Роль полиморфизма генов NO - формировании атопического дерматита и бронхиальной астмы у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Смирнова, Ирина Юрьевна

• Смирнова, Ирина Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Смирнова, Ирина Юрьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. АКТУАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ РОЛИ ОКСИДА АЗОТА ПРИ АТОПИЧЕСКОМ ДЕРМАТИТЕ И БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ У ДЕТЕЙ (Обзор литературы).

1.1 Атопический дерматит — «атопический марш» - бронхиальная астма.р

1.2 Современная концепция бронхиальной астмы.

1.3 Определение и классификация атопического дерматита.^

1.4 Механизмы действия и эффекты оксида азота.?

1.5 Регуляция синтеза оксида азота, характеристика NO-синтаз.??

1.6 Строение NO-синтаз.?

1.6 Роль NO-синтаз в формировании бронхиальной астмы.

1.7 Значение оксида азота в диагностике астмы.

1.8 Роль NO-синтаз в формировании атопического дерматита.

1.9 Предиктивная медицина - медицина будущего.

1.10 Полиморфизм генов NO-синтаз у больных бронхиальной астмой ^

ГЛАВА II. КЛИНИЧЕСКИЕ ГРУППЫ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ.

3.1 Клиническая характеристика детей, больных АД, включенных в исследование.

3.1.1 Ассоциация полиморфизма гена nNOS с АД и его клиническими и лабораторными характеристиками.^

3.1.2 Ассоциация полиморфизма гена iNOS с АД и его клиническими и лабораторными характеристиками.^

3.1.3 Ассоциация полиморфизма гена eNOS с АД и его клиническими и лабораторными характеристиками.g

3.2 Клиническая характеристика детей, больных БА, включенных в исследование.^

3.2.1 Ассоциация полиморфизма гена nNOS с БА и ее клинико- ^ функциональными и лабораторными характеристиками.

3.2.2 Ассоциация полиморфизма гена iNOS с БА и ее клинико-функциональными и лабораторными характеристиками.

3.2.3 Ассоциация полиморфизма гена eNOS с БА и ее клиникофункциональными и лабораторными характеристиками.

3.3 Клиническая характеристика детей, больных Б А и АД, включенных в исследование.

3.3.1 Ассоциация полиморфизма гена nNOS с БА и АД и их клинико-функциональными и лабораторными характеристиками. ^

3.3.2 Ассоциация полиморфизма гена iNOS с Б А и АД и их клинико-функциональными и лабораторными характеристиками.

3.3.3 Ассоциация полиморфизма гена eNOS с Б А и АД и их клинико-функциональными и лабораторными характеристиками.

3.4. Динамика клинико-функциональных показателей у детей, больных среднетяжелой бронхиальной астмой на фоне базисной противовоспалительной терапии.

3.4.1 Ассоциация полиморфных вариантов генов NOS с клинико-функциональными изменениями у больных среднетяжелой БА на фоне базисной противовоспалительной терапии. п.

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

4.1 «Атопический марш» и полиморфизм генов NOS. ^

4.2 Роль полиморфных вариантов генов NOS в формировании АД и его патогенетических проявлений у детей.

4.3 Роль полиморфных вариантов гена NOS в формировании БА и ее патогенетических проявлений у детей. ^

4.4 Ассоциация полиморфных вариантов генов NO-синтаз с эффективностью лечения БА.

4.5 Концепция работы.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль полиморфизма генов NO - формировании атопического дерматита и бронхиальной астмы у детей»

Широкая распространенность аллергических болезней является актуальной проблемой детского возраста, как в России, так и в других странах мира [2, 17]. Основу развития аллергопатологии составляет «атопический марш», который представляет собой последовательное развитие аллергических реакций и заболеваний у предрасположенных к атопии лиц, когда одни симптомы атопической болезни становятся более выраженными, а другие идут на убыль [138]. Атопический дерматит (АД) часто является началом «атопического марша», в связи с чем, дерматит рассматривается в качестве фактора высокого риска формирования бронхиальной астмы (БА) у детей [19]. Приблизительно у 50% пациентов, больных АД, в дальнейшем развиваются аллергические респираторные заболевания: БА и аллергический ринит (АР) [20].

Согласно результатам исследований, проведенных Dohi с соавт.,1990, Lack с соавт., 2003, Spergel J.M., 1998, Tincle S., 2003 установлено, в основе «атопического марша» лежит наличие эпикутанной сенсибилизации у больных АД, которая способна вызвать системный иммунный ответ, в том числе и в дыхательных путях, с последующим развитием аллергического воспаления и формированием Б А [138].

У АД и БА имеется общая генетическая основа. Неблагоприятное сочетание полиморфных вариантов генов, белковые продукты которых являются ключевыми компонентами аллергического воспаления, определяют I предрасположенность к формированию БА и АД. Многочисленные исследования объясняют значение полиморфизма определенных генов в развитии аллергии, но ни один из них не может претендовать на ведущую роль в формировании аллергических болезней [21, 36]. Общие для АД и Б А хромосомные группы сцепления идентифицированы на хромосомах 5q31—33, 1 lql3 и 13q 12-14 [35, 53].

Астма и дерматит имеют общие иммунологические характеристики, включая повышенный IgE, увеличение уровня эозинофилов в периферической крови и в очагах поражения, Th-2 цитокины, а также сходные аллергенные триггеры [2]. Известно, что оксид азота (NO) и его метаболиты также являются важными участниками аллергического воспаления, что отражается на изменении концентрации этого соединения и его метоболитов в сыворотке крови и в выдыхаемом воздухе у больных АД и БА [7, 16, 140]. Известно, что NO участвует в процессах вазодилатации, адекватной воздухонаполняемости легких^ влияет на пролиферацию кератиноцитов, фибробластов, эпителия бронхов, эндотелиоцитов, при низких концентрациях оказывает антиапоптотическое, а при высоких -проапоптотическое действие на эозинофилы, макрофаги, моноциты [24, 123, 151]. Ферменты, синтезирующие NO - NO-синтазы (NOS), существуют в трех изоформах: нейрональной (nNOS), эндотелиальной (eNOS), индуцибельной (iNOS). Для всех трех доказано изменение экспрессии их генов у больных БА и АД [45, 157]. Эндотелиальная и нейрональная изоформы являются конститутивными, а активность индуцибельной связана с внешними стимулами. В соответствии с результатами последних исследований, гены eNOS и nNOS признаны кандидатными по формированию БА [25]. При этом отсутствуют данные о роли полиморфизма генов NOS в формировании АД, а также их роли в развитии «атопического марша».

