Клиническое значение исследования лептина и интерлейкина-6 в диагностике и лечении эндометриоза яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Орлов, Олег Николаевич

• Орлов, Олег Николаевич
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Орлов, Олег Николаевич

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СПОРНЫЕ И НЕРЕШЕННЫЕ ВОПРОСЫ ЭНДОМЕТРИОЗА ЯИЧНИКОВ

Обзор литературы).

1.1. Современные представления об эндометриозе.

1.2. Патогенетические аспекты эндометриоза яичников и особенности его клинического течения.

1.3. Морфологические варианты эндометриоза яичников.

1.4. Возможности инструментальных методов в диагностике эндометриоза яичников.

1.5. Иммунологические исследования при эндометриозе яичников.

1.6. Состояние рецепторного аппарата при эндометриозе яичников.

1.7. Современные подходы к лечению больных эндометриозом яичников.

1.8. Исследование Лептина и Интерлейкина-6 в сыворотке крови при эндометриозе яичников.

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Исследование рецепторов стероидных гормонов.

2.2.2. Определение содержания в сыворотке крови Лептина и Интерлейкина-6.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ

ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Макроскопическая характеристика эндометриоза яичников.

3.2. Трансвагинальная ультразвуковая диагностика эндометриоза яичников.

3.3. Структура гистотипов патологических образований яичников при эндометриозе.

3.4. Клинико-лабораторная характеристика больных эндометриозом яичников.

3.4.1. Изменение содержания Лептина и Интерлейкинапри эндометриозе яичников.

3.4.2. Изменение содержания рецепторов эстрогенов и прогестерона при эндометриозе яичников.

3.5. Лечение женщин с эндометриозом яичников.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ

РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение исследования лептина и интерлейкина-6 в диагностике и лечении эндометриоза яичников»

Актуальность проблемы.

Эндометриоз по-прежнему остается одной из актуальных проблем современной гинекологии и занимает третье место в структуре гинекологических заболеваний после воспалительных процессов и миомы матки.

Среди оперированных гинекологических больных, частота эндометриоза колеблется от 7 до 50% (Адамян JI.B. и Кулаков В.И., 1998; Баскаков В.П., 1990; Ищенко А.И., 1993, 2002; Стрижаков А.Н. и Давыдов А.И., 1996; Стрижакова М.А., 2001; Koninckx P.R., 2000). Это заболевание встречается преимущественно у женщин репродуктивного возраста, влияет на качество их жизни и приводит к функциональным нарушениям в репродуктивной системе. В структуре генитального эндометриоза на долю эндометриоза яичников приходится около 50-60%. Однако эндометриоз яичников различается как морфологической картиной, так и клиническим течением (Баскаков В.П., 1990; Ищенко А.И., 1993; Пшеничникова Т.Я., 1982; Сидорова И.С. и соавт., 2002; Стрижаков А.Н. и Давыдов А.И. 1996; Bergquist А., 1992, 1993; Muse К., Wilson Е., 1982).

Много противоречий вызывает оценка патологической значимости различных форм наружного генитального эндометриоза. Так называемые «малые формы» эндометриоза (в зарубежной литературе - «mild endometriosis», «слабый»), которыми являются эндометриоидные гетеротопии, рассматривается как пограничная патология, либо отдельный вариант заболевания (Koninckx P.R. et al., 1980, 1994; Vercelini P. et al., 1993). Ряд авторов указывают на асимптомное течение эндометриоза, приводящего к бесплодию и не сопровождающееся при этом глубоким поражением тканей (Wardle P.G., Hull M.G., 1993). Другие авторы выделяют отдельно два варианта течения эндометриоза: «бессимптомный» и «классический», имеющих как клинические, так и морфологические отличия (Сидорова И.С. и соавт., 2002; Стрижаков А.Н. и Давыдов А.И., 1996). Тем не менее, генез различных клинических форм эндометриоза яичников полностью не изучен.

Благодаря развитию современной науки, появилась возможность изучать изменение биологически активных белков на клеточном и молекулярном уровне при различной патологии. К подобным белкам относятся интерлейкин-6 и лептин. Интерлейкин-6 является цитокином, влияющим на процессы дифференцировки и роста клеток, в том числе — клеток яичников и эндометрия (Манухин И.Б. и соавт., 2004; Kishimoto Т. et al., 1988, 1995). Несмотря на зависимость развития очагов эндометриоза от процессов иммунологической защиты организма, в литературе имеется много противоречивых данных об изменении уровня интерлейкина-6 при эндометриозе яичников (Манухин И.Б. и соавт., 2004; Stelle R.W. et al., 1984; Zeller J.M., 1987).

Ранее проведенные исследования показали изменение содержания лептина и рецепторов к нему в нормальном эндометрии и очагах эндометриоза. Имеются данные о том, что концентрация лептина в плазме крови больных внутренним эндометриозом не отличается от здоровых женщин, в то время как при наружном генитальном эндометриозе обнаружено значительное повышение уровня лептина в перитонеальной жидкости. Обнаруженные свойства лептина влиять на пролиферативные и ангиогенные процессы в организме, способны объяснить роль лептина в развитии эндометриоза. (De Placido G. et al, 2001; Garrido N., 2001; Gogacz M. et al, 2001; Lloyd R.V. et al., 2001; Matarese G. et al, 2002; Sabogal J.C., Munoz L., 2000).

С учетом изложенного, можно предположить, что в сыворотке крови больных эндометриозом яичников будет наблюдаться изменение содержания лептина и интерлейкина-6. Вместе с тем, эта проблема мало изучена и требует дальнейшего рассмотрения.

