Особенности иммунореактивности эндометрия при неразвивающейся беременности, ассоциированной с хромосомными аномалиями хориона тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Романова Ольга Алексеевна

• Романова Ольга Алексеевна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Романова Ольга Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. НЕРАЗВИВАЮЩАЯСЯ БЕРЕМЕННОСТЬ. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. КЛАССИФИКАЦИЯ. ДИАГНОСТИКА

1.2. ЭТИОПАТОГЕНЕЗ НЕРАЗВИВАЮЩЕЙСЯ БЕРЕМЕННОСТИ

1.2.1. Генетические причины

1.2.2. Инфекционный фактор

1.2.3. Эндокринный фактор

1.2.4. Иммунологические факторы

1.3. МОРФОЛОГИЯ НЕРАЗВИВАЮЩЕЙСЯ БЕРЕМЕННОСТИ

1.4. ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЭНДОМЕТРИЯ ПРИ НЕРАЗВИВАЮЩЕЙСЯ БЕРЕМЕННОСТИ

1.4.1. Роль СБ4 и СБ8 в эндометрии при неразвивающейся беременности

1.4.2. Роль СБ20 и СБ138 в эндометрии при неразвивающейся беременности

1.4.3. Роль СБ56 в эндометрии при неразвивающейся беременности

1.4.4. Роль ИЬА-БЯ в эндометрии при неразвивающейся беременности

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДУЕМЫХ ГРУПП

2.1. ЧАСТОТА И СТРУКТУРА ХРОМОСОМНЫХ АНОМАЛИЙ ХОРИОНА

2.2. АКУШЕРСКИЙ АНАМНЕЗ ПАЦИЕНТОК ИССЛЕДУЕМЫХ ГРУПП

2.3. ГИНЕКОЛОГИЧЕСКИЙ АНАМНЕЗ ПАЦИЕНТОК ИССЛЕДУЕМЫХ ГРУПП

2.4. СТРУКТУРА СОМАТИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ

2.5. ДАННЫЕ УЛЬТРАЗВУКОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

2.6. ОБСЛЕДОВАНИЕ НА СЕКСУАЛЬНО-ТРАНСМИССИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

ГЛАВА 3. МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ НЕРАЗВИВАЮЩЕЙСЯ БЕРЕМЕННОСТИ, АССОЦИИРОВАННОЙ С ХРОМОСОМНЫМИ АНОМАЛИЯМИ ХОРИОНА

3.1. ГИСТОАРХИТЕКТОНИКА ВОРСИН ХОРИОНА

3.2. СТРОЕНИЕ ДЕЦИДУАЛЬНОЙ ТКАНИ

3.3. МОРФОЛОГИЯ ЭНДОМЕТРИЯ

3.4. МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ АБОРТНОГО МАТЕРИАЛА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ АНАМНЕЗА ПАЦИЕНТОК ПО РЕПРОДУКТИВНЫМ ПОТЕРЯМ

ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ НЕРАЗВИВАЮЩЕЙСЯ БЕРЕМЕННОСТИ ПРИ НАИБОЛЕЕ РАСПРОСТРАНЕННЫХ АНОМАЛИЯХ КАРИОТИПА ХОРИОНА

4.1. КЛИНИКО-АНАМНЕСТИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ

4.1.1. Клинико-лабораторное обследование

4.1.2. Акушерский анамнез

4.1.3. Гинекологический анамнез пациенток исследуемых групп

4.1.4. Структура соматической патологии

4.1.5. Обследование на сексуально-трансмиссивные заболевания

4.2. МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ НЕРАЗВИВАЮЩЕЙСЯ БЕРЕМЕННОСТИ С НАИБОЛЕЕ РАСПРОСТРАНЕННЫМИ АНОМАЛИЯМИ КАРИОТИПА ХОРИОНА

4.2.1. Морфология ворсин хориона

4.2.2. Морфология децидуальной ткани

4.2.3. Морфология эндометрия

ГЛАВА 5. ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ АБОРТУСОВ ПРИ НЕРАЗВИВАЮЩЕЙСЯ БЕРЕМЕННОСТИ

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Сохранение женского репродуктивного здоровья является одним из важнейших направлений современной медицины. На сегодняшний день неразвивающаяся беременность по своей значимости занимает одно из первых мест в гинекологии и акушерстве и остается одной из важнейших проблем, т.к. нарушает репродуктивное и психологическое благополучие женщины (Самигуллина А.Э., Кушубекова А.К., 2015).

