Иммунотерапия пептидами респираторных аллергических заболеваний тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.43, кандидат медицинских наук Шувалова, Елена Викторовна

• Шувалова, Елена Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шувалова, Елена Викторовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Патофизиология аллергических заболеваний: история вопроса и современные положения.

1.2 Современная противовоспалительная терапия бронхиальной астмы и аллергического ринита.

1.3 Протеомика в развитии новых иммуномодулирующих направлений терапии аллергических заболеваний.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. РУЗАМ - новый пептидный препарат с противоаллергической активностью.

2.2 Дизайн исследования.

2.3 Фенотипические когорты.

2.3.2. Клиническая характеристика больных аллергическим ринитом.

2.4 Методы.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1 Применение препарата РУЗАМ в терапии персистирующей бронхиальной астмы легкой и средней степени тяжести.

3.1.1. Клиническая эффективность терапии РУЗАМом пациентов с БА.

3.1.2. Динамика ФВД у пациентов с Б А.

3.1.3. Динамика маркеров аллергического воспаления у пациентов с БА.

3.1.4. Безопасность терапии РУЗАМом пациентов с БА.

3.1.5. Клинический пример.

3.2. Применение препарата РУЗАМ в терапии больных с персистирующим аллергическим ринитом легкой и средней степени тяжести.

3.2.1. Динамика клинических симптомов и объема симптоматической терапии.

3.2.2. Динамика показателейриноманометрии пациентов с ПАР на фоне терапии препарата РУЗАМ I плацебо.

3.2.3. Динамика уровня маркеров аллергического воспаления у пациентов с ПАР на фоне терапии препаратом

РУЗАМ 1 плацебо.

3.2.4. Оценка безопасности препарата РУЗАМ в терапии АР.

3.2.5. Клинический пример.-.—.

33 Корреляционный анализ.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунотерапия пептидами респираторных аллергических заболеваний»

Аллергические заболевания в целом, а бронхиальная астма (БА) и аллергический ринит (АР), в частности, относятся к числу наиболее распространенных болезней и представляют собой глобальную социальную, экономическую и медицинскую проблему [GINA ,2002, ARIA, 2001, Чучалин А.Г., 2001]. За последние годы отмечается экспоненциальный рост распространенности аллергических болезней, включая БА, АР, атонический дерматит. Отмечается увеличение числа сочетанных форм аллергических болезней, включающих комбинированное поражение дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта и кожных покровов [Колганова Н.А.,2001]. Многочисленные эпидемиологические исследования по БА, проведенные в 80-90-е годы, свидетельствуют о том, что БА, наряду с сердечно-сосудистой патологией, стала самым распространенным хроническим заболеванием [Чучалин А.Г., 2001]. По данным эпидемиологических исследований в рамках программы ISAAC распространенность БА среди детей разных стран колеблется от 2,6 — 48% [WillsKamp М. et al., 1998], а в общей популяции 5-7% [Чучалин А.Г., 2001]. Более 90% случаев впервые диагностируемой астмы приходится на детей в возрасте около 6 лет [Wright A.L., 2002]. По данным американских авторов в связи с ежегодным возникновением более 0,5 миллионов новых случаев, БА может быть охарактеризована как эпидемия. Не менее значительная ситуация складывается в отношении АР. Данные экспертов ВОЗ позволяют заключить, что 10-25% людей страдают АР [ARIA, 2001, van Cauvenberge P. et al., 2000], из которых 20% составляет сезонный аллергический ринит (САР), 40% - круглогодичный аллергический (КАР) и 40% их сочетание [Ильина Н.И., 2000, 2001, Сидоренко И.И., 2001]. Российскими авторами отмечается колебание распространенности АР в различных регионах России от 12,7 до 24%, пик заболеваемости которого приходится на лиц молодого возраста [Ильина Н.И., 1999, Ильина Н.И., 2001]. У 87% больных отмечается сочетание БА и АР, у 67% АР предшествовал БА, что позволяет рассматривать АР как фактор риска развития астмы [Вылегжанина Т.Г., 2001, Лопатин А.С., 2003, Bousquet J. et al., 2001, van Cauvenberge P. et al., 2000]. На основании статистических данных проблема взаимосвязи аллергических заболеваний дыхательных путей (БА и АР) стала важнейшей проблемой современной аллергологии и послужила основанием для развития и утверждения концепции «единая дыхательная система, единое заболевание»[АША, 2001]. Современные руководства определяют БА и АР как заболевания с полигенетической наследственностью [ARIA, 2001, GINA, 2002], реализующиеся через развитие аллергического воспаления в присутствии триггерных факторов окружающей среды. В 90-е годы на основании многочисленных исследований в рамках проекта "Геном человека" была доказана генетическая обусловленность атопии [Armandola Е.А., 2003], синтеза высокого уровня IgE [Meyers D.A., 1999], феномена бронхиальной пшереактивности [Чучалин А.Г., 2001], выявлена хромосомная локализация (в 5-й хромосоме) генов, отвечающих за выработку важнейших интерлейкинов (ИЛ)-3, 4, 5, 9, 13, являющихся маркерами аллергического воспаления [Meyers D.A., 1999], обнаружено 9 мутаций гена В2 адренорецептора [Чучалин А.Г., 1999, Meyers D.A., 1999], мутации гена 5-липооксигеназы [Lamdercht D. N. et al., 1998], лежащих в основе фармакогенетики и фармакотерапии астмы. Современная терапия аллергических заболеваний дыхательных путей основывается на данных генетики, иммунологии, теории хронического аллергического воспаления и включает профилактическое и патогенетическое направления. Парадоксально, но остается фактом, углубление понимания патофизиологических механизмов атопии и бурное развитие терапевтических направлений происходит на фоне продолжающегося роста и омоложения аллергических заболеваний. Не умаляя достижения мировой фармакологической науки в процессе контроля аллергического воспаления, на первый план выходят проблемы профилактики аллергии [GINA, 2002], связанные с поиском биологических маркеров, отражающих ранние стадии воспалительного аллергического процесса, и возможности их коррекции. Эти исследования тесно связаны с определением протеомной карты человека. Наука протеомика, изучающая структуру, функции и взаимодействие внутриклеточных белков, занимает ведущее место в постгеномной фармакологии. Пептиды рассматриваются с одной стороны как биомаркеры патогенеза, с другой как возможные терапевтические молекулы. Иммунотерапия с использованием регуляторных пептидов — новое быстро развивающееся направление в терапии респираторных аллергических заболеваний [Holgate S., 2000, Kay А.В., 2003, Larche М., 2003].

