Клиническое значение метаболитов оксида азота при бронхиальной астме у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Козырицкая, Дарья Владимировна

• Козырицкая, Дарья Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Козырицкая, Дарья Владимировна

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО

ВОСПАЛЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Актуальность проблемы, распространённость атопических заболеваний у детей, определения бронхиальной астмы, ^ аллергического ринита, атопического дерматита.

1.2. Основы патогенеза БА, механизмы формирования аллергического воспаления.

1.2.1. Наследственность и факторы окружающей среды.

1.2.2. Механизмы формирования аллергического воспаления.

1.3. Биологические маркеры атопического воспаления.

1.3.1. Уровень нитритов в дыхательном конденсате как маркер 27 аллергического воспаления.

1.3.2. Роль эозинофилов в формировании и поддержании 31 аллергического воспаления.

1.3.3. Роль иммуноглобулина класса Е в формировании и 33 поддержании аллергического воспаления.

1.3.4. Роль бронхиальной гиперреактивности в формировании и 33 поддержании аллергического воспаления.

1.3.5. Механизмы обратимой обструкции дыхательных путей.

1.4. Эффективность базисной терапии бронхиальной астмы в 36 аспекте контроля воспаления.

ГЛАВА II. КЛИНИЧЕСКИЕ ГРУППЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика клинических групп.

2.2. Исследование динамики биологических маркеров атопического воспаления у детей с первыми эпизодами бронхообструкции, ^ аллергического дерматита и атопического дерматита.

2.3. Исследование динамики биологических маркеров атопического воспаления у детей больных бронхиальной астмой, атопическим дерматитом и аллергическим ринитом на фоне базисной противовоспалительной терапии.

2.4. Методы исследования.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОСПЕКТИВНОГО НАБЛЮДЕНИЯ ЗА ДЕТЬМИ С ПЕРВЫМИ ЭПИЗОДАМИ БРОНХООБСТРУКЦИИ, АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА И АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА.

3.1. Результаты проспективного наблюдения за детьми с первыми 58 эпизодами бронхообструкции.

3.1.1. Клиническая характеристика детей с первыми эпизодами 58 бронхообструкции.

3.1.2. Динамика клинико-функциональных показателей у детей с 61 первыми эпизодами бронхообструкции.

3.2. Результаты проспективного наблюдения за детьми с первыми 63 эпизодами атопического дерматита.

3.2.1. Клиническая характеристика детей с первыми эпизодами 63 атопического дерматита.

3.2.2. Динамика клинико-функциональных показателей у детей с 64 первыми эпизодами атопического дерматита.

3.3. Результаты проспективного наблюдения за детьми с первыми 67 эпизодами аллергического ринита.

3.3.1. Клиническая характеристика детей с первыми эпизодами 67 аллергического ринита

3.3.2. Динамика клинико-функциональных показателей у детей с 69 первыми эпизодами аллергического ринита.

3.4. Клиническая характеристика детей контрольной группы 71 (младший возраст).

ГЛАВА IV. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОСПЕКТИВНОГО НАБЛЮДЕНИЯ ЗА ДЕТЬМИ БОЛЬНЫМИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ, АТОПИЧЕСКИМ ДЕРМАТИТОМ НА ФОНЕ СТАНДАРТНОЙ БАЗИСНОЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ.

4.1. Результаты проспективного наблюдения больных бронхиальной 73 астмой (старшая возрастная группа).

4.1.1. Исходная клинико-функциональная характеристика больных 73 бронхиальной астмой, включённых в исследование.

4.1.2. Динамика клинико-функциональных показателей у детей с бронхиальной астмой на фоне базисной противовоспалительной ^ терапии.

4.2. Результаты проспективного наблюдения за пациентами с атопическим дерматитом (старшая возрастная группа).

4.2.1. Клиническая характеристика больных атопическим 88 дерматитом.

4.2.2. Динамика клинико-функциональных показателей у детей с 93 атопическим дерматитом на фоне противовоспалительной терапии.

4.3. Результаты проспективного наблюдения больных аллергическим 97 ринитом (старшая возрастная группа).

4.3.1. Клиническая характеристика больных аллергическим ринитом

4.3.2. Динамика клинико-функциональных показателей у детей с 101 аллергическим ринитом на фоне противовоспалительной терапии.

4.4. Клиническая характеристика детей контрольной группы 105 (старший возраст).

ГЛАВА V. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОСПЕКТИВНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ДИНАМИКИ БИОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ.

5.1. Динамика провоспалительных маркеров у детей с первыми эпизодами бронхообструкции, атопического дерматита и ^^ аллергического ринита.

5.1.1. Результаты проспективного наблюдения за детьми с первыми эпизодами бронхообструкции, атопического дерматита и ^^ аллергического ринита.

5.1.2. Уровень нитритов дыхательного конденсата как маркер аллергического воспаления и предиктор развития бронхиальной ^ астмы.

5.2. Динамика биологических маркеров аллергического воспаления у детей больных бронхиальной астмой, атопическим дерматитом и аллергическим ринитом на фоне стандартной противовоспалительной базисной терапии.

5.2.1. Динамика провоспалительных маркеров аллергического воспаления у детей больных бронхиальной астмой на фоне долговременной противовоспалительной базисной терапии.

5.2.2. Динамика провоспалительных маркеров у больных атопическим дерматитом и аллергическим ринитом на фоне противовоспалительной терапии.