Цель настоящего исследования: с помощью современных методов лабораторной диагностики провести клиническую оценку экспрессии лептина и интерлейкина-6 в сыворотке крови больных эндометриозом яичников и установить взаимосвязь между уровнем этих белков и клиническим течением заболевания.

В соответствии с основной целью, нами были поставлены следующие задачи:

S* изучить особенности клинического течения эндометриоза яичников в зависимости от макро- и микроскопической картины пораженных тканей, уточнить прогностические маркеры инструментальной диагностики эндометриоза яичников (трансвагинальная эхография и лапароскопия); оценить содержание лептина и интерлейкина-6 в сыворотке крови больных эндометриозом яичников и изучить характер изменений уровня этих белков при разных клинических формах заболевания;

J* определить содержание рецепторов к эстрогенам и прогестерону в тканях яичников больных эндометриозом, а так же установить зависимость между уровнем рецепторов и клиническими симптомами патологического процесса; установить корреляцию между значениями лептина и интерлейкина-6 в сыворотке крови больных эндометриозом яичников и уровнем стероидных рецепторов в ткани яичников; дать клиническую оценку вариациям Лептина и Интерлейкина-6 в сыворотке крови больных, оперированных по поводу эндометриоза яичников, с целью прогнозирования рецидива патологического процесса; обосновать метод послеоперационной гормональной терапии больных эндометриозом яичников, с учетом содержания в сыворотке крови Лептина и Интерлейкина-6.

Методы исследования.

В соответствии с поставленными задачами проводилось общее клиническое обследование больных с изучением преморбидного фона, наследственности, перенесенных соматических и гинекологических заболеваний, особенностей менструальной и репродуктивной функций, клинического проявления основного заболевания. Комплекс дополнительных диагностических мероприятий составили: а) детальное клиническое обследование с изучением анамнеза, учетом особенностей менструальной и репродуктивной функции; б) трансвагинальное ультразвуковое сканирование; в) диагностическая и оперативная лапароскопия; г) макроскопическое исследование органов малого таза и пораженных яичников; д) гистологическое исследование микропрепаратов ткани пораженных яичников; е) иммуногистохимическое определение содержания рецепторов эстрогена и прогестерона в ткани пораженных яичников; ж) биохимическое определение уровня лептина и интерлейкина-6 в сыворотке крови.

Научная новизна.

Впервые проведена комплексная оценка методов диагностики эндометриоза яичников с использованием современных биохимических показателей.

Проведено определение содержания гормона лептина в сыворотке крови у женщин с эндометриозом яичников и подтверждено его влияние на репродуктивную функцию женщины.

Установлено повышение уровня данного гормона при эндометриозе яичников и связь его с частотой клинических проявлений заболевания.

Произведена сравнительная оценка изменений уровня лептина при наличии бесплодия и воспалительных заболеваниях в анамнезе.

Установлено отсутствие зависимости изменения содержания лептина от индекса массы тела женщины.

Выявлено наличие зависимости между изменением уровня лептина и содержанием интерлейкина-6 в сыворотке крови.

Выделены особенности морфологического строения и состояния рецепторной системы ткани пораженного яичника.

Исследовано содержание стероидных рецепторов и установлена вариабельность гормональной чувствительности при различных клинических вариантах течения заболевания.

Уточнена диагностическая ценность современных методов исследования (трансвагинальная эхография, лапароскопия, биохимические показатели крови) при различных вариантах течения эндометриоза яичников.

На основании изменения значений Лептина и Интерлейкина-6 в сыворотке крови, установлена тактика гормонального лечения эндометриоза яичников в послеоперационном периоде и возможность использования данных белков, в качестве маркеров эффективности проводимого лечения и как показатель риска возникновения рецидива заболевания.

Практическая значимость.

На основании полученных результатов исследования выявлены новые диагностические критерии эндометриоза яичников. Установлена взаимосвязь между изменениями значений Лептина и Интерлейкина-6, а так же их зависимость от течения заболевания. Установлена способность Лептина и Интерлейкина-6 отражать «агрессивность» течения эндометриоза яичников, что так же может служить показателем возможного возникновения рецидива данного заболевания. На основании макроскопического и гистологического изучения пораженной ткани и исследования рецепторного аппарата яичника, обоснована тактика хирургического лечения больных эндометриозом яичников. С учетом показателей Лептина и Интерлейкина-6 в сыворотке крови обоснована целесообразность различных методов гормональной терапии - антигонадотропинами, прогестагенами и агонистами гонадотропин-рилизинг гормона.

Основные положения, выносимые на защиту. при эндометриозе яичников повышается содержание лептина и интерлейкина-6 в сыворотке крови, которое коррелирует с тяжестью течения заболевания, и отражает нарушение иммунологического равновесия. По уровню этих белков можно судить об «агрессивности» патологического процесса; концентрация стероидных рецепторов в тканях яичников, пораженных эндометриозом, не зависит от тяжести клинического течения заболевания и особенностей микроскопического строения эндометриоза; между уровнем рецепторов стероидных гормонов в яичниках и содержанием Лептина и Интерлейкина-6 в сыворотке крови больных эндометриозом яичников отсутствует прямая корреляционная связь; повышенное содержание уровня Лептина и Интерлейкина-6 при эндометриозе яичников свидетельствует об «агрессивности» патологического процесса и высокой вероятности рецидива заболевания, что требует применения в послеоперационном периоде терапии агонистами гонадолиберина.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Орлов, Олег Николаевич

выводы.