В связи с этим представляется актуальным применение в терапии респираторных аллергических заболеваний полипептидного препарата РУЗАМ (регистрационный номер 95.227.5., инструкция от 4 октября 1995 года), экстрагированный из термофильно активного штамма Staphylococcus aureus С 2 и обладающего антиаллергическим и противовоспалительным действием на некоторые клеточные (эозинофилы, нейтрофилы, тучные клетки) и гуморальные (IgE, ингибирование реакции пассивной кожной анафилаксии) мишени аллергического воспаления [Колганова Н.А., 2002, Чучалин А.Г., Ковалева В.Л., Колганова Н.А., 2003]. Проведенные клинические исследования данного препарата в большинстве своем не соответствуют современным требованиям доказательной медицины к подобным исследованиям. В связи с этим на данном этапе наиболее актуальным является проведение рандомизированного плацебо контролируемого исследования противоаллергической и противовоспалительной активности препарата РУЗАМ в терапии респираторных аллергических заболеваний, таких как бронхиальная астма (БА) и аллергический ринит (АР).

Цель исследования

Оценить эффективность и безопасность противоаллергического и противовоспалительного действия препарата РУЗАМ в терапии больных бронхиальной астмой и аллергическим ринитом в проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом исследовании.

Задачи исследования

1. Изучить клиническую эффективность и безопасность противоаллергического и противовоспалительного действия препарата РУЗАМ в сравнении с плацебо у пациентов с персистирующей легкой и среднетяжелой БА.

2. Изучить клиническую эффективность и безопасность противоаллергического и противовоспалительного действия препарата РУЗАМ в сравнении с плацебо у пациентов с персистирующим АР.

3. Исследовать динамику функциональных показателей бронхиальной и назальной обструкции на фоне терапии препаратом РУЗАМ в сравнении с плацебо.

4. Изучить противовоспалительное действие РУЗАМа на динамику некоторых маркеров аллергического воспаления в сравнении с плацебо.

5. Изучить взаимосвязь клинических данных, показателей респираторной функции и маркеров аллергического воспаления у больных с БА и АР.

6. Оценить безопасность препарата РУЗАМ в лечении пациентов с БА и АР.

Научная новизна

В настоящем исследовании впервые в проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом исследовании изучено противоаллергическое действие препарата РУЗАМ в терапии БА и АР;

- изучено влияние РУЗАМа на показатели аллергического воспаления: уровень эозинофилов в индуцированной мокроте, жидкости назального лаважа, цитологических мазках-отпечатках со слизистой носа, а также уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе; прослежена взаимосвязь клинических, функциональных, цитоморфологических параметров у больных с БА и АР на фоне терапии препаратом РУЗАМ.

Практическая значимость работы

Полученная в ходе исследования информация об эффективности противоаллергического и противовоспалительного действия препарата РУЗАМ в терапии БА и АР позволяет расширить спектр лечения и профилактики аллергических заболеваний.

Внедрение в клиническую практику препарата РУЗАМ будет способствует оптимизации лечения легкой персистирующей и среднетяжелой бронхиальной астмы и персиситирующего аллергического ринита, позволит лучше контролировать симптомы аллергического воспаления и уменьшить объем симптоматической терапии.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в работу аллергологического и пульмонологического отделений ГКБ № 57 г. Москвы, пульмонологического отделения областной клинической больницы г. Рязани, Областного консультационно-диагностического центра г. Рязани, городской детской поликлиники № 7 г. Рязани.

Апробация работы

Материалы исследования были представлены и обсуждены на итоговой сессии НИИ пульмонологии (Москва, 2003), конференции молодых ученых (Владимир, 2003), 14-м Российском Национальном конгрессе по болезням органов дыхания и 3-ем конгрессе IUATLD Европейского региона (Москва, июнь, 2004), 13-м конгрессе Европейского Респираторного общества (Глазго,2004), на совместной конференции сотрудников кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета РГМУ, НИИ Пульмонологии МЗ РФ и практикующих врачей ПСБ № 57 (Москва, 2004).

Публикации

Результаты исследования представлены в 7 печатных работах, опубликованных в отечественной и зарубежной литературе.

Структура и объем диссертации

Заключение диссертации по теме «Пульмонология», Шувалова, Елена Викторовна

Выводы

1. Препарат РУЗАМ в сравнении с плацебо достоверно снижал суммарный индекс симптомов легкой персистирующей и среднетяжелой бронхиальной астмы и потребность в симптоматической терапии бронходилататорами.