По данным ВОЗ частота неразвивающейся беременности в сроки гестации до 22 недель составляет 15-20%. В структуре репродуктивных потерь первого триместра данная патология по сведениям разных авторов составляет от 40 до 85% случаев (Траль Т.Г., Толибова Г.Х., Сердюков С.В. и др., 2013; Сидельникова В. М., 2005; Bulletti C., Flamigni C., Giacomuccii E., 1996). Несмотря на постоянное усовершенствование медицинских технологий и повышение качества оказания акушерско-гинекологической помощи, частота неразвивающейся беременности в нашей стране не имеет тенденции к снижению (Кушубекова, А.К., Самигуллина А.Э., Бообекова А.А., 2019). При этом около 80% антенатальных потерь приходится на первый триместр беременности (Рудакова Е. Б., Замаховская Л. Ю., Стрижова Т. В. и др., 2015; Popescu F., Jaslow C.R., Kutteh W.H., 2018).

Исследования показывают, что главную роль в этиологии неразвивающейся беременности играют хромосомные аномалии, которые выявляются более чем в 50% случаев и характеризуются числовыми и структурными нарушениями (Рудакова Е.Б., 2015; Ogasawara M., 2000; Айрапетов Д.Ю., 2011; Gersen S.L., 2013). Большинство авторов публикаций сходятся во мнении, что хромосомные аномалии в первом триместре беременности, как правило, возникают de novo вследствие нарушений при мейотическом делении, оплодотворении, митотических делениях и не повторяются в последующие беременности (Рудакова Е. Б., 2014; Траль Т. Г. и соавт., 2013; Brezina P.R., Kutteh W.H., 2014). При генетическом консультировании пар с невынашиванием беременности

частота встречаемости хромосомных аномалий у женщин и их партнеров по данным опубликованных исследований колеблется от 2 до 10% (Franssen M.T. и соавт., 2006; Flynn H. и соавт., 2014; Колесникова И.К., 2004; Alibakhshi R., 2020). Некоторые исследователи указывают на зависимость хромосомной патологии не только от интенсивности мутационного процесса, но и от эффективности отбора, который с возрастом ослабляется, вследствии этого частота выявления аномальных эмбрионов у женщин старшего репродуктивного возраста выше (Шаева Е.В., 2019; Puscheck E.E., Scott Lucidi R., 2014; Bongso A., 1991; Chiamchanya C. и соавт., 2008; Munne S. и соавт., 1995).

У пациенток с перенесенной замершей беременностью повышается риск привычного невынашивания беременности, врожденной патологии плода при последующей беременности, более того с каждой последующей неразвивающейся беременностью риск повторного её прерывания возрастает (Соловова Л.Д. и соавт., 2012; Яроцкий Н.Е., Воронкова Н.М., 2016; Нигаметзянова, Г.Р., 2017). При наличии в анамнезе более трех замерших беременностей риск невынашивания для последующей развивающейся беременности достигает 47,5 % (Самигуллина А.Э. и соавт., 2019; Прилепская В., 2005; Траль Т. Г. и соавт., 2013).

Наряду с имеющимися в отечественной и зарубежной литературе данными о частоте встречаемости и структуре хромосомных аномалий хориона при неразвивающейся беременности, немногочисленны исследования, посвященные морфологическим особенностям абортусов в зависимости от наличия и типа хромосомной аномалии хориона. Роль иммунологических факторов в генезе репродуктивных нарушений также остается наименее изученной. Количество и функциональную активность NK-клеток изучают как в периферической крови, так и в эндометрии. Однако данные об исследованиях CD56 в эндометрии абортного материала при неразвивающейся беременности немногочисленны. Нет данных и об изучении при данной патологии маркера активации, участвующего в распознавании антигена - HLA-DR-II класса.

