Клиническое значение эндотоксемии и антиэндотоксинового иммунитета в реабилитации больных с неразвивающейся беременностью ранних сроков гестации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Керимова Саида Пирбалаевна

• Керимова Саида Пирбалаевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Керимова Саида Пирбалаевна

Список сокращений

Введение

ГЛАВА 1. Этиопатогенетические аспекты неразвивающейся беременности (Обзор литературы)

1.1 Неразвивающаяся беременность и инфекционные агенты, приводящие к ее формированию

1.2 Иммунные и генетические факторы развития неразвивающейся беременности

1.3 Диагностика неразвивающейся беременности

1.4 Эндотоксинемия и антиэндотоксиновый иммунитет

1.5 Лечение хронического эндометрита

ГЛАВА 2. Материалы и методы. Клиническая характеристика обследуемых больных с неразвивающейся беременностью, методы обследования

и лечения

2.1 Результаты общего обследования женщин ранних сроков гестации

2.2 Методы исследования пациенток

2.2.1 Ультразвуковое и допплерометрическое исследование плодного яйца и органов малого таза

2.2.2 Комплексный микробиологический анализ влагалищной флоры, содержимого цервикального канала и полости матки

2.2.3 Морфологическое исследование эндометрия, децидуальной ткани и ворсин хориона

2.2.4 Методы диагностики системной эндотоксинемии и активности антиэндотоксинового иммунитета

2.2.5 Определение уровня провоспалительных цитокинов и концентрации трех основных классов иммуноглобулинов в сыворотке крови

2.3 Статистическая обработка материала

ГЛАВА 3 Результаты обследований и лечения. Клиническая характеристика обследуемых больных

3.1 Обследуемые пациентки

3.2 Результаты анализа инфекционного обследования влагалища, цервикального канала и полости матки

3.3 Результаты морфологического исследования эндометрия, децидуальной ткани и ворсин хориона

3.4 Анализ возбудителей, выделенных из влагалища, цервикального канала и полости матки при комплексном микробиологическом исследовании у больных с хроническим и острым эндометритом

3.5 Оценка уровня эндотоксина в плазме крови обследованных пациенток и состояния антиэндотоксинового иммунитета

3.6 Показатели провоспалительных цитокинов в сыворотке крови обследованных пациенток

3.7 Показатели состояния антиэндотоксинового иммунитета, уровня эндотоксина, провоспалительных цитокинов, трех основных классов иммуноглобулинов у пациенток основной группы и группы контроля после

опорожнения полости матки и проведенного медикаментозного лечения

ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЭИ - антиэндотоксиновый иммунитет АФС - антифосфолипидный синдром ВПГ - вирус простого герпеса ВПЧ - вирус папилломы человека

ДВС- синдром - синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания ИЛ-1- интерлейкин-1 ИЛ-6 - интерлейкин-6

ИППП - инфекции, передающиеся половым путем M - макрофаги первого типа

МКБ-10 - Международная классификация болезней 10-го пересмотра НБ - неразвивающаяся беременность НК - натуральные киллеры

ПИБФ - прогестерон индуцированный блокирующий фактор

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЦМВ - цитомегаловирус

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФНО-а - фактор некроза опухоли а

ХГЧ - хорионический гонадотропин человека

ХЭ - хронический эндометрит

ЭТ - эндотоксин

ЭА - эндотоксиновая агрессия

HLA - главный комплекс гистосовместимости

IFNy - интерферон у

IgG - иммуноглобулины класса G

IgA - иммуноглобулины класса A

IgM - иммуноглобулины класса M

NK- клетки - естественные киллеры

Th1 - Т хелперы первого типа

Th2 - T хелперы второго типа

TLR - Toll-подобные рецепторы

SIRS - systemic inflammatory response syndrome - синдром системного воспалительного ответа

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение эндотоксемии и антиэндотоксинового иммунитета в реабилитации больных с неразвивающейся беременностью ранних сроков гестации»

Актуальность исследования

Невосполнимой утратой жизненного потенциала популяции являются репродуктивные потери, которые на сегодняшний день объединяют в синдром потери плода. В настоящее время проблема невынашивания беременности занимает одно из основных мест в современном акушерстве как по медицинской, так и по социальной значимости, и составляет около 20%. Частота неразвивающейся беременности, по данным различных авторов, в структуре репродуктивных потерь варьирует от 45% до 88,6% [48].

Проблема неразвивающейся беременности актуальна не только в связи с масштабами проблемы невынашивания беременности, но и в связи с неблагоприятным прогнозом для последующих беременностей.

В современном индустриально-развитом обществе, в котором мы можем наблюдать старение населения, снижение рождаемости, важнейшей медико-социальной проблемой, нуждающейся в решении, является улучшение качества репродуктивного здоровья женщин. Значение проблемы неразвивающейся беременности с каждым годом только увеличивается [61]. По данным литературы, наблюдается неуклонное снижение числа абсолютно здоровых девушек за последние 20 лет с 28,3% до 6,3%. У 75% школьниц имеются хронические заболевания, которые в последующем могут сказаться на их репродуктивном здоровье. Количество женщин, способных родить ребенка снижается на 20% каждые пять лет [48, 58].

Большое количество исследований, направленных на изучение причин неразвивающейся беременности, однако до настоящего времени у 20-40% больных они остаются так и невыясненными. Следует отметить, что в настоящее время выяснение причин неразвивающейся беременности остается актуальным вопросом, поскольку четкое понимание этиопатогенеза данного процесса позволит в дальнейшем подбирать оптимальные схемы лечения больных для

восстановления их репродуктивного здоровья и благополучного течения и завершения последующих беременностей.

Почти все проспективные исследования с участием пациенток с привычным невынашиванием беременности демонстрируют достоверный рост риска спонтанного аборта, увеличением количества потерь беременности в анамнезе. Вероятность рождения живого новорожденного у пациенток с привычным невынашиванием беременности, не получавших лечение, с тремя, четырьмя, пятью спонтанными абортами и более в анамнезе составила 42-86%, 41-72% и 2351% соответственно [56].

Анализ исследований последних лет свидетельствует, что основное место среди причин неразвивающейся беременности занимает инфекционно-воспалительный процесс в генитальном тракте пациенток, который диагностируется у 40,1-67,6% женщин. Следует отметить, что даже если нет прямого специфического воздействия инфекционного агента на плод, длительная его активность в эндометрии, и как следствие, с дальнейшим развитием хронического эндометрита, ведут к нарушениям в развитии эмбриона/плода, что влечет за собой прерывание беременности. Частой причиной неразвивающейся беременности является хронический эндометрит. В двух привычных выкидышах из трех (63%) повинен именно хронический аутоиммунный эндометрит [46].

В исследованиях последних лет обращает на себя внимание баланс цитокинов, играющих важную роль в процессах инвазии трофобласта и дальнейшего развития беременности. Также имеются сведения об участии липополисахарида, в частности кишечного происхождения, в механизмах формирования иммунитета и хронизации воспалительных процессов. Причинным фактором развития как локальной (местный феномен Шварцмана) так и системной воспалительной реакции (генерализованный феномен Шварцмана, ныне называемую SIRS- systemic inflammatory res-ponse syndrome) может быть E.coli, который по своей сути является экспериментальным эквивалентом SIRS-синдрома [81].