2. РУЗАМ уменьшал симптомы персистирующего аллергического ринита легкой и средней степени тяжести и потребность в симптоматической терапии антигистаминными препаратами и топическими назальными деконгестантами по сравнению с плацебо.

3. Терапия РУЗАМом достоверно улучшала назальную проводимость при аллергическом рините и вариабельность ПСВ при бронхиальной астме, что свидетельствует о его косвенном влиянии на уровень бронхиальной гиперреактивности.

4. Лечение РУЗАМом достоверно снижало уровень цитологических и растворимых маркеров аллергического воспаления,по сравнению с плацебо (число эозинофилов в индуцированной мокроте, назальных смывах, цитологических мазках-отпечатках со слизистой носа и уровень сывороточного IgE).

5. Полученная корреляция NO с дельтой-NO свидетельствует о наличии у РУЗАМа противовоспалительного эффекта в отношении NO.

6. Отсутствие серьезных побочных эффектов и сопоставимость их числа с плацебо продемонстрировало безопасность РУЗАМа, назначенного в дозе 0,2 мл 1 раз в неделю в течение 10 недель, в терапии больных с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом.

7. Стойкая положительная динамика клинических симптомов и маркеров аллергического воспаления, формирующаяся именно к 10 неделе позволяет считать курс лечения РУЗАМом в виде подкожных инъекций по 0,5 мл в течении 10 недель оптимальным.

Практические рекомендации

1. Обладая противоаллегическим действием, препарат РУЗАМ рекомендуется для широкого клинического применения в терапии БА легкого персиситирующего-и среднетяжелого течения.

2. Высокие показатели уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе и эозинофилов в бронхиальном и назальном смывах являются показаниями для терапии РУЗАМом.

3. Оптимальным для достижения стойкого терапевтического эффекта показан 10 недельный курс РУЗАМа с кратностью введения 1 раз в 7дней.

4. РУЗАМ позволяет существенно «ократшъ объем симптоматического лечения БА ((3 агонисты) и АР (топические назальные деконгестанты и антигистаминные препараты) в режиме по требованию.

5. Препарат РУЗАМ является безопасным и хорошо переносимым лекарственным средством.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шувалова, Елена Викторовна, 2004 год

1.Н. Анаев Э.Х., Чучалин А.Г. Применение метода индуцированной мокроты для оценки интенсивности воспаления дыхательных путей. // Пульмонология. 1998. № 2. С. 81-85.

2. Арзамасцев Е.В., Терехова О.А., Малиновская К.И. Доклиническое изучение безопасности препарата РУЗАМ. // Новые лекарственные препараты. Выпуск 7. — Москва, 1998. С. 14-16.

3. Балаболкин И.И., Бухарова А.Б., Обухова Н.А. и др. Применение РУЗАМа у детей с аллергическими заболеваниями. // Сборник «РУЗАМ- надежная защита от аллергии». — Москва, 2002. С. 5

4. Вылегжанина Т.Г. Взаимосвязь аллергического ринита и бронхиальной астмы. // Conslium medicum. — 2001. Т. 3 № 12. С. 579-581.

5. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Пересмотр. — Москва, 2002.

6. Горячкина Л.А., Астафьева Н.Г. Специфическая иммунотерапия атопических заболеваний. // Русский медицинский журнал. — 2002. Т. 10. № 16. С. 721-724.

7. Горячкина Л.А., Маринина И.А. Опыт применения специфической иммунотерапии в сочетании с препаратом РУЗАМ для леченияполлинозов и бронхиальной астмы. // Сборник «РУЗАМ -надежная защита от аллергии». — Москва, 2002. С.16-20.

8. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М.: Фармарус Принт, 1998.

9. Ильина Н. И., Польнер С. А. Круглогодичный аллергический ринит. // Consilicum medicum. 2001. Т 3. № 8. С.384-393.

10. Ильина Н.И. Эпидемиология аллергического ринита. // Российская ринология. 1999. № 1. С. 23-24.

11. Инструкция по применению препарата РУЗАМ. Москва, 1995.

12. Княжеская HJL, Чучалин А.Г. Современные аспекты аспириновой бронхиальной астмы. // Пульмонология. 1999. № 3. С. 91-94.

13. Ковалева B.JL, Чучалин А.Г., Колганова Н.А. Антагонисты и ингибиторы лейкотриенов в терапии бронхиальной астмы. // Пульмонология. 1998. № 1. С. 79-97.

14. Колганова Н.А. Бронхиальная астма и мультисистемные проявления атопии. Новые терапевтические подходы. Автореферат дисс. доктора медицинских наук. — Москва, 2001.

15. Колганова Н.А. Бронхиальная астма и мультисистемные проявления атопии. Новые терапевтические подходы. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. — Москва, 2001.

16. Колганова Н.А., Чучалин А.Г. РУЗАМ — новый антиаллергический препарат. // Национальный конгресс по болезням органов дыхания. 5-й. Сборник резюме. — Москва, 1995. № 55.

17. Колганова Н.А. Комплексная терапия бронхиальной астмы с применением нестероидного противовоспалительного препарата РУЗАМ. // Лечащий врач. 2001. № 4. С.23-26.

18. Маркатун М.М., Червинская Т.А., Федосеева В.Н. Исследование безопасности и клинической эффективности аллерговакцины изпыльцы полыни. // Аллергия, астма и клиническая иммунология. — 2003. №4. С. 14-18.