Исследование полиморфизма генов ферментов, синтезирующих NO, у детей, больных АД и/или БА, позволит определить генотип, определяющий подверженность к развитию аллергических болезней и риск реализации «атопического марша» у больных АД. Цель исследования

Установить риск формирования и клинико-функциональные характеристики атопического дерматита и бронхиальной астмы во

1 взаимосвязи с полиморфизмом генов NO-синтаз для обоснования подходов к профилактике реализации «атопического марша» у детей. Задачи исследования

1. На основании одномоментного обсервационного исследования установить клинико-функциональные особенности атопического дерматита и бронхиальной астмы в группах детей, больных атопическим дерматитом, бронхиальной астмой и атопическим дерматитом в сочетании с бронхиальной астмой в процессе реализации «атопического марша».

2. Оценить риск формирования атопического дерматита, бронхиальной астмы в зависимости от генотипа полиморфных вариантов генов nNOS (1173С/Т, 276С/Т), iNOS (G954C, (CCTTT)n, (TAAA)n), eNOS (894G/T, VNTR).

3. Представить клинико-функциональные и патогенетические характеристики атопического дерматита, бронхиальной астмы и атопического дерматита в сочетании с бронхиальной астмой при различном генотипе полиморфных вариантов генов nNOS (1173С/Т, 276С/Т), iNOS (G954C, (CCTTT)n, (TAAA)n), eNOS (894G/T, VNTR).

4. Установить особенности генотипа, способствующие реализации «атопического марша», у больных атопическим дерматитом - носителей различных вариантов полиморфизма генов nNOS (1173С/Т, 276С/Т), iNOS (G954C, (CCTTT)n, (TAAA)n), eNOS (894G/T, VNTR).

5. Оценить динамику клинических симптомов, функции внешнего дыхания, суточной лабильности бронхов у больных среднетяжелой бронхиальной астмой на фоне базисной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами в зависимости от полиморфизма генов nNOS (1173 С/Т, 276С/Т), iNOS (G954C, (CCTTT)n, (TAAA)n), eNOS (894G/T, VNTR).

Научная новизна

Впервые проведено исследование клинико-функциональных особенностей АД и БА, а также полиморфных вариантов генов NOS у детей, I больных АД, БА и АД в сочетании с БА в процессе реализации «атопического марша».

Установлено, что полиморфизмы 276С/Т и 1173С/Т гена иЛГО^, ассоциированы с риском развития АД, БА и АД в сочетании с БА.

Для пациентов, страдающих АД, БА и АД в сочетании с БА, установлена взаимосвязь болезни с патологическим аллелем Т полиморфизмов 276С/Т и 1173С/Т 29 экзона гена пЫОБ-, обнаружена комбинация генов СТ 1173С/Т / ТТ 276С/Т гена пМОБ, который увеличивает риск болезни более, чем в 15 раз.

Представлены результаты, свидетельствующие о наличии ассоциации тандемного повтора (ССТТТ)14 промотора гена ¡N05 с высоким содержанием 1§Е крови у больных АД, БА, АД в сочетании с БА и ранним развитием БА.

Впервые установлено, что БА и АД в сочетании с БА, а также тяжесть БА, снижение пиковой скорости выдоха (ПСВ) и объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), наличие эпизодов бронхообструктивного синдрома в анамнезе у больных АД ассоциировано с аллелем а полиморфизма УЫТЯ 4 интрона гена еЫОБ. Посредством связи патологического аллеля а полиморфизма УЫТЯ гена еЫОБ с формированием БА показано, что е>Ю8 играет важную роль в реализации «атопического марша» у детей.

Впервые показано, что достижение полного контроля над БА в процессе проведения долговременной патогенетической терапии с использованием ингаляционных глюкокортикостероидов связано с «диким» аллелем О полиморфизма С954С промоторной области гена ¿N05.

Практическая значимость

В результате проведенного исследования установлены отличительные особенности структуры тяжести АД, БА у больных АД, БА и АД в сочетании с БА при реализации «атопического марша».

Установлено, что полиморфизмы генов NOS (1173С/Т, 276С/Т гена nNOS, (ССТТТ)п гена iNOS) увеличивают подверженность детей к формированию АД, БА, АД в сочетании с БА, что позволяет выделить группу детей наиболее предрасположенных к формированию АД, БА. Наличие генотипа аа полиморфизма VNTR гена eNOS, у больных АД, определяет показания к назначению первичной профилактики с целью предотвращения «атопического марша».

У детей, получающих базисную терапию по поводу БА определение генотипа полиморфизма G954C гена iNOS позволит спрогнозировать эффективность лечения.

Внедрение

Полученные результаты используются в работе отделения клинической иммунологии и аллергологии ОГУЗ «Областная детская больница» и областного "Астма-центра" г.Томска. Материалы проведенных исследований используются в учебном процессе на кафедре факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета СибГМУ для студентов педиатрического, лечебного и медико-биологического факультетов.

Положения, выносимые на защиту

1. «Атопический марш» у детей характеризуется формированием бронхиальной астмы на фоне среднетяжелых и легких форм атопического I дерматита. Реализация «атопического марша» связана с полиморфизмом VNTR гена эндотелиальной NO-синтазы. Клинико-патогенетические особенности атопического дерматита и бронхиальной астмы ассоциированы с полиморфизмами 276С/Т, 1173С/Т гена нейроналъной NOS, (ССТТТ)п гена индуцибелъной NOS.