Абсолютное содержание Т-лимфоцитов периферической крови при физиологическом течении беременности снижается незначительно, но

соотношение между субпопуляциями меняется существенно: количество CD4 лимфоцитов уменьшается, CD8 лимфоцитов увеличивается (Carbone et al., 2014; Липатов И.С. и соавт., 2017; Батурина И.Л. и соавт., 2017). Какие-либо данные об исследовании этих маркерах в эндометрии при неразвивающейся беременности также немногочисленны.

В настоящее время имеется достаточно большое количество исследований, посвященных изучению В-лимфоцитов (CD20) и плазматических клеток (CD138), которые традиционно рассматриваются как маркеры хронического воспалительного процесса (Козырева Е.В., Давидян Л.Ю., 2015; Арутюнян Н.А. и соавт., 2017). Разработаны критерии диагностики хронического эндометрита с учетом выраженности экспрессии данных маркеров в эндометрии в период «окна имплантации» (Толибова Г.Х., 2018), но как маркеры локального иммунного ответа при неразвивающейся беременности CD20 и CD138 мало изучены.

Понимание особенностей влияния неразвивающейся беременности, связанной с хромосомными аномалиями хориона, а также повторных репродуктивных потерь на эндометрий может позволить усовершенствовать методы обследования пациенток с данной патологией.

Цель исследования

Определить значение неразвивающейся беременности, ассоциированной с хромосомными аномалиями хориона, в формировании иммунореактивности гравидарно трансформированного эндометрия.

Задачи исследования

1. Проанализировать структуру хромосомных аномалий, как причины неразвивающейся беременности, в группах пациенток, обследованных в 20052008 и 2015-2019 годах в г. Санкт-Петербурге;

2. Провести сравнительную оценку клинико-анамнестических данных пациенток с неразвивающейся беременностью при нормальном кариотипе и при хромосомных аномалиях хориона;

3. Выявить морфологические особенности абортусов при неразвивающейся беременности с нормальным кариотипом и с различными вариантами хромосомных аномалий хориона;

4. Провести сравнительную оценку иммунореактивности гравидарно трансформированного эндометрия при неразвивающейся беременности с нормальным кариотипом и с хромосомными аномалиями хориона.

Научная новизна

Впервые проведен сравнительный анализ частоты и структуры хромосомных аномалий хориона при неразвивающейся беременности у большой группы пациенток, обследованных в одном регионе с 10-летним интервалом. Установлено, что частота и структура хромосомных аномалий хориона при неразвивающейся беременности первого триместра остается постоянной: наиболее распространенными хромосомными аномалиями являются трисомии и полиплоидии, в структуре трисомий ведущее место занимают трисомии по 16, 22, 21, 13 и 15 хромосомам.

Впервые на большом клиническом материале изучены клинико-морфологические характеристики неразвивающейся беременности, ассоциированной с различными типами хромосомных аномалий хориона. Выявлены гистологические особенности абортусов при неразвивающейся беременности в зависимости от наличия и типа хромосомной аномалии хориона.

Проведенное иммуногистохимическое исследование гравидарно трансформированного эндометрия при неразвивающейся беременности с хромосомными аномалиями и нормальным кариотипом хориона у первобеременных и женщин с репродуктивными потерями в анамнезе выявило особенности экспрессии СБ56 и НЬЛ-БЯ-П у первобеременных и у женщин с репродуктивными потерями в анамнезе. Установлены отличительные особенности локального иммунного ответа при неразвивающейся беременности, ассоциированной с хромосомными аномалиями. Разработан алгоритм исследования абортного материала пациенток с неразвивающейся

беременностью, позволяющий дифференцированно подходить к обследованию пациенток с неразвивающейся беременностью в зависимости от акушерско-гинекологического анамнеза.

Теоретическая и практическая значимость работы

В результате выполненной научной работы получены новые знания и представлены клинико-морфологические характеристики неразвивающейся беременности с различными типами хромосомных аномалий хориона. Полученные отличия в микроскопической картине в зависимости от типа хромосомной аномалии могут использоваться морфологами в качестве косвенных признаков данной патологии при отсутствии возможности выполнения цитогенетического исследования.

Показано, что пациенткам с неотягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом при первой неразвивающейся беременности рационально выполнять только кариотипирование абортного материала для выявления причины замершей беременности.