Клинически эндотоксиновая агрессия, в инициации и прогрессировании которой ведущую роль играет липополисахарид, проявляется ранними реакциями адаптации, фоном для развития которых является прогрессирующая недостаточность гуморального звена антиэндотоксинового иммуниета (АЭИ) [11]. Можно предположить, что эндотоксиновая агрессия развивается не из-за избыточного количества липополисахарида в общей гемоциркуляции, а в результате дефицита антиэндотоксинового иммунитета. В общем кровотоке имеются ЭТ-связывающие системы, которые блокируют патогенетические качества липополисахарида, следовательно, дефицит гуморального звена антиэндотоксинового иммунитета играет основную роль в процессе перехода физиологической системной эндотоксинемии (СЭЕ) в патогенетичесий процесс эндотоксиновую агрессию [84].

В последние годы все больше информации в литературе по поводу нарушения антиэндотоксинового иммунитета у больных с различными генитальными и экстрагенитальными заболеваниями.

По данным многочисленных исследований можно предположить, что эндотоксиновая агрессия играет одну из ведущих ролей в патогенезе раннего прерывания и невынашивания беременности в целом, так как эта патология гестации чаще всего наступает при наличии хронических воспалительных заболеваний у женщины и/или при патологии гестации, возможно патогенетически связанные с эндотоксиновой агрессией или ею обусловлены [35].

На сегодняшний день нет четко разработанной схемы лечения больных после неразвивающейся беременности, учитывающей состояние эндотоксиновой агресиии и нарушение гуморального звена антиэндотоксинового иммунитета у данного контингента больных. Этим вопросам посвящено данное исследование.

Цель исследования

Повышение эффективности реабилитационных мероприятий у пациенток с неразвивающейся беременностью после ее прерывания с целью восстановления репродуктивного здоровья.

Задачи исследования

1. Изучить структуру сопутствующих генитальных и экстрагенитальных заболеваний у пациенток с неразвивающейся беременностью.

2. Определить особенности микробиоценоза влагалища, флоры в отделяемом из цервикального канала и полости матки у этого контингента больных

3. Оценить состояние иммунного статуса и эндотоксемии у пациенток с неразвивающейся беременностью до и после прерывания неразвивающейся беременности.

4. Обосновать необходимость комплексного лечения больных после прерывания неразвивающейся беременности с учетом эндотоксемии, антиэндотоксинового иммунитета и микробиоценоза влагалища.

5. Оценить эффективность антибактериальной и комплексной терапии больных с неразвивающейся беременностью после удаления плодного яйца.

Научная новизна

1. Впервые и антиэндотоксиновая агрессия и эндотоксемия изучены у больных с неразвивающейся беременностью.

2. Показана взаимосвязь между показателями иммуноглобулинов, провоспалительных цитокинов ИЛ-1Ь, ИЛ-6, ФНО-а и уровнем эндотоксина в сыворотке периферической крови и антиэндотоксиновым иммунитетом.

3. Определены методы коррекции антиэндотоксинового иммунитета с целью адекватной реабилитации пациенток после прерывания неразвивающейся беременности на фоне хронического эндометрита.

4. Показана высокая эффективность применения сочетания цефалоспоринов 3 поколения (при хламидийной инфекции - тетрациклины), сорбента (полиметилсилоксана полигидрат) и синбиотика (лиофилизат пробиотических бактерий: Lactobacillus helveticus 9,00 x 108 КОЕ, Lactococcus lactis 9,00 x 108 КОЕ, Bifidobacterium iongum 6,75 x 108 КОЕ, Bifidobacterium breve 4,50 x 108 КОЕ, Streptococcus thermophilus 4,50 x 108 КОЕ, Lactobacillus rhamnosus 4,50 x 108 КОЕ, Lactobacillus casei 2,25 x 108 КОЕ, Lactobacillus plantarum 2,25 x 108 КОЕ, Bifidobacterium bifidum 2,25 x 108 КОЕ. Пребиотический компонент: олигофруктоза 63 мг) с целью коррекции антиэндотоксинового иммунитета.

Практическая значимость

Практическая значимость работы определяется полученными данными, которые позволяют обосновать целесообразность использования методов определения уровня эндотоксина и состояния антиэндотоксинового иммунитета в периферической крови пациенток с неразвивающейся беременностью с целью восстановления репродуктивного здоровья у этих больных, оптимизации реабилитации хронического эндометрита, который сопутствует у этих больных. Показано, что активация патогенетических механизмов неразвивающейся беременности связана с эндотоксиновой агрессией и ослаблением гуморального звена антиэндотоксинового иммунитета, т.к. происходит активация персистенции микроорганизмов в генитальном тракте, следствием чего является воспалительный процесс в полости матки, ведущий к замиранию беременности. Разработана оптимальная схема лечения для больных с неразвивающейся беременностью для их реабилитации и избежания подобных случаев в последующем.

Апробация работы:

Материалы диссертации доложены на научных конференциях общества молодых ученых МГМСУ им. А.И. Евдокимова 2018г, 2019г.

Положения, выносимые на защиту:

1. Одним из основных этиологических факторов неразвивающейся беременности ранних сроков гестации является персистирующая внутриматочная инфекция.

2. Диагноз неразвивающейся беременности в первом триместре следует рассматривать с позиций клинико-морфологического синдрома, так как клинические и морфологические данные одинаково важны и дополняют друг друга.

3. Неразвивающаяся беременность вызывает изменения: начальные признаки системного воспалительного ответа. Повышение уровня эндотоксина - маркер неблагополучия в ранние сроки гестации.

4. Определение уровня эндотоксина и оценка состояния антиэндотоксинового иммунитета позволят проводить более эффективную прегравидарную подготовку у больных с неразвивающейся беременностью в анамнезе.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в практическую работу гинекологического отделения ГБУЗ «Городской клинической больницы им. В.П. Демихова Департамента здравоохранения города Москвы». Материалы диссертационного исследования используются при чтении лекций и проведении практических занятий для студентов, клинических ординаторов кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГБОУ ВПО МГМСУ Минздрава России.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций и указателя использованной литературы.

Диссертация иллюстрирована 8 рисунками и 30 таблицами. В

библиографический указатель включён 141 источник, из них 86 работ принадлежат отечественным авторам, 55 - зарубежным. Публикации

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 3 в изданиях, входящих в перечень рецензируемых журналов ВАК РФ.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ НЕРАЗВИВАЮЩЕЙСЯ

БЕРЕМЕННОСТИ

1.1 Неразвивающаяся беременность и инфекционные агенты, приводящие к ее формированию

Неразвивающаяся беременность - форма невынашивания беременности, при которой наблюдается гибель эмбриона или плода с длительной задержкой его в полости матки [2, 46].

Согласно МКБ-10 неразвивающуюся беременность кодируют как: Погибшее плодное яйцо и непузырный занос (О02.); либо как: Несостоявшийся выкидыш. Ранняя гибель плода с задержкой в матке (О02.1) [25, 41].

Данные статистики по РФ свидетельствуют о том, что артифициальным абортом заканчивается 11% первых беременностей, а частота невынашивания составляет 45-88% от числа беременностей [10, 78]. Медицинскую и социальную значимость данной проблемы обуславливают как неблагоприятная демографическая ситуация, так и большой процент потерь желаемых беременностей [28, 88, 99].

Неразвивающаяся беременность занимает лидирующее место в структуре невынашивания, особенно среди ранних потерь беременности. Следует отметить, что несмотря на многочисленность исследований данной проблемы, частота невыясненных причин неразвивающейся беременности по-прежнему остается высокой (25-57%), не снижается и говорит о трудностях, которые появляются при ведении пациенток с синдромом потери плода. В каждом втором случае к повторным потерям беременности приводят отсутствие реабилитации и прегравидарной подготовки [3, 60, 126].

В течение многих лет частота неразвивающейся беременности остается стабильной, она варьирует от 15 до 20% от числа всех желанных беременностей [61].

По данным УЗИ, выделяют два класса неразвивающейся беременности -анэмбрионию и гибель эмбриона (плода).