2. Достижение полного контроля над бронхиальной астмой на фоне проведения базисной противовоспалительной терапии связано с «диким» аллелем полиморфизма G954C гена iNOS.

Апробация

Материалы диссертации доложены и обсуждены на VII межрегиональной научно-практической конференции молодых учёных-педиатров «Здоровье детей - наше будущее!» (Томск, 2009), совещаниях кафедры факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета СибГМУ (Томск, 2008, 2009), на конкурсе молодых ученых XIII Конгресса педиатров России «Фармакология и диетология в педиатрии», Томск 27-29 сентября, 2009г. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 2 полнотекстовые журнальные статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Смирнова, Ирина Юрьевна

выводы

1. Реализация «атопического марша» у детей, больных атопическим дерматитом, сопровождается развитием бронхиальной астмы с уменьшением тяжести клинических проявлений атопического дерматита: частота тяжелой формы атопического дерматита снижается в три раза (в сравнении с детьми, у которых не произошла реализация «атопического марша» в бронхиальную астму), при этом количество пациентов, страдающих тяжелой или среднетяжелой формой бронхиальной астмы значительно преобладает над количеством пациентов, страдающих тяжелой или среднетяжелой формой атопического дерматита.

2. Подверженность к развитию бронхиальной астмы, атопического дерматита повышена у детей-носителей патологических аллелей полиморфизма 1173С/Т гена нейрональной №>синтазы, 276С/Т гена нейрональной Ж)-синтазы.

3. Тяжелое течение бронхиальной астмы, снижение показателей пиковой скорости выдоха, объема форсированного выдоха у больных бронхиальной астмой ассоциированы с аллелем а полиморфизма Л/ЫТЯ гена эндотелиальной >Ю-синтазы.

4. Предикторами развития бронхиальной астмы у больных атопическим дерматитом является рецидивирующий бронхообструктивный синдром и носительство аллеля а полиморфизма УЫТЯ гена эндотелиальной N0-синтазы.

5. Высокое содержание ^Е крови у больных бронхиальной астмой, атопическим дерматитом, а также формирование бронхиальной астмы до 5 лет ассоциировано с 14 повторами (ССТТТ) гена индуцибельной N0-синтазы.

6. Достижение полного контроля над бронхиальной астмой на фоне проведения базисной противовоспалительной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами связано с носительством аллеля в полиморфизма 0954С гена индуцибельной ЫО-синтазы (для среднетяжелой бронхиальной астмы у детей).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для определения подверженности к формированию аллергических болезней (атопический дерматит, бронхиальная астма) у детей, находящихся в группе риска по формированию аллергических болезней (отягощенный семейный анамнез по аллергическим болезням) рекомендовано изучение полиморфных вариантов 1173 С/Т, 276 С/Т гена нейрональной МЭ-синтазы, (ССТТТ)п гена индуцибельной Ж)-синтазы, УЫТЯ гена эндотелиальной ЫО-синтазы, наличие неблагоприятного генотипа которых определяет показания к назначению цетиризина с целью профилактики реализации «атопического марша» у детей.

2. Для диагностики причин неконтролируемого течения бронхиальной астмы на фоне базисной противовоспалительной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами рекомендовано изучение полиморфизма 0954С гена индуцибельной ЫО-синтазы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Смирнова, Ирина Юрьевна, 2009 год

1. Атопический дерматит и инфекции кожи у детей: диагностика, лечение и профилактика / Научно-практическая программа // Союз педиатров России. М., 2004. - С.52.

2. Балаболкин И.И. Атопия и аллергические заболевания у детей / И.И. Балаболкин // Педиатрия. — 2006. № 6. - с. 1 - 4.

3. Баранов А.А.Детская аллергология. Руководство для врачей / A.A. Баранов, И.И. Балаболкин. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. с.688

4. Баранов B.C. Гены предрасположенности и генетический паспорт /

5. B.C. Баранов, М.В. Асеев, Е.В. Баранова // Природа. 1999. - №3.1. C.17 27.

6. Геном человека триумф науки XX века. Что дальше? Баранов B.C.2006. Электронный ресурс. Режим доступа http://link.edu.ioffe.ru/winter/2001 /main/baranov1

7. Геномная диагностика наследственной предрасположенности к широко распространенным заболеваниям Электронный ресурс. Режим доступа http://wvvw.medgenetics.ru/medicine/genommedics/

8. Геппе H.A. Оксид азота как маркер воспаления при бронхиальной астме / H.A. Геппе, С.К. Соодаева, Е.Г. Белоусова, И.А. Климанов, А.Н. Сафронова, Н.Г. Бабушкина / Вопросы практической педиатрии. —2007. Т.2., №4. - С. 27 - 31.

9. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / Под ред. Чучалина А.Г; — М.: Издательский дом «Атмосфера», 2007. — 104 с.

10. Жданова М.В. Особенности течения бронхиальной астмы у детей с различными генотипами Bell полиморфизма гена глюкокортикоидного рецептора / М.В. Жданова, М.А. Богданова, А.Н. Войтович, О.М. Ащепкова, Е.Э. Журавская, Н.В. Трофимова, Г.А. Новик, В.И.

11. Ларионова // Педиатрия им. Г.Н.Сперанского. 2007. - Т. 86., №4. -С. 19-24.

12. Кондюрина Е. Г. Динамика атопического марша у школьников города Новосибирска / Е. Г. Кондюрина //Аллергология. 2002. - № 4. — С. 36 -39.

13. Локшина Э.Э. Профилактика «аллергического марша» у детей / Э.Э. Локшина, О.В. Зайцева // Российский Аллергологический журнал. -2006.-№2.-с. 17-21.

14. Локшина Э.Э. Роль генетических маркеров в ранней диагностике атопических заболеваний / Э.Э. Локшина, О.В. Зайцева. — Педиатрия -2006-№3.-с. 87-89.