ГЛАВА VI. ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение метаболитов оксида азота при бронхиальной астме у детей»

Актуальность проблемы

В связи с постоянным ростом числа аллергических заболеваний во всем мире интерес к проблеме их выявления не ослабевает. Бронхиальная астма - одна из важных медико-социальных проблем. Ее актуальность определяется тем, что в последние годы во всем мире отмечается тенденция к росту заболеваемости бронхиальной астмой (БА) и ее более тяжелому течению, в том числе и у детей [9]. В связи с этим исследование патогенетических основ болезни, а значит, и совершенствование методов диагностики и лечения, являются важнейшими задачами современной медицины. По данным эпидемиологических исследований, проведенных в различных климато-географических регионах России, распространенность атопических болезней колеблется от 7,3% до 34% и в среднем составляет 16,5%. [2, 10, 41]. Рост аллергопатологии связан с ухудшением экологии и повышением социального уровня жизни населения (гигиеническая гипотеза): при повышении уровня жизни населения происходит ослабление противоинфекционного иммунитета (ТЫ-клеточный иммунный ответ) и усиление ТЬ2-клеточного иммунного ответа, характерного для аллергических заболеваний. За последнее десятилетие в изучении бронхиальной астмы достигнуто много: созданы специальные документы, национальные программы по ведению больных с бронхиальной астмой, атопическим дерматитом, аллергическим ринитом, которые практически ежегодно пересматриваются и дополняются. Это связано с тем, что сегодня остаются открытыми важные вопросы, касающиеся диагностики и лечения аллергических заболеваний.

Одной из проблем является ранняя диагностика атопических заболеваний у детей и поскольку дебют этой патологии чаще всего приходится на ранний возраст, когда невозможно провести весь объем специфического обследования, то в этих случаях диагноз основывается на данных семейного, аллергологического анамнезов, характерных клинических симптомов болезни и результатах динамического наблюдения за течением заболевания. Как правило, этого бывает недостаточно для ранней постановки диагноза и своевременного назначения терапии, поэтому актуальным является поиск и изучение дополнительных, более чувствительных и специфичных биологических маркеров атопических заболеваний.

По определению Национальной медицинской библиотеки США (1996), биологические маркеры - это количественно определяемые биологические параметры, которые как индикаторы определяют здоровье, риск заболевания, эффекты окружающей среды, диагностику заболевания, метаболические процессы, эпидемиологию и т.д. Применительно к бронхиальной астме таковыми являются морфологические и функциональные изменения эозинофилов, уровень нитритов (метаболит оксида азота) в конденсате выдыхаемого воздуха и бронхиальная гиперреактивность [24, 31, 43, 52, 55, 56, 68, 133]. Однако, каждый из них имеет разную чувствительность и специфичность, с чем связано ограничение использования некоторых из них в клинической практике уже сегодня.

Изучение биологических маркеров аллергического воспаления с точки зрения их специфичности к отдельным нозологиям может быть полезным для ранней диагностики аллергических болезней. Кроме того, необходимо установить насколько чувствительными показателями активности аллергического воспаления являются данные маркеры. Поэтому при разных аллергических заболеваниях актуальным является изучение уровня биологических маркеров на фоне стандартной противовоспалительной терапии.

Другой проблемой современной пульмонологии является оценка эффективности долговременной терапии БА, которая, согласно современным разрешительным документам, проводится с использованием ингаляционных кортикостероидов [вША, 2006]

В целом, исследование продукции нитритов, их взаимосвязи с другими патогенетическими признаками болезни, а также определение места нитритов в диагностике астмы, имеет важное значение для понимания патогенеза заболевания и представляет научный и практический интерес.

Цель

Установить наиболее значимые биологические и клинико — прогностические параметры в ранней диагностике и оценке эффективности долговременной базисной терапии бронхиальной астмы у детей.

Задачи

1. Оценить содержание нитритов в дыхательном конденсате, количество эозинофилов в периферической крови, в мазках - отпечатках со слизистой носа, уровень сывороточного ^Е у детей с первым эпизодом бронхообструкции, аллергического ринита и атопического дерматита.

2. Установить чувствительность и специфичность изучаемых биологических маркеров, как предикторов развития бронхиальной астмы в группе риска (дети с первыми эпизодами бронхообструкции, аллергического ринита и атопического дерматита).

3. Оценить содержание нитритов в дыхательном конденсате, функцию внешнего дыхания, бронхиальную гиперреактивность, количество эозинофилов в периферической крови, в мазках — отпечатках со слизистой носа, уровень сывороточного 1§Е и провести кожное аллерготестирование у детей, больных бронхиальной астмой, аллергическим ринитом и атопическим дерматитом.

4. Проанализировать динамику уровня биологических маркеров на фоне противовоспалительной терапии для оценки активности текущего аллергического воспаления при различных аллергических заболеваниях.

5. Установить роль нитритов в дыхательном конденсате как дополнительных критериев контроля при долговременной базисной терапии бронхиальной астмы.

Научная новизна

Впервые в рамках когортного исследования показана роль нитритов в дыхательном конденсате, как предиктора развития бронхиальной астмы в группе риска младшего возраста (дети с первыми эпизодами бронхообструкции, аллергического ринита и атопического дерматита). Приоритетными являются данные о том, что уровень нитритов выше 7 ммоль/л в конденсате выдыхаемого воздуха детей младшего возраста является кандидатом на роль биологического предиктора развития бронхиальной астмы в группах риска, что может быть использовано в ранней диагностике бронхиальной астме. Чувствительность теста у пациентов с первыми эпизодами бронхообструкции, атопического дерматита и аллергического ринита составила 64,7%, специфичность - 75%.

