Генитальный эндометриоз: влияние гормональных, иммунологических и генетических факторов на развитие, особенности течения и выбор терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, доктор медицинских наук Ярмолинская, Мария Игоревна

• Ярмолинская, Мария Игоревна
• доктор медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Ярмолинская, Мария Игоревна

1. Введение.

2. Обзор литературы.

2.1. Значение эндокринных факторов в патогенезе НГЭ.

2.2. Иммунологические аспекты генитального эндометриоза.

2.3. Роль генетических факторов при НГЭ.

2.4. Современные подходы к терапии НГЭ.

3. Материалы и методы исследования.

3.1. Материалы исследования.

3.2. Методы исследования.

4. Результаты исследований.

4.1. Клиническая характеристика обследованных больных НГЭ в подростковом, репродуктивном, пери- и постменопаузальном периодах.

4.1.1. Клиническая характеристика.больных НГЭ в ювенильном возрасте.

4.1.2. Клиническая характеристика женщин с НГЭ репродуктивного возраста

4.1.3.Клиническая характеристика больных с НГЭ пре- и постменопаузального возраста.

4.2. Результаты гормонального обследования больных в подростковом, репродуктивном пре- и постменопаузальном периодах.

4.2.1. Результаты обследования девушек-подростков с НГЭ.

4.2.2. Результаты обследования женщин с НГЭ в репродуктивном периоде.

4.2.3. Результаты обследования женщин с НГЭ в пременопаузальном возрасте.

4.2.4. Результаты обследования больных с НГЭ в постменопаузальном периоде.

4.3. Результаты изучения компонентов иммунной системы у больных НГЭ.122 4.3:1. Изучение цитотоксической активности №С-клеток и показателей интерферонового статуса больных НГЭ в периферической крови и перитонеальной жидкости.

4.3.2. Изучение особенностей популяционного состава лимфоцитов периферической крови и перитонеальной жидкости больных НГЭ.

4.3.3. Изучение цитокинов в периферической крови и перитонеальной жидкости больных НГЭ.

4.3.4. Изучение локальной секреции цитокинов (интерлейкины, хемокины, ангиогенные и ростовые факторы) в перитонеальной жидкости больных НГЭ и супернатантах, полученных при органотипическом культивировании эндометриоидных гетеротопий и эутопического эндометрия.

4.3.5. Оценка пролиферативной активности эндотелиальных клеток под влиянием перитонеальной жидкости больных НГЭ.

4.4. Результаты гистологического и иммуногистохимического исследования эндометриоидных гетеротопий.

4.5. Содержание онкомаркера СА 125 у больных НГЭ в сыворотке крови и в супернантантах, полученных после органотипического культивирования капсул эндометриоидных имплантов.

4.6. Результаты клинического, гормонального и иммунологического обследования; беременных с НГЭ.:.

4.7. Результаты генетического обследования больных НГЭ.

4.7.1. Изучение особенностей генетического полиморфизма генов фазы 2 детоксикации (глутатион-Б-трансфераза класса М (GSTM1), глутатион-S-трансферазы класса- Т (GSTT1), ариламин-]М-ацетилтрансфераза 2 (NAT2), микросомальной эпоксидгидролазы (mEPHXl).

4.7.2: Изучение особенностей генетического полиморфизма тепа CYP19.

4.7.3: Анализ сочетаний!«функционально,ослабленных» генотипов у больных с

НГЭ в зависимости от. степени распространенности заболевания:.

4.7.4. Изучение генетического полиморфизма генов цитокинов (IL4, IL4R, TNF-a, RANTES).:.:.

4.8. Результаты комбинированного лечения НГЭ.

4.8.1. Оценка эффективности гормональной терапии больных НГЭ в подростковом, репродуктивном, пери- и постменопаузальном периодах и при беременности.

4.8.1.1 Результаты гормонального лечения пациенток с НГЭ в подростковом периоде.

4.8.1.2. Результаты гормональной терапии больных НГЭ в репродуктивном возрасте.

4.8.1.3. Результаты комбинированного лечения больных НГЭ при беременности и выбор медикаментозной терапии.

4.8.1.4. Влияние медикаментозной терапии на изменение уровня СА 125.

4.8.1.5. Особенности подбора ГЗТ у женщин с НГЭ в пери- и постменопаузальном периодах.

4.8.2. Оценка эффективности иммунокорригирующей терапии у больных

4.8.211. Применение, индукторов интерферонов и интерферонозаместительной терапии при лечении НГЭ.

4.8.2.2. Применение рекомбинантного 1Ь-2 в комплексной терапии НГЭ.

4.8.2.3. Результаты применения противовоспалительного иммуномодулятора из группы гидрофтолатов в комплексной терапии НГЭ.

4.8.3. Результаты генетического обследования больных НГЭ в зависимости от эффективности медикаментозной терапии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генитальный эндометриоз: влияние гормональных, иммунологических и генетических факторов на развитие, особенности течения и выбор терапии»

Актуальность проблемы

Генитальный эндометриоз - широко распространенное заболевание у женщин репродуктивного и перименопаузального возраста. Существуют единичные сообщения, что данная патология встречается и в подростковом возрасте [5]. Эндометриоз является хроническим, прогрессирующим и рецидивирующим заболеванием, поражающим 12-60% женщин репродуктивного возраста, которое характеризуется эктопическим разрастанием эндометрия [2, 3,5]. Установить истинную частоту «юношеского эндометриоза» намного сложнее, чем у женщин репродуктивного возраста, у которых лапароскопическое обследование проводится не только в связи с клиническими проявлениями эндометриоза, но и с бесплодием. Среди юных пациенток, перенесших лапароскопию по поводу хронических тазовых болей, подтвержденная частота эндометриоза варьирует в широких пределах от 19% до 73% [175, 235; 237]. Эндометриоз является одной- из самых распространенных причин болевого синдрома, проявляется дисменореей, диспареунией и приводит к бесплодию. Частота бесплодия при всех локализациях генитального эндометриоза примерно в 3-4 раза превышает частоту бесплодия в популяции, а частота самопроизвольного прерывания беременности (чаще в 1 триместре) колеблется от 10 до 50% [5]. Малоизученным и спорным является также вопрос о проявлениях генитального эндометриоза в постменопаузе. Существуют данные о возникновении рецидива эндометриоза на фоне монотерапии эстрогенами, а также о возможности его возникновения влостменопаузе de novo [349].

Важность проблемы индуцировала многочисленные исследования, посвященные1 наружному генитальному эндометриозу. (НГЭ), однако и до настоящего времени этиология и патогенез этого заболевания окончательно не установлены. Изучение генитального эндометриоза может служить яркой иллюстрацией клинических исследований нарушений функции иммунной системы и эндокринного гомеостаза. Подтверждено также участие генетических факторов и влияние экологической среды в развитии заболевания [9; 88,161].

Нет никакого сомнения в том, что эндометриоз является гормонозависимым заболеванием. Известно, что развитие различных форм эндометриоза происходит на фоне нарушений функционирования "гипоталамо-гипофизарно-яичниковой" системы [1, 2]. Кроме того, обнаружено, что чувствительность рецепторов стероидных гормонов в эктопических очагах снижена или изменена, что проявляется резистентностью некоторых очагов эндометриоза к действию гормональных препаратов. Обзор литературы показывает, что не менее чем у 52-74% больных, получивших гормональную терапию, отмечается персистенция заболевания [154, 176].

Наиболее распространенной теорией патогенеза эндометриоза является представление об имплантации жизнеспособных клеток эндометрия в области малого таза при ретроградной менструации [44, 83]. Ретроградная диссеминация клеток эндометрия продемонстрирована- во множестве клинических исследований [315, 382]. Тем не менее, этот процесс является физиологическим и происходит у всех женщин вне зависимости от наличия эндометриоза [133]. Однако, описано выявление эндометриоза у девочек, вступивших в стадию полового созревания, в период от телархе до наступления менархе, что свидетельствует в пользу эмбриональной теории развития заболевания [84, 256].

Предполагается, что у здоровых женщин клетки эндометрия^ не выживают при их эктопической локализации вследствие процесса запрограммированной гибели клеток, и влияния* микроокружения. В то же время, при сниженном апоптозе, такие, клетки могут выживать и имплантироваться, что ведет к развитию эндометриоза- [60, 332]. Было доказано, что процессы апоптоза в клетках эндометрия больных эндометриозом при их эутопической локализации ниже, чем в контрольной группе, и еще сильнее снижены в эктопических очагах [118, 332]. Клетки эндометрия больных эндометриозом обладают повышенной пролиферативной активностью и усиленной способностью к имплантации и выживанию при эктопической их локализации. Нарушенная чувствительность ткани эндометрия к спонтанному апоптозу приводит к аномальной имплантации и росту эндометрия в эктопических очагах. Большое значение может иметь и снижение ингибирующего потенциала микроокружения брюшины, в частности, неспособность клеток, обладающих цитотоксическими свойствами, к элиминации эктопически расположенного эндометрия.

Понимание важной роли иммунной системы в развитии эндометриоза наметило новые пути изучения патогенеза заболевания и новые подходы к лечению больных.

Весьма актуальным представляется изучение возможностей селективной стимуляции защитных функций мононуклеарных фагоцитов и цитотоксических лимфоцитов с использованием, активирующих цитокинов и их ансамблей. Поэтому, дальнейшее изучение патогенеза эндометриоза является необходимым условием для разработки эффективных методов терапии этого заболевания. Наружный генитальный эндометриоз не относится к классическим онкологическим заболеваниям, но представляет собой весьма удобную модель для изучения нарушений иммунитета при патологическом разрастании тканей, особенно эктопически расположенных. Важная роль иммунитета в контроле пролиферации и дифференцировки клеток является одной из основных догм фундаментальной иммунологии. Это позволяет рассматривать неопластические процессы как результат "поломки" надзорных функций, иммунной системы. Такие представления дают возможность не только улучшения диагностики, но и развития методов терапии, связанных с изменениями функций- различных компонентов иммунной системы, определяющих противоопухолевый иммунитет. В этом плане наибольший интерес представляет оценка следующих параметров: 1) контроль пролиферации и локализации клеток; 2) участие в механизмах неоангиогенеза; 3) регуляция процессов апоптоза. Известно, что основную роль в реализации надзорных функций иммунной системы играют три компонента - цитотоксические лимфоциты, интерфероны и макрофаги. Однако, несмотря на несомненную важность определения системных изменений иммунитета, можно предполагать, что основное значение имеет местное взаимодействие компонентов иммунной системы и патологически измененных клеток. Именно в очаге локализации эндометриоидных гетеротопий происходят те драматические события, которые определяют пути развития заболевания — или в сторону его прогрессирования или в направлении ремиссии (визирования имплантов).

Несомненно, что для выяснения патогенеза эндометриоза необходимо изучать молекулярные и клеточные механизмы, ответственные за рост и развитие эндометриоидных клеток в перитонеальной полости.

Целью исследования явилось изучение роли гормональных, иммунологических и генетических факторов в патогенезе наружного генитального эндометриоза у женщин в ювенильном, репродуктивном и пре- и постменопаузальном периодах и,разработка оптимальных методов диагностики и лечения заболевания.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать особенности клинического течения различных форм наружного генитального эндометриоза (НГЭ) в ювенильном, репродуктивном и пери- и постменопаузальном периодах.

2. Изучить особенности гонадотропной функции гипофиза и гормональной функции яичников-у женщин с эндометриозом в, различных возрастных группах.

3. Определить роль отдельных компонентов иммунной системы, включая лимфоидные клетки, макрофаги и их секреторные продукты, в патогенезе НГЭ.

4. Изучить патоморфологические особенности эндометриоидных гетеротопий у больных НГЭ, а также экспрессию ангиогенных ростовых факторов УЕвР и ЬБОБ в ткани эндометриоидных гетеротопий.

5. Охарактеризовать течение беременности у женщин с НГЭ, определить состояние компонентов иммунной системы при беременности. Установить частоту НГЭ у женщин с привычным невынашиванием беременности.

6. Определить роль аллельных вариантов генов, кодирующих ферменты II фазы детоксикации (ШТ2, 05777, тЕРНХ1, СУР 19, а также цитокинов {114 и 1Ь4Я, ЮШТЕБ, ТЫР-а) при НГЭ, оценить их прогностическую ценность в развитии эндометриоза, степени распространенности заболевания и эффективности терапии.

7. Разработать показания для различных видов гормональной и иммуномодулирующей терапии генитального эндометриоза в ювенильном, репродуктивном, перименопаузальном возрасте и сравнить эффективность различных методов комбинированного лечения НГЭ.

8. Определить, клинико-лабораторные критерии контроля эффективности проводимой терапии, возникновения рецидива заболевания (разработанные при*, сопоставлении системных и местных факторов иммунной системы в периферической крови и перитонеальной жидкости).

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Впервые последовательно охарактеризованы особенности течения НГЭ в различных возрастных периодах, проведена оценка гонадотропной функции гипофиза и гормональной функции яичников от подросткового периода до постменопаузы у больных НГЭ. Установлено, что метод оценки пролиферативного потенциала перитонеальной жидкости может применяться для решения, диагностических задач, выбора и* оценки эффективности проводимой терапии. Впервые проведено изучение*цитокинов, относящихся к ТЫ и ТЬ2 типам иммунного ответа у женщин с НГЭ, и обнаружены корреляции между их содержанием в периферической крови (ПК) и перитонеальной жидкости (ПЖ). Произведена оценка локальной секреции цитокинов, таких как хемокины, ангиогенные и ростовые факторы в перитонеальной жидкости больных НГЭ и супернатантах, полученных при органотипическом культивировании эндометриоидных гетеротопий и эутопического эндометрия. Прослежены изменения цитотоксической активности ТЧК-клеток, показателей интерферонового статуса, провоспалительных цитокинов периферической крови в динамике на фоне комбинированной послеоперационной терапии у пациенток с НГЭ в зависимости от степени распространенности заболевания. Впервые оценены результаты применения различных схем комбинированной гормональной и иммуномодулирующей терапии НГЭ и определена их эффективность относительно частоты наступления беременности и рецидивов возникновения заболевания.

На основании клинико-иммунологических данных доказана необходимость проведения иммуномодулирующей терапии под строгим контролем за состоянием конкретных параметров иммунной системы. Выявлена связь риска, развития- генитального эндометриоза, увеличения степени тяжести заболевания и эффективности медикаментозной терапии с особенностями генетического полиморфизма генов фазы 2 системы детоксикации, СУР 19, цитокинов (1Ь4, 1Ь4Я, ТЫЕ-а, КАШЕЗ). Впервые обнаружена корреляция между особенностями полиморфизма генов цитокинов и результатами иммунологического исследования. Разработаны алгоритмы обследования больных НГЭ в различных возрастных группах для выбора оптимальной тактики ведения. Впервые произведена интегральная оценка сочетания генетических, иммунологических и гормональных факторов в патогенезе и особенностях клинических проявлений заболевания.