1. В клиническом течении эндометриоза яичников целесообразно выделить два варианта: «классический» (78,3%), для которого характерны бесплодие, дисменорея и тазовая боль, а также «бессимптомный» (21,7%), при котором отсутствуют нарушения как менструальной, так и репродуктивной функций. Эти формы отличаются не только клинической картиной, но и макроскопическими изменениями в яичниках, которые коррелируют с экспрессией Лептина и Интерлейкина-6 в сыворотке крови.

2. Общее содержание лептина и интерлейкина-6 в сыворотке крови больных эндометриозом яичников достоверно выше нормативных показателей. При этом уровень лептина увеличен в 3 раза, а интерлейкина-6 - в 10 раз по сравнению с контрольной группой женщин. Между повышением уровня лептина и интерлейкина-6 выявлена прямо-пропорциональная связь.

3. Уровень лептина и интерлейкина-6 в сыворотке крови при «классическом» варианте течения эндометриоза яичников выше, чем при «бессимптомном». Уровень лептина и интерлейкина-6 возрастает при наличии бесплодия или рецидива данного заболевания.

4. При «классическом» эндометриозе микроскопическое строение яичников характеризуется наличием кисты с функционально активным, пролиферативным эпителием, признаками периофорита и очагами эндометриоза, часто располагающимися в толще подкоркового слоя яичников. При «бессимптомном» варианте превалируют мелкие эндометриоидные гетеротопии с дистрофическим эпителием или участками без эпителиальной выстилки с преобладанием соединительной ткани.

5. Рецептор-положительная ткань яичника, содержащая одновременно рецепторы к эстрогенам и прогестерону, наблюдается у 43,3% больных эндометриозом яичников. Только эстроген-положительная ткань выявлена у 20%, а прогестерон-положительная у 36,7%. Соотношение эстрогеновых/прогестероновых рецепторов в ткани яичников не зависит от клинического течения и макроскопической картины эндометриоза яичников.

6. Патогенетическим методом лечения больных эндометриозом яичников является хирургический (лапароскопия, иссечение и/или деструкция патологических очагов). В послеоперационном периоде, проводится гормональная терапия (антигормоны), для воздействия на неудаленные эндометриоидные очаги, расположенные в подкорковом слое яичников. Выбор метода гормональной терапии зависит от тяжести клинического течения заболевания.

7. Повышение содержания лептина (свыше 20нг/мл) и интерлейкина-6 (свыше 10пг/мл) в сыворотке крови больных эндометриозом яичников спустя 3 месяца после операции, даже при отсутствии клинических и инструментальных признаков заболевания, свидетельствует о высоком риске рецидива заболевания и требует продолжения гормональной терапии агонистами гонадолиберина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОММЕНДАЦИИ.

Наиболее информативным неинвазивным методом диагностики эндометриоза яичников является высокочастотная трансвагинальная эхография. Вместе с тем, ее возможности ограничены выявлением только объемных образований с минимальным диаметром 5-10 мм, при скоплении в них геморрагического содержимого (эндометриоидные кисты яичников). Прогностическими ультразвуковыми критериями эндометриоидной кисты яичника являются:

• образование округлой или овальной формы;

• утолщенная, эхо-плотностная капсула кисты, имеющая двойной контур;

• мелкодисперсная гиперэхогенная внутренняя структура (эхо-позитивная взвесь на фоне повышенного уровня ультразвуковой проводимости);

• пристеночные гиперэхогенные включения однородной структуры;

• обнаружение вблизи кисты фрагментов ткани яичника с фолликулярным аппаратом;

• отсутствие изменений в структуре кисты при динамическом наблюдении.

При бесплодии неясного генеза, стертой клинической картине генитального эндометриоза, либо наличии эндометриоидных гетеротопий с «нетипичными» для эндометриоза признаками, необходимо проведение лапароскопии и биопсии яичников с гистологическим изучением препаратов.

При эндометриоидной кисте яичника следует производить лапароскопическое удаление капсулы кисты и деструкцию видимых эндометриоидных гетеротопий с помощью «высоких энергий».

В послеоперационном периоде у больных эндометриозом яичников проводится гормональная терапия: при «бессимптомной» форме эндометриоза назначаются комбинированные оральные контрацептивы или прогестагены, а при его «классическом» варианте -антигонадотропины или аналоги гонадолиберина.

У больных с рецидивирующим течением эндометриоза яичников рекомендуется исследование содержания лептина и интерлейкина-6 в сыворотке крови до и после хирургического вмешательства для определения оптимального метода гормональной терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Орлов, Олег Николаевич, 2005 год

1. Адамян Л.В, Андреева Е.Н. Генитальный эндометриоз: этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение. Методическое пособие для врачей. М. 2001, с. 16.

2. Адамян JI.B. Бесплодие у больных с тяжелыми формами эндометриоза и тактика восстановительного лечения. В кн.: Диагностика и лечение бесплодного брака. М. Медицина. 1988, с. 105-111.

3. Адамян JI.B. , Кулаков В.И. Эндометриозы. М.: Медицина, 1998 с. 14-21.

4. Адамян JI.B. Клиника, диагностика и лечение генитального эндометриоза. Акушерство и гинекология. 1992, № 3-7, с. 54-59.

5. Адамян JI.B., Алексеева M.JL, Минина JI.C. Гормональный статус и стероид-рецепторная система эндометрия у пациенток с доброкачественными опухолями и эндометриоидными кистами яичников. Акушерство и гинекология. 1990, №9, с. 55-57.

6. Адамян JI.B., Андреева Е.Н., Яроцкая E.JL, Ткаченко Э.Р. Генитальный эндометриоз: роль эндоскопических методов и гормонотерапии в диагностике, лечении, мониторинге. Лапароскопия и гистероскопия в гинекологии и акушерстве. М.: Пантори. 2002, с. 75-87.