15. Ляпунов A.A. Клиническое значение исследования оксида азота в выдыхаемом воздухе у детей с бронхиальной астмой / А. А. Ляпунов, И.И. Балаболкин, B.C. Реутова, И. К. Волков / Педиатрия. 2003. -№6.-С. 1-4.

16. Ревякина В. А. Дермо-респираторный синдром / Ревякина В. А., Казначеева Л. Ф., Молокова А. В., Денисов М. Ю // Аллергология. -2000. № 4. - С. 42 - 44.

17. Ревякина В. А. От атопического дерматита до бронхиальной астмы у детей / В.А. Ревякина, Т. А. Филатова. // Лечащий врач. 2006. - №1. -с.12- 17.

18. Саркисян Л.К. Генетика бронхиальной астмы / Л.К. Саркисян // Вестник РУДН, Медицина. 2003. - Т.24, №5. - С. 47 - 49.

19. Смолкин Ю.С. Механизмы развития атопического дерматита (обзор литературы) / Ю.С. Смолкин, A.A. Чебуркин, В.А. Ревякина // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2000. №3. - С. 25 — 29.

20. Современная стратегия терапии атопического дерматита: программа действий педиатра / Согласительный документ Ассоциации детских аллергологов-иммунологов России. Москва, 2004. - С.96.

21. Фрейдин М.Б. Генетические основы подверженности к бронхиальной астме. Томск, 2001. - 198 с.

22. Ahluwalia A. Topical glucocorticoids and the skin-mechanisms of action: an update / A. Ahluwalia // Mediators of Inflammation. 1998. - Vol. 7. -P. 193-197.

23. Alderton W. K. Nitric oxide synthases: structure, function and ingibition / W. K. Alderton, С. E. Cooper // Biochem. J. 2001. - Vol. 357. - P. 593 -615.

24. Alving K., Weitzberg E., Lundberg J.M. Increased amount of nitric oxide in exhaled air of asthmatics / K. Alving, E. Weitzberg, J.M. Lundberg // Eur. Respir. J. 1993. - №6. - P.1368 - 1370.

25. Andreadis A. A. Role of reactive oxygen and nitrogen species (ROS/RNS) in lung injury and diseases / A. A. Andreadis, St. L. Hazen // Free Radical Biology & Medicine. 2003. - Vol. 35, №3. - P. 213 - 225.

26. Arzumanian V. Mechanism of nitric oxide synthesis and action in cells / V. Arzumanian, E. Stankevicius, A. Laukeviciene // Medicina. 2003. - Vol. 39, N6.-P. 535-540.

27. ATS Standardization of Spirometry. American Journal of Respiratory and Critical Care // Medicine. 1995. - Vol. - 152. - P. 1107-1136.

28. Barnes P.J. NO or NO in asthma / P.J. Barnes // Thorax. 1996. - Vol. 51. -P. 218-220.i

29. Batra J. Links Association of inducible nitric oxide synthase with asthma severity, total serum immunoglobulin E and blood eosinophil levels / J. Batra, T. P. Singh, U. Mabalirajan // Thorax. 2007. - Vol. 62., №1. - P. 16 -22.

30. Beyer K. Association and linkage of atopic dermatitis with chromosome 13ql2—14 and 5q31-33 markers / K. Beyer, R. Nickel, L. Freidhoff et al. // J. Invest. Dermatol. 2000. - Vol. 115. - P.906 - 908.

31. Blumenthal M.N. The role of genetics in the development of asthma and atopy / M.N. Blumenthal // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2005. -Vol. 5, №2. - C.141 - 145.

32. Boralevi F. Epicutaneous aeroallergen sensitization in atopic dermatitis infants determining the role of epidermal barrier impairment / F. Boralevi, T. Hubiche, C. Leaute-Labreze et al. // Allergy. - 2008. - Vol.63, №2. -P.205-210.

33. Boutlis C.S. Polymorphism: relationship to in vivo nitric oxide production/NOS activity in an asymptomatic malaria-endemic population / C.S. Boutlis, M. R. Hobbs // Am. J. Trop. Med. Hyg. 2003. - Vol. 69, №6. -P.569 - 573.

34. Bruch-Gerharz D. Nitric oxide in human skin: current status and future prospects / D. Bruch-Gerharz, T. Ruzicka, V. Kolb-Bachofen // The journal of investigative dermatology. 1998. - Vol.110, №1. - P. 28 - 34.

35. Buchvald F. Measurements of exhaled nitric oxide in healthy subjects age 4 to 17 years / F. Buchvald, E. Baraldi, S. Carraro et al. // J. Allergy Clin. Immunol.-2005.-Vol. 115, №6. -P.1130 1136.

36. Busse W.W. Determinants of risk factors for asthma / W.W. Busse // Can. Respir. J. 1999. - Vol. 6, №1. - P.97 - 101.

37. Cals-Grierson M.-M. Nitric oxide function in the skin / M.-M. Cals-Grierson, A.D. Ormerod // Nitric oxide. 2004. - №10. - P. 179 - 193.

38. Coleman R. Chromosome llql3 and atopy underlying atopic eczema / R. Coleman, R.C. Trembath, J.I. Harper // Lancet. 1993. - Vol. 341. - P. 1121 -1122.

39. Cookson W. The alliance of genes and environment in asthma and allergy / Cookson W. // Nature. 1999. - Vol. 25. ^P. 5-11.

40. De Sanctis G. T. Contribution of nitric oxide synthases 1, 2, & 3 to airway responsiveness in a murine model of allergic asthma / G. T. De Sanctis, J. A. MacLean, K. Hamada et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. -Vol.159.-P.863 -870.

41. De Swert L.F. Risk factors for allergy / L.F.De Swert // Eur. J. Pediatr. -1999. Vol. 158, № 2. - P. 90 - 94.

42. Eichenfield L.F. Atopic Dermatitis and Asthma: Parallels in the Evolution of Treatment / L.F. Eichenfield, J. Hanifin, L. A. Beck et al. // Pediatrics. -2003.-Vol. Ill, № 3. P.608 - 616.