Практическая значимость работы

Впервые разработаны лабораторные критерии для назначения иммуномодулирующей терапии при НГЭ (определение показателей интерферонового статуса, цитотоксической активности NK-клеток, интерлейкинов 4, 6, 10). На основании проведенного исследования антипролиферативных компонентов иммунной системы и цитокинов у больных с генитальным эндометриозом разработаны и применены различные схемы патогенетически обоснованной терапии с использованием индукторов интерферонов и генноинженерных интерферонов, рекомбинантного IL-2 и противовоспалительного иммуномодулятора из группы гидрофтолатов. При сниженной цитотоксической активности NK-клеток и сохраненной способности лейкоцитов периферической крови к продукции IFN-a/p доказана целесообразность назначения индукторов интерферона. У пациенток с отсутствием потенциальной способности лейкоцитов к секреции IFN-осф обосновано проведение заместительной интерферонотерапии. Контрольные лапароскопии и чревосечения, позволяющие оценить эффективность проведенного лечения иммуномодуляторами (в качестве монотерапии или в сочетании с гормональными препаратами), свидетельствуют о том, что данные иммунологического обследования объективно отражают результаты проведенной терапии. Снижение цитотоксической активности NK-клеток и способности к продукции интерферонов a/р и у могут свидетельствовать о наличии рецидива заболевания. Показано, что найденные корреляции между содержанием цитокинов в периферической крови и перитонеальной жидкости могут служить достоверными показателями эффективности проводимой медикаментозной терапии, что позволяет избежать дополнительных инвазивных вмешательств. Определена эффективность применения фитоэстрогенов при купировании побочных эффектов, вызванных применением агонистов ГнРГ, а также указаны критерии назначения «add back» терапии. Разработаны алгоритмы^ назначения гормональной заместительной терапии у больных НГЭ в пери- и постменопаузе, позволяющие избежать рецидива заболевания. На основании результатов гормонального, иммунологического и генетического обследований подтверждена необходимость индивидуального назначения сочетанной медикаментозной терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В подростковом, репродуктивном и пременопаузальном возрасте НГЭ характеризуется абсолютной и относительной гиперэстрогенемией. Содержание эстрадиола в перитонеальной жидкости больных НГЭ многократно превышает этот показатель в контрольной группе.

2. Изменения в иммунной системе при НГЭ характеризуются:

- нарушениями антипролиферативных компонентов иммунной системы (снижением цитотоксической активности МС-клеток в периферической крови и перитонеальной жидкости и снижением способности лейкоцитов периферической крови к продукции ИФН-а/|3 и ИФН-у).

- повышением количества перитонеальных макрофагов, а также секретируемых ими провоспалительных цитокинов и хемокинов, как в перитонеальной жидкости, так и в эндометриоидных имплантах, что свидетельствует о важной роли воспалительной реакции в генезе генитального эндометриоза.

- иммунным ответом преимущественно по ТЪ2 типу, особенно выраженным при рецидивах заболевания и сочетании НГЭ с аденомиозом, что характеризует неэффективность воспалительной реакции при данном заболевании.

- высоким ангиогенным потенциалом перитонеальной жидкости, проявляющимся в усилении пролиферативной активности эндотелиальных клеток и повышением ангиогенных факторов ростам которые способствуют развитию эндометриоидных имплантов.

3. Риск развития генитального эндометриоза, увеличение степени тяжести заболевания и эффективность медикаментозной терапии коррелируют с особенностями полиморфизма генов фазы 2 системы детоксикации, гена ароматазы CYP 19 и цитокинов:

- «медленный» аллель гена микросомальной эпоксидгидролазы mEPHXl в гомо- или гетерозиготном состоянии, «нулевой» генотип по гену GSTT1, носительство аллеля -590С гена IL4, генотип 1902*А/А по гену рецептора интерлейкина 4 (.IL4R), аллель -308А гена TNF-a в гомо- или гетерозиготном состоянии и генотип -403*A/G гена RANTES ассоциированы с повышенным риском развития генитального эндометриоза.

- наличие сочетанного генотипа GSTM1 0/0 + GSTT1 0/0 и GSTT1 0/0 + NAT2 S/S, а также аллель -590С по гену IL4 увеличивают риск развития более тяжелых степеней НГЭ.

- наличие «функционально ослабленных» аллелей CYP19, медленной формы mEPHXl и гомозиготность по «нулевому» аллелю GSTM1 (0/0) коррелируют с низкой эффективностью медикаментозной терапии. Сочетание двух «неблагоприятных» генотипов: по генам системы детоксикации ксенобиотиков в геноме у пациента увеличивает риск неудовлетворительного эффекта от проводимой медикаментозной терапии.

4. Наиболее эффективным методом медикаментозной терапии НГЭ, при котором отмечается наибольшая частота наступления беременности, является комбинированное назначение аГнРГ с индукторами интерферона или генноинженерными интерферонами, а также сочетание аГнРГ с рекомбинантным IL-2, характеризующимся наименьшей частотой рецидивов заболевания. Целесообразно назначение медикаментозной^ терапии НГЭ с учетом состояния иммунной системы и особенностей генетического полиморфизма:

Апробация и внедрение результатов работы в практику

Материалы диссертации доложены на заседании гинекологического отдела Медицинского Университета, Маастрихт, Нидерланды, 1995; на 5-ой Балтийской Конференции по акушерству и гинекологии, Мальмо, 1995; на 6-ой

Балтийской Конференции, Киль, 1997; на XXV научной сессии НИИАГ им. Д.О. Отта РАМН, 1996; на научно-практической конференции, посвященной памяти академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», 1997; на совместной научной конференции президиума РАМН и Ученого Совета НИИАГ им. Д.О. Отта РАМН, посвященной 200-летию со дня основания НИИАГ им. Д.О. Отта РАМН, 1997; на III и IV Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство", 1996, 1997; на II съезде акушеров-гинекологов Северного Кавказа, Ростов-на-Дону, 1998; на 1-ой Французско-Российской конференции по акушерству и гинекологии, Санкт-Петербург, 1997; на 2-ом Российском съезде мед. генетиков, Курск, 2000; на 2-ом съезде ВОГИС, Санкт-Петербург, 2000; на заседании Ассоциации акушеров-гинекологов Санкт-Петербурга, посвященном 30-летию лаборатории иммунологии НИИАГ им. Д.О. Отта РАМН, 2001; на научно-практической конференции «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», 2002, 2006; на Конгрессе «Мать и дитя», Москва, 2002; на межрегиональной научно-практической конференции «Эндометриоидная болезнь» — проблема XXI века», посвященной памяти проф. В.П. Баскакова, Санкт-Петербург, 2002; на VIII Всероссийском научном Форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» «Молекулярные основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии», 2004; на Первом международном конгрессе по репродуктивной медицине, Москва, 2006; на научно-практической конференции «Актуальные вопросы урологии и гинекологии, у взрослых и детей», Санкт-Петербург, 2006; на городских конференциях для врачей 2001— 2009; на IX Всероссийском научном форуме «Мать и дитя», Москва, 2007; на ежегодных конференциях, посвященных «Актуальным вопросам гинекологической эндокринологии» для врачей Северо-Западного федерального округа, Санкт-Петербург, 2006, 2007, 2008, 2009; на Балтийском Форуме по современной эндокринологии, Санкт-Петербург, 2008; на 2-м региональном научном форуме «Мать и дитя», Сочи, 2008; на 3-й

Межрегиональной научно-практической конференции «Доброкачественные новообразования и инфекции в урологии и гинекологии», Санкт-Петербург, 2008; на XIII Всероссийском научном Форуме с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», 2009.

Разработанные методы обследования пациенток с НГЭ и схемы комплексной терапии наружного генитального эндометриоза внедрены в практику отделения гинекологической эндокринологии, отделения оперативной гинекологии НИИАГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН, поликлинического отделения, лаборатории иммунологии и лаборатории пренатальной диагностики НИИАГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН, в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии Санкт-Петербургского медицинского университета им. акад.И.П. Павлова, в работу гинекологических отделений городской больницы №26 Санкт-Петербурга и СПб ГУЗ «Городская Мариинская больница».

По теме диссертации опубликована 60 научных работ, в том числе 21 — в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 408 страницах машинописного текста, иллюстрирована 86 таблицами и 78 рисунками. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Список литературы состоит из 390 наименований, из них 36 работ принадлежит отечественным авторам и 354 — зарубежным.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Ярмолинская, Мария Игоревна

выводы

1. Среди девочек-подростков в возрасте от 15 до 17 лет лапароскопическим методом наружный генитальный эндометриоз выявляется в 3,1% случаев, из них у 78,6% больных лапароскопия выполняется в экстренном порядке. У девочек-подростков основными клиническими проявлениями эндометриоза являются: альгоменорея (92,9%) и абдоминальный болевой синдром, не связанный с менструальным циклом (89,3%).

2. НГЭ у 11,1% девочек-подростков выявляется на фоне полноценного овуляторного цикла, у 61,1% — имеется ановуляция, у 27,8% - лютеиновая недостаточность. При этом содержание эстрадиола в крови в фолликулярную фазу менструального цикла достоверно повышено по сравнению с его уровнем в контрольной группе.

3. У женщин репродуктивного возраста с НГЭ в 50,4% случаев отмечается нормогонадотропная овариальная недостаточность (из них у 78,8% проявляющаяся недостаточностью лютеиновой фазы, у 21,2% - ановуляцией), у 49,6% женщин наблюдается полноценный овуляторный менструальный цикл.

4. В подростковом, репродуктивном и пременопаузальном возрастах НГЭ характеризуется абсолютной и относительной гиперэстрогенемией. Содержание эстрадиола в перитонеальной жидкости больных НГЭ многократно превышает этот показатель в контрольной группе. В репродуктивном и пременопаузальном периодах наблюдается гиперпролактинемия.

5. Привычное невынашивание беременности отмечено у 23,6% женщин с НГЭ. При эндоскопическом обследовании женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе, НГЭ* был основной причиной в 79,2% случаях, причем- у 83,4% 1-11 степени распространенности. Прерывание в первом триместре- беременности характерно для 97,2% женщин с НГЭ с привычным невынашиванием.

6. В пременопаузальном возрасте климактерический синдром тяжелой и средней степени выраженности достоверно чаще встречается в группе больных с НГЭ (15,7% и 49,7%) по сравнению с пациентками без НГЭ (8,4% и 35,9% соответственно). Это является результатом предшествующих многочисленных оперативных вмешательств и длительной антиэстрогенной терапии.

7. У женщин с НГЭ с явлениями угрозы прерывания беременности в первом триместре в периферической крови характерно повышение уровней ЮТ-у в 1,7 раза, ТОТ-а и 1Ь-2 в 2,6 раза по сравнению со здоровыми беременными без угрозы прерывания беременности. При физиологически протекающей беременности уровень 1Ь-4 повышен в 1,8 раза, 1Ь-10 - в 1,3 раза по сравнению с больными НГЭ с угрозой прерывания беременности в первом триместре. Это свидетельствует о преобладании иммунного ответа по ТЫ типу у беременных с НГЭ по сравнению с физиологически протекающей беременностью, при которой преобладает ТЬ2 тип иммунного ответа.

8. Изменения антипролиферативных компонентов иммунной системы при НГЭ характеризуются снижением цитотоксической активности ТчПЕС-клеток в периферической крови и перитонеальной жидкости, коррелирующим со степенью распространенности заболевания, а также снижением способности лейкоцитов периферической крови к продукции ШЫ-ос/р и №N-7, наиболее выраженном при НГЭ IV степени заболевания (способность к продукции 1К1чГ-а/р была ниже на 71,4%, способность к секреции ШМ-у - на 87,7% меньше, чем в контрольной группе).

9.' У 'больных НГЭ в перитонеальной-жидкости увеличено количество перитонеальных макрофагов в 2,4 раза по сравнению'с контрольной группой, что свидетельствует об усилении воспалительной реакции. При НГЭ содержание Т-хелперов в перитонеальной жидкости снижено в 1,3 раза по сравнению со значениями контроля (23,3±2,8% и 31,2±3,1% соответственно), содержание цитотоксических Т-лимфоцитов у больных эндометриозом в 1,2 раза выше, чем у здоровых женщин (62,3±4,7% и 50,4±4,6% соответственно), значения иммунорегуляторного индекса при НГЭ в 1,7 раза ниже, чем в контроле. Возрастание количества цитотоксических лимфоцитов является компенсаторной реакцией на усиление пролиферативных процессов.

10. В перитонеальной жидкости больных НГЭ содержание 1Ь-1р в 3,5 раза выше, чем в контрольной группе, БЬ-2 в 1,4 раза, Т№-а в 7,5 раз, 1Ъ-4 в 2,7 раза, 1Ь-6 в 10,7 раза, 1Ь-8 в 2,5 раза и 1Ь-10 в 7,3 раза соответственно. Наиболее высокие значения цитокинов в супернатантах, полученных при культивировании эндометриоидных имплантов и эутопического эндометрия, были получены для 1Ь-6 и 1Ъ-8, что свидетельствует о том, что в основе генитального эндометриоза лежит воспалительная реакция. При НГЭ наблюдается иммунный ответ по ТИ2 типу, который характеризуется повышением^ в перитонеальной жидкости и периферической крови 1Ь-4 на 60% и 84% соответственно по сравнению с контролем, П>6 на 96% и 71%, 1Ь-10 на 128% и 42%, особенно выраженным при рецидивах заболевания и , сочетании НГЭ с аденомиозом, что свидетельствует о неэффективности воспалительной реакции при данном заболевании.

11. Системная воспалительная реакция при НГЭ характеризуется достоверным повышением содержания провоспалительных хемокинов в перитонеальной жидкости (МСР-1 в 4,3 раза по сравнению с контролем, МЮ в 2,1 раза, КАМТЕ8>в 2,7 раз, 1Ь-8 в 2,5 раза), которое отражает возможность привлечения иммунокомпетентных и других клеток, определяющих воспалительную реакцию, в очаг формирования и развития гетеротопий.