Установлено, что при исследовании соскобов из полости матки при неразвивающейся беременности целесообразно проводить оценку СБ138, СБ56 и ИЬА-БК-П для выявления нарушения иммунного статуса гравидарно трансформированного эндометрия.

Методология и материалы исследования

Для решения поставленных задач выполнено неинтервенционное ретроспективное когортное исследование, в которое были включены 273 пациентки с установленным по результатам ультразвукового исследования диагнозом несостоявшийся выкидыш при беременности раннего срока (до 12 недель гестации). Обследование пациенток проводилось на базе клиники гинекологии клинической больницы им. Петра Великого и центральной клиники ООО АВА-ПЕТЕР в 2005-2008 и 2015-2019 годах.

Проведение исследования было одобрено Этическим комитетом ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России (протокол №10 от 07.11.2018 г.). Всеми пациентками подписано добровольное информированное согласие.

Работа включала 3 этапа (рис. 1):

1. Генетический метод (кариотипирование абортного материала с целью разделения пациенток на группы).

2. Сбор и анализ клинико-лабораторных данных и результатов гистологического исследования соскобов из полости матки.

3. Иммуногистохимическое (ИГХ) исследование абортного материала.

Критерии включения в исследование:

1) репродуктивный возраст пациенток;

2) несостоявшийся выкидыш при беременности первого триместра (до 12 недель), диагностированный по результатам ультразвукового исследования (УЗИ);

3) беременность, наступившая естественным путем (без использования вспомогательных репродуктивных технологий).

Критерии невключения:

1) наличие гинекологических заболеваний (клинически значимая миома матки, эндометриоз);

2) диагностированные во время данной беременности инфекции, передающиеся половым путем (по результатам диагностики отделяемого из уретры и цервикального канала, а также абортного материала методом полимеразной цепной реакции (ПЦР)).

Генетическое исследование. Всем пациенткам было выполнено выскабливание полости матки с последующим цитогенетическим исследованием ворсин хориона методом кариотипирования ^-бэндинга). Ворсины хориона были отобраны путем визуального осмотра соскоба, после чего помещались в физиологический раствор. Обработка материала выполнялась с использованием ускоренной «прямой» методики.

На основании результатов кариотипирования все пациентки были разделены на две группы: 1-я (основная) группа - пациентки с установленным по результатам ультразвукового исследования диагнозом несостоявшийся выкидыш при беременности раннего срока (до 12 недель гестации) с различными вариантами хромосомных аномалий хориона (169 человек); 2-я (группа сравнения) - женщины с аналогичным диагнозом с нормальным кариотипом хориона (104 человека).

Рисунок 1 - Дизайн исследования

Клиническая часть исследования:

1. Анкетирование больных по специально разработанной анкете, которая состояла из 101 вопроса (приложение 1). В анкете учитывались жалобы пациенток, особенности акушерско-гинекологического и соматического анамнезов. Особое внимание уделялось течению и исходу предыдущих

беременностей, наличию генетической патологии плода в анамнезе, отягощенной наследственности со стороны родственников 1 и 2 поколения пациентки и ее партнера. Также учитывалась гинекологическая патология, которая могла бы повлиять на исход беременности, и соматическая патология пациентки.

2. Гинекологический осмотр, включающий осмотр наружных половых органов, осмотр в зеркалах и бимануальное исследование.

2. Пациенткам выполнялся весь спектр клинико-лабораторных исследований, установленных стандартом предоперационной подготовки (согласно приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации №572н от 01 ноября 2012 года).