7. Адамян Л.В., Стрижаков А.Н., Алексеева М.Л. Состояние эстроген-и прогестеронрецепторных систем у больных эндометриозом на фоне лечения даназолом. Акушерство и гинекология. 1987, №5, с. 51-53.

8. Акуленко И.В. "Иммунологическая диагностика эндометриоза". Автореф. дисс. канд. мед. наук. Минск. 1991.

9. Алексеева М.Л., Адамян Л.В., Кондриков Н.И. Стероидрецепторная система в эндометрии и эндометриоидных гетеротопиях ретроцервикальной локализации. Акушерство и гинекология. 1989, №2, с. 69-71.

10. Алиханова З.М. "Биологические свойства перитонеальной жидкости в норме и при патологии репродуктивной системы". "Акуш. и гинек.". 1991, №9, с. 3 6.

11. Андреева Е.Н. "Распространенные формы генитального эндометриоза: медико генетические аспекты, диагностика, клиника, лечение и мониторинг больных". Автореф. дисс. канд. мед. наук, М., 1997, С. 24.

12. Баранов В.Г. Ожирение и обмен липидов. Сов. Медицина. 1972, №1, с. 16-21.

13. Баскаков В.П. Клиника и лечение эндометриоза. Л.: Медицина. 1990, с. 140-152.

14. Баскаков В.П., Латыш В.И. Диагностика генитального эндометриоза. Акуш. и гин. 1989; 2: 55-8.

15. Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф. Диагностика и лечение эндометриоза на современном этапе: Пособие для врачей. СПб., 1998, с. 32.

16. Бассалык Л.С., Кузьмина Н.И., Муравьева Н.И. и др. Рецепторы стероидных гормонов в опухолях. М.: Медицина. 1987, с. 220-225.

17. Беляева Ж.Н. Особенности гормональной и репродуктивной функции у женщин, страдающих генитальным эндометриозом различной локализации. Автореф. дисс. к.м.н. Иваново. 1976.

18. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. М. 1989, с. 164.

19. Давыдов А.И. Патогенез, диагностика и лечение различных форм генитального эндометриоза. Автореф. дис. докт. мед. наук. М. 1995, 1-24 с.

20. Давыдов А.И., Стрижакова М.А., Пашков В.М. Аспирационное лечение эндометриоидных кист яичников: за и против. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2004, т. 3, № 3., с. 88-90.

21. Демидов В.Н., Зыкин Б.И. Ультразвуковая диагностика в гинекологии. М.: Медицина. 1990, с. 224.

22. Дрампян А.Ф. Новые подходы к патогенезу, диагностике и тактике ведения больных с наружным генитальным эндометриозом. Автореф. дис. докт. мед. наук. -М. 1996, 1-24 с.

23. Железнов Б.И., Стрижаков А.Н. Генитальный эндометриоз. М.: Медицина. 1985, с. 96.

24. Зыкин Б.И. Диагностика новообразований внутренних половых органов у женщин с помощью эхографии. Автореф. дисс. к.м.н. М. 1982, с. 187.

25. Ищенко А.И. Патогенез, клиника, диагностика и оперативное лечение распространенных форм генитального эндометриоза: Автореф. дисс. д.м.н. М. 1993, с. 5-22.

26. Ищенко А.И., Кудрина Е.А. Эндометриоз: диагностика и лечение. М.: ГЭОТАР. 2002, с. 104.

27. Карселадзе Л.И. Эндометриоз яичников. Архив патологии. 1990, т. 52, № 9, с. 24-29.

28. Колосов А.Е. Эндометриоз, эндометриоидные кисты и эндометриоидный рак яичников. Автореф. дисс. д.м.н. Л. 1985, с. 21.

29. Кондриков Н.И., Адамян Л.В., Беляева JI.A. и др. Морфологические и ультраструктурные особенности эидометриоидных кист яичников. Матер, межд. конгресса. М. 1996, с. 162 166.

30. Кондриков Н.И., Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Пашков В.М. Морфологические аспекты эндометрия и яичников при внутреннем эндометриозе матки. Акушерство и гинекология. 1994, № 1, с. 41-44.

31. Краснопольский В.И., Ищенко А.И., Кузьмина З.В., Герштейн Е.С. Изменение рецепторов стероидных гормонов при распространенных формах генитального эндометриоза, гиперпластических и злокачественных процессах. Акушерство и гинекология. 1994, № 5, с. 35-38.

32. Кулаков В.И., Волков Н.И. Современные представления о патогенезе бесплодия при наружном генитальном эндометриозе. В кн.: практическая гинекология (под ред. Кулакова В.И. и Прилепской В.Н.). М.: МЕДпрессинформ. 2001, с. 345-351.

33. Кулаков В.И., Селезнева Н.Д., Краснопольский В.И. Оперативная гинекология. М.: Медицина, 1990, с. 164.

34. Манухин И.Б., Высоцкий М.М., Синельникова Т.И., Черноусов А.Д. Иммунологические аспекты эпителиальных опухолей яичников. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2004, т. 3, № 5, с. 43-45.

35. Орлов В.И., Самогонова К.Ю., Кузьмин А.В., Зинкина Е.В., Каушанская JI.B. Лептин, свободный и общий тестостерон у больных с СПКЯ. Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. Сборник научных материалов. 2002, т. 1, №1, с. 45-53.