Расширены представления о роли метаболитов оксида азота в развитии и поддержании аллергического воспаления в дыхательных путях у больных бронхиальной астмой, аллергическим ринитом и атопическим дерматитом. Зарегистрирован более высокий уровень нитритов в дыхательном конденсате у больных бронхиальной астмой, в сравнении с больными атопическим дерматитом и аллергическим ринитом. Установлена ассоциация повышенной продукции нитритов в дыхательных путях с такими провоспалительными маркерами аллергического воспаления как уровень бронхиальной гиперреактивности, содержание эозинофилов в мазках — отпечатках со слизистой носа, ОФВ1 и частотой симптомов бронхиальной астмы.

Приоритетными являются данные о том, что использование уровня нитритов в дыхательном конденсате, как дополнительного критерия контроля бронхиальной астмы на фоне долговременной базисной терапии у детей, позволят повысить эффективность лечения больных бронхиальной астмой и качество контроля воспаления.

Практическая значимость

Определение нитритов в дыхательном конденсате может быть использовано как дополнительный, объективный критерий диагностики бронхиальной астмы у детей даже при первых эпизодах бронхообструкции, аллергического ринита и атопического дерматита.

Оценка уровня нитритов дыхательного конденсата, как критерия диагностики и мониторинга текущего аллергического воспаления при бронхиальной астме, способствует точной верификации периода болезни, активности воспалительного процесса при астме, что является необходимым для выбора программного лечения и определения сроков базисной терапии данного заболевания.

Внедрение

Полученные результаты используются в работе отделения клинической иммунологии и аллергологии ОГУЗ «Областная детская больница» г.Томска, областного "Астма-центра" ОГУЗ «ОДБ» и на базе отделения клинической иммунологии и аллергологии городской больницы №4 г. Новокузнецка. Материалы проведенных исследований используются в учебном процессе на кафедре факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета для студентов педиатрического, лечебного и медико-биологического факультетов и в рамках цикла ФУВ «детская аллергология и иммунология» для интернов и ординаторов-педиатров.

Положения, выносимые на защиту

1. Уровень нитритов выше 7 ммоль/л в конденсате выдыхаемого воздуха детей дошкольного возраста является кандидатом на роль биологического предиктора развития бронхиальной астмы в группах

12 риска и может использоваться для ранней диагностики бронхиальной астмы. Чувствительность теста у пациентов с первыми эпизодами бронхообструкции, атопического дерматита и аллергического ринита составляет 64,7%, специфичность - 75%.

2. Продукция нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха повышена при атопических заболеваниях у детей (бронхиальная астма, аллергический ринит, атопический дерматит) в разной степени, причем у больных бронхиальной астмой средний уровень нитритов выше, а при атопическом дерматите - ниже в сравнении с аллергическим ринитом. Измерение уровня нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха является дополнительным биологическим маркером оценки эффективности контроля бронхиальной астмы при долговременной базисной противовоспалительной терапии у детей. Его использование в дополнение к существующим клинико-функциональным инструментам оценки эффективности лечения позволяет улучшить контроль бронхиальной астмы путем формулировки целей лечения, ориентированных на подавление воспаления.

Апробация

Материалы диссертации доложены и обсуждены на XIV Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), V международном конгрессе молодых учёных и специалистов «Науки о человеке» (Томск,

2005), VI международном конгрессе молодых учёных и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2006), V межрегиональной научно-практической конференции молодых учёных-педиатров «Здоровье детей - наше будущее!» (Томск, 2005), VI межрегиональной научно-практической конференции молодых учёных-педиатров «Здоровье детей - наше будущее!» (Томск,

2006), VII межрегиональной научно-практической конференции молодых учёных-педиатров «Здоровье детей - наше будущее!» (Томск, 2007) областном обществе детских аллергологов-иммунологов (Томск, 2005), совещании кафедры факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета СибГМУ (Томск, 2007), врачебной конференции ОГУЗ «Областная детская больница» (Томск, 2005 и 2006).

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Козырицкая, Дарья Владимировна

выводы

1. Установлен комплекс клиннко — прогностических факторов высокого риска развития бронхиальной астмы у детей раннего возраста, включающий наличие атопического дерматита и/или аллергического ринита и/или бронхообструктивного синдрома, а также повышенный уровень эозинофилов в периферической крови, назальном секрете, выскоий уровень иммуноглобулина Е в сыворотке крови и нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха. Повышение продукции нитритов в дыхательных путях у пациентов с первыми эпизодами брохообструкции, аллергического ринита и атопического дерматита, является наиболее значимым биологическим предиктором развития бронхиальной астмы.

2. Риск развития бронхиальной астмы при уровне нитритов в дыхательном конденсате выше 7 ммоль/л составляет 61,9% для детей с первыми эпизодами бронхообструкции, 44,4% для пациентов с первыми эпизодами атопического дерматита и 28,6% для детей с первыми эпизодами аллергического ринита. Чувствительность теста у пациентов с первыми эпизодами бронхообструкции, атопического дерматита и аллергического ринита составляет 64,7%, специфичность — 75%.

3. Установлено достоверно более высокое содержание уровня нитритов в дыхательном конденсате у больных бронхиальной астмой, аллергическим ринитом и атопическим дерматитом в сравнении с контрольными значениями. Самый высокий уровень нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха выявлен при бронхиальной астме, самый низкий - при атопическом дерматите.

4. Показано достоверное повышение уровня нитритов дыхательного конденсата при обострении и увеличении степени тяжести астмы, что отражает активность аллергического воспаления стенки бронхов. Уровень нитритов в дыхательном конденсате ассоциирован с бронхиальной гиперреактивностью и относительным количеством эозинофилов в мазках — отпечатках со слизистой носа у детей, больных бронхиальной астмой. 5. Применение длительной (не менее 24 недель) адекватной противовоспалительной базисной терапии у детей, больных легкой и среднетяжелой бронхиальной астмой, позволяет добиться контроля воспаления и снижения уровня нитритов в дыхательном конденсате. При тяжелой бронхиальной астме данная продолжительность терапии не достаточна с позиции клинико-функционального контроля и контроля воспаления в дыхательных путях.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В целях ранней диагностики бронхиальной астмы у детей группы риска дошкольного возраста (дети с первыми эпизодами бронхообструкции, аллергического ринита и атопического дерматита) может быть рекомендовано определение нитритов в дыхательном конденсате биохимическим методом с использованием реактива Грисса. Диагностическими могут быть признаны показатели, превышающие контрольные (> 7 ммоль/л).