19. Новиков Д.К., Выхристенко JI.P., Новиков П.Д. и др. Мукозальная и комбинированная аллерговакцинация больных бронхиальной астмой. // Тезисы 17-го Всемирного конгресса по астме Санкт-Петербург. Россия. 5-8 июля 2003. Астма. Т. 4. № 1. с.40.

20. Новиков Д.К., Выхристенко JI.P. Современные методы специфической иммунотерапии аллергических заболеваний. // Аллергология и иммунология. 2003. Т. 4. № 2. С.37-50.

21. Новикова Н.Д. IgE-зависимые и IgE-независимые варианты бронхиальной астмы у детей. // Тезисы 2-го Всероссийского конгресса по детской аллергологии. Москва. 10-12 декабря 2003. С. 146.

22. Овчинников А.Ю., Овчаренко С.И., Чичкова В.А. и др. Применение препарата РУЗАМ в лечении аллергического риносинусита, сочетанного с бронхиальной астмой. // Сборник «РУЗАМ — надежная защита от аллергии». Москва, 2002. С. 1213.

23. Осипова Г.Л. Применение препарата РУЗАМ у больных с аллергическими заболеваниями. // Новые лекарственные препараты. Выпуск 7. Москва, 1998. С. 23-27.

24. Осипова Г.Л. РУЗАМ в комплексной терапии аллергических заболеваний. // Атмосфера. — 2002. № 2. С.32-33.

25. Осипова Г.Л. РУЗАМ в комплексной терапии аллергических заболеваний. // Русский медицинский журнал. Т. 10. № 5. — 2002. С. 278-281.

26. Петри А., Сэбин К. Наглядная статистика в медицине. — Москва: Гэотар-мед, 2003.

27. Петров В.И., Смоленов И.В. и др. Клиническая эффективность флутиказона в лечении сезонных аллергических ринитов у детей. // Аллергология. 1998. № 2. С. 14-18.

28. Пыжева Е.С. Отдаленные результаты клинического применения препарата РУЗАМ в комплексной терапии больных бронхиальной астмой. Автореферат диссертации канд. мед. наук. — Москва, 1997.

29. Пыжева Е.С., Чучалин А.Г. Опыт пятилетнего клинического применения препарата РУЗАМ в комплексной терапии больных бронхиальной астмой. // Пульмонология. — 1997. № 1. С. 61-67.

30. Пыжева Е.С., Чельцов В.В., Сницаренко В.Ю. Результаты клинических испытаний отечественного антиаллергического препарата РУЗАМ. // 2-й Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". — Москва, 1995. С. 142.

31. Рязанцев С.В. // Современные взгляды на фармакологию аллергических ринитов. // Аллергология. 1998. № 2 С. 45-50.

32. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология: основы доказательной медицины. — Москва: Медиа Сфера, 1998.

33. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. -Москва: Медицина, 2000.

34. Хаитов P.M., Полсачева О.В., Порошина Ю.А. и др. Специфическая иммунотерапия поллинозов новым отечественным конъюгированным аллергеном. // Пульмонология. — 1994. № 4. С.31-33.

35. Харитонов С.А., Барис П.Дж., Чучалин А.Г. Окись азота (NO) в выдыхаемом воздухе — новый тест в пульмонологии. // Пульмонология. — 1998. № 2

36. Чучалин А. Г. Актуальные вопросы диагноза в пульмонологии. // Пульмонология. — 2001. № 1. С. 6-11.

37. Чучалин А.Г Бронхиальная астма. Москва, 1997.

38. Чучалин А.Г. // Генетические аспекты бронхиальной астмы. // Пульмонология. 1999. № 4. С. 6-10.

39. Чучалин А.Г., Ковалева B.JL, Колганова Н.А. РУЗАМ — новый подход в лечении и профилактике аллергических заболеваний (экспериментальные и клинические данные). // Русский медицинский журнал. — 2003. Т. 11. №22. С. 1248-1251.

40. Чучалин А.Г., Колганова Н.А., Тихонова А.С., Пыжева Е.С. Новый препарат РУЗАМ для лечения аллергических заболеваний. // Сборник научных статей «РУЗАМ-надежная защита от аллергии». — 1999. С. 6-8.

41. Чучалин А.Г., Пыжева Е.С., Колганова Н.А. Результаты многолетнего клинического применения препарата РУЗАМ в комплексной терапии бронхиальной астмы. // Сборник «РУЗАМ — надежная защита от аллергии».— Москва, 2002. С. 2-6.

42. Adcock I.M. Molecular mechanisms of glucocorticoid action. // Ibid. —2000. Vol.13. №3. p. 115-126.

43. Alexander C., Kay A.B., Larche M. Peptide-based vaccines in the treatment of specific allergy. // Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy. -2002. Vol.1 P.353-361.

44. Ali F.R., Kay A.B., Larche M. The potential of peptide immunotherapy in allergy and asthma. // Curr. Allergy Asthma Rep. 2002. Vol. 2. P. 151-158.

45. Ali F.R., Oldfield W.L., Higashi N., Larche M., Kay A.B. Late asthmatic reactions induced by inhalation of allergen-derived T cell peptides. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. Vol. 169. P. 2-3.

46. Allergic rhinitis and its impect on asthma (ARIA), WHO initiative. —2001.

47. Aloy P., Russel R.B. Interrogating protein interaction networks through structural biology. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2002. Vol. 99. P. 5896-5901.