36. Паллади Г.А. Чихичина С.М., Бежан В.Ф., Тешлер М.Я. Диагностическая ценность метода ультразвукового исследования при опухолях яичников. В кн.: Факторы риска гиперпластических процессов репродуктивной системы женщины. Рига. 1985, с. 53-55.

37. Панков Ю.А. Гормоны регуляторы жизни в современной молекулярной эндокринологии. Биохимия. 1998, т. 68, № 12, с. 16001614.

38. Пашков В.М. Клиническое значение морфо-функциональных изменений в яичниках и эндометрии при внутреннем эндометриозе матки. Автореферат дисс. к.м.н. М. 1993, с 10-24.

39. Пшеничникова Т.Я. Бесплодие в браке. М.: Медицина. 1991, с. 320

40. Розен В. Б. Рецепторы и стероидные гормоны. М. 1981, с. 25.

41. Савельева Г.М, Соломатина А.А., Степанов К.И. Диагностика и терапия яичниковых образований. В кн.: Практическая гинекология (под ред. Кулакова В.И. и Прилепской В.Н.). М.: МЕДпрессинформ. 2001, с. 75-89.

42. Светлаков А.В, Яманова М.В.,Филиппов О.С., Малахова Н.А. Лептин и липидный спектр крови у женщин с разными типами ожирения. Проблемы репродукции. 2001, № 6, с. 33-35.

43. Сидорова И.С., Борисова Е.А. Преморбидный фон у молодых женщин с эндометриозом яичников. Дальневосточный сборник. «Наука и образование». 2002, с. 23-24.

44. Старцева Н.В. Клиническая и иммунологическая диагностика генитального эндометриоза. Автореф. дисс. к.м.н. Л. 1982, с. 24.

45. Старцева Н.В.Иммунные механизмы возникновения и развития генитального эндометриоза. Акушерство и гинекология. 1983, № 12, с. 44-46.

46. Стрижакова М.А. Современные подходы к диагностике и хирургическому лечению женских половых органов. Автореферат дисс—д.м.н. М., 2001. с. 24.

47. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Генитальный эндометриоз. Кинические и теоретические аспекты. М. 1996, 320 с.

48. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Клиническая трансвагинальная эхография. М. 1994, 183 с.

49. Стрижаков А.Н., Селезнева Н.Д., Адамян Л.В. Значение лапароскопии в диагностике гинекологических заболеваний. Акушерство и гинекология. 1981, № 4, с. 44-46.

50. Супрун Л.Я. Патогенез и методы лечения эндометриоза. Автореф. дисс. к.м.н. М. 1983, с. 21.

51. Супрун Л.Я. Характеристика иммунологического статуса больных эндометриозом. Акушерство и гинекология. 1983, № 2, с. 41-44.

52. Эль Адлах Абдуль Вахаб Хамид. Состояние эстроген- и прогестерон-рецепторных систем эндометриоидных гетеротопий и комбинированное лечение наружного эндометриоза. Автореферат дисс. к.м.н. М., 1988, с. 12-23.

53. Яроцкая Е.Л. Клиническая эффективность антигормонов в комбинированном лечении распространенных форм наружного генитального эндометриоза. Автореф. дисс. к.м.н. М. 1995, с. 2335.

54. Acosta А.А., Buttram V.C., Besch Р.К. A proposed classification of pelvic endometriosis. J. Obstet. Gynecol. 1973, vol. 42, №1, p. 35-44.

55. Agarwal S.K. Leptin antagonizes the insulin-like grows factor-I augmentation of steroidogenesis in granulose and teca cells of the human ovary. J. Clin.Endocrinol. Metab. 1999, vol. 84, p. 1072-1076.

56. Armstrong D.G. Gong J.G., Webb R. Interactions between nutrition and ovarian activity in cattle: physiological, cellular and molecular mechanisms. Reprod Suppl. 2003, vol. 61, p. 403-414.

57. Armstrong D.G. Prostaglandins and folliculars functions. J. Reproduct. Feril. 1981, vol. 61, №1, p. 283-291.

58. The American Fertility Society Revised classification of endometriosis: 1985. Fertil. Steril. 1985, vol. 43, p. 351.

59. Audi L., Dafni U.G., Skopouli F.N. Leptin in relation to resumption of menses in women with anorexia nervosa. Mol. Psychiatry. 1998, vol. 3, p. 544-547.

60. Autissier P., de Vos J., Liautard J., Tupitsyn N. et al. Dimerisation and activation of the common transducing chain (gpl30) of the cytokines of the IL 6 family by mAb. International Immunology. 1998, № 10 (12), p 1881 1959.

61. Badawy S.Z., Cuenca V., Freliech H., Stefanu C. Endometrial antibodies in serum and oeritoneal fluid of fertility patients with and without endometriosis. Fertil. Steril. 1990, vol. 53, p. 930-932.

62. Barash I.A., Cheung C.C., Wigle D.S., Ren H., Kabitting E.B., Kuijer J.L., Clifton D.K., Steiner R.A. Leptin is a metabolic signal to the reproductive system. J. Clin. Endocrinology. 1996, vol. 133, p. 31443147.

63. Barbieri R.L. Etiology and epidemiology of endometriosis. Am. J. Obstetr. Gynecol. 1990, vol. 162, № 2, p. 565-567.

64. Barbiery R.L. Gonadotropin-releasing hormone agonists: treatment of endometriosis. Clin. Obstetr. Gynecology. 1986, vol. 36, № 3, p. 636641.

65. Bergquist A. D ifferent types of e xtragenital endometriosis. J. Gynecol. Endocrinol., 1993, vol. 7, № 3, p. 207-221.