Анэмбриония - отсутствие плода в плодном мешке вследствие аплазии или ранней резорбции эмбриобласта.

О гибели плода говорят, когда нормально развивающийся плод погибает по какой-либо причине.

Многочисленные исследования не привели к единому мнению об этиологии и патогенезе неразвивающейся беременности до настоящего времени [2, 5, 26, 67, 98].

В настоящее время считается, что причины неразвивающейся беременности делятся на медико-биологические и социально-средовые.

По данным Сидельниковой В.М. , основными причинами неразвивающейся беременности являются нарушения в системе гемостаза, составившие 55%, гормональные нарушения -15%, иммунологические нарушения - 10%, особенности анатомического строения органов репродуктивной системы -5%, структурные и количественные изменения хромосом - 5%, неуточненного генеза - 10% [67].

Мужской фактор можно предположить при выявлении тератозооспермии

[50].

К медико-биологическим факторам неразвивающейся беременности относят генетические, эндокринные, иммунологические (ауто- и аллоиммунные), инфекционные, тромбофилические, анатомические изменения матки (гипоплазия матки, пороки развития, генитальный инфантилизм, истмико-цервикальная недостаточность, внутриматочные синехии) [17, 30, 44, 66, 77, 120, 134, 141].

Многочисленные данные свидетельствуют о том, что примерно 50% эпизодических самопроизвольных абортов происходит в результате хромосомных аномалий, выявляющихся у 82% абортусов сроками гестации до 6-7

недель. По этой причине во многих странах Евросоюза отказываются от терапии, направленной на сохранение беременности до 11-12 недель гестации [5, 41].

Различают как генные (точковые) мутации, связанные с изменениями, произошедшими на уровне молекулярных структур; так и хромосомные: трансфокации, инверсии, делеции, дупликации. Структурной и функциональной единицей наследственности всего живого является ген. Гены обуславливают те или иные врожденные признаки, присущие живым организмам, наследуемые потомством от предков.

Фундаментальные процессы проникновения бластоцисты в эндометрий, развития плаценты, формирования гемохориального типа кровообращения зависят как от матери, так и от отца [120, 127].

Лидирующие позиции среди причин невынашивания занимают инфекционные заболевания. Генитальная инфекция выявлена у 96% женщин с неразвивающейся беременностью [26, 91].

Основная роль принадлежит инфекциям, передающимся половым путем. Токсоплазмоз и листериоз сейчас регистрируются крайне редко. Чаще всего к невынашиванию беременности приводят ИППП - микоплазменные, хламидийные, вирусные, паразитарные, бактериальные и др. Среди микробных агентов превалируют микоплазмы и хламидии [1, 15, 18, 64, 114].

Установлено, что даже если инфекционный агент не оказывает прямого специфического влияния на плод, то морфофункциональные нарушения репродуктивной системы, возникшие вследствие персистенции микроорганизмов в эндометрии с формированием хронического эндометрита, ведут к нарушению физиологического течения беременности [40].

При изучении молекулярных и иммунных механизмов хронизации воспаления в начале XXI века была выявлена инфламмасома, которая участвует как в нормальной, так и в патологической воспалительной реакции. Инфламмасомы представляют собой особые мультибелковые комплексы, которые поддерживают заболевание и способствуют закреплению воспалительного ответа на долгие годы, то есть способствуют хронизации процесса. Было выяснено, что

любой воспалительной реакции предшествует сборка в дендроцитах инфламмасом, которые запускают провоспалительный ответ. Сборка инфламмасом протекает в довольно короткие сроки и после результативного воспалительного ответа также быстро происходит демонтаж собранных комплексов. Выдвинуто предположение о том, что столь сверхбыстрая ликвидация инфламмасом позволяет избежать неадекватно сильного иммунного ответа [41, 103].

По данным ряда авторов [40], условно-патогенные микроорганизмы выявлены у 20% больных с диагнозом неразвивающаяся беременность, у 70% -ассорциация вирусно-бактериальной инфекции.

Бактериально-вирусная контаминация эндометрия является следствием неспособности иммунной системы и неспецифической защитной системы организма (системы комплимента, фагоцитоза) полноценно устранить весь инфекционный фактор, чтобы ограничить его распространение с помощью активации Т-лимфоцитов (Т-хелперов, естественных киллеров) и макрофагов. Далее в очаг хронического воспалительного процесса привлекаются мононуклеарные фагоциты, естественные киллеры, Т-хелперы, вырабатывающие разнообразные цитокины, что ведет к невозможности создать локальную иммуносупресию в предимплантационный период, которая необходима для создания защитного барьера и предотвращения отторжения наполовину чужеродного плода для матери [18, 27, 34, 110].

В качестве одного из часто встерчающихся причинных детерминант острого инфекционного процесса в эндометрии при неразвивающейся беременности являются вирусы [1, 36, 110]. Цитомегаловирусы, вирусы простого герпеса I и II типов, краснухи передаются трансплацентарно. Вирусная инфекция непосредственно действует на эмбрион или плод, результатом чего может быть расстройство кровообращения в плаценте в условиях тромбоза и васкулита, клеточные некрозы и аутоиммунные реакции, в результате которых образуются циркулирующие иммунные комплексы, провоцирующие гипоксию такней и гибель эмбриона [75, 115, 117].

Способность нарушать эндотелий сосудов многими вирусными возбудителями (ВПГ, аденовирус) вызывает тромбофилические состояния, развитие вторичного антифосфолипидного синдрома, иммунологические нарушения. Эти изменения ведут к нарушению процесса имплантации и развития трофобласта, вызывают первичную и вторичную плацентарную недостаточность, оказывают прямое или косвенное эмбриотоксическое действие, итогом чего является прерывание беременности [79, 122, 131, 140].

Данные, приведенные некоторыми авторами [1, 5, 27], свидетельствуют о том, что эмбриональные клетки, децидуальная ткань эндометрия, в которых отмечается высокий уровень метаболизма и энергетики, представляют собой идеальную среду для пролиферации бактерий и вирусов, вследствие которой нарушается дифференцировка зародышевых листков, возникают эмбриопатии и остановка развития плода.

Невозможно не отметить существенную роль восходящей урогенитальной инфекции в развитиии хронического эндометрита [18, 20, 30].

Некоторые исследователи считают, что анэмбриония [46, 64] возникает вследствие раненй гиибели эмброина, наступившей позже 14-ого дня овуляции, в период развития желточного мешка. Принимая во внимание причинную значительность вирусной и бактериально-вирусной инфекции, анэмбриония представляет собой беременность, где скорее всего имеет место лизис эмбриона под действием цитотоксических агентов, чем полное отсутствие его развития [5, 64].

В основе патогенеза персистирующей вирусно-бактериальной инфекции лежит хронический эндометрит. Выявление хронического эндометрита по результатам исследований Лаура Н.С. (2008г) гистологически доказано в 100% исследований. По данным других исследователей, в 90% наблюдений причиной неразвивающейся беременности оказывается хронический эндометрит, при котором выявляются морфологические изменения в слизистой оболочке тела матки и нарушение работы иммунной системы [28, 60, 61, 136].

Хронический эндометрит представляет собой клинический и морфологический сидром, при котором в результате деятельности инфекционного агента в слизистой оболочки тела матки наблюдаются множество вторичных морфологических и функциональных нарушений, ведущие к сбою рецептивности и циклической трансформации эндометрия. Как отдельную нозологическую форму Хронический эндометрит выделили в МКБ в 1975 году [60, 76].

Следует отметить, что в условиях хронического эндометрита почти у каждой четвертой больной может произойти оплодотворение, эмбриогенез и развитие беременности [64].