12. Перитонеальная. жидкость больных НГЭ обладает высоким ангиогенным потенциалом, проявляющимся в усилении пролиферативной активности эндотелиальных клеток, что может способствовать дальнейшему развитию и росту эндометриальных очагов. При НГЭ повышено содержание

VEGF, IGF-1 и ангиогенина в перитонеальной жидкости и супернатантах эндометриоидных гетеротопий. Морфологический и иммуногистохимический анализ «красных» эндометриоидных гетеротопий показал преимущественное системное действии VEGF и локальное действие bFGF на процессы ангиогенеза при эндометриозе. НГЭ характеризуется повышением в 2,5 раза в перитонеальной жидкости антиангиогенного хемокина IP-10, коррелирующего с увеличением степени распространенности заболевания.

13. Установлена ассоциация полиморфизма генов микросомальной эпоксидгидролазы mEPHXl (Tyrll3His, Hisl39Arg) и GSTT1 с НГЭ. «Медленный» аллель гена mEPHXl вдвое увеличивает вероятность генитального эндометриоза, а при генотипе GST1 0/0 риск его развития возрастает в 2,3 раза.

14. При наличии аллеля С гена IL4 риск развития эндометриоза возрастает в 3 раза, причем частота носительства аллеля С по гену IL4 достоверно выше у больных НГЭ тяжелой степени. Гомозиготность по редкому аллелю полиморфизма G1902A гена рецептора интерлейкина 4 (IL4R) увеличивает риск развития НГЭ в 16,5 раз. Носительство аллеля -308А гена TNFa, в гомо- или гетерозиготном состоянии повышает риск развития НГЭ в 7,5 раз. Наличие генотипа A/G гена RANTES (G-403A) увеличивает риск развития эндометриоза в 2,5 раза.

15. Наиболее четкая ассоциация с эндометриозом получена в отношении неблагоприятных сочетанных генотипов по генам системы детоксикации. Так, сочетание GSTM1 0/0 + GSTT1 0/0 увеличивает риск развития НГЭ1ПОЧТИ в 5, а генотип GSTM1 0/0+GSTT1 0/0+NAT2 S/S - в 10 раз. Носительство* сочетанного генотипа GSTM1 0/0 + GSTT1 0/0 и GSTT1 0/0 + NAT2 S/S увеличивает риск развития более тяжелых степеней заболевания.

16. Наличие «функционально ослабленных» аллелей CYP19 (D аллель), «медленной» формы mEPHXl (S и vS фенотип) и гомозиготность по нулевому» аллелю С75ТМ/ (0/0) предполагает неэффективность медикаментозной (гормональной) терапии. Сочетание двух неблагоприятных» генотипов по генам системы детоксикации ксенобиотиков в геноме у пациента увеличивает риск неудовлетворительного эффекта от проводимой медикаментозной терапии. Наиболее неблагоприятным вариантом является генотип С8ТМ1 0/0+ (ТТТА)7(ТТТА)1, СУР 19 при котором резистентность к медикаментозному лечению повышается почти в 7 раз. Генотип (ТТТА)„ (ТТТА)П СУР 19, «быстрая форма» тЕРНХ1 (Б фенотип), а так же «+» генотип С8ТМ1 являются благоприятными прогностическими признаками для эффективного медикаментозного лечения НГЭ.

17. Наибольшая частота наступления беременности в течение 3-лет после проведения хирургического лечения отмечена в группе больных НГЭ, получавших аГнРГ в сочетании с индукторами интерферона или интерферонозаместительной терапией (70,4%); а также аГнРГ (63,6%). Частота рецидивов НГЭ' была наименьшей* в группе больных, получивших лечение аГнРГ в сочетании с рекомбинантным 1Ь-2 (30,6%), а также аГнРГ в сочетании с индукторами интерферона или интерферонозаместительной терапией (43,7%). Для больных, не получавших гормональную терапию после хирургического лечения, характерна наименьшая частота наступления беременности (26,1%) и наибольшее число рецидивов НГЭ (78,3%).

18. После лапароскопической коагуляции очагов эндометриоза у 42,9% женщин с овариальной недостаточностью происходит восстановление овуляторного менструального цикла, однако, без гормональной терапии через 1-1,5 года у 56,3% больных НГЭ вновь отмечается овариальная недостаточность. Полученные результаты свидетельствуют о необходимом, но временном хирургическом воздействии на эндометриоидные гетеротопии и показывают целесообразность обязательного применения гормональной терапии в комплексном лечении НГЭ.

19. У больных НГЭ применение как индуктора интерферона, так и рекомбинантного 1Ь-2 приводит к достоверному повышению цитотоксической активности №£-клеток и возрастанию способности лейкоцитов периферической крови к продукции ШЧ-ос/р и ШИ-у. Сочетанное применение агонистов ГнРГ с противовоспалительным иммуномодулятором из группы гидрофтолатов при НГЭ характеризуется более выраженным снижением противовоспалительных цитокинов в периферической крови, чем монотерапия аГнРГ. На фоне назначения аГнРГ характерно снижение уровня ПТЧ-у на 6%, 1Ь-2 - на 10%, 1Ь-6 - на 11% и возрастание ТОТ-а на 4%, при комплексном применении аГнРГ с противовоспалительным иммуномодулятором содержание ШТЧ-у снижается на 18%, ТМ^-а — на 14%, 1Ь-2 - на 22% и 1Ь-6 - на 13%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Наличие НГЭ в ювенильиом возрасте определяет необходимость раннего выявления заболевания и более широкого внедрения в практику лапароскопического обследования у подростков с рецидивирующим абдоминальным болевым синдромом и отсутствием достаточного эффекта от терапии гормональными и нестероидными противовоспалительными средствами.

2. В группу, нуждающуюся в дифференциальной диагностике НГЭ с другой гинекологической патологией, целесообразно включать девушек-подростков с наличием абдоминального болевого синдрома, альгоменореей, диспареунией, жалобами со стороны желудочно-кишечного тракта, часто обращающихся за медицинской помощью и не получающих достаточного эффекта от проводимой терапии:

3. Современный' подход к лечению эндометриоза* в подростковом периоде должен быть комплексным - комбинация хирургического органосохраняющего лечения, направленного на максимальное удаление очагов эндометриоза, с гормональной терапией. Выбор гормональной терапии у подростков должен быть строго индивидуальным:. Оптимальным в ювенильном периоде является применение низкодозированных гормональных контрацептивов, в том числе, в так называемом, «продленном режиме», позволяющим уменьшить число - менструальных реакций, и выраженность болевого синдрома.

4. В связи с более высокой чувствительностью девушек к побочным эффектам гормональной терапии,, подробное1 консультирование перед назначением терапии.является необходимым и важным элементом повышения приемлемости терапии. В связи с высокой частотой отказов от продолжения-приема гормональных препаратов необходимо проводить подробное консультирование с родителями, акцентируя внимание на том, что отсутствие терапии может в будущем приводить к рецидивированию заболевания и бесплодию.

5. Целесообразно проводить обследование для исключения диагноза НГЭ у пациенток с лактореей, которая не может быть объяснена предшествующей беременностью, абсолютной гиперпролактинемией или приемом препаратов, влияющих на дофамин.

6. У женщин с привычным невынашиванием беременности, особенно при прерывании беременности в первом триместре, необходимо проведение диагностической лапаро- и гистероскопии для уточнения состояния внутренних половых органов и исключения НГЭ.

7. Больные с НГЭ в анамнезе после родоразрешения нуждаются в дальнейшем проведении противорецидивной терапии, в связи с тем, что результаты лапароскопий, выполненных при беременности, и интраоперационный осмотр во время операции кесарева сечения показывают, что беременность не сопровождается полным^ регрессом эндометриоидных очагов.

8. Для определения эффективности терапии» целесообразно проводить определение содержания цитокинов 1Ь-10, ГЬ-6 и 1Ь-4 в периферической крови больных НГЭ. На основании динамических изменений данных показателей на фоне проводимого лечения можно судить об изменениях в перитонеальной жидкости, не прибегая к инвазивному лапароскопическому вмешательству.

9. У пациенток в пери- и постменопаузе в составе ГЗТ целесообразно применять только* ультранизкие дозы эстрогенов для. исключения рецидива-НГЭ- Больным, нуждающимся1 в. назначении ГЗТ и радикально прооперированным (экстирпация матки с придатками) по поводу распространенного эндометриоза, в течение двух лет после операции не рекомендуется монотерапия эстрогенами, так как она может активизировать рост не удаленных эндометриоидных очагов. Таким женщинам после операции целесообразно назначать комбинированную монофазную эстроген-прогестагенную терапию в непрерывном режиме с применением максимально низких доз натуральных эстрогенов или тиболон.

10. Женщинам в пери- и постменопаузе при сочетании НГЭ с аденомиозом, в качестве ГЗТ целесообразно рекомендовать применение эстрогенов трансдермально и левоноргестрела внутриматочно. Это является эффективным и безопасным методом лечения климактерического синдрома у данной группы больных. Доза эстрогенов и режим их применения на фоне левоноргестрел-выделяющей ВМС определяются особенностями течения эндометриоза и динамикой клинических проявлений климактерического синдрома.

11. Тестирование полиморфизма генов системы детоксикации (mEPHXl, GSTM1, GSTT1, NAT2), а так же генов рецептора IL 4 (IL4R) и TNF-a в семьях высокого риска позволяет провести досимптоматическое выявление женщин с наследственной предрасположенностью к этому тяжелому заболеванию. Тестирование генов системы детоксикации mEPHXl, а также CYP19 у больных НГЭ целесообразно для определения прогноза течения заболевания и оптимизации выбора тактики лечения.

12. Предварительное генетическое тестирование и выявление генов, ассоциированных с развитием генитального эндометриоза, являющегося одной из ведущих причин бесплодия, позволит врачу в более ранние сроки рекомендовать проведение лапароскопического обследования.

13. Результаты генетического тестирования и определение прогноза, тяжести заболевания и эффективности гормональной терапии, могут служить основанием для выбора наиболее эффективных и длительных схем гормональной терапии (например, 6-месячный курс лечения агонистами гонадотропин-рилизинг гормона на фоне иммуномодуляторов с последующей постановкой внутриматочной левоноргестрелвыделяющей системы «Мирена» (при отсутствии ближайших репродуктивных планов) или длительное назначением монофазных низкодозированных комбинированных оральных контрацептивов в «продленном режиме».

14. У пациенток с выявленной предрасположенностью к развитию тяжелых форм генитального эндометриоза необходимо проводить длительную «противорецидивную» терапию генитального эндометриоза, а при подозрении на рецидив заболевания (особенно у женщин с генетическим риском низкой эффективности медикаментозной терапии) рекомендовать проведение повторной лапароскопии. После реализации репродуктивных планов пациенткам с эндометриозом, особенно женщинам с выявленной генетической предрасположенностью к развитию тяжелых форм заболевания, учитывая рецидивирующий характер данной патологии, необходимо рекомендовать использование длительного (многолетнего) курса гормональной терапии с минимальным числом менструалыю-подобных реакций.

15. Тестирование генетической предрасположенности к эндометриозу показано девушкам - подросткам с дисменореей, абдоминальным болевым синдромом, пациенткам с бесплодием, женщинам, имеющим анамнестические указания на наличие генитального эндометриоза у родственников 1 линии. Тестирование генетической предрасположенности ' к эффективности проводимого медикаментозного лечения и тяжести проявлений заболевания, целесообразно рекомендовать пациенткам с выявленным эндометриозом для выбора схем терапии и их длительности.

16. У женщин с НГЭ, планирующих беременность, наиболее целесообразно после проведенияшапароскопии назначение аГнРГ в. сочетании с индукторами интерферона или генноинженерными интерферонами:- У больных НГЭ, не планирующих беременность, в. качестве иммуномодулирующей терапии целесообразно использовать рекомбинантный интерлейкин 2.

17. Женщинам с проявлениями «нейро-вегетативного синдрома», вызванного применением агонистов ГнРГ, целесообразно назначать комбинированные гомеопатические препараты, которые в большинстве случаев вызывают уменьшение степени тяжести симптомов. У больных с отсутствием эффекта от фитоэстрогенов и сохраняющимися проявлениями гипоэстрогенемии тяжелой степени, назначается «add back» терапия (монофазный комбинированный эстроген-прогестагенный) режим ЗГТ с минимальной дозой эстрогенного компонента, которая эффективно купирует проявления медикаментозного «нейро-вегетативного синдрома».

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Ярмолинская, Мария Игоревна, 2009 год

1. Абашова, Е.И. Наружный генитальный эндометриоз и гормональная недостаточность яичников: автореф. дис. канд.мед.наук. СПб., 1999. - 23с.

2. Адамян, Л.В. Эндометриозы: руководство для врачей / Адамян Л.В., Кулаков В.И., Андреева E.H. 2-е изд. - М.: Медицина, 2006. - 416 с.

3. Айламазян, Э.К. Современные патогенетические подходы к терапии наружного генитального эндометриоза / Айламазян Э.К., Сельков С.А., Ярмолинская М.И. // Новости фармакотерапии. 1997. — Т.3-4. - С.93 - 97.

4. Анализ полиморфных аллелей генов, кодирующих ферменты 1 и 2 фазы детоксикации у больных эндометриозом / Иващенко Т.Э. и др.. // Генетика. -2003. №39. - Р. 525 - 529.

5. Баскаков, В.П. Эндометриоидная болезнь / Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф. СПб.: Изд-во Н-Л, 2002. - 452с.

6. Бурлев, В.А. Ангиогенез эктопического эндометрия у больных с перитонеальной формой эндометриоза / Бурлев В.А., Ильясова H.A., Дубинская Е.Д. // Проблемы репродукции. 2005. - №1. - С.7 — 13.

7. Бурлев, В. А. Современные принципы патогенетического лечения эндометриоза / Бурлев В.А., Шорохова М.А., Самойлова Т.Е // Comsilium medicum. 2007. - Т.9, №6. - С. 18 - 22.

8. Бурлев, В.А. Фактор роста фибробластов 2 в диагностике перитонеальной формы эндометриоза / Бурлев В.А., Larson A, Olovsson М. // Акуш. и гин. 2007. -№3.-С.50-53.

9. Геном человека и гены "предрасположенности" (Введение в предиктивную медицину) / Баранов B.C. и др..— СПб.: Интермедика, 2000. — 272 с.10: Ищенко, А.И. Эндометриоз: современные аспекты / Ищенко А.И., Кудринао

10. Е.А. М.:МИА, 2008. - 176с.

11. Медицинский академический журнал. 2005. — №2. — С.76-95.

12. Крамарева, H.JI. Значение компонентов иммунной системы и генетических факторов в патогенезе и терапии наружного генитального эндометриоза: автореф. дис. канд. мед. наук. СПб., 2002 . -24с.

