

227. Yip WW. Alcoholic liver disease / Yip W.W. // Semin Diagn Pathol 2007; 23:14960.

228. Zago P., Moreira F.P, Jansen K., Lhullier A. C, da Silva R. A, et al. (2016) Alcohol Use Disorder and Inflammatory Cytokines in a Population Sample of Young Adults. J Alcohol Drug Depend 4: 236.

229. Zhou W.-C. Pathogenesis of liver cirrhosis / Zhou W.-C., Zhang Q.-B., Qiao L. // World J. Gastroenterol. - 2014. - v. 20. - p. 7312-7324.

230. Ziol M. Non-invasive assessment of liver fibrosis by stiffness measurement: a prospective multicentre study in patients with chronic hepatitis C / Ziol M., Handra-Luca A., Kettaneh A. et al. // Hepatology. — 2005. — Vol. 41, № 1. — P. 48-54.

231. Yang L, Froio RM, Sciuto TE, Dvorak AM, Alon R, Luscinskas FW ICAM-1 regulates neutrophil adhesion and transcellular migration of TNF-alpha-activated vascular endothelium under flow. Blood, 2005 106 (2): 584-592.