К факторам риска инфицирования эндометрия относятся лечебно-диагностические манипуляции в полости матки, инфекционно-воспалительные осложнения беременности и родов, внутриматочная контрацепция, воспалительные заболевания шейки и придатков матки, изменение микробиоценоза влагалища, постлучевые поражения эндометрия. В последние годы увеличивается частота микстинфекции, представленной условно-патогенной флорой и вирусами (Коксаки А и Б, ВПГ, ЦМВ), которая отличается высокой резистентностью к фармакологическим препаратам. Также широкое распространение получили такие ИППП, как хламидии, гонококки, микоплазмы и уреаплазмы. Отмечено, что многие вирусные инфекции способствуют развитию тромбофилического состояния, которое является следствием повреждения эндотелия сосудов (ВПГ, аденовирус), возникновению вторичного антифосфолипидного синдрома и/или подавлению иммунного статуса [36, 52, 55, 57].

При воспалительных процессах в эндометрии в период имплантации наблюдаются такие структурно-функциональные расстройства, как недостаточная секреция гликоделина, низкая экспрессия ингибирующих рецепторов маточными МК-клетками, повышение численности М -макрофагов, снижение содержания

трансформирующего фактора роста В и Т-супрессоров, изменение интенсивности пролиферации и апоптоза клеток. Все это ведет к нарушению процессов

имплантации, инвазии, развития хориона, и как следствие к бесплодию либо прерыванию беременности вследствие гибели эмбриона или плода [46, 133].

Низкая концентрация эндометриального белка гликоделина говорит о слабой функциональной активности эндометриальных желез [18].

Гликоделин представляет собой белок, продуцируемый железами эндометрия с мощными иммуносупрессивными свойствами, имеющий важное значение в процессах имплантации эмбриона, выполняющий функцию протекции развивающегося получужеродного эмбриона от реакции иммунной системы матери. Некоторыми исследователями [16, 18] выявлено, что гликоделин образовывается в слизистой оболочке тела матки незадолго до возможной имплантации, и его количество увеличивается в период имплантационного окна и держится на высоком уровне до наступления следующей менструации, а также в первые несколько дней нового цикла, затем его экспрессия завершается до следующей возможной имплантации.

1.2 Иммунные и генетические факторы развития неразвивающейся беременности

При беременности иммунные механизмы включаются во время имплантации оплодотворенной яйцеклетки, и обеспечивают дальнейшее физиологическое течение гестации. Многих исследователей привлек тот факт, что иммунные нарушения представляют собой важнейшее звено нарушенного течения беременности. Было доказано, что в 80% исследований при повторных выкидышах наблюдали нарушения иммунного гомеостаза [6, 63, 74, 93, 97].

Успешная имплантация и в дальнейшем нормальные рост и развитие эмбриона обеспечиваются физиологическим процессом подавления иммунитета матери, что препятствует процессам отторжения получужеродного эмбриона [21, 31, 91]. В качестве натурального иммунного супрессора выступает прогестерон, который через Т-лимфоциты замедляет реакцию отторжения плода. Происходит выработка медиаторного белка - прогестерон-индуцированный блокирующий

фактор (ПИБФ), посредством взаимодействия прогестерона с рецепторами на лимфоцитах (СД8+, СД56+), которые активируются в ответ на антигены эмбриона. Прогестерон-индуцированный блокирующий фактор играет роль в образовании ТМ противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10), угнетает деятельность ИЛ-6. Вследствие недостаточной работы рецепторов слизистой оболочки тела матки и низкой концентрации прогестерона реакция иммунной системы матери на трофобласт перестраивается и отличается скачком активных киллеров (СД56+), синтезирующие провоспалительные цитокины (ТЫ): ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а, ШКу, активизирующие протромбокиназу, следствием чего является ограничивание процесса инвазии трофобласта, тромбозы, инфаркты и как итог гибель плода или эмбриона [69, 90, 100, 125, 129].

Многие авторы считают, что противовоспалительные ТИ2 цитокины способствуют благоприятному течению беременности, тогда как провоспалительные ТЫ цитокины (ИЛ-1, ИЛ-2, ШКу, ФНО-а) способствуют ее прерыванию [98, 100, 104].

Нарушения в структуре взаимодействия системы гемостаза (сочетание признаков гиперкоагуляции и дисбаланса ТЫ/ТМ цитокинов) и иммунной системы являются критериями неблагоприятного прогнозирования беременности на ранних сроках (6-12 недель) [2, 80].

Причиной неразвивающейся беременности могут быть и тромбофилические нарушения. Тромбофилическое воздействие антифосфолипидных антител вызвано дисфункцией системы антикоагулянтов: недостаточность в системе протеина С, вытеснение аннексина-5 с поверхности клеточной мембраны эндотелия и синцитиотрофобласта, повреждение генеза тканевого плазминогена, нарушение целостности мембран эндотелия и индукции синтеза тканевого фактора, низкая активность антитромбина, снижение синтеза простациклина эндотелием, нарушение функционального состояния тромбоцитов [21, 23, 37, 59, 94].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Керимова Саида Пирбалаевна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абжалилова А.Р. Анализ причин неразвивающейся беременности // Новые задачи современной медицины. - Пермь: Меркурий, 2012. - С. 52-57.

2. Агаркова, И.А. Неразвивающаяся беременность: оценка факторов риска и прогнозирование [Текст] / И.А. Агаркова // Медицинский альманах, 2010, № 4(13). - с. 82-87.

3. Агаркова И.А. Профилактика потери беременности ранних сроков у женщин с неразвивающейся беременностью: Автореф. дисс ... канд. мед. наук. Самара, 2013. - 11с.

4. Айрапетов Д. ., Ордиянц И.М. Анализ свертывающей системы крови у женщин с привычным невынашиванием беременности и гомологией антигенов НЬА // Врач. - 2013. - N08. - С. 68-70

5. Акуленко Л.В. Генетические причины ранних эмбриональных потерь / Материалы международного конгресса: тезисы докладов. - М., 2011. - С. 2526.

6. Александрова Н.В., Баев О.Р. Ранние этапы становления системы «мать-плацента-плод» // Акуш. и гин.- 2011.-№8.-С. 4-10

7. Аниховская И.А., Салахов И.М., Яковлев М. . Способ диагностики скрытопротекающих заболеваний на основании показателей системной эндотоксинемии. Патент на изобретение РФ №2609763. Дата государственной регистрации 02.02.2017.

8. Балханов . С. Возможности восстановления морфофункциональной способности эндометрия у женщин с невынашиванием беременности: Автореф. дис. канд. мед. наук. Пермь, 2009. 23 с.

9. Баранов В.С. Определение наследственной предрасположенности к некоторым частым заболеваниям при беременности. Генетическая карта репродуктивного здоровья: методические рекомендации / ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН / Под ред. В.С. Баранова, Э.К. Айламазяна. - Санкт-Петербург: Изд-во Н-Л, 2009. - 66 с.

10. Безменко А.А., Кислицына Н.Д. Дисбактериоз кишечника - фактор риска или непосредственная причина невынашивания беременности? // Журнал акушерства и женских болезней. - 2018. - Т. 67. - №2. - С. 70-78

11. Бондаренко В.М., Лиходед В.Г. Взаимодействие микрофлоры с Toll-подобными рецепторами в норме и патологии // Медицинский вестник юга России. 2010. № .- С. 4-8.

12. Бондаренко В.М., Лиходед В.Г., Диагностика, лечение и профилактика эндотоксинемии // Лечение и профилактика. 2012. - No 2(3). - С. 70-76.

13. Бондаренко К.Р., Мавзютов А.Р., Озолиня Л.А., Роль системной эндотоксинемии в патогенезе гестоза // Вестн. РГМУ. 2013. - №3. - С. 40-43.