13. Кудрина, Е.А. Генитальный эндометриоз / Кудрина Е.А. // Гинекология. -2007. Т.9,№3 .-С.З7-42.

14. Кузнецова, И.В. Эндометриоз: патофизиология и выбор лечебной тактики / Кузнецова И.В. // Гинекология. 2008. -№3. - С.22-26.

15. Кукес, В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты / Кукес В.Г. М.: Реафарм, 2004. - 144 с.

16. Луценко, C.B. Перспективы противоопухолевой антиангиогенной терапии / Луценко C.B., Фельдман Н.Б., Северин С.Е. // Молекулярная медицина. — 2004. — №4.- С. 13-24.

17. Марченко, Л.А. Современные тенденции в лечении эндометриоза / Марченко Л.А. // Гинекология. 2008. - №6. - С.38 - 43.

18. Медик, ВА.Статистика в медицине и биологии: руководство. В 2 т. Т.1. / Медик В.А., Токмачев М.С., Фишман Б.Б; ред. Комаров Ю.М.- М.: Медицина, 2000. -412 с.

19. Медицина климактерия / ред. Сметник В.П. — Ярославль, 2006. 848с.

20. Определение интерферонового статуса как метод оценки иммунореактивности при различных формах патологии: пособие для врачей / ред. Киселев О.И. и др:. СПб., 2002. - 25с.

21. Роль цитокинов перитонеальной жидкости в развитии наружного генитального эндометриоза / Анциферова Ю. С. и др. // Акуш. и гин. -2003. -№5. С.41 - 44.

22. Савицкий, Г.А. Перитонеальный эндометриоз и бесплодие (клиникоморфологические исследования) / Савицкий Г.А., Горбушин С.М. -СПб.: ЭЛБИ, 2002. 170с.

23. Середенин, С.Б. Лекции по фармакогенетике / Середенин С.Б. М.: МИА, 2004. - 303 с.

24. Симбирцев, А. С. Цитокины новая система регуляции защитных сил организма / Симбирцев А. С. // Цитокины и воспаление. - 2002. — №1. — С. 9 - 17.

25. Солодовникова, Н.Г. Особенности состояния компонентов иммунной системы у больных наружным' генитальным эндометриозом: автореф. дис. канд.мед.наук. СПб., 2006. — 22с.

26. Состояние клеточных компонентов перитонеального микроокружения у крыс с экспериментальным эндометриозом и эффективность хирургического лечения / Назарова А.О.и др. // Проблемы репродукции. 2004. - №3. - С.15.

27. Стандартные принципы обследования и лечения детей и подростков с гинекологическими заболеваниями и нарушениями полового развития. (Настольная книга детского гинеколога) / ред. В.И.Кулаков, Е.В.Уварова. М., 2004. - 136 с.

28. Субпопуляции лимфоцитов, периферической крови, и перитонеальной жидкости у женщин с эндометриозом / Куявская Д.В. и др. // Проблемы репродукции. 1999. -N. 2. - С. 62 - 64.

29. Топчиева, О.И. Биопсии эндометрия / Топчиева О.И., Прянишникова В.А., Жемкова З.П. М., 1978. - 232с.

30. Тотолян, A.A. Клетки иммунной системы.Т.1-П / Тотолян A.A., Фрейдлин И.С.-СПб., 1999.-231с.

31. Фрейдлин, И.С. Клетки иммунной системы.Т. 3-4. / Фрейдлин И. С., Тотолян А. А. СПб., 2001. - 234 с.

32. Цвелев, Ю.В. Современная; диагностика' и терапия эндометриоидной, болезни: учебно-метод. пособие / Цвелев Ю.В., Абашин В.Г.— СПб.,2007. 63с.

33. Швед, Н.Ю. Роль генов «внешней среды» в патогенезе и лечении эндометриоза: автореф. дис. канд.мед.наук. — СПб., 2006. — 17с.

34. Ярилин, A.A. Основы иммунологии / Ярилин A.A. М., 1999.

35. A polymorphism in the gene for microsomal epoxide hydrolase is associated withpre-eclampsia / Zusterzeel P.L. et al. // J. Med. Genet. 2001. - Vol.38, N4. - P.234 -237.

36. A prospective comprasion of bone density in adolescent girls receiving depot-medroxyprogesterone acetate (Depo-Provera), levonorgestrel (Norplant), or oral contraceptives / Cromer B.A. et al. // J. Pediatr. 1996. - Vol. 129. - P. 671 - 676

37. A prospective, controlle study of the effects of hormonal contraception on bone mineral density / Berenson A.B. et al. // Obstet. Gynecol. 2001. - Vol. 98. - P. 576 -582.

38. A sensitive HPLC method for the assessment of metabolic conversion of estrogens./ Delvoux B. et al.. // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2007. - Vol. 104. -P.246 — 251.

39. Endometriosis in adolescencents: ACOG Committee Opinion Adolescent Health Care № 310, April2005// Obstet. Gynecol. 2005. - Vol. 105, N4. - P.921 - 927.

40. Adhesion of human endometrial fragments to peritoneum in vitro / Groothuis P.G. et al. // Fértil. Steril. 1999. - Vol. 71. - P. 1119 - 1124.

41. Analysis of an interleukin-6 gene promoter polymorphism in women with endometriosis by pyrosequencing / Wieser F. et al. // J. Soc. Gynecol. Investig. 2003. -Vol. 10.-P. 32-36.

42. Analysis of the involvement of CCR5-A32 and CCR2-V64I variants in the development of enometriosis / Antinolo G. et al. // Mol. Hum. Reprod. 2004. -Vol.10, N.3.-P. 155- 157.

43. Analysis of two polymorphisms in the promoter region of matrix metalloproteinase 1 and 3 genes in women with endometriosis / Ferrari M.M. et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2006. - Vol. 85. - P. 212 - 217.

44. Anderson, F.D. A multicenter, randomized study of an extended cycle oral contraceptive / Anderson F.D., Hait H. A // Contraception. 2003 - Vol. 68. - P. 89.

45. Anderson, K. Levonorgestrel-releasing and copper-releasing (Nova T) IUDs during five years of use: a randomized comparative trial / Andersson K., Odlind V., Rybo G. // Contraception. 1994. - Vol. 49. - P. 56 - 72.

46. Androgen receptor and 5a-reductase are expressed in pelvic endometriosis / Carneiro M.M. et al. // BJOG. 2008. - Vol. 115. - P. 113 - 117.

47. Androgen receptor gene cytosine, adenine, and guanine trinucleotide repeats in patients with endometriosis / Lattuada D. et al. // J. Soc. Gynecol. Investig. 2004. — Vol: 11.-P.* 237-240.

48. Androgen receptor trinucleotide polymorphism in endometriosis,/ Hsieh Y.Y. et al. // Fertil. Steril. 2001. - Vol. 76. - P. 412 - 413.

49. Angiogenesis and macrophage activation in endometriosis / Taylor R.N. et al. // Ann. N. Y. Acad. Sei. 1997. - Vol. 828. - P. 194 - 207.

50. Angiogenic activity of peritoneal fluid from women with endometriosis / Oosterlynck D. et al. // Fertil. Steril. 1993. - Vol. 59. - P. 778 - 782.

51. Angiotensin I-converting enzyme ACE 2350*G and ACE-240*T-related genotypes and,alleles are associated with higher susceptibility to endometriosis / Hsieh Y.Y. et al. // Mol. Hum: Reprod. 2005. - Vol. 11. - P.l 1 - 14.

52. Angiotensin I-converting enzyme insertion-related genotypes and allele are associated witfr higher susceptibility of endometriosis and leiomyoma / Hsieh Y.Y. et al. // Mol. Reprod. Dev. 2007. - Vol. 74. - P: 808 - 814.

53. Antiangiogenic- and vascular-disrupting agents in endometriosis: pitfalls and promises / Van Langendonckt A. et al. // Mol. Hum. Reprod. 2008. ~ Vol. 14, N5. -P.259-268.

54. Antiproliferative effects of progesterone antagonist and progesterone receptor modulators on the endometrium / Chwalisz K. et al. // Steroids. 2000. — Vol.65. - P. 741 -751.

55. Apoptosis and expression of Bcl-2 and Bax in eutopic endometrium from women with endometriosis / Meresman G.F. et al. // Fertil. Steril. 2000. - Vol.74. - P. 760 -766.

56. Aromatase as a therapeutic target in endometriosis / Bulun S.E. et al. // Trends Endocrinol. Metab. 2000. - Vol. 11. - P.22 - 27.

57. Association between endometriosis and genetic polymorphisms of the estradiol-synthesizing enzyme genes HSD17B1 and CYP19 / Tsuchiya M. et al. // Human Reproduction. 2005. - Vol. 20, N.4. - P. 974 - 978.

58. Association between endometriosis and N-acetyl transferase 2 polymorphisms in a UK population / Nakago S. et al. // Mol. Hum. Reprod. 2001. - Vol. 7. - P. 1079 -1083.

59. Association between endometriosis and polymorphisms in endostatin and vascular endothelial growth factor and1 their serum levels in Korean women / Kim J.G. et al. // Fertil. Steril. 2007. - Vol. 89. - P. 243 - 245.

60. Association between gene mutation of cytochrome P450 1A1 in exon 7 A4889G locus and susceptibility to endometriosis / Peng D.X. et al. // Chin. J. Med. Genet. -2003. Vol. 20. - P. 284 - 286.

61. Association between glutathione S-transferase Ml gene deletion and genetic susceptibility to endometriosis / Peng D.X. et al. // Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao. -2003. Vol. 23. - P. 458 - 459.

62. Association between polymorphisms in the progesterone receptor gene and endometriosis / Treloar S.A. et al. // Mol. Hum. Reprod. 2005. - Vol. 11. - P. 641 -647.

63. Association-of an A allele for interleukin-10 -627 gene promoter polymorphism with higher susceptibility to endometriosis / Hsieh Y.Y. et al. // J. Reprod. Med. -2003. Vol. 48. - P. 735 - 738.

64. Association of asthma and the interleukin-4 promoter gene in Japanese / Noguchi E. et al. // Clin. Exp. Allergy. 1998. - Vol. 28. - P. 449 - 453.

65. Association of peroxisome proliferator-activated receptor gamma 2 Pro-12-Ala polymorphism with endometriosis / Dogan S. et al. // Fértil. Steril. 2004. - Vol. 81. -P. 1411-1413.

66. Association of progesterone receptor gene polymorphism (PROGINS) with endometriosis, uterine fibroids and breast cancer / Govindan S., Ahmad S.N., Vedicherla B. et al. // Cancer Biomark. 2007. - Vol. 3. - P. 73 - 78.

67. Association of three single nucleotide polymorphisms of the E-cadherin gene with endometriosis in a Chinese population / Shan K. et al. // Reproduction. 2007. - Vol. 134.-P. 373-378.

68. Association of tumor necrosis factors-beta gene polymorphism with endometriosis in women in Guangdong Province / Luo M. et al. // Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2006. - Vol. 26. - P. 1163 - 1165.

69. Association of tumor necrosis factor-a gene polymorphisms with advanced stage endometriosis / Lee G. H. et al. // Human Reprod. 2008. - Vol. 23, N 4. - P. 977 -981.

70. Association- of two polymorphisms in the peroxisome proliferator-activated receptor-gamma gene with adenomyosis, endometriosis, and leiomyomata in Japanese women / Kiyomizu M. et-al. // J. Soc. Gynecol.Investig. 2006. - Vol. 13. - P. 372 -377.

71. Association study of endometriosis and intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) gene polymorphisms in a Japanese population / Yamashita M. et al. // J. Soc. Gynecol. Investig. 2005. - Vol. 12. - P. 267 - 271.

72. Assosiation of the CYP17 gene and CYP19 gene polymorphisms with risk of endometriosis in Japanese women / Kado N. et al. // Human Reprod. 2002. - Vol. 17, N.4. - P. 897 - 902.

73. Autoimmunity to endometrium and ovary in endometriosis / Mathur S. et al. // Clin. Exp. Immunol. 1982. - Vol. 50. - P. 259 - 266.

74. Ballweg, M.L. Big picture of endometriosis helps provide guidance on approach to teens: comparative historical data show endo starting younger, is more severe / Ballweg M.L. // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2003. - Vol.16, suppl. - P. 21 - 26.

75. Barcz, E. Role of cytokines in pathogenesis of endometriosis / Barcz E., Kaminski P., Marianowski L. // Med. Sei. Monit. 2000. - Vol. 6. - P. 1042-1046.

76. Bartosik, D. Endometrial tissue in peritoneal fluid / Bartosik D., Jacob S., Kelly L J. // Fértil. Steril. 1986. - Vol. 46. - P. 796 - 800.

77. Batt, R.E. Endometriosis from thelarche to midteens: pathogenesis and prognosis, prevention and pedagogy / Batt R.E., Mitwally M.F. // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. — 2003. Vol. 16. - P. 337 - 347.

78. Baxter, S.W. GSTM1 null polymorphism and susceptibility to endometriosis and ovarian cancer / Baxter S.W., Thomas E.J., Campbell I.G. // Carcinogenesis. 2001. -Vol. 22.-P. 63-65.

79. Bedaiwy, M.A. Laboratory testing for endometriosis / Bedaiwy M.A., Falcone T. // Clínica Chimica Acta. 2004. - Vol. 340. - P. 41 - 56.

80. Bedaiwy, M.A. Peritoneal fluid environment in endometriosis / Bedaiwy M.A., Falcone T. // Minerva Ginecológica. 2003. - Vol. 55. — P. 1-13.

81. Bischoff, F. Genetic basis of endometriosis / Bischoff F., Simpson J.L. // Ann. NY Acad. Sei. 2004. - Vol. 1034. - P. 284 - 299.

82. Bone mineral density in adolescent females using depot medroxyprogesterone acetate / Lara-Torre E. et al. // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2004. - Vol. 17. - P. 17 -21.

83. Braun, D.P. Endometriosis: abnormal endometrium and dysfunctional immune response / Braun D.P., Dmowski W.P. // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 1998. -Vol. 10. -P: 365-369.

84. Brogi, E. Indirect angiogenic cytokines upregulate VEGF and bFGF gene expression in vascular smooth muscle cells, whereas hypoxia upregulates VEGF expression only / Brogi E., Wu T., Namiki A. // Circulation. 1994. - Vol. 90:- - P. 649 -652.

85. CA 125 concentrations in ovarian «chocolate» cyst fluid can differentiate an endometriotic cyst from a cystic corpus lutteum / Koninckx P.R. et al. // Human.