48. Armandola E.A. Proteomics and new therapeutic strategies. // Medscape General Med. 2003. Vol. 5. P. 1-6.

49. Arvidsson M.B., Lowhagen O., Rak S. Effect of 2-years placebo controlled immunotherapy on airway symptoms and medicationinpatients with birch pollen allergy. I I J. Allergy Clin. Immunol. — 2002. Vol. 109. P. 777-783.

50. Banov C., Liberman P. Efficacy of azelastine nasal spray in the treatment of vasomotor (perennial nonallergic) rhinitis. // Ann Allergy Clin. Immunology. 2001. Vol. 86. P. 28-35.

51. Barnes P.J. Anti-IgE therapy in asthma: rationale and therapeutic potential. // Int. Arch. Allergy Immunol. 2000. Vol. 123. P. 196-204.

52. Barnes PJ. Scientific rationale for inhaled combination therapy with long-acting B2 agonists and corticosteroids. // Eur. Respir. J. — 2002. Vol. 19. P. 182-191.

53. Barnes P.J., Pedersen S., Busse W.W. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids. // New development. Am. J. Respir.Crit. Care Med. 1998 Vol.157. №3. P. 1-53.

54. Berger W.E. Monoclonal anti-IgE antibody : anovel therapy for allergic airways disease. // Ann Allergy Asthma Imunol. 2002. Vol. 88. P. 152161.

55. Berlyne G.S., Parameswaran K., Kamada D. et al. A comparison of exaled nitric oxide and induced sputum as markera of airway inflammation. // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. Vol. 106. P.638-644.

56. Bousquet J., Jeffry P.K., Busse W.W. et al. Asthma: from bronchoconstriction to airways inflammation and remodelling. State of the art. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. Vol. 161. P. 1720-1745

57. Bousquet J., van Cauvenberge P., Khaltaev N. et al. Managent of allergic rhinitis and its impact on asthma. // 2001.

58. Brattsand R. The ideal steroid. // Pulm. Pharm. Therapy. 1999. Vol. 12. P. 119-122.

59. Buhl R., Creemers J.P. et al. Once-daily budesonide / formoterol via a single inhaler is effective in mild-to-moderate persistent asthma. // Eur. Respir. J. 2001 Vol.18. P. 21-25.

60. Busse W.W., Chervinsky P., Condemi J. et al. Budesonid delivered by Turbuhaler is effective in a dose-dependent fashion when used in the treatment of adultpatients with chronic asthma. // J. Allergy Clin. Immunol. 1998 Vol. 101. P 457-463.

61. Busse W., Corren J., Lanier B. et al. Omalizumab, fhti-IgE recombinant humanized monoclonal antibody, for the treatment of severe allergic asthma. // J. Allergy Clin. Immunol. 2001 Vol.108. P. 184-190.

62. Camargo C.A., Howard J., Smithline A. et al. A randomised controlled trial of intravenous montelukast in acute asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003 Vol. 167. P. 528-533.

63. Casale T.B., Bernstein I.L., Busse W.W. et al. Use of an anti-IgE humanized monoclonal antibody in ragweed- induced allergic rhinitis. // J. Allergy Clin. Immunol. 1998 Vol. 100. P. 110-121.

64. Casale T.B., Condemi J., LaForce C., Nayak A. Effect of omalizumab on symptoms of seasonal allergic rhinitis; a randomized controlled trial. // JAMA. 2001 Vol.286. P. 2956-2967.

65. Chang K.F., Godard P. Difficalt therapy resistant asthma. // Eur. Repir. J. 1999 Vol. 13. P.1198-1208.

66. Chang T.W. The pharmacological basis of anti-IgE therapy. Nat. Biotechnol. 2000 Vol. 18. P. 157-162.

67. Chapman M.D., Smith A.M., Vailes L.D., Pomes A. Recombinant allergens for immunotherapy. // Allergy Asthma Proc. 2002. Vol. 23. P. 5.

68. Cheng G., Arima M., Honda K. et al. Anti-interleukin-9 antibody treatment inhibits airway inflammation and hyperreactivity in mouse asthma model. // Am J. Crit. Care Med. 2002 Vol. 166. P. 409-416.

69. Currie C.P., Lee K.D., Haggart K. et al. Effects of montelukast on surrogate inflannatoiy markers in corticosteroid- treated patients with asthma. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002 Vol. 166. P. 416- 423.

70. Daikh B.E., Ryan C., Schwartz R. Montelukast reduces peripheral blood eosinophilia but not tissue eosinophilia or symptoms in a patient with eosinophilic gastroenteritis and esophagoes stricture. // Ann Allergy Clin. Immunology 2003. Vol. 90. P. 23-27.

71. Drazen J.M., Silverman EX., Lee TJHL Heterogeneity of therapeutic responses in asthma. // Br. Med. Bull. 2000 Vol.56. P 1054-1070.

72. Edbacker S. Pharmacological factors that influence the choice of inhaled corticosteroids. // Drugs. 1999 Vol. 58. P. 7-16.

73. Fick R.B., Rohane P.W., Gupta N. et al. Anti-inflammatory effects of a recombinant monoclonal anti-IgE (E25) in asthma. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000 Vol.161. P.199.

74. Foresi A.A Comparison of the clinical efficacy and safety of intranasal fluticasone propionate and antihistamines in treatment of rhinitis. // Allergy. 2000 Vol. 62. P. 12-14.