14. Бондаренко В.М. Эндотоксинемия в акушерско-гинекологической практике / Бондаренко В.М., Бондаренко К.Р. // Terra Medica. 2014. - № 2 .С. 4-8.

15. Боровкова Е.И., Мартынова И.В. Самопроизвольный выкидыш: состояние изученности вопроса // Исследования и практика в медицине. 2014.- Т. 1. - No1.- С. 52-56.

16. Веропотвелян П.Н., Веропотвелян Н.П., Гужевская И.В. Цитокины в системе мать-плацента-плод при физиологическом и патологическом течении беременности // Здоровье женщины. - 2013. - №1 (77). - С. 126-129

17. Воропаева Е.Е., Казачкова Е.Л., Медведев Б.И. Диагностическое и лечебно-восстановительные технологии при невынашивании беременности: учебное пособие. - Челябинск: Изд-во «Челяб. гос. мед. акад», 2011. - 92с.

18. Герасимова О.П. Клинико-морфологическая оценка эффективности прегравидарной подготовки женщин, перенесших неразвивающуюся беременность. Дисс. кандидиата медицинских наук. М., 2014

19. Герилович Л.А., Егорова А.Т., Базина М.И., Маисеенко Д.А. Оценка состояния здоровья женщин, использующих программы вспомогательных репродуктивных технологий // Медицинский альманах. -2015. - №4(39). - С. 76-79.

20. Доброхотова . Э., Джобава Э. М., Озерова Р. И. Неразвивающаяся беременность. Изд. «ГОТАР - Медиа». 2010. 134 С.

21. Зайнулина М.С., Глотов А.С., Корнюшина Е.А. Тромбофилии в акушерской практике: методические рекомендации НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН / Под ред. Э. К. Айламазяна и В. С. Баранова. - Санкт-Петербург: Н-Л, 2009. - С. 53

22. Илизарова Н.А. Привычное невынашивание беременности: патоморфологический анализ эндометрия, клинические особенности и обоснование стратегии терапии: Автореф. дис. док. мед.наук. Новосибирск, 2009. 29 с.

23. Канаев Ф.М., Фролов А.Л., Ахметова В.Г., Хуснутдинова Э.К., Гильманов А.Ж. Особенности состояния системы гемостаза у женщин с невынашиванием беременности // Клиническая лабораторная диагностика. -2012. - N08. - С. 37-41.

24. Керимова С.П., Манухин И.Б., Крапошина Т.П. Иммунный гомеостаз у больных с неразвивающейся беременностью // Современная наука.

Актуальные проблемы теории и практики. Серия: Естественные и технические науки. - Москва. - 2019г., №9 с. 139-143

25. Клинические рекомендации: Акушерство и гинекология. 3-е изд., доп. и испр. [Текст] / Под ред. Г.М. Савельевой, В.Н. Серова и Г.Т. Сухих. - М.: ГЭТАР-Медиа, 2009. - 880 с.

26. Корнилова Т. ., Власова С.К., Роль инфекционного фактора в невынашивании беременности. // Материалы 3 регионального съезда Мать и дитя, Саратов, 2009, 124с.

27. Кохно Н.И., Самойлова Т.Е., Докучаева Ш.А. Прегравидарные прогностические критерии децидуита // Гинекология. - 2019. - Т. 21. - №2. -С. 58-65

28. Кузнецова О.А. Значение эндотоксина в прогнозировании осложнений ранних сроков беременности у женщин с синдромом потери плода // дис. канд. мед. наук. - Волгоград. - 2013.- 142c.

29. Лаура Н.Б., Ковалева А.В., Хаджиева М.Х., Леденева Е.Н. Альтернативные методики лечения угрозы выкидыша // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. - 2009. - № 6. - С. 394-397.

30. Линде В.А., Романова О.А., Лебедева Н.Е. О причинах самопроизвольного прерывания беременности в I триместре // Проблемы репродукции. - 2009. - Т.15, No 2. - С. 87-89.

31. Линник А.П. Иммуноэндокринные взаимоотношения у беременных с привычным невынашиванием беременности в анамнезе // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2013. - Т.13, No2. - С. 4-7.

32. Лузин А.А. Оптимизация врачебной тактики у женщин с аномальными маточными кровотечениями, ассоциированными с хроническим эндометритом: Автореф. дис. канд. мед. наук. Омск, 2009. 23 с.

33. Лызикова . А., Рублевская Е.И. Хронический эндометрит у пациенток репродуктивного возраста: клинико-микробиологические особенности. Охрана материнства и детства. - 2017. - №2.- С. 5-7.

34. Лызикова . А. Выбор тактики лечения хронического эндометрита на основании иммуногистохимического и микробиологического исследований эндометрия. // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. 2019.- Т18.- №2.- С. 122-127

35. Мавзютов А.Р., Бондаренко В.М. Эндотоксинемия и антиэндотоксиновый иммунитет у женщин при бактериальном вагинозе // Журн. микробиол. 2009. №5. С. -57-61.

36. Макаров О.В., Хашукоева А.З., Свитич О.А., Маркова Э.А., Хлынова С.А. Противовирусная фотодинамическая терапия: новый взгляд на лечение привычного невынашивания беременности, ассоциированного с хронической смешанно-вирусной инфекцией // Акуш. и гин. - 2013. - No6. - С. 113.

37. Макацария А.Д. Тромбогеморрагические осложнения в акушерско-гинекологической практике: руководство для врачей / Под ред. А.Д. Макацария. - Москва: Мед. информ. агентство, 2011. - 1050 с.

38. Маматиева М.А. Оценка метаболического резерва фагоцитов и антиоксидантной активности крови при привычном невынашивании беременности в I триместре: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Москва, 2009. 28 с.

39. Манкевич Я.Б., Аксененко В.А., Нежданов И.Т., Некоторые аспекты привычного невынашивания беременности. Вест. Росс. универ. РУДН. 2012. №5. С. 231-235.

40. Манухин И.Б., Колесов А.А., Семенцова Н.А., Чабонян А.Г. Профилактика привычного невынашивания беременности у пациенток с

неразвивающейся беременностью на фоне хронического эндометрита // Акушерство и гинекология.- 2013.- №5.- С

41. Манухин И.Б., Крапошина Т.П., Манухина Е.И., Керимова С.П., Испас А.А. Неразвивающаяся беременность: этиопатогенез, диагностика, лечение //Таврический медико-биологический вестник. - Симферополь., 2018г., том 21, №2, вып. 2. - С.- 182-188.

42. Манухин И.Б., Семенцова Н.А., Митрофанова . ., Лившиц Л. . Хронический эндометрит и невынашивание беременности// Медицинский совет.- 2018.- №7.- С. 46-49

43. Манухин И.Б., Крапошина Т.П., Керимова С.П. Эндотоксинемия и антиэндотоксиновый иммунитет у пациенток с неразвивающейся беременностью в I триместре // Российский вестник акушера-гинеколога. -Москва. - 2019г., Т19. №3, с.17-21

44. Маринкин И.О., Непомнящих Д.Л., Кулешов В.М., Илизарова Н.А., Семченко Т.О., Айдагулова С.В. Ультраструктурное исследование рецептивности эндометрия в условиях предгравидарной подготовки при привычном невынашивании беременности. Бюллетень СО РАМН. 2014, 34(2): 29-33.

45. Михнина Е.А. Морфофункциональное состояние эндометрия у женщин с бесплодием и невынашиванием беременности: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Санкт-Петербург, 2009. 40 с.

46. Неразвивающаяся беременность. Методические рекомендации МАРС (Междисциплинарная ассоциация специалистов по репродуктивной медицине) / [авт.-Сост. В.Е. Радзинский и др.]. - Москва: Редакция журнала StatusPraesens, 2015 г. - 48 стр.