86. Reprod. 1992. - Vol.7, N. 2. - P. 1314 - 1317.

87. CA 125 in serum, peritoneal fluid, active lesions and endometrium of patients with endometriosis / Fedele L. et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1988. - Vol. 158. - P. 166-170.

88. Catechol-O-methyltransferase polymorphism and endometriosis / Wieser F. et al. // J. Assist. Reprod. Genet. 2002. - Vol. 19. - P. 343 - 348.

89. CD4+, CD8+ and CD4+CD25+ T lymphocytes in peripheral blood and peritoneal fluid of women with endometriosis preliminary report / Gorski J. et al. // Arch. Med. Sci. - 2007. - Vol. 3, N.l. - P. 37 - 42.

90. Chemokine bioactivity of RANTES in endometriotic and normal endometrial stromal cells and peritoneal fluid / Hornung D. et al. // Mol. Hum. Reprod. 2001. -Vol.7,N. 2.-P. 163 -168.

91. Chemokine receptor expression in human endometrium / Mulayim N. et al. // Biol, of Reprod. -2003. Vol. 68. - P. 1491 - 1495.

92. Chen, D. Stimulation of prostaglandin (PG) F2 a and PGE2 release by tumor necrosis factor-a and interleukin-1 a in cultured human luteal.phase endometrial cells / Chen D., Yang Z., Hilsenrath R. // Hum: Reprod. 1995. - Vol. 10. - P. 2773 - 2780.

93. Clarke, A.K. The debate regarding continuous use of oral contraceptives / Clarke A.K., Miller S.J. // Ann. Pharmacother. 2001. - Vol. 35 - P. 1480-1484.

94. Combination of CCR1 mRNA, MCP1, and CA125 measurments in peripheral blood as a diagnostic test for endometriosis / Agic A. et al. // Reprod. Sci. 2008. -Vol. 15,N9.-P. 906-911.

95. Comparison of RCASI and metallothionein expression: and the presence and activity of immune cells in human ovarian1 and abdominal wall endometriomas / Wicherek L. et al. // Reprod. Biol: Endocrinol. 2006. - Vol. 4, N. 41. - P. 1 - 9.

96. Concentrations of interferon-Y-induced protein-10 (IP-10), an antiangiogenic substance, are decreased in peritoneal fluid of women with advanced endometriosis / Yoshino O. et al. //Am. J. Reprod. Immun. -2003. Vol. 50. -P:60-65.

97. Conover, A. Direct evidence that the insulin receptor mediates a mitogenic response in cultured human fibroblasts / Conover A., Hintz R.L., Rosenfeld R.G. // Horm. Metab. Res. 1989. - Vol. 21. - P. 59 - 63.

98. Couthino, E.M. Is menstruation obsolete? / Couthino E.M., Segal S.J. .New York: Oxford University Press, 1999.

99. CYP17, CYP1A1 and COMT polymorphisms and the risk of adenomyosis and endometriosis in Taiwanese women / Juo S.H. et al. // Hum. Reprod. 2006. - Vol. 21. -P. 1498-1502.

100. CYP1A1, CYP19, and GSTM1 polymorphisms increase the risk of endometriosis / Arvanitis D.A.et al. // Fertil. Steril. 2003. - Vol. 79, suppl. 1. - P. 702 - 709.

101. Cytochrome P450cl7alpha 50-untranslated region *T/C polymorphism in endometriosis / Hsieh Y.Y. et al. // J. Genet. 2004. - Vol. 83. - P. 189 - 192.

102. Cytokine profiles in serum and peritoneal fluid from infertile women with and without endometriosis / Kalu E. et al. // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2007. - Vol. 33. -P. 490-495.

103. Cytokine-induced production of IFN-ß 2/IL-6 by freshly explanted human endometrial stromal cells: modulation by estradiol-17 ß / Tabibzadeh S.S. et al. // J. Immunol. 1989. - Vol. 142. - P. 3134 - 3139.

104. Danazol inhibits aromatase activity of endometriosis-derived stromal cells by a competitive mechanism / Murakami K. et al. // Fertil. Steril. 2006. - Vol. 86. -P.291 -297.

105. Decrease in interferon gamma production and impairment of T-lymphocyteproliferation in peritoneal fluid of women with endometriosis / Ho H.N. et al. // Am. J.

106. Obstet. Gynecol. -1996.-Vol.175.-P.1236-1241.t

107. Decreased expression of angiogenin in the eutopic endometrium from women with advanced stage endometriosis / Kim S.H. et al. // J. Korean Med. Sei. 2008. -Vol.23.-P. 802-807.

108. Decreased levels of the potent regulator of monocyte/macrophage activation, interleukin-13, in the peritoneal fluid of patients with endometriosis / McLaren J. et al. //Hum. Reprod.-1997.-Vol. 12.-P. 1307-1310.

109. Depletion of CD8+ cells abolishes the dydrogesterone in mice by altering the Thl/Th2 cytokine profile / Blois S.M. et al. // J. Immunology. 2004. - Vol. 172. - P. 5893 - 5899.

110. Di, W. The search for genetic variants predisposing women to Endometriosis / Di W., Guo S.W. // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2007. - Vol. 19. - P. 395 - 401.

111. Distinct mechanisms regulate cyclooxygenase-1 and -2 in peritoneal macrophages of women with and without endometriosis / Wu M.-H. et al. // Mol. Hum. Reprod. -2002. Vol. 8, N. 12. - P. 1103 - 1110.

112. Dmowski, W.P. Decreased apoptosis and sensitivity to macrophage mediated cytolysis of endometrial cells in endometriosis / Dmowski W.P., Gebel H., Braun D.P. // Hum. Reprod. Update. 1998. - Vol.5. - P. 696 - 701.

113. Dopamine agonist administration causes a reduction in endometrial implants through modulation of angiogenesis in experimentally induced endometriosis / Novella-Maestre E. et al. // Hum. Reprod. 2009. - Vol. 24, N 5. - P.1025 - 1035.

114. Druckmann, R. IGF-1 in gynaecology and obstetrics: update 2002 / Druckmann, R., Rohr U.D. // Maturitas. 2002. - Vol. 41, suppl. - P:65 - 83:

115. Du, M. Serum levels of levonorgestrel during longterm use of Norplant / Du M., Shao O., Zhou X. // J. Zhonghua.Fu Chan Ke Za Zhi. 1999. - Vol. 34. - P. 363-365.

116. Effect of endometriosis on white blood cell subpopulationns in peripheral blood and peritoneal fluid of baboons / D'Hooghe T.M. et al. // Hum. Reprod. 1996. - Vol. 11.-P. 1736-1740.

117. Effect of GnRH analogues on apoptosis and expression of Bcl-2, Bax, Fas and FasL proteins in endometrial epithelial cell cultures from patients with endometriosis and controls / Bilotas M. et al. // Hum. Reprod. 2007. - Vol. 22, N 3. - P. 644 - 653

118. Effect of GnRH analogues on apoptosis and release of interleukin-1 ß and vascular endothelial growth factor in endometrial cell cultures from patients with endometriosis / Meresman G.F. et al. // Hum. Reprod. 2003. - Vol. 18, N. 9. - P. 1767 - 1771.

119. Effect of interferon alpha 2b on endometrioma cells in vitro / Badawy S. et al. // Obstet. Gynecol. -2001. Vol. 98. - P.417-420.

120. Effects of lipopolysaccharide and cytokines on production of RANTES by cultured human endometrial stromal cells / Arima K. et al. // Mol. Hum. Reprod. -2000. Vol. 6. - P. 246 - 251.

121. Effects of peritoneal fluid from endometriosis patients on the release of vascular endothelial growth factor by neutrophils and monocytes / Na Y.-J. et al. // Hum.Reprod. 2006. - Vol. 21, N 7. - P. 1846 - 1855.

122. Elgin, R.G. An insulin-like growth factor (IGF) binding protein enhances the biologic response to IGF-I / Elgin R.G., Busby Jr. W.H., Clemmons D.R. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1987. - Vol. 84. - P. 3254 - 3258.

123. Embryotoxicity of peritoneal fluid in women with endometriosis. Its relation with cytokines and lymphocyte population / Gomez-Torres M.-J. et al. // Hum. Reprod. -2002. Vol.17, No.3. - P. 777 - 781.

124. Endocrine disorders associated with inappropriately high aromatase expression / Bulun S.E. et al. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1997. - Vol. 61. - P.133-139.

125. Endometrial and, peritoneal expression of aromatase, cytokines, and adhesion factors in women with endometriosis / Kyama C.M. et al. // Fertil. Steril. 2008. -Vol. 89. - P.301-310.

126. Endometrial epithelial cells in peritoneal fluid during the early follicular phase / Kruitwagen R.F. et al. // Fertil. Steril. 1991. - Vol. 55. - P. 297 - 303.

127. Endometriosis and human infertility: a new investigation into the role of eutopic endometrium / Minici F. et al. // Hum Reprod. 2008. - Vol.23. - P.530 - 537.

128. Endometriosis genomics: altered expression of a cell-cycle suppressor gene, Tob, in endometriotic cells by cDNA array analyses / Lebovic D.T.fet al. // J. Soc. Gynecol. Invest. 2001. - Vol. 8: — P.70A.

129. Endometriosis: a genetic disease / Wenzl R. et al. // Drugs Today. — 2003. — Vol. 39.-P. 961 -972.

130. Endometriosis: an inflammatory disease with a Th2 immune response component / Podgaec S. et al. // Human Reproduction 2007. - Vol. 22, N 5. - P. 1373 - 1379.

131. Endometriosis: the pathophysiology as an estrogen-dependent disease / Kitawaki

132. J. et al. // J. Ster. Bioch. Molec. Biol. 2003. - Vol. 83. - P.149 - 155.

133. Endometriotic cells are resistant to interferon-y-induced cell growth inhibition and apoptosis: a possible mechanism involved in the pathogenesis of endometriosis / Nishida M. et al. // Mol. Hum. Reprod. 2005. - Vol. 11, N 1. - P. 29 - 34.

134. Endometriotic tissues produce immunosupressive factors / Hirata J. et al. // Gynecol. Obstet. Invest. 1998. - Vol.37. - P.43 - 47.

135. ERß regulates ERa expression in stromal cells derived from ovarian endometriosis / Trukhacheva E.S. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metabolism. 2009. -Vol. 92, N2.-P. 615-622.

136. Estrogen metabolizing enzymes in endometrium and endometriosis / Dassen H. et al. // Hum. Reprod. — 2007. — Vol.22, N 12. — P.3148 3158.

137. Estrogen production and metabolism in endometriosis / Bulun S.E. et al. // Ann. N.- Y. Acad. Sei. 2002. - Vol. 955. - P.75 - 85.

138. Estrogen production in endometriosis and use of aromatase inhibitors to treat endometriosis / Bulun S. E. et al. // Endocrine-Related Cancer. 1999. - Vol. 6. -P. 293-301.

139. Estrogen receptor alpha dinucleotide repeat and cytochrome P450cl7alpha gene polymorphisms are associated with susceptibility to endometriosis / Hsieh Y.Y. et al. // Fértil. Steril. 2005. - Vol. 83. - P. 567 - 572.

140. Estrogen receptor alpha-351XbaI*G and -397 PvuII*C-related genotypes and alleles are associated with higher susceptibilities of endometriosis and leiomyoma / Hsieh Y.Y. et al. // Mol. Hum. Reprod. 2007. - Vol. 13. - P. 117 - 122.

141. Estrogen receptor beta gene 1730 G/A polymorphism in women with endometriosis / Lee G.H. et al. // Fértil. Steril. 2007. - Vol. 88. - P: 785 - 788.

142. Estrogen receptor dinucleotide repeat polymorphism is associated with minimal or mild endometriosis / Kim S.H. et al. // Fértil. Steril. 2005. - Vol. 84. - P. 774 - 777.

143. Estrogen receptor gene polymorphisms are associated with recurrence of endometriosis / Luisi S. et al. // Fértil. Steril. 2006. - Vol. 85. - P. 764 - 766.

144. Evaluation of clinical parameters and estrogen receptor alpha gene polymorphisms for patients with endometriosis / Renner S.P. et al. // Reproduction. -2006.-Vol. 131.-P. 153-161.

145. Evaluation of germline sequence variants within the promoter region of RANTES gene in a cohort of women with endometriosis from Spain / Antinolo G. et al. // Mol. Hum. Reprod. 2003. - Vol.9, N.8. - P. 491 - 495.

146. Evaluation of monocyte chemotactic protein-1 levels in peripheral blood of infertile women with endometriosis / Gmyrek G.B. et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.-2005.-Vol. 122.-P. 199-205.

147. Evaluation of serum prolactin levels in patients with endometriosis and infertility/ Gregoriou G. et al. // Gynecol. Obstet. Invest. 1999. - Vol.48. -P.48 - 51.

148. Evers, J.L.H. The defense against endometriosis / Evers J.L.H. // Fértil. Steril. -1996. Vol. 66.-P. 351-353.

149. Evers, J.L.H. The second-look laparoscopy for evaluation of the result of medical treatment of endometriosis should not be performed during ovarian suppression / Evers J.L.H. // Fértil. Steril. 1987. - Vol. 47. - P. 502 - 504.

150. Experimental intestinal endometriosis is characterized by increased levels of soluble TNFRSF1B and downregulation of Tnfrsfla and Tnfrsflb gene expression / Rojas-Cartagena C. et al. // Biol. Reprod. 2005. - Vol. 73. - P. 1211 - 1218.

151. Expression analysis of the genes involved in estradiol and progesterone action in human ovarian endometriosis / Smuc T. et al. // Gynecol. Endocrinol. 2007. - Vol. 23.-P.105 - 111.

152. Expression of intercellular adhesion molecule (ICAM)-1 mRNA and protein is enhanced in endometriosis versus endometrial stromal cells in culture / Viganó P. et al. // Mol. Hum. Reprod. 1998. - Vol. 4. - P. 1150 - 1156.

153. Expression of interleukin-1 (IL-1) p messenger ribonucleic acid (mRNA) and IL-1 receptor antagonist mRNA in peritoneal macrophages. from patients with endometriosis / Mori H. et al. // Fértil. Steril. 1992. - Vol. 57. - P. 535 - 542.

154. Expression of interleukin-8 and monocyte chemotactic protein 1 in women with endometriosis / Ulukus M. et al. // Fértil. Steril. 2009. - Vol. 91, №3; - P.687 -693.

155. Falconer, H. Endometriosis and genetic polymorphisms / Falconer H., D'Hooge T., Fried G. // Obstet. Gynecol. Surv. 2007. - Vol. 62. - P. 616 - 628.