75. Frew A.J. Asthma biomarkers and drug trials. // J Allergy Clin. Immunol. 2002 Vol.109. P. 210-213.

76. Frew A.J. Immunotherapy of allergic diseases. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003 Vol. 111. P. 712-719.

77. Frew A.J., Plummeridge M. J. Alternative agents in asthma. // J. Allergy Clin. Immunol. 2001 V. 108. P. 3-10.

78. Gleich GJ. Mechanisms of eosinophil-assosieted inflammation. // J. Allergy Clin. Immunol. 2000 V. 105 P. 651-663.

79. Guerra S., Sherrill D.L. et al. Rhinitis as an independent rick factor for adult-onset asthma. // J. allergy Clin. Immunol. 2002 Vol. 109. P. 419425.

80. Hall G., Houghton C.G., Rahbek J.U. et al. Suppression of allergen reactive Th2 mediated responses and pulmonary eosinopholia by intranasal administration og immunodominant peptide is linked to IL-10 production. //Vaccine. 2003 Vol.21. P.549-561.

81. Haselden B.M., Kay A.B., Larche M. Peptide-mediated immune responses in srecific immunotherapy. // Int. Arch. Allergy Immunol. 2000Vol.l22. P. 229-237.

82. Hellermann G., Kong X., Gunnarsdottir J. et al. Mechaniam of bronchoprotective eggects of a novel natriuretic hormone peptide. // J. Allergy Clin. Immunol. 2004 Vol. 113. P. 79-85.

83. Herbert J.R., Nolop K., Lutsky B. Once daily mometasone furoate aqueous nasal spray (Nasonex) in seasonal allergic rhinitis: An active and placebo-controlled study.// Allergy. 1996 Vol. 51. P. 596-576.

84. Hirchhorn J.N.,' Lohmueller K., Byrne E., Hirchhorn K.A comprehensive review of genetic association studies. // Genet. Med. 2002 Vol. 4 P. 45-61.

85. Holgate S.T., Davies D.E., Lackie P.M. et al. Epithelial-mesenchymal interaction in the pathogenesis of asthma.// J. Allergy Clin. Immunol. 2000 Vol. 105. P. 193-204.

86. Holgate S., Bouquet J., Wenzel S. et al. Efficacy of omalizumab, an anti-immunoglobulin E antibody, in patients with allergic asthma at high risk of serious asthma-related morbidity ancl mortality. // Curr Med Res Opin. 2001 Vol. 17. P. 233-240.

87. Holgate S., Chuchalin A., Herbert J. Omalizumab: a novel therapy for severe allergic asthma. // Paper presented at: European Respiratory Society Meeting. September. 2001. Berlin. Germany.

88. Horner A.A., Van Uden J.H., Zubeldia J.M. et al. DNA-based immunotherapeutics for the treatment of allergic diseases. // Immunol. Rev. 2001 Vol. 179. P. 102-118.

89. Israel E., Cherwinsky P.S., Friedman B. et al.Effects of montelukast and beclomethasone on airway function and asthma control. // J. Allerdy Clin. Imunol. 2002 Vol. 110. P.847-854.

90. Jain V.V., Kitagaki K., Businga T. et al. CpG-oligodeoxynucleotides inhibit airway remodelng in a murine model of chronic asthma. // J. Allergy Clin. Immunol. 2002 Vol. 10. P. 867-872.

91. Johansson S.G. O., Haahtela Т., O'Byrne P.M. Omalizumab and the immune system: an overview of preclinical and clinical data. // Ann Allergy Asthma Immunol. 2002 Vol. 89. P. 132-138.

92. Kato Y., Nesigishi Т., Mizuguchi K. et al. An orally active Thl / Th2 balance modulator, M 50367, suppresses Th2 differentiation of naive Th cell in vitro. // Cell Immunol. 2003 Vol.224. P. 29-37.

93. Kay A.B. Immunodulation in asthma: mechanisms and possible pitfalls. // Curr. Opin. Pharmacol 2003. Vol. 3 P. 220-226.

94. Kay B.A., Larche M. Allergen immunotherapy with cat allergen peptides. // Springer Semin Immunopathol. 2003 Vol. 25. P. 391-399.

95. Корр М., Brauburger J., Riedinger F. The effect of anti-IgE treatmenton in vitro leukotriene release in children with seasonal allergic rhinitis. // J. Allergy Clin. Immunol. 2002 Vol. 110. P.728- 735.

96. Lacy H., Weler P.F., Moqbel R. A report from the Eosinophil Society: Eosinophils in a tug of war. // J. Allergy Clin. Immunol. 2001 Vol. 108. P. 895-900.

97. Lanz M.J., Eisenlohr C. et al. The effect of low-dose inhaled fluticasone propionate on exhaled nitric oxide in asthmatic patients and comparison with oral zafirlukast. // Ann Allergy Clin. Immunology. 2001 Vol. 10. P. 283-288.

98. Larche M. Anti-T-cell strategic in the treatmentof allergic disease. // Allergy. 2002 Vol.57. Suppl.72. P.20-23.

99. Larche M., Robinson D.S., Kay A.B. The role of lymphocytes in the pathogenesis of asthma. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003 Vol. 111. P. 450-463.

100. Leckie M.J., ten Brinke A., Khan J. et al. Effects of an interleukin-5 bloking monoclonal antibodies on eosinophils, airway hyperresponsiveness , and the late asthmatic response. // Lancet. 2000 Vol. 356. P. 2144-2148.

101. Leong K.P., Huston D.P. Understanding the pathogenesis of allergic asthma using mouse models. // Ann Allergy Asthma Immunology. 2001 Vol. 87. P. 96-110.