47. Неразвивающаяся беременность. 2-е изд., перераб. и доп. / под ред. В.Е. Радзинского. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. 176 с. (Серия «Библиотека врача-специалиста»)

48. Ордиянц И.М., Барабашева С.С. Неразвивающаяся беременность: взгляд на проблему // Акушерство и гинекология: Новости. Мнения. Обучения. 2018.- Том 6.- №3.- С. 92-96

49. Основы ультразвуковой фетометрии: Практическое пособие для врачей / А. . Блинов, М.В. Медведев. М.: Реал Тайм, 2012. 136 с.

50. Пересада О.А. Репродуктивное здоровье женщин. М.: МИА, 2009.

51. Плясунова М.П., Хлыбова С.В. Хронический эндометрит как одна из актуальных проблем в современной гинекологии. Вятский медицинский вестник. 2013, 1.

52. Побединская О.С. Хронический эндометрит в генезе невынашивания беременности (спонтанные и неразвивающиеся беременности): Дисс ... канд. мед. наук. - М., 2011. - 122 с.

53. Пономарева С.В. Комплексная ранняя реабилитация эндометрия после неразвивающейся беременности: Дисс ... канд. мед. наук. - Воронеж, 2013. -С. 95.

54. Пономаренко И.В., Полоников А.В., Чурносов М.И. Гиперпластические процессы эндометрия: этиопатогенез, факторы риска, полиморфизм генов-кандидатов// Акушерство и гинекология. - 2019. -№1. - С.13-18.

55. Попова А.Ф., Пастушенков В.Л. Клинические и лабораторные аспекты герпетической инфекции у пациенток с невынашиванием беременности // Журнал акушерства и женских болезней. - 2010. - Т.59, Вып. 6. - С. 58-68.

56. Привычное невынашивание беременности: причины, версии и контраверсии, лечение / под ред. Говарда Дж. А. Карпа ; пер. с англ. под ред. В.Е. Радзинского. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 592 с. : ил.

57. Прилепская В.Н. Инфекции, передаваемые половым путем. Клинические лекции / Под ред. В.Н. Прилепской. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 160 с.

58. Радзинский, В.Е.. Неразвивающаяся беременность / И. . Радзинский, И. . Дмитрова, И. . Майского.- М.: ГЭОТАР- Медиа, 2009.- 196 с.

59. Решетняк Т.М. Антифосфолипидный синдром: диагностика и клинические проявления (лекция) // Науч.-практ. ревматология. 2014. № 52 (1). С. 56-71.

60. Селихова М.С., Дмитриенко Г.А., Кузнецова О.А. Особенности течения беременности и родов у женщин с неразвивающейся беременностью в анамнезе // Российский вестник акуш. гин. - 2012. - Т.12, N05. - С. 64- 67.

61. Селихова М.С., Дмитриенко Г.В., Кузнецова О.А., Вдовин С.В. Неразвивающаяся беременность: как избежать потерь в будущем? Вестник новых медицинских технологий 2012г. Т. XIX, №2. - С. 303-305

62. Селихова М.С., Кузнецова О.А., Вдовин С.В., Дмитриенко Г.В. Роль эндотоксемии и механизмов врожденного иммунитета в патогенезе неразвивающейся беременности. // Вестник ВолгГМУ. - 2012. - С. 18-20

63. Сельков С.А., Соколов Д.И. Иммунологические механизмы контроля развития плаценты // Журн. Акушерства и женских болезней. - 2010. -ТХ1Х, N0 1. - С. 6-10.

64. Семенцова Н.А. Клинико-морфологические аспекты ранних репродуктивных потерь. Дисс. кандидата медицинских наук. М., 2013

65. Серова О.Ф., Зароченцева Н.В., Капустина М.В. Лечение пациенток с хроническим эндометритом перед проведением экстракорпорального оплодотворения // Российский вестник акушера-гинеколога. 2008. № 5. С. 80-82.

66. Сидельникова В.М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием. М.: МЕДпресс-информ, 2010. 224 с.

67. Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности. - М.: МИА, 2010. - 534-536 с.

68. Сидельникова В.М. Применение дидрогестерона для репродуктивных потерь и осложнений гестации пациенток с невынашиванием беременности // Гинекология №1, том 12. 2010, с.46-49.

69. Сидельникова В.М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием: метод. пособия и клин. протоколы / 3-е изд. -М.: МЕД пресс-информ, 2013. - 224 с.

70. Сидельникова В.И. Эндогенная интоксикация и воспаление: последовательность реакций и информативность маркеров / Сидельникова В.И., Черничкой А.Е., Рецкий М.И. // Сельскохозяйственная биология. 2015. № .- С. 152-161.

71. Синякова А.А., Шипицына Е.В., Будиловская О.В., Мартикайнен З.М., Григорьев А.Н., Болотских В.М., Савичева А.М. Особенности микрофлоры влагалища в первом триместре у женщин с невынашиванием беременности а анамнезе // Журнал акушерства и женских болезней. 2018.- №5.- С 32-41

72. Синякова А.А., Шипицына Е.В., Будиловская О.В., и др. Клинико-анамнестические и микробиологические предикторы невынашивания беременности // Журнал акушерства и женских болезней. - 2019. - Т. 68. - №2 .- С. 59-70

73. Соловьева А.В., Курлович Н.А., Соловьев В.Г. Состояние тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза у беременных жительниц Обь- Иртышского бассейна с хроническим описторхозом // Медицинская паразитология и паразитарные болезни. - 2012. - No2. - С. 32-35.

74. Сотникова Н. ., Воронин Д.Н, Крошкина Н.В. Роль IFNy в регуляции функциональной активности децедуальных естественных киллеров при беременности // Иммунология. - 2010. - No3. - С. 136-139.

75. Спирина . В. Комбинированная терапия хронического эндометрита у женщин с бесплодием и невынашиванием беременности: Автореф. дис. канд. мед.наук. Томск - 2009 - 23с.

76. Сухих, Г.Т. Хронический эндометрит: руководство [Текст] / Г.Т. Сухих, А.В. Шуршалина.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.- 64 с.

77. Тетруашвили Н.К., Агаджанова А.А. Гормональные причины привычного выкидыша, методы коррекции // Гинекология. 2012. - № 3. - С. 47-49

78. Тихомиров, А.Л. Практическая гинекология / А.Л. Тихомиров, Д.М. Лубнин.- М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2009.- 432 с.

79. Чернышов А.В. Талько В.В., Андрейченко С.В. Современные вопросы патогенеза и диагностики антифосфолипидного синдрома (обзор литературы) // Украинский мед. журн. 2013. № 1 (93). C. 122-125.

80. Чотчаева С.М. Роль системы провоспалительных цитокинов в генезе неразвивающейся беременности: Автореф. дисс ... канд. мед. наук. - М., 2009. - 20 с.

81. Энукидзе Г.Г., Аниховская И.А., Марачев А.А., Яковлев М. . Антиэндотоксиновое направление в лечении хронического воспаления и

женского бесплодия / ЗАО «Московские учебники - СиДиПресс», Москва 2007, 1-78 с.

82. Энукидзе Г.Г., Опарина О.Н. Эндотоксиновая агрессия в патогенезе женского бесплодия на фоне хронических гинекологических воспалительных заболеваний // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. 2008. №4 .С.- 77-84.

83. Яковлев М. . Системная эндотоксинемия в физиологии и патологии человека. // Автореф. дисс. д-ра мед. наук. - М., 1993.-55с.

84. Яковлев М. . Элементы эндотоксиновой теории физиологии и патологии человека // Физиология человека. — 2003. — Т. 29, № 4. — С. 98109.