2. Определение нитритов в дыхательном конденсате рекомендуется к использованию в качестве дополнительного, объективного критерия эффективности долговременной базисной противовоспалительной терапии бронхиальной астмы у детей. Объем базисной противовоспалительной терапии следует сохранять до нормализации уровня нитритов в дыхательном конденсате.

3. Рекомендовано назначение долговременной адекватной базисной противовоспалительной терапии при бронхиальной астме у детей. С этой целью в качестве стартового лечения целесообразно применять ингаляционные кортикостероиды в низких дозах или в сочетании с ндлительнодействующими бета2-агонистами длительностью не менее 24 недель. Для больных тяжелой бронхиальной астмой продолжительность стартовой базисной противовоспалительной терапии должна быть более 24 недель, до нормализации уровня нитритов в дыхательном конденсате.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Козырицкая, Дарья Владимировна, 0 год

1. Атопический дерматит у детей: диагностика, лечение и профилактика : научно-практическая программа / союз педиатров России, международный фонд охраны здоровья матери и ребенка.// М., 2000. 76 с.

2. Атопический дерматит у детей: современные эпидемиологические тенденции / Е.Г. Кондюрина, Т.А. Филатова, Т.Н. Елкина, В.В. Зеленская, A.B. Лиханов // Бюллетень СО РАМН. 2004. - № 1. - С.5-8

3. Балаболкин И.И. // Атопия и аллергические заболевания у детей / Педиатрия. 2003. - №6. - С. 99-102.

4. Балаболкин И.И. Проблема аллергии в педиатрии / И.И. Балаболкин //

5. Российский педиатрический журнал. 1998.- № 2. - С.49 - 52.

6. Балаболкин И.И. Современные концепции патогенеза и терапиибронхиальной астмы у детей / И.И. Балаболкин // Педиатрия. 1995. - № 5. - С.73 - 76.

7. Балаболкин, И.И. Дермо-респираторный синдром у детей / И.И. Балаболкин // Детский доктор. 2000. - № 3. - С. 24-26.

8. Баранов B.C. Генетические основы предрасположенности к некоторым частым мультифакториальным заболеваниям / B.C. Баранов // Медицинская генетика.- 2004. ТЗ. - №3. - С. 102-112.

9. Баранов B.C. Научные основы предиктивной медицины / B.C. Баранов, Е.В. Баранова, Т.Э. Иващенко // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. 2003. - №4. - С. 3-19.

10. Батычко O.A. Особенности проявлений атопии у детей, больных БА, с различными генотипами GSTM1 / O.A. Батычко, О.Г. Сафронова, В.А. Вавилин, С.М. Гавалов / I Всероссийский конгресс по детской аллергологии. Сборник тезисов // Москва. 2001. - С.136.

11. Биличенко Т. Н. Эпидемиология бронхиальной астмы / Т. Н. Биличенко // Бронхиальная астма: В 2 т. / Под ред. А. Г. Чучалина. М.: Агар, 1997. -Т. 1, Гл. 14.-С. 400-423.

12. Богданова A.B. Дифференциальная диагностика бронхиальной астмы у детей / A.B. Богданова, Е.В. Бойцова, C.B. Старевская // Педиатрия. -1998. -№ 1. С.66 - 71.

13. Боровиков В. Statistical искусство анализа данных на компьютере / В. Боровиков. СПб.: Питер, 2001. - 656 с.

14. Боровиков, В.П. Статистический анализ и обработка данных в среде Windows / В.П. Боровиков, И.П. Боровиков // М. Филинъ, 1997. — 608 с.

15. Бронхиальная астма у детей: диагностика, лечение и профилактика : научно-практическая программа / союз педиатров России, международный фонд охраны здоровья матери и ребенка. М., 2004. - 46 с.

16. Бронхообструктивный синдром у детей раннего возраста -пособие для врачей / Огородова JI.M., Камалтынова Е.М., Басарева Н.И., Кочеткова Е.В., Пугачева О.В. // Томск. 2001. - 44 с.

17. Вельтищев Ю.Е. Атопическая аллергия у детей / Ю.А. Вельтишев, О.Б.

18. Святкина // Росс, вестник перинаталогии и педиатрии. 1995. - Т.40, № 1.-С.4- 10.

19. Вмешательство при атопическом дерматите с целью контроля атопического марша // Приложение к журналу «Аллергия и клиническая иммунология» 2003. - Т. 112. - №6. - 40 с.

20. Вмешательство при атопическом дерматите: современная стратегия терапии атопического дерматита: программа действий педиатра / Согласительный документ Ассоциации детских аллергологов и иммунологов России Мосва. - 2003. - 96 с.

21. Гавалов С. М. Синдром гиперреактивности бронхов и его клинические разновидности / С. М. Гавалов // Консилиум. 1999. - № 1. - С. 3-11.

22. Геппе H.A. Дифференцированный подход к назначению ингаляционных кортикостероидных препаратов при бронхиальной астме у детей / H.A. Геппе, Н.Г. Колосова, А.Ф. Букатян, А.Г. Ильин, М.В. Беда, О.Б. Медникова // Пульмонология. 1999. -№ 4.-С. 71-76.