66. Bergquist A. Extragenital endometriosis. Eur. J. Surgery. 1992, vol. 158, № i,p. 7-12.

67. Bergquist A. Receptor mechanism in endometrial tissue. Endometriosis, (edit. Shaw R. W.) «The Parthenon Publishing Group». New Jersey. 1990, p. 53-66.

68. Brosens I.A Endometriosis related to fertility. Curr. Opin. Obstetr. Ginecol. 1991, vol. 3, p. 205-210.

69. Brosens I.A. Classification of endometriosis revisited. Lancet. 1993, vol. 341, p. 630-632.

70. Brosens I.A., Vasquez G., Gordts S. Scanning electron microscopi study of pelvic peritoneum unexplained infertility and endometriosis. Fertil. Steril. 1984, vol. 41, p. 21.

71. Bullo Bonet M. Leptin in the regulation of energy balance Nutr Hosp. J. Clin.Endocrinol. Metab. 2002, vol. 17, p. 42-48.

72. Caprio M., Fabbrini E., Andrea M. Isidori, Aversa A., Fabbri A. Leptin in reproduction. Trends in Endocrinology & Metabolism . 2001, vol 12, № 2, p. 65-72.

73. Chatman D.L. Pelvic peritoneal defects and endometriosis. Allemasters syndrom revisited. Fertil. Steril. 1981, vol. 36, p. 751.

74. Chegini N. Gold L. Williams R. Localisation of transforming grows factor beta isoforms TGF-beta 1, TGF-beta 2 and TGF-beta 3 in surgically induced endometriosis in the rat. Obstet. Gynecol. 1994, vol. 83, №3, p. 455-461.

75. Cornillie F.J., Brosens I., Vasques G., Rifagen I. Histologic and ultrastructural changes in human endometriotic implants treated with the antiprogesterone steroid ethilnorgestrinone during 2 month. Intern. J. Patol. 1986, vol. 5, p. 95-105.

76. Corson S.L. Endometriosis. The enigmatic desease. (edit. Casper R. F.). Toronro. 1992, p. 54-61.

77. Craemer D.W. Epidemiology of endometriosis. In: Wilson E.A. edit. Endometriosis. «Alan R. Liss», New York, 1987, p. 91-113.

78. Dlugi A.M., Miller J.D., Knittle J. Lupron depot (leuprolide acetate for depot suspension) in treatment of endometriosis: a randomised, placebo controlled, double blind study. Fertil. Steril. 1990, vol. 54, p. 419.

79. Dmowski W.P., Rao R., Scommegna A. The luteinized unrupted follicle syndrome and endometriosis. Fertil. Steril. 1980, vol. 33, p. 30-34.

80. Donnez J., Nisole M., Casanas-Roux F., GrandJean P. Endometriosis: pathogenesis and pathofisiology. (edit. Shaw R. W.) «The Parthenon Publishing Group». New Jersey. 1990, p. 67-86.

81. Elmquist J. K., Ahima R. S., Maratos Flier E. Leptin activates neurons in ventrobasal hypothalamus and brainstem. J. Endocrinology 1997, vol. 138, №2, p. 839-842.

82. Fedele L. Serum CA-125 measurements in the diagnosis of endometriosis reccurence. Obstet. Gynecol. 1988, vol. 72, p. 19-22.

83. Fedele L. The recurrence of endometriosis. Am. N. Y. Acad. Sci. 1994, vol. 734, p. 358-364.

84. Fliers E., Kreier F., Voshol P.J., Havekes L.M., Sauerwein H.P., Kalsbeek A., Buijs R.M., Romijn J.A. White adipose tissue: getting nervous. J. Neuroendocrinol. 2003, vol. 15, № 11, p. 1005-1010.

85. Fong Т. M., Huang R. R., Tota M. R. Localization of leptin binding domain in the leptin receptor J. Mol. Pharmacol 1998, vol. 53, № 2, p. 234-240.

86. Garrido N. Immunity and endometriosis. J. Fertil. and Steril., 2001, vol. 76, № 3, p. 568-575.

87. Garcia-Major R.V., Andrade M.A., Rios M. Adipose tissue: leptin secretion. J. Clin. Endocrinology. 1997, vol. 82, № 9, p. 2849-2855.

88. Geisthovel F., Jochmann N., Widjaja A., Horn R., Brabant G. Serum pattern of circulating free leptin, bound leptin, and soluble leptin receptor in the physiological menstrual cycle. J. Fertil Steril. 2004, vol. 81, № 2, p. 398-402.

89. Gennarelli G., Holte J., Wide L. Is there a role for leptin in the endocrine and metabolic aberrations of polycystic ovary syndrome? J. Hum. Reprod. 1998, vol. 13, №3, p. 535-541.

90. Gleicher N. The role of humoral immunity in endometriosis. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1994, vol. 159, № 4, p.15-17.

91. Gleicher N., Pratt D. Abnormal autoimmunity and endometriosis. Int. Obstet. Gynecol. Scand. 1993, vol. 40, № 1, p.21-27.

92. Gogacz M, Polak G, Jakowicki J, Kotarski J. Peritoneal fluid leptin concentration in infertile patients. J. Reprod. Immunol. 2001; 51(2): 159165

93. Goldman S., Minkin S. Diagnosis endometriosis with US: Accurancy and specifity. J. Reprod. Med. 1980, vol. 25, № 4, p. 178-182.

94. Gregoraszczuk E.L., Wojtowicz A.K., Ptak A., Nowalc K. In vitro effect of leptin on s teroids' secretion by FSH- and LH-treated porcine small, medium and large preovulatory follicles. J. Reprod. Biol. 2003, vol. 3, № 3, p. 227-239.