156. Fedele, L. Use of levonorgestrel-releasing intrauterine system in the treatment of recto-vaginal endometriosis / Fedele L., Bianchi S., Zanconato G. // Fértil. Steril. 2001.-Vol. 75.-P. 485-488.

157. Follow-up report on a randomized controlled trial of laser laparoscopy in the treatment of pelvic pain associated with minimal to moderate endometriosis / Sutton C.J. et al. // Fertil. Steril. 1997. - Vol. 68. - P. 1070 - 1074.

158. Functional genetic polymorphisms and female reproductive disorders: Part II -endometriosis / Tempfer C.B. et al. // Hum. Reprod. Update. 2009. - Vol. 15, N.l. -P. 9 - 118.

159. Genetic contribution of the interleukin-10 promoter polymorphism in endometriosis susceptibility / Kitawaki J. et al. // Am. J. Reprod. Immunol. 2002. -Vol. 47.-P. 12-18.

160. Genetic contribution of tumor necrosis factor (TNF)-alpha gene promoter (-1031, -863 and -857) and TNF receptor 2 gene polymorphisms in endometriosis susceptibility / Teramoto M. et al. // Am. J. Reprod. Immunol. 2004. - Vol. 51. - P. 352 - 357.

161. Genetic polymorphism in endometriosis among infertile Egyptian women / El-Gindi E. et al. // Middle East Fert. Soc. J. 2002. -Vol. 7. - P. 44 - 47.

162. Genetic polymorphisms of cytochrome P450cl7alpha (CYP17) and progesterone receptor genes (PROGINS) in the assessment of endometriosis risk / De Carvalho C.V. et al. // Gynecol. Endocrinol. 2007. - Vol. 23. - P. 29 - 33.

163. Genetic variation in tumour necrosis factor and lymphotoxin is not associated with endometriosis in an Australian sample / Zhao Z.Z. et al. // Hum. Reprod. — 2007. -Vol. 22.-P. 2389-2397.

164. Genetics of endometriosis: a role for the progesterone receptor gene polymorphism PROGINS? / Lattuada D. et al. // Clin. Endocrinol. 2004. - Vol.

165. Genetics of endometriosis: current status and prospects / Vigano P. et al. // Front. Biosci. 2007. - Vol. 12. - P. 3247 - 3255.

166. Glutathione S-transferase Ml*null genotype but not myeloperoxidase promoter G-463A polymorphism is associated with higher susceptibility to endometriosis / Hsieh Y.Y. et al. // Mol. Hum. Reprod. 2004. - Vol. 10. - P. 713 - 717.

167. Glutathione-S-transferase PI gene polymorphism and susceptibility to endometriosis / Ertunc D. et al. // Hum. Reprod. 2005. - Vol. 20. - P. 2157 - 2161.

168. GnRH II as a possible cytostatic regulator in the development of endometriosis /

169. Morimoto C. et al. // Hum. Reprod. 2005. - Vol. 20, N. 11. - P. 3212 - 3218.

170. Goldstein, D.P. Adolescent endometriosis / Goldstein D.P., De Cholnoky C., Emans S.J. // J. Adolesc. Health Care. 1980. - Vol.1. - P. 37 - 41.

171. Gonadotropin-releasing agonist in the therapy of patients with laparoscopically confirmed endometriosis / Punevska M. et al. // Akush. Ginekol. 2004. -Vol. 43. -P. 58-60.

172. Grosskinsky, C.M. Endometriosis: the host response / Grosskinsky C.M., Halme J. // Baillieres Clin. Obstet. Gynaecol. 1993. - Vol. 7. - P. 701 - 713.

173. GSTM1, GSTT1 and CYP1A1 detoxification gene polymorphisms and their relationship with advanced stages of endometriosis in South Indian women / Babu K.A. et al. // Pharmacogenet. Genomics. 2005. - Vol.15. - P.167 - 172.

174. Guo, S-W. The association of endometriosis risk and genetic polymorphisms involving dioxin detoxification enzymes: a systematic review / Guo S-W. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. -2006. Vol. 124. - P. 134 - 143.

175. Hague, S. In vivo angiogenesis and progestogens / Hague S., MacKenzie I.Z., Bicknell R. // Hum. Reprod! 2002. - Vol. 17. - P. 786 - 793.

176. Halis, G. Endometriosis and inflammation in infertility / Halis G., Arici A. // Ann. NY Acad. Sci.-2004.-Vol. 1034.-P. 300-315.

177. Hampton, N.R.E. Levonorgestrel intrauterine system (LNG-IUS) with conjugated oral equine estrogen: a successful regimen for HRT in perimenopausal women / Hampton N.R.E., Rees M.C.P., Lowe D.G. // Hum. Reprod. 2005. - Vol. 20, N 9. - P. 2653-2660.

178. Haney, A.F. Peritoneal fluid prolactin in infertile women with endometriosis: lack of evidence of secretory activity by endometrial implants / Haney A.F., Handwerger S., Weinberg J.B. //Fertil. Steril. 1984. - Vol.42. - P. 935-938.

179. Hao, Ml In vitro study of prolactin secretion by ectopic endometrial stromal cells / Hao M., Shi Y., Zhou C. // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2000. - Vol». 35. - P. 527529.

180. Hawkey, C.J. Gastrointestinal safety of selective COX-2 inhibitors / Hawkey C.J., Skelly M.M. // Curr. Pharm. Des. 2002. - Vol. 8. - P.1077-1089.

181. Hill, J.A. Lymphocyte activity in the presence of peritoneal fluid from fertilewomen and infertile women with and without endometriosis / Hill J.A., Anderson D J. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1989. - Vol. 161. - P. 861 - 864.

182. Histocompatibility leukocyte antigen-G is not expressed by endometriosis or endometrial tissue / Hornung D. et al. // Fertil. Steril. 2001. - Vol. 75. - P. 814 - 817.

183. Ho, H.N. Peritoneal cellular immunity and endometriosis / Ho H.N., Wu M.Y., Yang Y.S. // Am. J. Reprod. Immunol. 1997. - Vol. 38. - P. 400 - 412.

184. Hong, I.-S. Gonadotropin-Releasing Hormone-1 and II induce apoptosis in human granulose cells / Hong I.-S., Cheung A.P., Leung P.C.K. // J. Clin. Endocrin. Metab. -2008. Vol. 93, N 8. - P. 3179 - 3185.

185. Hormone withdrawal symptoms in oral contraceptive users / Sulak P. et al. // Obstet. Gynecol. 2000. - Vol. 95. - P. 261-266.

186. Horwitz, D.A. The potential of human regulatory T cell generated ex vivo as a treatment for lupus and other chronic inflammatory diseases / Horwitz D.A., Gray J.D., Zheng S.G. // Arthritis Res. 2002. - Vol. 4 - P. 241 - 246.

187. Human endometriosis is associated with plasma cells and overexpression of B lymphocyte stimulator / Hever A. et al. // PNAS. 2007. - Vol. 104, N. 30. - P. 12451 -12456.

188. Hunt, J. Tumor necrosis factor-a messenger ribonucleic acid and protein in human endometrium / Hunt J., Chen H., Hu X. // Biol. Reprod. 1992. - Vol. 47. - P. 141 -147.

189. Immunolocalization and regulation of the chemokine RANTES in human endometrial and endometriosis tissues and cells / Hornung D. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol. 82: - P. 1621 - 1628:

190. Immunology of endometriosis / Lebovic D.I. et al. // Immunology and Allergy Clinics of North America. 2002. - Vol. 22. - P. 585 - 598.

191. Increased production of 17(3-estradiol in endometriosis lesions is the result of impaired metabolism / Delvoux B. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metabol. 2009. - Vol.94, N3.-P. 876-883.

192. Induction of an angiogenic phenotype in endometriotic stromal cell cultures by interleukin-l|3 / Lebovic D.I. et al. // Mol. Hum. Reprod. 2000. - Vol. 6. - P. 269 -275.

193. Induction of vascular endothelial growth factor in synovial fibroblasts by prostaglandin E and interleukin-1: a potential mechanism for inflammatory angiogenesis / Ben-Av P. et al. // FEBS Lett. 1995. - Vol. 372. - P. 83 - 87.

194. Ingelmo, M.R. Intraperitoneal and subcutaneus treatment of experimental endometriosis with recombinant human interferon-a-2b in a murine model / Ingelmo M.R., Quereda F., Aden P. // Fertil. Steril. 1999. - Vol. 71. - P.907 -911.

195. Inhibition of human endometrial stromal cell proliferation by interleukin 6 / Zarmakoupis P.N. et ali. // Hum. Reprod. 1995. - Vol. 10. - P. 2395 - 2399.

196. Insulin-like growth factor binding proteins in sera of pregnant nonhuman primates / Giudice L.C. et al. // Endocrinology. 1993. - Vol. 132. - P. 1514 - 1526.

197. Insulin-like growth factor II gene Apa I polymorphism is not associated with endometriosis susceptibility / Hsieh Y.Y. et al. // Genet. Mol. Biol. 2004. - Vol. 27. -P. 165-166.

198. Insulin-like growth factor-I (IGF-I) stimulates protein synthesis and collagen gene expression in monolayer and lattice cultures of fibroblasts / Gillery P. et al. // J. Cell Physiol. 1992. - Vol. 152. - P. 389 - 396.

199. Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) gene polymorphisms in endometriosis / Vigano P. et al. // Mol. Hum. Reprod. 2003. - Vol. 9. - P. 47 - 52.

200. Interfeeron- y gene dinucleotide (CA) repeat and interleukin-4 promoter region (-590C/T) polymorphisms in Japanese patients with endometriosis / Kitawaki J. et al. // Hum. Reprod. 2004. - Vol. 19. - P. 1765 - 1769.

201. Interferon-y (IFN-y) and interleukin-6 (IL-6) in peritoneal fluid and macrophage-conditioned media of women with endometriosis / Keenan J.A. et al. //Am. J. Reprod.1.munol. 1994. - Vol. 32. - P. 180-183.

202. Interleukin 6 induces the expression of vascular endothelial growth factor / Cohen T. et al. // Biol. Chem. 1996 - Vol. 271. - P. 736-741.

203. Interleukin-1: a possible role in the infertility associated with endometriosis / Fakih H. et al. // Fertil. Steril. 1987. - Vol. 47. - P. 213 - 217.

204. Interleukin-12 and its free p40 subunit regulate immune recognition of endometrial cells: potential role in endometriosis / Mazzeo D. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. - Vol. 83. - P. 911 - 916.

205. Interleukin-lß, interleukin-6, and tumor necrosis factor-ß in endometriotic tissue and in endometrium / Bergqvist A. et al. // Fertil. Steril. 2001. - Vol. 75. - P. 489 -495.

206. Interleukin-2 receptor beta (IL-2R beta)-627*C homozygote but not IL-12R beta 1 codon 378 or IL-18 105 polymorphism is associated with higher susceptibility to endometriosis / Hsieh Y.Y. et al. // Fertil. Steril. 2005. - Vol. 84. - P. 510 - 512.

207. Interleukin-6 secretion in vitro is up-regulated in ectopic and eutopic endometrial stromal cells from women with endometriosis / Tseng J.F. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. - Vol. 81. - P. 1118 - 1122.

208. Intraperitoneal inflammation decreases endometriosis in a mouse model / Nowak N.M. et al. // Hum.Reprod. 2008. - Vol.23. - P. 2466 - 2474.

209. Intraperitoneal recombinant interleukin-2 activates leukocytes in rat endometriosis / Velasco I. et al. // J. Reprod. Immunol. 2007. - Vol. 74, N 1-2. - P. 124 - 132.

210. Is endometriosis an autoimmune disease? / Gleicher N. et al. // Obstet. Gynecol. -1987.-Vol. 70.-P. 115-122.

211. Kaunitz, A.M. Menstruation: chosing whether and when // Contraception. — 2000. -Vol. 62.-P. 277-284.

212. Keenan, J. IL-lß, TNF-a, and IL-2 in peritoneal fluid and macrophageconditioned media of women with endometriosis / Keenan J., Chen T., Chadwell N. // Am. J. Reprod. Immunol. 1995. - Vol. 34. - P. 381 - 385.

213. Kennedy, S. The genetics of endometriosis / Kennedy S. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1999. - Vol. 82. - P. 129 - 133.

214. Killer immunoglobulin- like receptor and human leukocyte antigen expression as immunodiagnostic parameters for pelvic endometriosis / Zhang C. et al. // Am. J. Reprod. Immunol. 2006. - Vol. 55. - P. 106 - 114.

215. Kistner, R.W. The treatment of endometriosis by inducing pseudopregnancy with ovarian hormones / Kistner R.W. // Fertil. Steril. 1959. - Vol. 10. - P. 539 - 556.

216. Koninckx, P.R. Endometriotic disease: the role of peritoneal fluid / Koninckx P.R., Kennedy S.H., Barlow D.H. // Hum. Reprod. Update 1998. - Vol. 4, N. 5. - P. 741-751.

217. Koyama, N. Cytokines in the peritoneal fluid of patients with endometriosis / Koyama N., Matsuura K., Okamura H. // Int. J. Gynecol. Obstet. 1993. - Vol. 43. - P. 45-50.

218. Kupker, W. Paracrine changes in the peritoneal environment of women with endometriosis / Kupker W., Schultze-Mosgau A., Diedritch K. // Hum. Reprod. — 1998. -Vol. 4.-P. 719-723.

219. Lack of association between endometriosis and N-acetyl transferase 1 (NAT1) and 2 (NAT2) polymorphisms in a Japanese population / Deguchi M. et al. // J. Soc. Gynecol. Investig. 2005. - Vol. 12. - P. 208 - 213.

220. Lack of association between endometriosis and the CYP17 MspAl polymorphism in UK and Japanese populations / Asghar T. et al. // Gynecol. Endocrinol. 2005. -Vol. 20.-P. 59-63.

221. Lahteenmaki, P. Open randomised study of the use of levonorgestrel releasing intrauterine system as alternative to hysterectomy / Lahteenmaki P:, Haukkamaa M., Puolakka J. // BMJ. 1998. - Vol. 316.-P. 1122-1126.

222. Laird, S.M. The production of placental protein 14 and interleukin 6 by human endometrial cells in culture / Laird S.M., Li T.C., Bolton A.E. // Hum. Reprod. — 1993. -Vol. 8.-P. 793-798.

223. Laparoscopic evaluation and management of chronic pelvic pain during adolescence / Kontoravdis A. et al. // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 1999. - Vol. 26. -P. 76 - 77.