23. Гинтер E.K. Эволюция представлений о гентической природе мультифакториальиых заболеваний / Е.К. Гинтер // Медицинская генетика.- 2003.- Т2. №4, - С. 146-156.

24. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. М.: Практика, 1999.-459 с.

25. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / Под ред. А. Г. Чучалина. М.: Атмосфера, 2002. - 160 с.

26. Гущин И.С. Физиология иммуноглобулина Е / И.С. Гущин //

27. Аллергология и иммунология. — 2000. — Т. 1, № 1.- С. 76-87.

28. Деев И.А., Петровский Ф.И., Огородова JI.M. Гиперреактивность дыхательных путей при БА: основы патогенеза / И.А. Деев, Ф.И. Петровский, JI.M. Огородова // Бюллетень Сиб. Медицины. 2004. - № 4. -С. 65-74.

29. Зайцева О.В. // Бронхообструктивный синдром у детей. Вопросы патогенеза, диагностики и лечения / Пособие для врачей. М., 2005. - С. 48-53

30. Индекс SCORAD объективный и стандартизованный метод оценки поражения кожи при атопическом дерматите / Д.С. Коростовцев, И.В. Макарова, В.А. Ревякина, И.А. Горланов // Аллергология. - 2000. - № 3. -С. 39-43.

31. Клиническая интерпретация данных исследования функции внешнего дыхания: Метод. Рекомендации / Сост. В. П. Сильвестров, М. П. Бакулин, С. Н. Семин. М., 1994. - 26 с.

32. Лечение аллергического ринита и его влияние на бронхиальную астму / Карманное руководство для врачей.- М.: Атмосфера, 2005. 24 с.

33. Ляпунов A.B., Балаболкин И.И. Биологические маркеры аллергического воспаления при бронхиальной астме у детей // А.В.Ляпунов, И.И.Балаболкин // Рос. Аллергол. Журнал. 2004. - № 1. - С. 32-37.

34. Ляпунов A.B., Балаболкин И.И. Клинико-морфологическая характеристика воспаления дыхательных путей при бронхиальной астмеи его биологические маркеры / А.В. Ляпунов, И.И. Балаболкин, И.Е. Смирнов // Педиатрия. 2003.- №6.-С.1-5.

35. Невзорова В.А. Апоптоз и воспаление при бронхиальной астме / В.А. Невзорова, Т.Н. Суворенко, Е.Н. Коновалова // Терапевтический архив. -2001.-№ 12.-С. 92-96.

36. Огородова Л.М. Тяжелая бронхиальная астма у детей / Л.М. Огородова // Consilium medicum. 2001. - Том 3. - №9. - С. 28 - 37.

37. Огородова Л.М. Роль интерлейкина-5 в патогенезе бронхиальной астмы / Л.М. Огородова, О.С. Кобякова, М.Б. Фрейдин и др. // Аллергология. — 1999.-№4.-С. 32-36.

38. Огородова, Л.М. Факторы риска астмы / Л.М. Огородова, Н.Г. Астафьева // Консилиум-медикум. 2001. - Приложение. - С. 4-8.

39. Особенности клинического течения бронхиальной астмы у детей / В.Н.

40. Цибулькина, Г.М. Зайнетдинова, Г.А. Шамсутдинова и др. // Казан, мед. журн. 1998. - № 5.-С.346-348.

41. Отчет о международном консенсусе по диагностике и лечению ринитов //Рос. ринология. 2000.-№ 4. - С.7 - 25.

42. Петров, В.И. Безопасность и побочные эффекты ингаляционных кортикостероидов у детей с бронхиальной астмой / В.И. Петров, И.В. Смоленов, Н.А. Смирнов // Пульмонология. 1998. — № 3. - С.88-95.

43. Петрова P.M. Пикфлоуметрия при бронхиальной астме у детей / P.M.

44. Петрова, В.Н. Потапова, Ю.С. Орлова // Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине. Новосибирск, 1997. -С.94-95.

45. Потемкина A.M. Диагностика и лечение аллергических заболеваний удетей / A.M. Потемкина // Казань, 1990. - 320 с.

46. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica / О. Ю.Реброва. М.: Медиасфера, 2002. - 312 с.

47. Рыбкин А.И., Андрианова E.H. Роль оксида азота и эндотелиальной дисфункции в генезе респираторных нарушений при бронхиальной астме у детей / А.И. Рывкин, E.H. Андрианова // Педиатрия. 2003. -№6. -С. 1-5.

48. Савельев Б. П. Гиперреактивность бронхов при использовании ингаляционного теста с гистамином у детей / Б. П. Савельев, В. С. Реутова, И. С. Ширяева // Мед. науч. и учеб.-метод. журн. 2000. — № 7. -С. 115-128.

49. Сазонов А.Э. Экспрессия интерлейкина-5 в мокроте больных бронхиальной астмой / А.Э. Сазонов, Ф.И. Петровский, И.И. Иванчук и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2003. - Т.135, № 4. - С. 437440.

50. Сазонов А.Э., Иванчук И.И., Петровский Ф.И., Огородова JI.M. // Бюл. Экспер. Биол. и медицины. 2003. - №4. - С. 433-440.

51. Смоленов И. В. Безопасность ингаляционных глюкокортикостероидов: новые ответы на старые вопросы / И. В. Смоленов // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. — 2002. № 3. - С. 10-15.

52. Смоленов, И.В. Астма и свистящие хрипы, индуцированные вирусной инфекцией / И.В. Смоленов // Консилиум-медикум. 2001. — Приложение. - С. 9-14.

53. Смоленов, И.В. Естественное течение бронхиальной астмы / И.В. Смоленов, H.A. Смирнов // Консилиум-медикум. 2001. - Приложение. -С. 14-17.