43. Ellison-Loschmann L. Ethnic differences in time trends in asthma prevalence in New Zealand: ISAAC Phases I and III / L. EllisonLoschmann, P.K. Pattemore, M.I. Asher et al // Int. J. Tuberc. Lung Dis. -2009. Vol. 13, № 6. - P.775 - 782.

44. Eynott P. R. Role of Nitric Oxide in Chronic Allergen-Induced Airway Cell Proliferation and Inflammation / P. R. Eynott, N. Paavolainen, D. A. Groneberg et al. // Pharmacology. 2003. - Vol. 304, №1. - P. 22 - 29.

45. Fischer A. Mediators of asthma: nitric oxide / A. Fischer, G. Folkerts, P. Geppetti et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. -2002. Vol. 15. - P. 73 - 81.

46. Fischer A. Nitric oxide synthase in neurons and nerve fibers of lower airways and in vagal sensory ganglia of man / A. Fischer, B. Hoffmann // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1996 - Vol.154. - P. 209 - 216.

47. Fischer A. Nitric oxide synthase in vagal sensory and sympathetic neurons innervating the guinea-pig trachea / A. Fischer , B. Mayer, W. Kummer // J. Auton. Nerv. Syst. 1996. - Vol. 56. - P. 157 - 160.

48. Folster-Holst R. Linkage between atopy and the IgE high-affinity receptor gene at llql3 in atopic dermatitis families / R. Folster-Holst, U.W. Moises, L. Yang, et al. // Hum. Genet. 1998. - Vol.102. -P.236 - 239.

49. Gaston B. Expired nitric oxide (NOx) concentrations are elevated in patients with reactive airways disease / Gaston B., Drazen J., Chee C. // Endothelium. 1993. - № 1. - P. 87 - 93.

50. Gelfand E.W. Pediatric asthma: a different disease / E.W. Gelfand // Proc. Am. Thorac. Soc. 2009. - Vol. 6, №3. - P.278 - 282.

51. Gibson P.G. Noninvasive assessment of airway inflammation in children: induced sputum, exhaled nitric oxide, and breath condensate / P.G. Gibson, R.L. Henry, P. Thomas //Eur. Respir. J. -2000. Vol.16. - P. 1008- 1015.

52. Giudice M. M. Immune dysregulation in atopic dermatitis / M. Giudice M, Decimo F, Leonardi S et al. // Allergy Asthma Proc. 2006. - Vol. 27. -P.451 -455.

53. Goldman D. Expression of inducible nitric oxide synthase in rat pulmonary cryptococcus neoformans granulomas / D. Goldman, Y. Cho, M. Zhao et al. // Am. J. Pathol. 1996. - Vol.148. - P. 1275 - 1282.

54. Gonzales R.J. 17P-Estradiol increases nitric oxide-dependent dilation in rat pulmonary arteries and thoracic aorta / R.J. Gonzales, B.R. Walker, N.L.Kanagy // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 280. 2001. -Vol.5 -P.555- 564.

55. Govers R. Cellular regulation of endothelial nitric oxide synthase / R. Govers, T. J. Rabelink // Am. J. Physiol. Renal. 2001. - Vol. 280, № 2. -P. 193-206.

56. Grasemann H. Genetics of the neuronal NO synthase (NOS1) in the etiology of bronchial asthma / H. Grasemann // Pneumologie. 2001. - Vol. 55, №8. - P.390 - 395.

57. Grasemann H. Neuronal NO synthase (NOS1) is a major candidate gene for asthma / H. Grasemann, C.N. Yandava, J.M. Drazen // Clin. Exp. Allergy. -1999. Vol.29, №12. - P.39 - 41.

58. Gratziou C. Influence of atopy on exhaled nitric oxide in patients with stable asthma and rhinitis / C. Gratziou, M. Lignos, M. Dassiou et al. // Eur. Respir. J. 1999. - Vol.4 - P. 897-901.

59. Gravesande S. K. Association of missense mutation in the NOS3 gene with exhaled nitric oxide levels / S. K. Gravesande, M.E. Wechsler, H.

60. Grasemann et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003. - V.l 68. - P. 228 -231.

61. Gustafsson D. Development of allergies and asthma in infants and young children with atopic dermatitis: a prospective follow-up to 7 years of age / D. Gustafsson, O. Sjoberg, T. Foucard // Allergy. 2000. - Vol. 55. - P. 240 -245.

62. Gustafsson L.E. Endogenous nitric oxide is present in the exhaled air of rabbits, guinea pigs and humans / L.E. Gustafsson, A.M. Leone, M.G. Persson et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991. - Vol.18. - P. 852-857.

63. Guzik T.J. Nitric oxide metabolite levels in children and adult patients with atopic eczema /dermatitis syndrome / T.J. Guzik, T. Adamek-Guzik, G. Ccerniawska-Mysik et al. // Allergy. 2002. - Vol. 57. - P. 856 - 862.

64. Hall I.P. Genetic factors in asthma severity / I.P. Hall // Clin. Exp. Allergy. -1998.-Vol. 28.-P. 16-20.

65. Heijink I.H. Strategies for targeting T-cells in allergic diseases and asthma / I.H. Heijink, A.J. Oosterhout // Pharmacol. Ther. 2006. - Vol.112. - P.489 - 500.

66. Hibbs J.B. Nitric oxide: a cytotoxic activated macrophages effector molecule / J.B. Hibbs, R.R. Taintor, Z. Vavrin, et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun.-1988.-Vol. 157.-P. 87-94.

67. Hobbs A.J. The nitric oxide-cyclic GMP signal transduction system. In: Nitric Oxide and the Lung, edited by W. M. Zapol and K. D. Bloch. / New York: Dekker, 1997. P. 1 - 57.

68. Holla L. I. Association study of promoter polymorphisms within the NOS3 gene and allergic diseases / L. I. Holla, A.'Stejskalova, V. Znojil et al. // Int. Arch. Allergy Immunol. 2006. - Vol. 141, №2. - P. 103 - 109.