224. Laparoscopic excision of endometriosis: a randomized, placebo-controlled trial / Abbott J. et al. // Fertil. Steril. 2004. - Vol. 82. - P. 878 - 884.

225. Laparoscopy in the diagnosis of chronic pain in adolescent women / Vercellini P. et al. // J. Reprod. Med. 1989. - Vol. 34. - P. 827 - 830.

226. Laudansky, P. Profiling of peritoneal fluid of women with endometriosis by chemokine protein array / Laudansky P., Szamatowicz J., Oniszcuk M. // Advances Med. Sei. 2006. - Vol. 51. - P. 148 - 152.

227. Laufer, M.R. Adolescent endometriosis: diagnosis and treatment approaches / Laufer M.R., Sanfilippo J., Rose G. // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2003. - Vol. 16, suppl. - P. 3 — 11.

228. Laufer, M.R. Identification of clear vesicular lesions of atypical endometriosis: a new technique / Laufer M.R. // Fertil. Steril. 1997. - Vol. 68. - P. 739 - 740.

229. Laufer, M.R. Prevalence of endometriosis in adolescent girls with chronic pelvic pain not responding to conventional therapy / Laufer M.R., Goitein L., Bush M. // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 1997. - Vol. 10. - P. 199 - 202.

230. Lebovic, D.I. Vascular endothelial growth factor in reproductive biology / Lebovic D.I., Mueller M.D., Taylor R.N. // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 1999. - Vol. 11.-P. 255-260:

231. Lee, M.K. Tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6 promoter gene polymorphisms are not associated with an increased risk of endometriosis / Lee M.K., Park A J., Kim D.H. // Fertil. Steril. 2002. - Vol. 77. - P. 1304 - 1305.

232. Lethaby, A.E. Progesterone/progestogen releasing intrauterine systems versus either placebo or any other medication for heavy menstrual1 bleeding / Lethaby A.E., Cooke I., Rees M. // Cochrane Database Syst. Rev. 2005. - Vol.4. - CD002126.

233. Leuprolide acetate: a drug of diverse clinical applications / Wilson A.C. et al. //

234. Expert Opin. Investig. Drugs 2007. - Vol. 16. - P. 1851 - 1863.

235. Li, X.F. Immunolocalization of vascular endothelial growth factor in human endometrium / Li X.F., Gregory J., Ahmed A. // Growth Factors. 1994. - Vol. 11. - P. 277 - 282.

236. Linkage and association of an interleukin 4 gene polymorphism with atopic dermatitis in Japanese families / Kawashima T. et al. // J. Med. Genet. 1998. - Vol. 35.-P. 502-504.

237. Linkage and association studies of the relationship between endometriosis and genes encoding the detoxification enzymes GSTM1, GSTT1 and CYP1A1 / Hadfield R.M. et al. // Mol. Hum. Reprod. 2001. - Vol. 7. - P. 1073 - 1078.

238. Low-penetrance genes are associated with increased susceptibility to endometriosis / Arvanitis D.A. et al. // Fertil. Steril. 2001. - Vol. 76. - P. 1202 -1206.

239. Lubianca, J.N. "Add-back" therapy for endometriosis in adolescents / Lubianca J.N., Gordon C.M., Laufer M.R. // J. Reprod. Med. 1998. - Vol. 43. - P. 164 - 172.

240. Luo, X. Gonadotropin-releasing hormone analogue (GnRHa) alters the expression and activation of Smad in human endometrial epithelial and stromal cells / Luo X., Xu J., Chegini N. // Reprod. Biol. Endocrinol. 2003. - Vol. 1. — P. 125.

241. Luukainen, T. The levonorgestrel intrauterine system: therapeutic aspects /1.ukkainen Т. // Steroids. 2000. - Vol. 65. - P. 699 - 702.

242. Macrophage derived growth factors modulate Fas ligand expression in cultured endometrial stromal cells: a role in endometriosis / Garcia-Velasco J.A. et al. // Mol. Hum. Reprod. 1999. - Vol. 5. - P. 642 - 650.

243. Manaseki, S. Naturall killer (NK) cells activity of first trimester human decidua / Manaseki S., Searle R.F. // Immunology Lett. 1989. - Vol.121, N.l. - P.166.

244. Marsh, E.E. Endometriosis in premenarcheal girls without an associated obstructive anomaly / Marsh E.E., Laufer M.R. // Fértil. Steril. 2005. - Vol. 83. - P. 758-760.

245. Marti'nez, L.B. Prolactin receptor in human endometriotic tissues / Marti'nez L.B., Leyva M.Z., Romero I.C. // Acta Obst. Gynecol. Scand. 2002. - Vol. 81, N.l. -P. 5-10.

246. Maternal circulating interferon-y and interleukin-6 as biomarkers of Thl/Th2 immune status throughout pregnancy / Aris A. et al. // J.Obstet. Gynaecol. Res. — 2008. -Vol. 34,N. 1.-P.7-11.

247. Matorras, R. Recurrence of endometriosis in women with bilateral adnexectomy (with or without total hysterectomy) who received hormone replacement therapy / Matorras R., Elorriaga M. A., Pijoan J. I. // Fértil: Steril. 2002. - Vol.77. - P. 303 -308.

248. McMaster M. Immunobiology of human pregnancy / McMaster M., Lim K.-H., Taylor R.N. // Curr. Prob. Obstet. Gynecol. Fértil. 1998. - Vol. 21. - P. 7 - 23.

249. Miller, L. Continuous combination oral contraceptive pills to eliminate withdrawal bleeding: a randomized trial / Miller L., Hughes J.P. // Obstet. Gynecol. — 2003. Vol. 101. - P: 653 - 661.

250. Moore, J. Modern combined oral contraceptives for pain associated with endometriosis / Moore J., Kennedy S., Prentice A. // Cochrane Database Syst. Rev. -1997.-Vol. 4. -CD001019.

251. Mori, H. Peritoneal fluid interleukin-ip and tumor necrosis factor in patients with benign gynecologic disease / Mori H., Sawairim M., Nakagawa M. // Am. J. Reprod. Immunol. 1991. - Vol. 26. - P. 62 - 67.

252. Morphometric study of the stromal vascularization in peritoneal endometriosis / Nisolle M. et al. // Fertil. Steril. 1993. - Vol. 59. - P. 681 - 684.

253. N-acetyl transferase 2 polymorphism and advanced stages of endometriosis in South Indian women / Babu K.A. et al. // Reprod. Biomed. Online. 2004. - Vol. 9. -P. 533 - 540.

254. Natural killer activity in stage III and IV endometriosis: impaired cytotoxicity and retained lymphokine responsiveness of natural killer cells / Garzetti G.G. et al. // Gynecol. Endocrinol. 1995. - Vol. 9. - P. 125 - 130.

255. Neutrophils and macrophages promote angiogenesis in the early stage of endometriosis in a mouse model / Lin Y.-J. et' al. // Endocrinology 2005. - Vol. 147, N.3.-P. 1278-1286.

256. Nitric oxide synthesis is increased in the endometrial tissue of women with endometriosis / Wu M.Y. et al. // Hum. Reprod. 2003. - Vol. 18. - P. 2668 - 2671.

257. No association of endometriosis with glutathione S-transferase Ml and T1 null mutations in a Japanese population / Morizane M. et al. // J. Soc. Gynecol. Investig. -2004.-Vol. 11.-P. 118-121.

258. Oestrogen receptor-alpha gene polymorphism is associated with endometriosis, adenomyosis and leiomyomata / Kitawaki J. et al. // Hum. Reprod. — 2001. Vol. 16. -P. 51-55.

259. Oiso, N. Interleukin 4 receptor alpha' chain polymorphism Gln551Arg is associated with adult atopic dermatitis in Japan / Oiso N., Fukai K., Ishii M. // Br. J. Dermatol. 2000. - Vol. 142. - P. 1003 - 1006.

260. Olive, D.L. New medical treatments for endometriosis / Olive D.L., Lindheim S.R., Pritts E. //Best Practice Research Clin. Obstet. Gynaecol. 2004. - Vol. 18. - P.319.3 28.

261. Ortiz, D. Kinetics of transcription factors regulating the RANTES chemokine gene reveal a developmental switch in nuclear events during T-lymphocyte maturation / Ortiz D., Krensky A., Nelson P. // Mol. Cell. Biol. 1996. - Vol. 16. - P. 202 - 210.

262. Osteen, K.G. Matrix metalloproteinases and endometriosis / Osteen K.G., Yeaman G.R., Bruner-Tran K. // Seminars in Reproductive Medicine. 2003. - Vol. 21. - P. 155-163.

263. Pakarinen, P. The effect of local intrauterine levonorgestrel administration on endometrial thickness and uterine circulation / Pakarinen P., Luukkainen T., Laine H. // Hum. Reprod. 1995. - Vol.10. - P. 2390-2394.

264. Patterns of expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and VEGF receptors in mice suggest a role in hormonally regulated' angiogenesis / Shweiki D. et al. // J. Clin. Invest. 1993. - Vol. 91. - P. 2235-2243.

265. Pekonen, F. Intrauterine progestin induces continuous insulin-like growth factor-binding protein-1 production in the human endometrium / Pekonen F., Nyman T., Lahteenamaki P. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992. - Vol. 75. - P. 660 - 664.

266. Pentoxifylline versus placebo in the treatment of infertility associated with minimal or mild endometriosis: a pilot randomized clinical trial / Balasch J. et al. // Human Reproduction: 1997. - Vol.12. - P. 2046-2050.

267. Peritoneal fluid concentrations of interleukin-8 women with endometriosis: relationship to stage of disease / Gazvani M.R. et al. // Hum. Reprod. — 1998. — Vol. 113,N. 7.-P. 1957-1961.

268. Peritoneal fluid concentrations of the cytokine RANTES correlate with the severity of endometriosis / Khorram O. et al. // Am: J. Obstet. Gynecol. 1993. - Vol. 169.-P. 1545-1549.

269. Peritoneal interleukin-10 increases with decrease in activated CD4+ T lymphocytes in women with endometriosis / Ho H.-N.et al. // Hum: Reprod. — 1997.

270. Vol.12, N.l. P. 2528 - 2533.

271. Philippeaux, M.M. Expression of tumor necrosis factor-a and its mRNA in the endometrial mucosa during the menstrual cycle / Philippeaux M.M., Piguet P.F. // Am. J. Path.-1993.-Vol. 143.-P. 480-486.

272. Polymorphism at codon 72 of the p53 gene is not associated with endometriosis in a Japanese population / Omori S. et al. // J. Soc. Gynecol. Investig. 2004. - Vol. 11.-P. 232-236.

273. Polymorphism for transforming growth factor beta 1-509 (TGF-B1-509): association with endometriosis / Hsieh Y.Y. et al. // Biochem. Genet. 2005. - Vol. 43.-P. 203-210.

274. Polymorphisms for interleukin-1 beta (IL-1 beta)-511 promoter, IL-1 beta exon 5, and IL-1 receptor antagonist: nonassociation with endometriosis / Hsieh Y.Y. et al. // J. Assist. Reprod .Genet. 2001. - Vol. 18. - P. 506 - 511.

275. Polymorphisms for interleukin-4 (IL-4) -590 promoter, IL-4 intron3, and tumor necrosis factor alpha -308 promoter: non-association with endometriosis / Hsieh Y.Y. et al. // J. Clin. Lab. Anal. 2002. - Vol. 16. - P. 121 - 126.

276. Polymorphisms in exons IB and 1C of the type I interleukin-1 receptor gene in patients with Endometriosis / D'Amora P. et al. // Am. J. Reprod. Immunol. 2006. -Vol. 56.-P. 178-184.

277. Polymorphisms in the estrogen receptor beta gene but not estrogen receptor alpha gene affect the risk of developing endometriosis in a Japanese population / Wang Z. et al. // Fértil. Steril. 2004. - Vol. 81. - P. 1650 - 1656.

278. Possible involvement of arylamine N-acetyltransferase 2, glutathione S-transferases Ml and T1 genes.in the development of endometriosis / Baranova H. et al. // Mol. Hum. Reprod. 1999. - Vol. 5. - P. 636 - 641.

279. Potential involvement of the immune system in the development of endometriosis / Kyama C.M. et al. // Reprod. Biol. Endocrinol. 2003. - Vol.1 - P. 1 - 9.

280. PPAR-gamma decreases endometrial stromal cell transcription and translation of RANTES in vitro / Pritts E.A. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. - Vol. 87. -P.1841-1844.

281. Preliminary molecular genetic analysis of the Receptor Interacting Protein 140 (RIP140) in women affected by endometriosis / Caballero V. et al. // J. Exp. Clin. Assist. Reprod. 2005. - Vol. 2. - P.l 1.

282. Production and secretion of complement component 3 by endometriotic tissue / Isaacson K.B. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1989. - Vol. 69. - P. 1003 - 1009.

283. Production of fibronectin by peritoneal macrophages and concentration of fibronectin in peritoneal fluid from patients with or without endometriosis / Kauma S. et al. // Obstet. Gynecol. 1988. - Vol. 72. - P. 13 - 18.

284. Progesterone receptor polymorphism 331G/A is associated with a decreased risk of deep infiltrating endometriosis / Van Kaam K.J. et al. // Hum. Reprod. — 2007. -Vol. 22.-P. 129-135.

285. PROGINS receptor gene polymorphism is associated with endometriosis / Wieser F. et al. // Fertil. Steril. 2002. - Vol. 77. - P. 309 - 312.

286. Prolactin and Cortisol levels in women with endometriosis / Lima A.P. et al. // Brazilian J. Medi. Biol. Res. 2006. - Vol. 39.-P. 1121 - 1127.

287. Prospective, randomized, double-blind, controlled trial of laser laparoscopy in the treatment of pelvic pain associated with minimal, mild and moderate endometriosis / Sutton CJ. et al. // Fertil. Steril. 1994. - Vol. 62. - P. 696 - 700.

288. Punyadeera, C. Oestrogen and progestin responses in human endometrium / Punyadeera C., Verbost P., Groothuis P. // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2003. - Vol. 84. -P.393-410.

289. RANTES chemokine expression is up-regulated in stromal cells cultured fromhuman endometriosis tissues / Ryan LP. et al. // J. Soc. Gynecol. Invest. 1996. - Vol. 3.-P.74A.

290. Recombinant human TNFRSFIA (r-hTBP-1) inhibits the development of endometriosis in baboons: a prospective, randomized, placebo- and drug- controlled study / D'Hooghe T.M. et al. // Biol. Reprod. 2006. - Vol. 74, N 1. - P. 131—136.

291. Redwine, D.B. Age-related evolution in colour appearance of endometriosis / Redwine D.B. // Fertil. Steril. 1987. - Vol. 48. - P. 1062 - 1063.