54. Смоленов, И.В. Первичная профилактика бронхиальной астмы у детей / И.В. Смоленов, Н.Г. Машукова // Консилиум-медикум. 2001. -Приложение. - С. 17-20.

55. Смоленов, И.В. Подходы к диагностике заболеваний, сопровождающимися свистящими хрипами / И.В. Смоленов, Н.А. Смирнов // Консилиум-медикум. 2001. - Приложение. - С. 21-25.

56. Фассахов, Р.С. Роль эозинофилов при бронхиальной астме / Р.С. Фассахов // Тер. Архив. 1992. - № 1. - С. 147-151.

57. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система) / выпуск IV. М.: ЭХО, 2003. - 928 с.

58. Федорова, О.С. Эпидемиологическое исследование эффективности превентивной фармакотерапии бронхиальной астмы (ЕТАС) / О.С. Федорова, Ю.А. Петровская, М.М. Федотова // Бюллетень сибирской медицины. -2004. №3.-С.31-34.

59. Черняк А.В. Гиперреактивность дыхательных путей при астме: механизмы развития и влияние терапии / А.В. Черняк // Русский Медицинский журнал. 1997г. - Т. 5. - №23. - С. 1-8.

60. Черняк, А.В. Гиперреактивность бронхов по ингаляционному тесту сгистамином у детей и подростков / А. В. Черняк, Б. П. Савельев, В. С. Реутова, И. С. Ширяева // Мед. науч. и учеб.-метод. журн. 2001. - № 5. -С. 121-146.

61. Эффективность первичной профилактики бронхиальной астмы / JT.M. Огородова, О.С. Федорова, Ю.А. Петровская, Ф.И. Петровский // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2003. - № 6. - С. 2730.

62. Adenosine, methacholine, and exercise challenges in children with asthma or pediatric chronic obstructive pulmonary disease / A. Avital, C. Springer, E. Bar-Yishay, S. Godfrey // Thorax. 1995. - Vol. 50. - P. 49-56.

63. Afams R. J. Inadequate use of asthma medication in the United States: Results of the Asthma in America national population survey / R. J. Afams, A. Fuhbrigga, T. Guilbert // J. Allergy Clin. Immunol. 2002. - Vol. 110. -P.58-64.

64. Asano K. Constitutive and inducible nitric oxide synthase gene expression,regulation, and activity in human lung epithelial cells / K. Asano, C.B. Chee, B. Gaston // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1994. - Vol.91. - P.10089.

65. Ashutosh K. // Nitric oxide and asthma: a review / Curr. Opin. Pulm. Med.2000. Vol.6, № 1. - P.21 - 25.

66. Ashutosh K. Nitric oxide and asthma in children / K. Ashutosh // Curr. Opin.

67. Pulm. Med. 2001. - Vol.5, № 1. - P.42 - 46.

68. Asthma. From bronchoconstrictiuon to airways inflammation and remodeling / J. Bousquet, P. K. Jeffery, W. W. Busse et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2000.-Vol. 161.-P. 1720-1745.

69. Baraldi E. // Exhaled nitric oxide concentrations during treatment of wheezing exacerbation in infants and young children / Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1999.-Vol.159.-P.1284.

70. Baraldi E. Exhaled nitric oxide concentrations during treatment of wheezingexacerbation in children / E. Baraldi, C. Dario, R. Ongaro // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - Vol.160. - P. 1560.

71. Barnes P.J. Nitric oxide and asthmatic inflammation / P.J. Barnes, F.Y. Liew //1.munol.Today. 1995. - Vol.16. - P. 128.

72. Beyer K., Nickel R., Freidhoff L., Bjorkstein B., Huang S.K., Barnes K.C., et al. Association and linkage of atopic dermatitis with chromosome 13q 12-14 and 5q 31-33 markers/ K Beyer et al. // J Invest Dermatol/. 2000. - 115. - P. 906-908.

73. Bukantz S. C. IgE immediate hypersensitivity / S. C. Bukantz, R. F. Lockey // Bronchial Asthma. Mechanisms and Therapeutics / Ed. by M. Stein. 3rd ed. - Boston: Little Brown, 1997.-Ch. 8.-P. 89-101.

74. Castro-Rodriguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD. A clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1403-6.

75. Changes in the dose of inhaled steroid affect exhaled nitric oxide levels inasthmatic patients / S.A. Kharitonov, D.H. Yates, K.F. Chung et al. // Eur. Respir. J. 1996. - № 9. - P. 196.

76. Condensed expirate nitrite as a home marker for acute asthma letter. / J. Hunt,

77. R.E. Byrns, L.J. Ignarro et al. // Lancet. 1995. - Vol.346. - P. 1235.

78. Contribution of nitric oxide synthases 1, 2, and 3 to airwayhyperresponsiveness and inflammation in a murine model of asthma / G.T. De Sanctis, J.A. MacLean, K. Hamada et al. // J. Exp. Med. 1999. - Vol.189. -P.1621.

79. Correlation between exhaled nitric oxide, sputum eosinophils, andmethacholine responsiveness in patients with mild asthma / A. Jatakanon, S. Lim, S.A. Kharitonov et al. // Thorax. 1998. - Vol.53. - P.91.

80. Differential activity of nitric oxide synthase in human nasal mucosa and polyps / I. Ramis, J. Lorente, J. Rosello-Catafau et al. // Eur. Respir. J. -1996.-№9.- P.202.

81. Dohi M, Okudaira H, et al // Bronchial responsiveness to mite allergen in atopic dermatitis without asthma / Int Arch Allergy Immunol. — 1990. -92:138-42.