85. Яковлев М. . Кишечный липополисахарид: системная эндотоксинемия - эндотоксиновая агрессия - SIR - синдром и полиорганная недостаточность, как звенья одной цепи // Бюлл. ВНЦ РАМН. 2005. №1. С. 15-18.

86. Яковлев М. . Кишечный эндотоксин - SIRS - полиорганная недостаточность// Труды II съезда РОП. 2006- Том 1.- С. 437-440.

87. Adgeboeva P.A., Pey Y., McLarty J. Relationship between eosinophils and chronic endometritis // Hum Pathol. 2010. Vol. 41. P. 33-37.

88. ACOG Releases New Recommendations on Early Pregnancy Loss. April 21, 2015.

89. AfLatoonian R., Tuckerman E., ELLiot S.L., et aL. MenstruaL cycLe-dependent changes of toLL-Like receptors in endometrium. Hum Reprod. 2015; 20: 1372-8

90. Bahadori M., Zarei S., Zarnani A.H., Zarei O., Idali F., Hadavi R., Jeddi-Tehrani M. IL-6, IL-10 and IL-17 gene polymorphisms in Iranian women with recurrent miscarriage. Iran J. Immunol., 2014, Vol. 11, no. 2, pp. 97-104.

91. Bouet P.E., El Hachem H., Monceau E., Gariepy G., et al. Chronic endometritis in women with recurrent pregnancy loss and recurrent implantation failure: prevalence and role of office hysteroscopy and immunohisto-chemistry in diagnosis. Fertil Steril. 2016; 105: 106-10

92. Bretelle F, Rozenberg P, Pascal A, et al. High Atopobium vaginae and Gardnerella vaginalis vaginal loads are associated with preterm birth. Clin Infect Dis. 2015;60(6):860-867. doi: 10.1093/cid/ciu966.

93. Carp H. Immunotherapy for recurrent pregnancy loss. // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2019 Jul 30. pii: S1521-6934(19)30093-8. doi: 10.1016/j.bpobgyn.2019.07.005. [Epub ahead of print] Review.

94. Carrol T.Y., Mulla M.J., Han C.S. et al. Modulation of trophoblast angiogenic factor secretion by antiphospholipid antibodies is not resersed by heparin.//Am. J. Reprod. Immunol. - 2011. - Vol.66, No4. - P. 286-296.

95. Cicinelli E, Matteo M, Tinelli R, Pinto V, Marinaccio M, Indraccolo U, De Ziegler D, Resta L. Chronic endometritis due to common bacteria is prevalent in women with recurrent miscarriage as confirmed by improved pregnancy outcome after antibiotic treatment. Reprod Sci. 2014 May, 21(5).

96. Cicinelli E., Matteo M., Tinelli R. et al. Prevalence of chronic endometritis in reapeted unexplained implantation failure and the IVF success rate after antibiotic therapy // Human reproduction. - 2014. - N2. - P. 323-330.

97. Coccia M., Rizzello F. Two-year outcome after recurrent first trimester miscarriages: prognostic value of the past obstetric history. //Arch. Gynecol. Obstet. 2017;295(1):261-262. doi: 10.1007/s00404-016-4213-8

98. Col-Madendag I., Madendag Y., Altinkaya S.O. The role of VEGF and its receptors in the etiology of early pregnancy loss. Gynecol Endocrinol. - 2014. -Vol.30, No2.-P. 153-156.

99. Doubilet P.M. et al. Editor Diagnostic Criteria for Nonvi- able Pregnancy Early in the First Trimester For the Society of Radiologists in Ultrasound Multispecialty Panel on Early First Trimester Diagnosis of Miscarriage and Exclusion of a Viable Intrauterine Pregnancy // NEJM. 2013. Vol. 369. P. 1443.

100. Drozdzik M. Interleukin-6 level and gene polymorphism in spontaneous miscarriage. Tissue Antigens. - 2013. - Vol.82, No3. - P. 171-176.

101. Farr A, Kiss H, Holzer I, et al. Effect of asymptomatic vaginal colonization with Candida albicans on pregnancy outcome. Acta Obstet Gynecol Scand. 2015;94(9):989-996. doi: 10.1111/aogs.12697.

102. Franasiak JM. Chronic endometritis is associated with an altered microbiome, but what about treatment and clinical outcomes? // Fertil Steril. 2019 0ct;112(4):649-650. doi: 10.1016/j.fertnstert.2019.06.019. Epub 2019 Jul 29. No abstract available. PMID: 31371046

103. Franchi L., Eigenbrod T., Munoz-Planillo R., Nunez G. e in ammasome: a caspase-1-activation platform that regulates immune responses and disease pathogenesis. Nat. Immunol. 2009;10(3):241-247. doi: 10.1038/ni.1703.

104. Galgani M, Insabato L, Call G, Della Gatta AN, Mirra P. Papaccio F, Santopaolo M, Alviggi C, Mollo A, Strina I, Matarese G, Beguinot F, De Placido G, Ulianich L. Regulatory T cells, inflammation, and endoplasmic reticulum stress in women with defective endometrial receptivity. Fertil Steril, 2015 Jun.

105. Gao Y, Wang PL. Increased CD56(+) NK cells and enhanced Th1 responses in human unexplained recurrent spontaneous abortion. Genet Mol Res, 2015 Dec 22, 14(4).

106. Hadinedoushan H, Abbasirad N. Aflatoonian A, Eslami G. The serum level of transforming growth factor beta1 and its association with Foxp3 gene polymorphism in Iranian women with recurrent spontaneous abortion. Hum Fertil (Camb), 2015 Mar, 18(1): 54-59.

107. Johnston-MacAnanny E.B., Hartnett J. et al. Chronic endometritis is a frequent finding in women with recurrent implantation failure after in vitro fertilization // Fertil Steril 2010. Vol. 93. P. 437-441.

108. Kamp V.M., Leentjens J., Pillay J., Langreis J.D., De Kleyn S., Kox M., Netea M., Pikkers P., Koenderman L. Modulation of granulocyte kinetics by GM-CSF, IFN in a human LPS rechallenge model. J. Leukoc. Biol., 2013, 3: 513-520 (doi: 10.1189/jlb.0213066).

109. Khan KN, Kitajima M, Hiraki K, et al. Toll-like receptors in innate immunity: role of bacterial endotoxin and toll-like receptor 4 in endometrium and endometriosis. Gynecol Obstet Invest. 2009;68(1):40-52. doi: 10.1159/000212061.

110. Kitaya R., Yasuo T. Immunochistochemistrical and clinicopathological characterization of chronic endometritis // Am J Reprod Immunol. 2011. Vol. 66. P. 405-410.

111. Kunnumakkara A.B., Sailo B.L., Banik K. et al. Chronic diseases, inflammation, and spices: how are they linked? // Journal of translational medicine. - 2018. - N16. - P. 14-16.

112. Lax S.F. Endometritis: rare disease with clinical importance? // PathoLoge. 2016. VoL. 6. P. 521-525. doi: 10.1007/ s00292-016-0237-x.

113. Liu R.X., Wang Y., Wen L.H. Relationship between cytokine gene polymorphisms and recurrent spontaneous abortion. Int. J. Clin. Exp. Med., 2015, Vol. 8, no. 6, pp. 9786-9792.

114. Liu, Y., Chen, X., Huang, J., Wang, C.C., Yu, M.Y., Laird, S. et al. Comparison of the prevalence of chronic endometritis as determined by means of different diagnostic methods in women with and without reproductive failure. Fertil Steril. 2018; 109: 832-839

115. McQueen DB, Perfetto CO, Hazard FK, Lathi RB. Pregnancy outcomes in women with chronic endometritis and recurrent pregnancy loss. // Fertil Steril. 2015 0ct;104(4):927-931. doi: 10.1016/j.fertnstert.2015.06.044. Epub 2015 Jul 21. PMID: 26207958

116. Mor, G., Aldo, P., Alvero, A. B. 2017. The unique immunological and microbial aspects of pregnancy. Nature Reviews Immunology, 17 (8): 469-482.