3. Ультразвуковое исследование органов малого таза. Пациентки отбирались в исследование при соблюдении ультразвуковых критериев постановки диагноза неразвивающаяся беременность. Для постановки диагноза всем пациенткам проводилось трансвагинальное УЗИ органов малого таза, диагноз подтверждался документально двумя специалистами по функциональной диагностике. По данным Society of Radiologists in Ultrasound критериями замершей беременности при УЗИ являются: отсутствие сердцебиения эмбриона при среднем внутреннем диаметре (СВД) плодного яйца 25 мм и более, копчико-теменном размере (КТР) 7 мм и более на сроке 6 и более недель гестации; отсутствие эмбриона и его сердцебиения через 2 недели после выявления плодного яйца (без желточного мешка) по УЗИ; отсутствие эмбриона и его сердцебиения через 11 дней после выявления плодного яйца с желточным мешком по УЗИ (Doubilet P.M. и соавт., 2013). Согласно клиническим рекомендациям, одобренным научно-практическим советом Минздрава России (письмо Минздрава РФ от 7 июня 2016г. №15-4/10/2-3482), признаками неразвивающейся беременности служат: СВД плодного яйца более 20 мм при трансвагинальном исследовании или более 25 мм при трансабдоминальном сканировании и отсутствие эмбриона; КТР эмбриона более 7 мм при трансвагинальном и более 8 мм при трансабдоминальном исследовании и отсутствие сердцебиения.

Выделяют две эхографические формы неразвивающейся беременности: анэмбриония и гибель эмбриона. Анэмбриония диагностируется при отсутствии эмбриона и желточного мешка в полости плодного яйца на сроке более 7 недель гестации при регулярном менструальном цикле. Также ультразвуковыми критериями анэмбрионии являются: плодное яйцо более 13 мм без желточного мешка или более 18 мм без эмбриона.

4. Всем пациенткам был взят мазок из уретры, цервикального канала и влагалища на микробиоценоз, проведена ПЦР диагностика отделяемого из уретры и цервикального канала, а также ПЦР диагностика абортного материала с целью выявления ДНК Chlamidia trachomatis, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum, цитомегаловируса и вируса простого герпеса 1 и 2 типов.

Морфологическое исследование. Для проведения морфологических исследований соскобы из полости матки фиксировали 10% нейтральным забуференным формалином в течение 24-48 часов, проводили через серию изопропилового спирта и заливали в парафин. Затем изготавливались срезы толщиной 5-6 мкм. Срезы окрашивали гематоксилином и эозином. При пересмотре препаратов за прошедшее время брали стекла, хранившиеся в архиве, и парафиновые блоки. При гистологическом исследовании оценивали гистоархитектонику ворсинчатого хориона, децидуальную ткань и эндометрий. При отсутствии в препарате какой-либо части соскоба проводилась дорезка парафиновых блоков с целью выявления всех исследуемых структур.

При исследовании ворсин хориона оценивали васкуляризацию, строение хориального эпителия, особенности стромы (степень выраженности отека и склероза, наличие кистозной трансформации), наличие виллузита и интервиллезита. В децидуальной ткани обращали внимание на ее строение, степень лимфо-макрофагальной инфильтрации, наличие скоплений лейкоцитов по типу «микроабсцессов» и фибриноидных некрозов. При исследовании эндометрия оценивали полноценность его гравидарной трансформации и наличие воспалительных изменений, по аналогии с децидуальной тканью. Степень лимфо-макрофагальной инфильтрации оценивалась путем подсчета количества клеток с

использованием морфометрической сетки Автандилова при увеличении микроскопа х100.

Иммуногистохимическое исследование. Иммуногистохимическое исследование выполнялось с учетом анамнеза пациенток, для этого женщины основной группы и группы сравнения были разделены на 2 подгруппы каждая:

1 -я подгруппа - пациентки с первой потерей беременности

2-я подгруппа - женщины со второй потерей беременности.

Для исследования отбирались пациентки без воспалительных заболеваний матки и придатков в анамнезе, с неотягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом и отрицательным результатом ПЦР по основным патогенным возбудителям при исследовании абортного материала и отделяемого уретры и цервикального канала. Кроме того, были выбраны случаи с наиболее распространенными хромосомными аномалиями.

Для ИГХ исследования с парафиновых блоков выполняли срезы толщиной 4-5 мкм при помощи микротома Leica RM 2235 (Leica Biosystems Nussloch GmbH, Германия) и помещали их на стекла. ИГХ окраску проводили с использованием иммунных сывороток к маркерам CD56 (Daco clone 123C3 - M7304), CD4 (Thermo - ms1528-r7), CD8 (Thermo - m2713-s5), CD138 (Daco clone MI15 - M7228), CD20 (Daco clone L26 - M0755) и HLA-DR-II (Leica clone LN-3 - NCL-LN3).