69. Hollä L.I. Neuronal nitric oxide synthase gene polymorphism and IgE-mediated allergy in the Central European population / L.I. Holla, M. Schüller, D. Buckovä et al. //Allergy. 2004. - Vol. 59, №5. - P.548 - 552.

70. Hon K.L. Exhaled nitric oxide levels are not correlated with eczema severity in Chinese children with atopic dermatitis / K.L. Hon, T.F. Leung, W.Y. Kam et al. // Asthma. 2006. - Vol.6, №8. - P. 417 - 419.

71. Jatakanon A. Correlation between exhaled nitric oxide, sputum eosinophils, and methacholine responsiveness in patients with mild asthma / A. Jatakanon, S. Lim, S.A. Kharitonov et al. // Thorax. 1998. - Vol.53. - P. 91-95.

72. Katial R. Exhaled nitric oxide: a test for diagnosis and control of asthma? / R. Katial, L. Stewart // Curr. Allergy Asthma Rep. 2007. - Vol.7, №6. - P. 459-463.81 .Keim M. Schräder J. Control of coronary vascular tone by nitric oxide / M.

73. Kharitonov S.A. Increased nitric oxide in exhaled air of asthmatic patients / S.A. Kharitonov, D. Yates, R.A. Robbing et al. // Lancet. 1994. - Vol. 343. -P.133 - 135.

74. Kharitonov S.A. L-Arginine increases exhaled nitric oxide in normal human subjects / S.A. Kharitonov, G. Lubec, B. Lubec, et al. // Clin. Sci. 1995. -Vol. 88.-P. 135-139.

75. Kharitonov S.A. The elevated level of exhaled nitric oxide in asthmatic patients is mainly derived from the lower respiratory tract / S.A. Kharitonov, F.K. Chung, D.J. Evans // Am. J. Respir. Crit .Care Med. 1996. - Vol. 153. -P. 1773 - 1780.

76. Kimber I. Skin sensitization testing in potency and risk assessment / I. Kimber, D.A. Basketter, K. Berthold et al. // Toxicol. Sci. 2001. - Vol. 59, №2. - P. 198 - 208.

77. King N. E. Arginine in Asthma and Lung Inflammation / N. E. King, M. E. Rothenberg, N. Zimmermann // J. Nutr. 2004. - Vol.134, №10. - P. 2830 - 2836.

78. Knowles R.G. Differential induction of brain, lung and liver nitric oxide synthase by endotoxin in rat / R.G. Knowles, M. Merrett, M. Salter. // Biochem. J. 1990 - Vol. 270. - P. 833 - 836.

79. Kobzik L. Nitric oxide synthase in human and rat lung: immunocytochemical and histochemical localization / L. Kobzik, D.S. Bredt, C.J. Lowenstein et al. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1993. -Vol. 9.-P. 371 -377.

80. Konno S. (CCTTT)n repeat polymorphism in the NOS2 gene promoter is associated with atopy. S. Konno, N. Hizawa, E. Yamaguchi et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. - Vol. 108, №5. - P. 810 - 814.

81. Lai C.K. Global variation in the prevalence and severity of asthma symptoms: phase three of the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC). International Study of Asthma and Allergies in

82. Childhood Phase Three Study Group / C.K. Lai, R. Beasley, J. Crane, et al. // Thorax. 2009. - Vol.64, № 6. - P.476 - 483.

83. Lau S. The development of childhood asthma: lessons from the German Multicentre Allergy Study (MAS) / S. Lau, R. Nickel, B. Niggemann, Gruber C., et al. // Paediatr. Respir. Rev. 2002. - № 3. - P. 265 - 272.

84. Le Souef P.N. Gene-environmental interaction in the development of atopic asthma: new developments / Le Souef P.N. // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2009. - Vol. 9, №2. - P. 123 -127.

85. Lee Y.C. Gene polymorphisms of endothelial nitric oxide synthase and angiotensin-converting enzyme in patients with asthma / Y.C. Lee, K.T. Cheon, H.B. Lee et al. // Allergy. 2000. - Vol. 55. - P. 959 - 963.

86. Leung D. Atopic dermatitis: the skin as a window into the pathogenesis of chronic allergic diseases / D.Leung // J. All. Clin. Immunol. 1995. - Vol. 96.-P. 302-306.

87. Leung D. Pathogenesis of atopic dermatitis / D. Leung // J. All. Clin. Immunol. 1999.-Vol.104.-P. 99- 108.

88. Leung T.F. Lack of association between NOS2 pentanucleotide repeat polymorphism and asthma phenotypes or exhaled nitric oxide concentration / T.F. Leung, E.K. Liu, C.Y. Li et al. // Pediatr. Pulmonol. 2006. - Vol. 41. - №7. - P. 649-655.

89. Leung T.F. Nitric oxide synthase polymorphisms and asthma phenotypes in Chinese children / T.F. Leung, E.K. Liu, N.L. et al. // Clin. Exp. Allergy. -2005. Vol. 35. - №10. - P.1288 - 1294.

90. Li C.G., Rand M.J. Evidence that part of the NANC relaxant response of guinea pig trachea to electrical field stimulation is mediated by nitric oxide / C.G. Li, M.J. Rand // Br. J. Pharmacol. 1991. - Vol. 102. - P. 91 - 94.

91. Liu X. Diffusion-limited reaction of free nitric oxide with erythrocytes / X. Liu, M.J. Miller, M.S. Joshi, et al // J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273. - P. 18709- 18713.

92. Lyons C.R. Emerging roles of nitric oxide in inflammation / C.R. Lyons // Hosp. Pract. 1996. - Vol.31. - P. 69 - 73.

93. Massaro A.F. Elevated nitric oxide concentrations in isolated lower airway gas of asthmatic subjects / A.F Massaro, S. Mehta, C.M. Lilly et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 1996-Vol. 153.-P. 1510-1514.

94. Michel T. Nitric oxide synthases: which, where, how, and why? / T. Michel, O.Feron // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 100. - P. 2146 - 2152.