292. Regression of endometrial explants in a rat model of endometriosis treated with the immune modulators loxoribine and levamisole / Keenan J. et al. // Fertil. Steril. -1999.-Vol.721.-P. 135-141.

293. Regression of endometrial explants in rats treated with the cyclooxygenase-2 inhibitor rofecoxib / Dogan E. et al. // Fertil. Steril. 2004. - Vol.82. - P. Ill 5-1120.

294. Regulation of estrogen activity in human endometrium: effect of IL-lbeta on steroid sulfatase activity in human endometrial stromal cells / Matsuoka R. et al. // Steroids. 2002. - Vol.67. - P. 655 - 659.

295. Regulation of vascular endothelial growth factor (VEGF) gene transcription by estrogen receptors a and ß / Mueller M.D: et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA.- 2000. Vol. 97. - P. 10972 - 10977.

296. Reproductive history and endometriosis among premenopausal / Missmer S.A. et al. // Obstet. Gynecol. 2004. - Vol. 104. - P. 965 - 974.

297. Retrograde menstruation in healthy women and in patients with endometriosis / Halme J. et al. // Obstet. Gynecol. 1984. - Vol. 64. - P. 151 - 154.

298. Revised American Society for Reproductive Medicine classification of endometriosis: 1996 // Fertil. Steril. 1997. - Vol. 67. - P. 817 - 821.

299. Rier, S.E. Altered interleukin-6 production by peritoneal leukocytes from patients with endometriosis / Rier S.E., Parsons A.K., Becker J.L. // Fertil. Steril. 1994. - Vol. 61.-P: 294-299:

300. Royal College of Obstetricians and Gynecologists. The Investigation and Management of Endometriosis October 2006 Guidelines. URL: http://www.rcog.org.uk (дата обращения: 16.07.2009)

301. Salmi, A. The effect of intrauterine levonorgestrel use on the expression of c-JUN, oestrogen receptors, progesterone receptors and Ki-67 in human endometrium / Salmi A., Pakarinen P., Peltola A.M. // Mol. Hum. Reprod. 1998. - Vol. 4. - P. 1110 -1115.

302. Sambrook, J. Molecular Cloning: a laboratory manual / Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis T. 2-ed. -New York : Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989. - 1885 p.

303. Sampson, J.A. Peritoneal endometriosis due to menstrual dissemination of endometrial tissue into the peritoneal cavity / Sampson J.A. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1927.-Vol. 14.-P. 422-429.

304. Selective progesterone receptor modulator development and use in the treatment of leiomyomata and endometriosis / Chwalisz K. et al. // Endocrine Reviews. 2005. -Vol. 26, N3.-P: 423-438.

305. Serum and peritoneal abnormalities in endometriosis: potential use as diagnostic markers / Gupta S. et al. // Minerva Ginecol. 2006. - Vol. 58. - P. 527 - 551.

306. Serum concentrations of insulin-like growth factor-1, soluble tumor necrosis factor receptor-1 and angiogenin in endometriosis patients / Steff A.M. et al. // Am. J. Reprod. Immunol. -2004. Vol. 51. - P. 166 - 173.

307. Short-term culture of peritoneum explants confirms attachment of endometrium to intact peritoneal mesothelium / Witz C.A. et al. // Fertil. Steril. 2001. - Vol. 75. - P. 385-390.

308. Silverberg, S. Endometrial morphology during long-term use of levonorgestrel .releasing intrauterine devices / Silverberg S.G., Haukkamaa M., Arko H. // Int. J.

309. Gynecol. Path. 1986. - Vol. 5. - P. 235-241.

310. Single nucleotide polymorphism in the matrix metalloproteinases promoter isassociated with susceptibility to endometriosis and adenomyosis / Kang S. et al. // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2005. - Vol. 40. - P. 601 - 604.

311. Single nucleotide polymorphisms and haplotypes of the genes encoding the CYP1B1 in Korean women: no association with advanced Endometriosis / Cho Y.J. et al. // J. Assist. Reprod. Genet. 2007. - Vol. 24. - P. 271 - 277.

312. Spontaneous and induced synthesis of cytokines by peripheral blood monocytes in patients with endometriosis / Braun D.P. et al. // Fertil. Steril. 1996. - Vol. 65. - P. 1125-1129.

313. Spontaneous apoptosis of endometrial tissue is impaired in women with endometriosis / Gebel H.M. et al. // Fertil. Steril. 1998. - Vol. 69. - P. 1042-1047.

314. Stewart, A. The effectiveness of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in menorrhagia: a systematic review / Stewart A., Cummins C., Jordan R. // Br. J. Obstet. Gynaecol. 2001. - Vol. 108. - P. 74 - 86.

315. Straub, R. H. The complex role of estrogens in inflammation / Straub R. H // Endocrine Reviews. 2007. - Vol.28, №5. - P.521-574.

316. Stromal cells from endometriotic lesions and endometrium* from women with endometriosis have reduced decidualization capacity / Klemmt P.A. et al. // Fertil. Steril. 2006. - Vol.85. - P.56 - 60.

317. Suggestive evidence that pelvic endometriosis is a progressive disease, whereas deeply infiltrating endometriosis is associated with pelvic pain / Koninckx P.R. et al. // Fertil. Steril.- 1991.-Vol. 55.-P. 759-765.

318. Suhonen, S. Endometrial response to hormone replacement therapy as assessed by expression of insulin-like growth factor-binding protein-1 in the endometrium / Suhonen S., Haukkamaa M., Holmstrom T. // Fertil. Steril. 1996: - Vol. 65. - P. 776 - 782.

319. Suppression of natural killer cell activity by sera from patients with endometriosis / Kanzaki H. et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1992. - Vol. 167. - P. 257 - 261.

320. Suppression of the development of experimentally induced uterine adenomyosisby a novel matrix metalloproteinase inhibitor, ONO-4817, in mice / Mori T. et al. // Exper. Biology Medicine. 2001. - Vol. 226. - P. 429-433.

321. Surrey, E.S. Prolonged GnRH agonist and add-back therapy for symptomatic endometriosis: long-term follow-up / Surrey E.S., Hornstein M.D. // Obstet. Gynecol. -2002. Vol. 99. - P. 709 - 719.

322. Susceptibility to endometriosis in women of Han Nationality in Guangdong Province associated with Msp I polymorphisms of cytochrome P450 1A1 gene / Peng D.X. et al. // Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao. 2002. - Vol. 22. - P.814 - 816.

323. Suzuki, S. T Helper 1/T Helper 2 cell immunity in preeclamptic twin pregnancy / Suzuki S., Ouchi N. // J. Nippon Med. Sch. 2007. - Vol. 74, N.6. - P. 434 - 436.

324. Ten estrogen-related polymorphisms and endometriosis: a study of multiplegene-gene interactions / Huber A. et al. // Obstet. Gynecol. 2005. - Vol. 106. - P. 1025-1031.

325. The American Fertility Society. Revised American Fertility Society classification of endometriosis //Fertil. Steril. 1985. - Vol.43. -P. 351.

326. The cuttable C-related genotype and allele for the E-cadherin 30-UTR Pm/1 polymorphism are associated with higher susceptibility to endometriosis / Hsieh Y.Y. et al. // Genet. Mol. Biol. 2005. - Vol. 28. - P. 661 - 664.

327. The effect of endometriosis, its stage and activity, and of autoantibodies on in vitro fertilization and embryo transfer success rates / Dmowski W.P. et al. // Fertil. Steril. 1995. - Vol. 63. - P. 555 - 562.

328. The estimation of IL-2 and IL-2 receptors in peritoneal fluid of infertile patients with endometriosis / Gogacz M. et al. // Central Europ. J. Immunol. 2007. - Vol. 32, N3.-P.160- 163.

329. The function of the SNP in the MMP1 and MMP3 promoter in susceptibility to endometriosis in China / Shan K. et al. // Mol. Hum. Reprod. 2005. - Vol. 11. -P.423 - 427.

330. The G2964A 3'-untranslated region polymorphism of the signal transducer and activator of transcription 6 gene is associated with endometriosis in South Indian women / Bhanoori M. et al. // Human Reprod. 2007. - Vol. 22, N 4. - P. 1026 - 1030.

331. The Glu298-.Asp polymorphism of* the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with endometriosis / Zervou S. et al. // Fertil. Steril. 2003. - Vol. 80. - P. 1524-1525.

332. The immunotherapy during in vitro fertilization^and embryo transfer cycles in infertile patients with endometriosis / Kim C.H. et al. // J. Obstet. Gynaecol: Res. -1997. Vol. 23. - P. 463 - 470.

333. The pathophysiology of endometriosis-associated infertility: follicular environment and'embryo quality / Pellicer A. et al. // J. Reprod. Fertil. 2000.' — Vol. 55, suppl. - P. 109-119.

334. The production of tumour necrosis factor a (TNF-a) by human endometrial cells in culture / Laird S.M. et al. // Hum. Reprod. 1996. - Vol. 11. - P. 1318 - 1323.

335. The regulation of immunoglobulin production by B cells in patients with endometriosis / Badawy S.Z. et al. // Fertil. Steril. 1989. - Vol. 51. - P. 770 - 773.

336. The trimonthly combination oral contraceptive regimen: is it cost effective? / Schwartz J.L. et al. // Contraception. 1999. - Vol. 60. - P. 263 - 267.

337. The tumor necrosis factor-alpha promoter—1031C polymorphism is associated withdecreased risk of endometriosis in a Japanese population / Asghar T. et al. // Hum. Reprod. 2004. - Vol. 19. - P. 2509 - 2514.

338. The vascular endothelial growth factor (VEGF) 405G/C 50-untranslated region polymorphism and increased risk of endometriosis in South Indian women: a case control study / Bhanoori M. et al. // Hum. Reprod. 2005. - Vol. 20. - P. 1844 - 1849.

339. The vascular endothelial growth factor family of polypeptides / Ferrara N. et al. // J. Cell Biochem. 1991. - Vol. 47. - P. 211 - 218.

340. Therapeutic effect of angiostatin gene transfer in a murine model of endometriosis / Dabrosin C. et al. // Am. J. Pathol. 2002. - Vol. 161. - P. 909 - 918.

341. Timing of peak bone mass in Caucasian females and its implication for the prevention of osteoporosis: inference from a cross-sectional model / Matkovic V. et al. // J .Clin. Invest. 1994. - Vol. 93. - P. 799; - 808.

342. Total Cortisol levels are reduced in the periovulatory follicle of infertile women with minimal-mild endometriosis / Smith M.P. et al. // Am. J. Reprod. Immunol. -2002.-Vol. 47.-P. 52-56.

343. Transforming growth factor betal gene polymorphism 509C/T in deep infiltrating endometriosis / Van Kaam K.J. et al. // Reprod. Sei. 2007. - Vol. 14. - P. 367-373.

344. Treatment of endometriosis and chronic pelvic pain with letrozole and norethindrone acetate: a pilot study / Ailawadi R.K. et al. // Fertil. Steril. 2004. -Vol.8.-P.290-296.

345. Tumor necrosis factor alpha and interferon gamma levels ini peritoneal fluid of infertile women / Polak G. et al. // Ginekol. Pol. 2003. - Vol.74, N9. - P.992 - 996.

346. Tumor necrosis factor in peritoneal fluid of women undergoing laparoscopic surgery / Eisermann J. et al. // Fertil. Steril. 1988. - Vol. 50. - P. 573 - 579.

347. Tumor necrosis factor-alpha promotor polymorphisms and endometriosis / Wieser F. et al. // J. Soc. Gynecol. Investig. — 2002. Vol. 9. - P. 313 - 318.

348. Van de Hurk, P.J. Non-contraceptive use of levonorgestrel-releasing intrauterine system / Van de Hurk P J., O'Brien PMS // Obstet. Gynecol. 1999. - Vol. 1. - P. 13 -19.

349. Vascular endothelial growth factor (VEGF) in endometriosis / Donnez J. et al. // Hum. Reprod. 1998. - Vol. 13. - P. 1686 - 1690.

350. Vascular endothelial growth factor expression in cycling human endometrium / Tony D.S. et al. // Fertil. Steril. 1996. - Vol. 66. - P. 72 - 80.

351. Vascular endothelial growth factor gene 405 C/G polymorphism is associated with susceptibility to advanced stage endometriosis / Kim S.H. et al. // Hum. Reprod. -2005. Vol. 20. - P. 2904 - 2908.

352. Vascular endothelial growth factor is produced by peritoneal fluid macrophages in endometriosis and is regulated by ovarian steroids / McLaren J. et al. // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 98. - P. 482 - 489.

353. Velasco, I. Aromatase expression in endometriotic tissues and cell cultures of patients with endometriosis / Velasco I, Rueda J, Acien P. // Mol. Hum. Reprod. 2006. -Vol. 12. -P.377-381.

354. Vercellini, P. A levonorgestrel releasing intrauterine system for the treatment of dysmenorrhoea associated with endometriosis—a pilot study / Vercellini P., Aimi G., Panazza S. // Fertil. Steril. 1999. - Vol. 72. - P. 505 - 508.

355. Vercellini, P. Progestins for symptomatic endometriosis: a critical analysis of the evidence / Vercellini P., Cortesi I., Crosignani P.G. // Fertil. Steril. 1997. - Vol. 68. -P. 393-401.

356. Weed, J.C. Endometriosis: can it produce an autoimmune response resulting ininfertility? / Weed J.C., Arquembourg P.C. // Clin. Obstet. Gynecol. 1980. -Vol. 23. -P. 885-893.

357. Wen, J. Research on relationship between gene polymorphisms of interleukin-1 family and endometriosis / Wen J., Deng L., Zhang X.M. // Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. — 2006. Vol. 35. - P. 653 - 657.

358. Wheeler, J.M. Recurrent endometriosis / Wheeler J.M., Malinak L.R. // Contrib. Gynecol. Obstet.-1987.-Vol. 16.-P. 13-21.

359. Women with endometriosis show a defect in natural killer activity resulting in a decreased cytotoxicity to autologous endometrium / Oosterlynck D.J. et al. // Fertil. Steril. 1991. - Vol. 56. - P. 45 - 51.

360. Zakaria, F. Science and the state / Zakaria F. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1998. -Vol. 866.-P. 260.

361. Zhang, R.-J. Effect of tumor necrosis factor-alpha on adhesion of human endometrial stromal cells to peritoneal mesothelial cells: an in vitro system / Zhang R.-J., WildR.A., Ojago J. //Fertil. Steril. 1993. - Vol. 59. -P. 1196 - 1201.