82. D'Amato G. Urban air pollution and plant-derived respiratory allergy / G. D'Amato // Clin Exp Allergy. 2000. - 30. - P. 36 - 40.

83. Early life risk factors for adult asthma: a birth cohort study of subjects at risk / H.L. Rhodes, R. Sporik, P. Thomas, S.T. Holgate et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. - Vol.108. - P. 720-725.

84. Effects of topical nasal decongestants, L-arginine and nitric oxide synthase inhibition on nasal cavity nitric oxide levels and nasal cavity volume in man / J. Rinder, J.O.H. Lundberg, A. Anggard et al. // Am. J. Rhinol. 1996. - № 10.-P.

85. ETAC. Early Treatment of the Atopic Child. The complete results / The UCB Institute of Allergy. 2001.

86. Exhaled nitric oxide and bronchial reactivity during and after inhaled beclomethasone in mild asthma / P.E. Silkoff, P. McClean, A.S. Slutsky et al. // J. Asthma. 1998. - Vol.35. - P.473.

87. Exhaled nitric oxide in paediatric asthma and cystic fibrosis / J.O. Lundberg, S.L. Nordvall, E. Weitzberg et al. // Arch. Dis. Child. 1996. - Vol.75. -P.323.

88. Franklin P.J. A community study of exhaled nitric oxide in healthy children / P.J. Franklin, R. Taplin, S.M. Stick // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. -Vol.159.-P.69.

89. Gaston B, Stamler JS. Nitric oxides and lung function // Crystal R., West J.,

90. Weibel E., Barnes P. The lung: scientific foundations. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997. - P.239 - 253.

91. Gaston B., Kobzik L., Stamler J.S. Distribution of nitric oxide synthase in thelung // Zapol W., Bloch K. Nitric oxide and the lung. New York: Marcel Dekker, 1997.-P.75 - 86.

92. Geller D.A. Molecular biology of nitric oxide synthases / D.A. Geller, T.R.

93. Billiar // Cancer. Metastasis Rev. 1998. - Vol. 17. - P.7.

94. Giner Munoz M. Exhaled nitric oxide / M. Giner Munoz // Allergol.1.munopathol. 2000. - Vol.28, № 3. - P. 124 - 135

95. Global Initiative for asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention Электронный ресурс. Электрон, дан. - 2006. - Режим доступа: www.ginasthma.org.

96. Gustafsson D., Sjoberg О., Foucard Т. Development of allergies and asthma in infants and young children with atopic dermatitis: a prospective follow-up to 7 years of age/ D Gustafsson et al. // Allergy. 2000. - 55. - P. 240-245.

97. Gustafsson L.E. // Exhaled nitric oxide as a marker in asthma / Eur. Respir. J. Suppl. 1998. - Vol.26. - P.49 - 52.

98. Gustafsson L.E. Nitric oxide as a marker in asthma / L.E. Gustafsson // Eur.

99. Respir. J. Suppl. 2000. - Vol.25. - P.60 - 65.

100. Holt PG, McMenamin C, Nelson D. Primary sensitization to inhalant allergens during infancy. Pediatr Allergy Immunol 1990;1:3-13.

101. Humbles A.A. A critical role for eosinophils in allergic airways remodeling / A.A. Humbles, C.M. Lloyd, S.J. McMillan et al. // Science. 2004. -Vol. 305, № 5691. - P.1776 - 1779.

102. Hunt J, Byrns R.E. Condensed expirate nitrite as a home marker for acute asthma letter. / J Hunt, R.E. Byrns // Lancet. 1995. - Vol.346. - P. 1235.

103. Jacoby D. B. Eosinophil recruitment to the airway nerves / D. B. Jacoby, R. M. Costello, A. D. Fiyer // J. Allergy Clin. Immun. 2001 - Vol. 107, № 2. -P. 200-210.

104. Kay A. B. Asthma and inflammation / A. B. Kay // J. Allergy Clin. Immunol. 1998. - Vol. 87. - P. 893-910.

105. Kay A. B. Eosinophils and cytokines / A. B. Kay // ECACI-95 / Ed. by A. Bosomba, J. Sastre. Bologna: Monduzzi Ed, 1995. - P. 103-110.

106. Kay A.B. A role for eosinophils in airway remodelling in asthma / A.B. Kay, S. Phipps, D.S. Robinson // Trends Immunol. 2004. - Vol. 25, № 9. - P. 477 - 482.

107. Kharitonov SA., Yates DH, Chung KF et al. // Changes in the dose of inhaled steroid affect exhaled nitric oxide levels in asthmatic patients / J. Eur. Respir. 1996. - № 9. - P. 196.

108. Kroegel C. The role of eosinophils in asthma / C. Kroegel // Lung. 1990. -Vol. 168.-P. 5-17.

109. Kulig M., Bergmann R., Klettke U., Wahn V., Tacke U., Wahn U. Natural course of sensitization to food and inhalant allergens during the first 6 years of life/ M Kulig et al. //J Allergy Clin Immunol. 1999. - 103. - P. 1173-1179.

110. Lack G., Fox D., Northstone K., Golding J. Avon longitudinal study of parents and children study team. Factors associated with the development of peanut allergy in childhood / Lack G et al. // N Engl J Med. 2003. - 348. -P. 977-985.

111. Lau S., Nickel R., Niggermann B., Gruber C., Sommerfeld C., 111! S., et al. The development of childhood asthma: lessons from the German Multicentre Allergy Study (MAS)/ S Lau et al. // Paediatr Pespir Rev. 2002. - 3. - P. 265-272.

112. Leung D.Y. Atopic dermatitis and immune system: the role of superantigens and bacteria / D Leung //J Am Acad Dermatol.-2001.-45.-P.13-16.