Положительное окрашивание определяли по коричневой окраске клеточных мембран. Анализ проводили количественным методом путем подсчета количества положительно окрашенных клеток при увеличении микроскопа х400 в 10 полях зрения и определения среднего значения с расчетом ошибки среднего.

Морфологические исследования проведены с использованием микроскопа Мик Мед. Микрофотографии препаратов выполнены при помощи цифровой фотокамеры Nikon.

За помощь в предоставлении морфологического материала и выполнении ИГХ исследования благодарим заведующую патологоанатомическим отделением ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени А.М.

Никифорова» МЧС России, кандидата медицинских наук, доцента, врача высшей квалификационной категории Веру Николаевну Эллиниди.

Статистическое исследование. Статистическую обработку полученных в ходе исследования клинических и морфологических результатов выполняли с помощью методов параметрической и непараметрической статистики c использованием пакета прикладных программ STATISTICA for Windows v10.0 (n^.BXXR310F964808FA-V) (Боровиков В.П., 2013). Для качественных параметров определяли абсолютные значения и процентные доли в соответствующих задачам работы группах и подгруппах. Сопоставление их частотных характеристик проводилось с помощью непараметрических методов %2, X2 с поправкой Йетса (для малых групп), критерия Фишера. Для описания количественных показателей (возраст, количество беременностей, родов, абортов и др.) рассчитывали средние значения; среднеквадратические отклонения и ошибки; минимум и максимум; медианы и квартили. Их сравнение в исследуемых группах осуществлялось с использованием критериев Манна-Уитни, Колмогорова-Смирнова и медианного хи-квадрат (Трухачева Н.В., 2013; Юнкеров В.И., Григорьев С.Г., 2005). Критерием статистической достоверности полученных результатов считали общепринятую в медицине величину р<0,05 (Трухачева Н.В., 2013; Юнкеров В.И., Григорьев С.Г., 2005; Боровиков В.П., 2013). Устойчивый вывод о достоверных различиях мы получали тогда, когда результаты по всем применявшимся критериям были по сути идентичные.

Положения, выносимые на защиту

1. Трисомии и полиплоидии являются наиболее частыми причинами неразвивающейся беременности первого триместра, ассоциированной с хромосомными аномалиями хориона.

2. Морфологическими особенностями абортусов при хромосомных аномалиях хориона являются сочетание выраженного отека и склероза ворсин хориона, фибриноидного некроза трофобласта и децидуальной ткани, выраженная лимфо-макрофагальная инфильтрация эндометрия и децидуальной ткани.

3. Отличительной особенностью иммунного ответа при неразвивающейся беременности, ассоциированной с хромосомными аномалиями хориона, является только более выраженная миграция плазматических клеток СБ138 в эндометрий.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности иммунореактивности эндометрия при неразвивающейся беременности, ассоциированной с хромосомными аномалиями хориона»

Апробация работы

Апробация работы проведена на заседании научной проблемной комиссии №8 «Здоровье матери и ребенка» ФГБОУ ВО «Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова» (протокол №2 от 01.03.2021 года).

Материалы и результаты диссертации доложены и обсуждены на следующих научно-практических конференциях и конгрессах с международным участием:

- 92-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Мечниковские чтения - 2019» (24-25 апреля 2019г., СПб.);

- 8-й Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Трансляционная медицина: от теории к практике» (22 апреля 2020г., СПб.);

- 93-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Мечниковские чтения - 2020» (3 июня 2020г., СПб.);

- 27-й международной научно-практической конференции молодых ученых в рамках 8-го международного молодежного научного медицинского форума «Белые цветы» (14-16 апреля 2021г., Казань);

- 94-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Мечниковские чтения - 2021» (29 апреля 2021г., СПб.).