102. Liggett S.B. Pharmacogenetics of B2 adrenergic receptor: relevance to asthma. // J. Allergy Clin. Immunol. 2000 Vol. 105. P. 487-492.

103. Lipworth B.J. Leukotpiene-receptor antagonists. // Lancet. 1999 Vol. 353. P. 57-62.

104. Marcottte G.V., Braun C.M., Norman P. S. et al. Effetts of peptide therapy on ex vivo T-cell responses. // J. Allergy Clin. Immunol. 1998 Vol. 101. P. 506-513.

105. Martin R.J., Szefler S.J., Chinchilli V.M. et al. Systemic effects comparisons of six inhaled corticosteroid preparations. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002 Vol. 165. P. 1377-1383.

106. Matsuda H., Suda Т., Hashizume H. et al. Alteration of balance between myeloid dendritic cells and platismoid dendritic cells in peripheral blood of patients with asthma. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002 Vol. 166. P. 1050-1054.

107. Mc Kenzie A.N., Sanderson C.J. Chemical Immunology: Interleukins. // Molecular Biology and Immunology 1992 Vol. 51. P. 135-152.

108. Meltzer E.O. Role for cysteinyl leukotriene receptor antagonist therapy in asthma and their potential role in allergic rhinitis based on theconcept of "one linked airway disease" //. Ann Allergy Asthma Imunol. 2000 Vol. 84. P. 176-187.

109. Menzies Gow A., Robinson D. Eosinophil chemokines and chemokine receptors: their role in eosinophil accumulation and activationin asthma and potential as therapeutic targets. // J. of Asthma. 2001 Vol.38. P. 605-613.

110. Menzies Gow A., Robinson D.S. Eosinophilic chemokines and their reseptors : an attractive target in asthma? // Lancet. 2000 Vol. 355. P. 1741-1743.

111. Meyers D.A. Genetics of asthma. Ann Meeting AAAA1. // Lecture. 1999.

112. Milgron H., Fick R.B. et. al. Treatment of allergic asthma withmonoclonal anti-IgE antibody, rhuMAb-E 25. Study Group. // N. Engl. Med. 1999 Vol.341. P. 1966-1973.

113. Montuschi P., Barnes P.J. Exaled leukotrienes and prostaglandins in asthma. // J. Allergy Clin. Immunol. 2002 Vol. 109 P. 615-620.

114. Moss R.B., Diverley J.P., Gouveria E. et al. Hiv-1 Antigen in IFA plus CPG immunostimulatory DNA induces strong cross-clade Th-1 type cytokines and chemokines. // Ann Allergy Asthma Imunology. 2001 Vol.24. P. 74.

115. Nakagawa Т., Garshwin M.E. Immunotherapy of allergic diseases. I I Int. Arch. Immunol. 1993 Vol.102. P. 117-120.

116. Nathan R.A. Pharmacotherapy for allergic rhinitis: a critical review of leucotpiene receptor antagonists compared with other treatments. Review articale. // Ann Allergy Asthma Immunol. 2003 Vol. 90 P. 182191.

117. Niensen L.P., Mygind N., Dahl R. Intranasal corticosteroids for allergic rhinitis: superior relief? // Drugs. 2001 Vol. 61. P. 1563-1579.

118. O'Brien F., Mishall E., Nolop K. et al. Histological and immunocytocytvical assessment by nasal biopsy of mometasone furoate nasal spray in perennial rhinitis // Otolaryngol. Head.Neck. Surgery. 1998 Vol. 118. P. 648-654.

119. Obase Y. Shimoda Т., Mitsuda K. et al. Correlation between airway hyperresronsiveness and airway inflammation in a young adult population: eosinophil, ECP, and cytokine levels in indused sputum.// Ann Allergy Asthma Immunol. 2001 Vol. 86. P. 304-310.

120. Oldfield W.L., Kay A.B., Laeche M. Allergen-derived T cell Peptide-induced asthmatic reaction precede the induction of antigen-specific hyperresponsiveness atopic allergic asthmatic subjects. // J. Immunol. 2001 Vol.167. P.1734-1739.

121. Oldfield W.L., Larche M., Kay A.B. Effect of T-cell peptides derived from Fel d 1 on allergic reactions and cytokine prodaction in patients sensitive to cats: a randomised controlled trial. // Lancet. 2002 Vol. 6 P. 47-53.

122. Palm J.P., Graf P., Lundberg J.O. et al. Characterization of exhaled nitiric oxide:introducing a new reproducible method for nasal nitric oxide measurement. // Eur. Respir. J. 1999 Vol. 16. P. 236-241.

123. Passalacqua G. Canonica G.W. Долговременная клиническая эффективность специфической иммунотерапии аллергенами. // Аллергология. 2003 №2. С.55-56.

124. Piascik P. Omalizumab: a novel monoclonal antibody for treatment of allergic deasese. // J. Ammerican Pharmaceutical Association. 2000 Vol. 42. №2. P. 356-357.

125. Pizzichini E., Leff J. A., Reiss T.,F. et al. Montelukast reduces airway eosinophilic inflammation in asthma: a randomized controlled trial. // Eur. Respir. J. 1999 Vol. 14. P. 12-18.

126. Rizzo C.A., Yahg R., Greenfederetd S. The IL-5 receptor on human bronchus selectively primes for hyperresponsiveness. J. Allergy Clin. Immunol. 2002 Vol. 109. P.404-409.