117. Moreno I., Codoner F.M., Vilella F., et al. Evidence that the endometrial microbiota has an effect on implantation success or failure. Am J Obstet Gynecol. 2016; 215: 684-703.

118. Motedayyen H, Fathi F, Fasihi-Ramandi M, Ali Taheri R. The effect of lipopolysaccharide on anti-inflammatory and pro-inflammatory cytokines production of human amniotic epithelial cells. // Reprod Biol. 2018 Dec;18(4):404-409. doi: 10.1016/j.repbio.2018.09.005. Epub 2018 Sep 13. PMID: 30220549

119. Moustafa S, Joseph DN, Taylor RN, Whirledge S. New models of lipopolysaccharide-induced implantation loss reveal insights into the inflammatory response. // Am J Reprod Immunol. 2019 Feb;81(2):e13082. doi: 10.1111/aji.13082. Epub 2019 Jan 28.

120. Nissi R, Talvensaari-Mattila A, Kotila V, Niinimaki M, Jarvela I, Turpeenniemi-Hujanen T. Circulating matrix metalloproteinase MMP-9 and MMP-2/ TIMP-2 complex are associated with spontaneous early pregnancy failure. Reprod Biol Endocrinol. 2013 Jan 15.

121. Okoev G, Gomcyan G, Manukyan L. [Infectious Causes of Miscarriage]. // Georgian Med News. 2017 Jul-Aug;(268-269):53-58. Russian. PMID: 28820413

122. Parand A., Zolghadri J., Nezam M. Inherited thrombophilia and recurrent pregnancy loss // Iran Red Crescent Med J. - 2013. - Vol.15, No12. - P. 1.

123. Petricevic L, Domig KJ, Nierscher FJ, et al. Characterisation of the vaginal Lactobacillus microbiota associated with preterm delivery. Sci Rep. 2014;4(1). doi: 10.1038/ srep05136.

124. Popravka ES, Dyatlova AS, Lin'kova NS, Krylova YS, Polyakova VO, Kvetnoi IM. Role of LIF Cytokine and CD34 Angiogenesis Marker in Non-Developing Pregnancy. // Bull Exp Biol Med. 2017 Oct;163(6):772-776. doi: 10.1007/s 10517-017-3900-1. Epub 2017 Oct 24. PMID: 29063331

125. Prins J.R., Gomez-Lopez N., Robertson S.A. Interleukin-6 in pregnancy and gestational disorders // J. Reprod. Immunol. - 2012. - Vol.95, No1-2. - P. 1- 14.

126. Puscheck E.E., Scott Lucidi R. FACOG Early Pregnancy Loss. Practice Essentials. Updated: September 29, 2014. URL: http://reference.med-scape.com/artic 1 e/266317-overview.

127. Robinson L, Gallos ID, Conner SJ, Rajkhowa M, Miller D, Lewis S, Kirkman- Brown J, Coomarasamy A. The effect of sperm DNA fragmentation on miscarriage rates: a systematic review and meta-analysis. Centre for Human Reproductive Science, Birmingham Women's Hospital, Mindelsohn Drive, Edgbaston, Birmingham B15 2TG, UK. Hum Reprod. 2012 Jul 12. [Epub ahead of print].

128. Romero R, Hassan SS, Gajer P, et al. Correction: The composition and stability of the vaginal microbiota of normal pregnant women is different from that of non-pregnant women. Microbiome. 2014;2(1):10. doi: 10.1186/20492618-2-10.

129. Salvi V., Vaira X., Gianello V., Vermi W., Bugatti M., Sozzani S., Bosisio D. 2016. TLR Signalling Pathways Diverge in Their Ability to Induce PGE2. Mediators of Inflammation, 5678046

130. Sauer M.V. Reproduction at an advanced maternal age and maternal health // FertiL. SteriL. 2015. Vol. 103 (5). P. 1136-1143. [PMID: 25934599]

131. Skrzypczak J., Rajewski M., Wirstlein P., et al.[Incidence of hereditary thromvbbophilia in women with pregnancy loss in multi-center studies in Poland] // Ginekol Pol. - 2012. - Vol.83 No5. - P. 330-6.

132. Smith M., Hagerty K.A., Skipper B., Bocklage T. Chronic endometritis: a combined histopatologic and clinical rewiew of cases from 2002 to 2007 // Int J Gynecol Pathol. 2010. Vol. 29. P. 44-50.

133. Sokolov DI, Mikhailova VA, Agnayeva AO, Bazhenov DO, Khokhlova EV, Bespalova ON, Gzgzyan AM, Selkov SA. NK and trophoblast cells interaction: cytotoxic activity on recurrent pregnancy loss. // Gynecol Endocrinol. 2019;35(sup1):5-10. doi: 10.1080/09513590.2019.1632084

134. Stout MJ, Zhou Y, Wylie KM, et al. Early pregnancy vaginal microbiome trends and preterm birth. Am J Obstet Gynecol. 2017;217(3):356.e1-356.e18. doi: 10.1016/j. ajog.2017.05.030.

135. Tan Y, Xu O, Li Y, Mao X, Zhang K. Crosstalk between the p38 and TGF-p signaling pathways through TpRI, TpRII and Smad3 expression in plancental choriocarcinoma JEG-3 cells. Oncol Lett. 2014 Sep, 8(3): 1307-1311.

136. Tersigni C, D'Ippolito S, Di Nicuolo F, Marana R, Valenza V, Masciullo V, Scaldaferri F, Malatacca F, de Waure C, Gasbarrini A, Scambia G, Di Simone N. Recurrent pregnancy loss is associated to leaky gut: a novel pathogenic model of endometrium inflammation? // J Transl Med. 2018 Apr 17;16(1): 102. doi: 10.1186/s 12967-018-1482-y. Erratum in: J Transl Med. 2019 Mar 15;17(1):83. PMID: 29665864

137. Vitagliano A, Noventa M, Gizzo S. Autoimmunity, systemic inflammation, and their correlation with repeated implantation failure and recurrent miscarriage: Is chronic endometritis the missing piece of the jigsaw? // Am J Reprod Immunol. 2017 Jan;77(1). doi: 10.1111/aji.12597. Epub 2016 Nov 8. No abstract available. PMID: 27862563

138. Wang X, Quinn PJ. Endotoxins: lipopolysaccharides of gramnegative bacteria. Subcell Biochem. 2010;53:3-25. doi: 10.1007/978-90-481-9078-2_1.

139. Woolner AM, Raja EA, Bhattacharya S, Danielian P, Bhattacharya S. Inherited susceptibility to miscarriage: a nested case-control study of 31565 women from an intergenerational cohort. // Am J Obstet Gynecol. 2019 Aug 19. pii: S0002-9378(19)31013-0. doi: 10.1016/j.ajog.2019.08.013. [Epub ahead of print]

140. Yenicesu G.I., Cetin M., Özdemir O. et al. A prospective case-control study analyzes 12 thrombophillic gene mutations in Turkish couples with recurrent pregnancy loss // Am. J. Reprod. Immunol. - 2010. - Vol.63, No2. - P. 126- 132.

141. Zheng D, Li C, Wu T, Tang K. Factors associated with spontaneous abortion: a cross-sectional study of Chinese populations. Reprod Health. 2017;14(1):33. doi: 10.1186/s12978- 17. 017-0297-2.