113. Leynaert B, Bousquet J, et al // Perennial rhinitis: an independent risk factor for asthma in nonatopic subjects: results from the European Community Respiratory Health Survey / J Allergy Clin Immunol. 1999. - 104: 301 -4.

114. Lim S. Potential role of noninvasive markers of inflammation in clinical management of asthma / S. Lim, K.F. Chung // Eur. Respir. Rev. 1998. -Vol.64. -P.l 103 - 1107.

115. Lung function testing: selection of reference values and interpretativestrategies. American Thoracic Society. Am Rev Respir Dis 1991;144:1202-18.

116. Lynch NR, Goldblatt J, Le Souef PN. Parasite infections and the risk of asthma and atopy editorial. Thorax 1999;54:659-60.

117. Martinez FD, Wright AL, Taussig LM, Holberg CJ,Halonen M, Morgan WJ. Asthma and wheezing in the first six years of life. The Group Health Medical Associates. N Engl J Med 1995;332:133-8.

118. Nasal nitric oxide: a comparison of measurement techniques / P.E. Silkoff, J. Chatkin, W. Qian et al. //Am. J. Rhinol. 1999. - Vol.13. - P. 169.

119. Nitric oxide synthase in human and rat lung: immunocytochemical and histochemical localization / L. Kobzik, D.S. Bredt, C.J. Lowenstein et al. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1993. - № 9. - P.371.

120. Polarization of T-Helper Cells / M.N. Kapsenberg, E.A. Wierenga, P. Kalinski, E.C. De Jong // Immunologikal Basis of Asthma / edited by B.N. Lambrecht, H.C. Hoogsteden, Z. Diamant New York: Marcel Dekker, 2003.- Vol 174.-P.261 -280.

121. Pullan CR, Hey EN. Wheezing, asthma, and pulmonary dysfunction 10 years after infection with respiratory syncytial virus in infancy. BMJ (Clin Res Ed) 1982;284:1665-9.

122. Rhodes H.L., Sporik R., Thomas P., Holgate S.T., Cogswell J.J. A birth cohort study of subjects at risk of atopy: twenty-two-year follow-up of wheeze and atopic status/ H Rhodes, R Sporik // Am J Respir Crit Care Med. 2002/- 165.-P.176-180.

123. Rhodes H.L., Sporik R., Thomas P., Holgate S.T., Cogswell J.J. Early life risk factors for adult asthma: a birth cohort study of subjects at risk/ H Rhodes, R Sporik // J Allergy Clin Immunol. 2001. -Vol. 108. - P. 720168

124. Robinson D.S. The Thl and Th2 concept in atopic allergic disease / D.S. Robinson // Chem. Immunol. 2000. - Vol. 78. - P. 50 - 61.

125. Roman J. Extracellular matrix and lung inflammation / J Immunol Res. -1996.- 15:163 -78.

126. Roitt I. M. Immunology, physiology, pathology and clinic of bronchial asthma / I. M. Roitt. London: Blackwell Scientific, 1999. - 266 p.

127. Romagnani S. The role of lymphocytes in allergic disease / S. Romagnani // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. - Vol. 105, № 3. - P. 399-408.

128. Saeed W. Eosinophils and eosinophil products in asthma / W. Saeed, A. BADar, M.M. Hussain, M. Aslam // J. Ayub. Med. Coll. AbbottaBAD. -2002. Vol. 14, № 4. - P. 49 - 55.

129. Settipane RJ, Hagy GW, et al // Long- term risk factor for developing asthma and allergic rhinitis: a 23- year follow- up study of college students / Allergy Proc.-1994.- 15:21-5.

130. Silverman, M. Markers of asthma / M. Silverman // Parallel session «Asthma and allergy early markers and predictors» / Pediatric Respiratory and Allergy Congress, 2001.

131. Smith H. Asthma, inflammation, eosinophils and bronchial hyperresponsiveness / H. Smith // Clin. Exp. Allergy. 2002. - Vol. 22. - P. 187-197.

132. Spergel J.M., Mizoguchi E., Brewer J.P., Martin T.R., Bhan A.K., Geha R.S. Epicutaneous dermatitis and hyperresponsiveness to metacholine after single exposure to aerolized antigen in mice / J Spergel et al. // J Clin Invest. 1998. -101.-P. 1614-1622.

133. Sporik R, Holgate ST, Cogswell JJ. Natural history of asthma in childhood-abirth cohort study. Arch Dis Child 1991;66:1050-3.

134. Texereau J. Role of NO in asthma / J. Texereau, L. Nguyen-Huu, A.T. Dinh-Xuan // Rev. Pneumol. Clin. 1998. - Vol.54, Suppl 1. - P.9 - 10.

135. Toogood J.H. Association of ocular cataracts with inhaled and oral steroid therapy during long term tritment of asthma / J.H. Toogood, A.E. Markov, C. Dyson //Allergy Clin Immunol. - 1993. - Vol.91. - P.9 - 14.

136. Wilson NM. Wheezy bronchitis revisited. Arch Dis Child 1989;64:1194-9.

137. Wuthrich B. Serum IgE in atopic dermatitis: relationship to severity of cutaneous involvement and course of disease as well as coexistence of atopic respiratory diseases/ B Wuthrich // Clin Allergy. 1978. - 8. - P. 241-248.

138. Zhang S. Growth factors secreted by bronchial epithelial cells control myofibroblast proliferation: an in vitro co-culture model of airwayremodeling in asthma / S. Zhang, H. Smartt, S.T. Holgate // Lab Invest. 1999.-Vol. 79. P.395-405.

139. Zoritch B. Nitric oxide and asthma / B. Zoritch // Arch. Dis. Child. 1995. -Vol.72.-P.259-262.