95. Halaas J.L., Gajiwala K.S., Maffei M., Cohen S.L., Chait B.T., Rabinowitz D., Lallone R.L., Burley S.K., Friedman J.M. Weight-reducing effects of the plasma protein encoded by the obese gene. 1995, vol. 269, p. 543-546.

96. Haney A.F. Endometriosis-associated infertility. Baillieries Clin. Obstet. Gynaecol. 7:791-812,1993.

97. Harada H., Takahashi E., Itoh S., Harada K., Hori T.A., Taniguchi T. Leptin in immunology. Mol. Cell. Biol. 1994. vol. 14, p. 1500-1509.

98. Hill J.A. Immunology and endometriosis. J. Fertil. Steril. 1992, vol. 58, № 2, p.262-264.

99. Hornstein M.D. The reproducibility of the revised Americav Fertility Society classification of endometriosis. Fertil. Steril. 1993, vol. 59, p. 1015-1021.

100. Hoshiai H., Ishikawa M., Sawatary У. Laparoscopic evaluation of the onset and progression of endometriosis. Am. J. Obstet. Gynecol. 1993, № 169, vol.3, p. 714-719.

101. Isidori A.M. Leptin and aging: correlation with endocrine changes in male and female healthy adult populations of different body weights. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000, vol. 85, p. 1954-1962.

102. Jin L. Leptin and leptin receptor expression in rat and mouse pituitary cells. Endocrinology 2000, vol. 141, p. 333-339.

103. Karlsson C., Lindell K., Svensson E., Berg C., Lind P., Biling H. Expression of functional leptin receptors in the human ovary. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997, vol. 82, p. 4144-4148.

104. Kauppila A. Changing concepts of medical treatment of endometriosis. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1993, vol. 72, № 5, p.324-336.

105. Kauppila A., Ronberg L., Vihko R. Gynecologycal endocrinology. Carmforms: Parthenon. 1987, p. 595-601.

106. Kiess W., Blum W.F., Aubert M.L. Leptin, puberty and reproductive function: lessons from animal studies and observations in humans. Eur. J. Endocrinol. 1997, vol. 138, p. 1-4.

107. Kishimoto Т., Akira S„ Narazaki M., and Taga T. Interleukin 6 family of cytokines and gpl30. Blood 1995, № 86 (4), p 1243 - 1254.

108. Kishimoto Т., Hirano T. Molecular regulation of В lymphocyte response. Ann. Rev. Immmunol. 1988, № 6, p 485 - 512.

109. Kistner R.W. Endometrial alteration associated with estrogen and estrogen-progestin combination. The Uterus. Baltimore, 1977, p 21-34.

110. Kitawaki J., Koshiba H., Ishihara H., Kusuki I., Tsukamoto K., Honjo H. Expression of leptin receptor in human endometrium and fluctuation during the menstrual cycle. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000, vol. 85, № 5, p.1946-1950.

111. Klein N., Pergola G., Tekmal R., Montoya I., Dey Т., Schencen R. Cytokine regulation of cellular proliferation in endometriosis. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1994, vol. 734, p 322 332.

112. Koninckx P.R. The endometriotic desease theory. Intern. Congress of endometriosis. Moscow, 2000, p. 295-305 (пер. с англ.).

113. Koninckx P.R., Martin D.C. Treatment of deeply infiltrating endometriosis. Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 1994, vol. 6, № 3, p. 231241.

114. Koninkx P.R., Ide P., Vandenbrouke W., Brosens I. A. New aspects of the pathofithiology of endometriosis and associated infertility. J. reprod. Med. 1980, vol. 24, № 6, p. 257-260.

115. Koninkx P.R., Martin D.C. Deep endometriosis: A consequence of infiltration or retraction or possibility adenomiosis externa? Fertil. Steril. 1992, vol. 58, p. 924-303.

116. Liautard J., Sun R. X., Cotte N. et al. Specific inhibition of IL 6 signalling with monoclonal antibodies against the gpl30 receptor. Cytokine. 1997, № 9 (4), p 233 - 241.

117. Licinio J., Caglayan S., Ozata M. Phenotypic effects of leptin replacement on morbid obesity, diabetes mellitus, hypogonadism, and behavior in leptin-deficient adults. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2004.

118. Lloyd.R.V., Jin L., Tsumanuma I., Vidal S., Covacs K., Horwath E. Leptin and leptin receptors in anterior pituitary function. J. Pituitary2001, vol. 1-2, p. 33-47

119. Loffreda S., Yang S.Q., Lin H.Z.,Yeh Y.T., Su J.H. Leptin regulates proinflammatory immune responses. FASEB. J. 1998; vol. 12, № 1, p. 57-65.

120. Mantzoros, C.S. Predictive value of serum and follicular fluid leptin concentrations during assisted reproductive cycles in normal women and in women with the polycystic ovarian syndrome. J. Hum. Reprod. 2000, vol. 15, p. 539-544.

121. Marana R., Paielli F.V., Muzii L. II ruolo della laparoscopia nella valutasione del dolore pelvico cronico. Minerva Ginecol. 1993, vol. 45,

122. Margetic S., Gazzola C., Pegg G.G., Hill R.A. Leptin: a review of its peripheral actions and interactions. Int J. Obes. Relat. Metab. Disord.2002, vol. 26, № 11, p. 1407-1433.

123. Martin D.C., Hubert G.D., Vander Zvaag R., El-Zeky F. Laparoscopic appearances of peritoneal endometriosis. Fertil. Steril. 1989, vol. 51, p. 63-67.