127. Roitt I., Brostoff J., Male D // Immunology. Mosby International Ltd. 1998.

128. Romagnani S. New therapeutic strategies in allergic diseases. // Drugs Today. 2003 Vol. 39. P. 849-865.

129. Romagnani S. The role of lymphocytes in allergic disease. // J. Allergy Clin. Immunol 2000 Vol. 105. № 3. P. 401-408.

130. Sato Y., Kasukawa R DNA vaccines against allergy. // Nippon Rinsho 2000 Vol. 58. P.1307-1314.

131. Selo I., Creminon C., Grassi J., Couraud J.Y. Anti-allergen antibodies can be neutralized by antibodies obtained a peptide complementary to allergen: towards a new peptidetherapy for allergy. // Immunl. Lett. 2002 Vol. 80. P. 133-138.

132. Sendin I. Evaluation of the pediatric aspects of the WHO document and meta-analysis of immunotherapy. // Allergol. Immunopathol. 2000 Vol. 28. № 3. P. 82-89.

133. Silkoff P E., Robbins R.A., Gaston B. et al. Endogenous nitric oxide in allergic airway disease. // J. Allergy Clin. Immunol. 2000 Vol.105. P.43 8-448.

134. Soler M., Matz J., Townley R. et al. The anti-IgE antibody omalizumab reduces exacerbations and steroid requirement in allergic asthmatics. // Eur. Respir. J. 2001 Vol 18. P. 254-261.

135. Spiegelberg H.L., Raz E. DNA-based approaches to the treatment of allergies. // Curr. Opin. Mol. Ther. 2002 Vol.4. P. 64-71.

136. Stirling R.G., Chung K.F. New immunological approaches and cytokine targets in asthma and allergy.// Eur. Resp. J. 2000 Vol. 16 P. 1158-1174.

137. Tarzi M., Larche M. Peptide immunotherapy for allergic disease. // Expert. Opin. Biol. Ther. 2003 Vol. 3. P. 617-626.

138. Tobin M.J. Asthma, Airway Biology, and Nasal Disorders in AJRCCM 2002. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003 Vol. 167. P. 319-332.

139. Uings I., McKinnon M. Development for IL-5 receptor antagonists. // Curr. Pharm. Des. 2002 Vol. 8. P 1837-1844.

140. Van Cauwenberge P., Bachert C., Passalacqua G. et al. Concensus statement on the treatment of allergic rhinitis. European Academy of allergology and Clinical Immunology. // Allergy. 2000 Vol. 55. P. 116134.

141. Vanez A., Rodrigo J.J. Intranasal corticosteroids versus topical HI receptor antagonists for the treatment of allergic rhinitis: a systematic review with meta-analysis. // Ann Allergy Clin. Immunology. 2002 Vol. 89. P. 407-412.

142. Varga E.M., Nouri-Aria K., Till S.J., Durham S.R. Immunomodulatory treatment strategies for allergic diseases. // Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy. 2003 Vol.2. P. 31-46.

143. Virchow J. C., Prasse A. et al. Zafirlukast improves asthma control in patients receiving high-dose inhaled corticosteroids. //. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000 Vol. 162. P. 575-585.

144. Wachholz P.A., Soni N.K., Till S.J., Durham S.R. Inhibition of allergen-IgE binding to В cells by IgG antibodie after grass pollen immunotherapy. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003 Vol. 112. P. 915-922.

145. Wahn U. Combination Xolair (omalizumab) and specific immunotherapy effective in allergic patients. // Paper presented at: annual meeting of the American College of Allergy. Asthma and Immunology. November. 20.2001. Orlando.

146. Wardlaw A. Eosinophil trafficking: new answers to old questions. // Clin. Exp. Allergy 2004 Vol.34. P. 676-679.

147. Wardlaw A. The role of adhesion in eosinophil function. // Chem. Immunol. 2000 Vol. 78. P. 93-111.

148. Webb D.C., McKenzie A.N., Koskinen A.M. et al. Integrated signals between IL-13, IL-4 and IL-5 regulate airway hyperreactivity. // J. Immunol. 2000 Vol. 165. P. 108-113.

149. Westergren-Thorsson G., Malstrom J., Marco-Varga G. Proteomics- the protein expression technology to study connective tissue biology. // J. Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2001 Vol. 24. P. 815-824.

150. Wilson A.M., Sims E.J., Orr L.C. Effects of topical corticosteroid and combined mediator blocade on domiciliary and laboratory measurments of nasal function in seasonal allergic rhinitis. // Ann Allergy Clin. Immunology. 2001 Vol. 87. P. 344-349.

151. Wohlfahrt J.G., Karagiannidis C., Kunzmann S. et al. Ephrin-Al suppresses Th2 cell activation and provides a regulatory link to lung epithelial cells. // J. Immunol. 2004 Vol. 172. P. 843-850.

152. Wright A.L. Analysis of epidemiological studies: facts and artifacts. // Paediatric Respiratory Reviews. 2002 Vol.3 . №3. P, 198- 205.

153. Yuda H., Adachi Y., Taguchi O. et al. Activated protein С ingibits bronchial hyperresponsiveness and Th 2 cytokine expression in mice. // Blood. 2004 Vol. 103. P. 2196-2204.

154. Zuany-Amorim C., Sawicka E. et al. Suppression of airvay eosinophilia by killed Mycobacterium vaccae-induced allergen-specific regulatory T-cells. // Nat. Med. 2002 Vol. 8. P. 625-629.