95. Miyake Y. Breastfeeding and atopic eczema in Japanese infants: The Osaka Maternal and Child Health Study / Y.Miyake, K. Tanaka, S. Sasaki et al. // Pediatr. Allergy Immunol. 2009. - Vol. 20, №3. - P.234 - 241.

96. Mori M. Regulation of nitric oxide production by arginine metabolic enzymes / M. Mori, T. Gotoh // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. -Vol. 275.-P. 715-719.

97. Morris S.M. New insights into the regulation of inducible nitric oxide synthesis / S.M. Morris, T.R.Billiar // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. -1994. Vol. 266. - P. 829 - 839.

98. Mulrennan S.A. Nitric oxide synthase inhibition: therapeutic potential in asthma / S.A. Mulrennan, A.E.Redington // Treat Respir. Med. 2004. -Vol.3.-P. 79-88.

99. Nassif A. Abnormal skin irritancy in atopic dermatitis and in atopy without dermatitis / A. Nassif, S.C. Chan, F.J. Storrs et al. // Arch. Dermatol. 1994. - Vol. 13 0, №7. - P. 1402 - 147.

100. Nelin L.D. L-Arginine uptake and metabolism following in vivo silica exposure in rat lungs / L.D. Nelin, G.S. Krenz, L.G. Chicoine // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2002 - Vol. 26. - P. 348 - 355.

101. Norman V. Nitrogen oxides in tobacco smoke / V. Norman, C.M. Keith. // Nature. 1965. - Vol.205. - P. 915 - 916.

102. Novae N. IgE receptor / N. Novae, S. Kraft, T. Bieber // Curr. Opin. Immunol.-2001.-Vol. 21.-721 -726.

103. Novak N. Genetics of hypersensitivity / N. Novak, J.W. Steinke, L. Borish et al II J. Allergy Clin. Immunol. 2003 - Vol.111. - P.495 - 501.

104. Novak N. ¡Иммунные механизмы, ведущие к развитию атопического дерматита / N. Novak, Th. Bieber // Приложение к журналу «Аллергия и Клиническая Иммунология». 2003. V.112, № 6. - Р. 18 - 29.

105. Orem A. The relationship between nitric oxide production and activity of the disease in patients with psoriasis / A. Orem, R. Aliyazicioglu, E. Kiran, B. Vanizor, G. Cimnocodeit, O. Deger // Arch. Dermatol. 1997. - Vol.133. -P.1606- 1607.

106. Pechkovsky D.V. Pattern of NOS2 and NOS3 mRNA expression in human A549 cells and primary cultured AEC II / D.V. Pechkovsky, G. Zissel, T. Goldmann, et al. // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. -2002. Vol.282. - P. 684 - 692.

107. Perkins W.J. cGMP-independent mechanism of airway smooth muscle relaxation induced by S-nitrosoglutathione / W.J. Perkins, C. Pabelick, D.O. Warner // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 1998. -Vol.275. - P. 468 - 474.

108. Persson M.G. Single-breath nitric oxide measurements in asthmatic patients and smokers / M.G. Persson, O. Zetterstrom, V.Agrenius // Lancet. 1994. - Vol. 34, №3. - P. 146 - 147.

109. Potapova O.V. Immunomorphological study of langerhans cells in the skin of patients with atopic dermatitis / O.V. Potapova, N.G. Luzgina,

110. V.A.Shkurupiy // Bull. Exp. Biol. Med. 2008. - Vol. 146, №6. - P. 809 -811.

111. Rand M. J. Nitric oxide as a neurotransmitter in peripheral nerves: nature of transmitter and mechanism of transmission / M. J. Rand, C. G. Li. // Annu. Rev. Physiol. 1995.-Vol.57 - P.659 - 682.

112. Rhodes H.L. Early life risk factor for adult asthma: a birth cohort study of subject at risk / H.L. Rhodes, R. Sporic, P. Thomas // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. - Vol.108. - P. 720 - 725.

113. Ricciardolo F. L. M. Nitric oxide in health and disease of the respiratory system / F. L. M. Ricciardolo, P. J. Sterk, B. Gaston et al. // Physiol. Rev. -2004. Vol. 84. - P.731 -765.

114. Ricciardolo F.L.M. Allergen-induced impairment of bronchoprotective nitric oxide synthesis in asthma / F.L.M. Ricciardolo, M.C. Timmers, P. Geppetti et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. - Vol. 108. - P. 198 -204.

115. Ricciardolo F.-L.M. Randomized double-blind placebo-controlled study of the effect of inhibition of nitric oxide synthesis in bradykin-induced asthma / F.-L.M. Ricciardolo, P Geppetti, A. Mistretta, et al. // Lancet. 1996. -Vol.348.-P. 374-377.

116. Robbins R.A. Inducible nitric oxide synthase is increased in murine lung epithelial cells by cytokine stimulation / R.A. Robbins, D.R. Springall, J.B.

117. Warren, et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994. - Vol. 198. - P.1027-1033.

118. Robinson D.S. The Thl and Th2 concept in atopic allergic disease / D.S. Robinson // Chem. Immunol. 2000. - Vol. 78. - P. 50 - 61.

119. Romagnani S. The role of lymphocytes in allergic disease / S. Romagnani // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. - Vol. 105, № 3. - P. 399 - 408.

120. Rowe A. Constitutive endothelial and inducible nitric oxide synthase in inflammatory dermatoses / A. Rowe, A.M. Farrell, C.B. Bunker // Br. J. Dermatol. 1997.-Vol. 136, №1. -P.18 -23.

121. Saarinin U.M. Breastfeeding as prophylaxis against atopic disease: prospective follow-up study until 17 years old / U.M. Saarinin, M. Kajosaari // Lancet. 1995. - Vol. 36. - P. 1065 - 1069.

122. Sapienza M.A. Effect of inhaled L-arginine on exhaled nitric oxide in normal and asthmatic subjects / M.A. Sapienza, S.A. Kharitonov, I. Horvath et al. // Thorax. 1998. - Vol. 53, №2. - P. 172 - 175.