124. Moen M.H., Halvorsen T.B. histologic confirmation of endometriosis in different peritoneal lesions. Acta Obstet. Ginecol. Scand. 1992, vol. 71, p. 337-342.

125. Morsy M.A., Gu M.C., Zhao J.Z. Leptin gene therapy and daily protein administration: a comparative study in the ob/ob mouse. J. Gene. Ther. 1998, vol. 5, № l,p. 8-18.

126. Muse K.N., Wilson E.A. How does mild endometriosis cause infertility. Fertil. Sterill. 1982, vol. 38, № 2, p. 145-152.

127. Nawroth F., Foth D., Schmidt Т., Romer T. The significance of leptin for reproduction . J. Zentral. Gynekol. 2000, vol. 122, № 11, p. 549-555.

128. Nezhat F., Nezhat C., Allan C.J., Metzger D.A., Sears D.L., Clinical and gistologic classification of endometriomas: Implications for a mechanism of pathogenesis. J. Reprod. Med. 1992, vol. 37, № 9, p. 771-776.

129. Novak E. Gynecology . 12-th edition, 1996, p. 734-735.

130. Olive D.L., Lee K.L. Analisis of sequential treatment protocols for endometriosis-associated infertility. Am. J. Obstet. Ginecol. 1986, vol 154, p.l 13-119.

131. Pittaway D.E., Maxson W., Daniel J., Herbert C. Wents A.C. Luteal fase defects in infertility patients with endometriosis. Fertil. Steril. 1983, vol. 39, p. 712-713.

132. Redwine D.B. Is "microscopic" peritoneal microscopic invisible? Fertil. Steril. 1988, vol. 50, p. 665-666.

133. Redwine D.B., Yocom L.b. A serial section study of visually normal pelvic peritoneum in patients with endometriosis. Fertil. Steril. 1990, vol. 54, p. 648-651.

134. Romanini C., Ciavattini A., Cignitti M., Ranaldi R., Garzetty G. Endometrioid carcinoma arising in endometriosis. Eur. J. Gynecol. Oncol. 1992, vol. 13, № 3, p. 228-330.

135. Rosenbaum M. et Leibel R.L. Leptin: a molecule intergrating somatic energy stores, energy expenditure and fertility. TRENDS in Endocrinology & Metabolism 1998, vol. 9, №3, p. 117-124.

136. Rouru J., Anttila L., Koskinen P. Serum leptin concentrations in women with polycystics ovary syndrome J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997, vol. 82, № 6, p. 1697-1700.

137. Sabogal J.C., Munoz L. Leptin in obstetrics and ginecology. Obstet Gynecol Surv 2000, vol. 56, № 4, p. 225-230.

138. Sahin I., Serter R., Karakurt F., Demirbas В., Guler S., Culha C., Taskapan C., Aral Y. Leptin levels increase during flutamide therapy in women with polycystic ovary syndrome. J. Horm. Res. 2003, vol. 60, № 5, p. 232-236.

139. Shaw R.W. An atlas of endometriosis. «The Parthenon Publishing Group». New York, 1993.

140. Shaw R.W. Endometriosis. «The Parthenon Publishing Group». New York. 1995.

141. Shweppe K. Current medical therapies for endometriosis. Endometriosis. Adwansed in reproductive medicine. Ed. Shaw R. 1993, p. 67-85.

142. Spicer L.J. Leptin: a possible metabolic signal affecting reproduction. Domest Anim Endocrinol. 2001, vol. 21, № 4, p. 251-70.

143. Steele R.W., Dmowski W.P., Maimer D.J. Immunologic aspects of endometriosis. Am. J. Reprod. Immunol. 1984, vol. 6, p. 33-36.

144. Sumner A.E., Fallcner В., Kushner H., Considine R.V. Relationship о f leptin concentration to gender, menopause, age, diabetes, and fat mass in African Americans. J.Obes. Res. 1998, vol. 6, № 2, p. 128-133.

145. Sutton C. Operative laparoscopy. Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 1992, vol. 4, №3, p. 430-438.

146. Tamaya Т., Motoyuma Т., Ohono Y. Steroid receptors level and gistology of endometriosis end adenomiosis. Fertil Steril. 1979, vol. 31, p. 396-400.

147. Thomas E.J. Combining medical and surgical treatment for endometriosis: the best of both worlds? Br. J. Obstet. Gynecol. 1992, vol. 99, № 7, p. 5-8.

148. Vercellini P., De-Benedetti F., Rossi E., Colombo A., Trespidi L., Grosignani P. Endometriosis and ovarian cancer. Am. J. Obst. Gynecol. 1993, vol. 169, № l,p. 181-182.

149. Wardle P.G., Hull M.G.R. Is endometriosis a diasease? Baillieres Clin. Obstet. Gynaecol. 1993, vol. 7, p. 673—685,

150. Wheeler J.M. Issuses of study design and statistical analisis in endometriosis research. Endometriosis (edit. Shaw R. W.). «The Parthenon Publishing Group». New Jersey. 1990, p. 141-146.

151. Wheeler J.M. Epidemiology of endometriosis-associated infertility. J. Reprod. Med. 1989, vol. 34, p. 41-6.

152. Zeller J.M., Henig I., Radwanska E., Dmowski W. P.Enhancement of human monocyte and peritoneal macrophage chemiluminiscence activites in women with endometriosis. Am. J. Reprod. Immunol. Microbiol. 1987, vol. 13, № 1, p.78-82.

153. Zhang Y., Proenca R., Maffei M., Barone M., Leopold L., Friedman J.M. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. J. Nature. 1994, vol. 372, p. 425-432.U