123. Schmidt H.H. No NO from NO synthase / H.H. Schmidt, H. Hofmann, U. Schindler // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1996. - Vol. 93. - P. 14492 -14497.

124. Shaul P, North AJ, Wu LC, et al. Endothelial nitric oxide synthase is expressed in cultured human bronchiolar epithelium / P. Shaul, A.J. North, L.C. Wu, et al. // J. Clin. Invest. 1994. - Vol. 94. - P. 2231 - 2236.

125. Simons F. E. Prospective, long term safety evaluation of the HI receptor antagonist cetirizine in very young children with atopic dermatitis. ET AC Study Group / F. E. Simons // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. - Vol. 104. - №4. - P. 433-440.

126. Simons F.E. Population pharmacokinetics of levocetirizine in very young children: the pediatricians' perspective / F.E. Simons, the ETAC Study Group // Pediatr. Allergy Immunol. 2005. - Vol. 16. - P.97 - 103.

127. Sippel J.M. Exhaled nitric oxide levels correlate with measures of disease control in asthma / J.M. Sippel, W.E. Holden, S.A. Tilles et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. - Vol. 106. - P. 645 - 650.

128. Spergel J. M. Атопический дерматит и атопический марш / J. М. Spergel, A. S. Paller // Приложение к журналу «Аллергия и Клиническая Иммунология». 2003. - V.112, № 6. - Р. 8 - 18.

129. Suresh V. Measurement of IL-13-Induced iNOS-Derived Gas Phase Nitric Oxide in Human Bronchial Epithelial Cells / V. Suresh, J. D. Mih, S. C. George // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. -2007. Vol. 37. - P.97 — 104.

130. Taniuchi S. Increased serum nitrate levels in infants with atopic dermatitis / S. Taniuchi, T. Kojima, Mt .K. Hara // Allergy. 2002. - Vol. 57. - №9. -P. 856 - 862.

131. Taylor D.A. Effect of endogenous nitric oxide inhibition on airway responsiveness to histamine and adenosine-5'-monophosphote in asthma / D.A. Taylor, J.L. McGrath, L.M. Orr, et al. // Thorax. 1998. - Vol. 53. - P. 483 - 489.

132. Thippeswamy T. Nitric oxide-NGF mediated PPTA/SP, ADNP, and VIP expression in the peripheral nervous system / T. Thippeswamy, M.R. Howard, A.S. Cosgrave et al. // J. Mol. Neurosci. 2007. - Vol. 33, № 3. -P.268 - 277.

133. Thomas D.D. The biological lifetime of nitric oxide: implications for the perivascular dynamics of NO and 02 / D.D. Thomas, X. Liu, S.P. Kantrow et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 2001. - Vol. 98. - P. 355 - 360.

134. Turner S. Exhaled nitric oxide in the diagnosis and management of asthma / S. Turner // Curr. Opin. Allergy Clin'lmmunol. 2008. - Vol. 8, №1. - P. 70 - 76.

135. Van Asch C.J. Atopic disease and exhaled nitric oxide in an unselected population of young adults / C.J. Van Asch, W.A. Balemans, M.M. Rovers // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2008. - Vol. 100, №1. - P. 59-65.

136. Ward J.K. Distribution of human i-NANC broncho dilator and nitric oxide-immunoreactive nerves / J.K. Ward, P.J. Barnes, D.R. Springall et al. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1995. - Vol. 13. - P.175 - 184.

137. Warner R.L. Lung sources and cytokine requirements for in vivo expression of inducible nitric oxide synthase / R.L. Warner, R. Paine, P.J. Christensen et al. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1995. - Vol. 12. - P. 649-661.

138. Warrier M.R. Asthma genetics: personalizing medicine / M.R. Warrier, G.K. Hershey // J. Asthma. 2008. - Vol.45, №4. - P.257 - 264.

139. Wechsle M. E. Exhaled Nitric Oxide in Patients with Asthma. Association with NOS1 Genotype / EM. Wechsler, H. Grosemann // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 162, №6. - P. 2043 - 2047.

140. Wechsler M. E. How Pharmacogenomics Will Play a Role in the Management of Asthma / M. E. Wechsler, E. Israel // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2005. -Vol.172. - P. 12 - 18.

141. Weller R. Nitric oxide: a key mediator in cutaneous physiology / R. Weiler // Clin. Exp. Dermatol. 2003. - Vol. 28, № 5. - P. 511 - 514.

142. Welsh L. Exhaled nitric oxide: interactions between asthma, hayfever, and atopic dermatitis in school children / L. Welsh, P. Lercher, E. Horak // Pediatr. Pulmonol. 2007. - Vol. 42, №8. - P.693 - 698.

143. Wilson N. M. Asthma severity and inflammation markers in children / N. M. Wilson, A. James, C. Uasuf et al. // Pediatric Allergy and Immunology. -2001.-Vol. 12, №6.- P. 125.

144. Wuthrich B. Epidemiology and natural-history of atopic dermatitis / B. Wuthrich // All Clin. Immunol. Int. 1996. - №8. - P. 77 - 82.

145. Xie Q. W. The high-output nitric oxide pathway: role and regulation // Q. W.Xie, C. J. Nathan // Leukoc. Biol. 1996. - Vol. 56. - P. 576 - 582.

146. Xiong Y. Inhibition of allergic airway inflammation in mice lacking nitric oxide synthase / Y. Xiong // J. Immuno. 1999. - Vol.162. - P. 445 - 452.

147. Yan Z.Q. Induction of nitric oxide synthase in a model of allergic occupational asthma / Z.Q. Yan, G.K. Hansson, B.E. Skoogh // Allergy. -1995. Vol. 50. - P. 760 - 764.

148. Zhang J. Recent advances in asthma genetics / J. Zhang, P. D. Paré, A. J. Sandford // Respir. Res. 2008. - Vol.9, №1. - P. 9 - 4.