Личный вклад автора

Личный вклад автора заключается в участии на всех этапах диссертационного исследования. Автором обоснованы цель и задачи исследования, самостоятельно проведен сбор и анализ литературы по теме

исследования, перевод зарубежных источников. Автор лично проводила набор пациентов в группы исследования, анализировала истории болезни и заключения гистологических исследований, осуществляла клиническое наблюдение за пациентками, лично участвовала в выполнении инструментальных методов обследования пациенток, проводила хирургическое лечение (выскабливание полости матки). Непосредственно автором разработаны анкеты-опросники для сбора информации с целью оценки подробного акушерско-гинекологического и соматического анамнеза. Автором лично произведен пересмотр гистологических препаратов, окрашенных гематоксилином и эозином, и проведена оценка результатов иммуногистохимического исследования. Автор самостоятельно выполнила обобщение и анализ полученных результатов, разработала и внедрила рекомендации по обследованию пациенток с неразвивающейся беременностью. Текст диссертации и автореферат написаны лично автором.

Соответствие паспорту специальности

Диссертация соответствует паспорту научной специальности 3.1.4. Акушерство и гинекология. Результаты диссертации соответствуют области исследования специальности.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы о материалах и методах исследования, 6 глав результатов собственного исследования, главы с обсуждением полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Диссертация изложена на 161 странице машинописного текста, иллюстрирована 26 таблицами и 32 рисунками. Библиографический указатель содержит 197 источников литературы (89 отечественных и 108 зарубежных).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. НЕРАЗВИВАЮЩАЯСЯ БЕРЕМЕННОСТЬ.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. КЛАССИФИКАЦИЯ. ДИАГНОСТИКА

Сохранение репродуктивного здоровья женщин является одним из приоритетных направлений современной медицины (Соловова Л.Д. и соавт., 2012). По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) частота гестационных потерь в сроки гестации до 22 недель составляет 15-20% (Самигуллина А.Э. и соавт., 2019; Самигуллина А.Э., Кушубекова А.К., 2017; Ганковская Л.В., 2015). Около 75-80% антенатальных потерь приходится на первый триместр беременности, во втором триместре происходит около 12,4% случаев гибели плода, в третьем - 2,1% (Рудакова Е.Б. и соавт., 2015; Волков В.Г., Пичугина Л.В., 2015; Галиулина Е.В., 2015). В структуре репродуктивных потерь первого триместра неразвивающаяся беременность (НБ) по данным разных авторов составляет от 40 до 85% случаев (Траль Т.Г., 2015; Сидельникова В.М., 2005; Bulletti C. и соавт., 1996). И несмотря на развитие медицинских технологий, усовершенствование знаний, позволяющих улучшить качество оказания медицинской помощи пациенткам с данной патологией, частота неразвивающейся беременности в Российской Федерации не имеет тенденции к снижению (Кушубекова А.К. и соавт., 2019).

При наличии повторных репродуктивных потерь говорят о привычном невынашивании беременности (ПНБ). По данным ВОЗ ПНБ считают три и более подряд самопроизвольных прерываний беременности до 22 недель гестации (Никитина Т. В., Лебедев И. Н., 2014; Тетруашвили Н.К. и соавт., 2012), Европейское общество репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) и Королевский колледж акушеров и гинекологов (RCOG) определяют ПНБ как три и более потери беременности подряд в сроки до 24 недель (Jauniaux E. и соавт., 2006; Regan L. и соавт., 2011), Американское общество репродуктивной медицины (ASMR) - 2 последовательных самопроизвольных аборта до 20 недель беременности (Krieg S, Westphal L., 2015; Coulam C.B. и соавт., 1997). В нашей

стране к ПНБ принято относить две и более потери беременности на сроке до 24 недель беременности (Кошелева Н.Г., Плужникова Т.А., 1998; Сидельникова В.М., Сухих Г.Т., 2018; Сидельникова В.М., 2002). Несоответствия в терминологии влияют на статистику репродуктивных потерь и тактику обследования и лечения таких пациенток в разных государствах.

Известно, что перенесенная замершая беременность нарушает репродуктивную функцию женщины и повышает риск повторных гестационных потерь и привычного невынашивания беременности, более того с каждой последующей неразвивающейся беременностью риск повторного её прерывания возрастает (Соловова Л.Д. и соавт., 2012; Яроцкий Н.Е., Воронкова Н.М., 2016; Нигаметзянова, Г.Р., 2017). Перенесенная НБ ведет к воспалительным и структурным изменениям эндометрия, нарушениям менструальной функции, а также иммунным нарушениям (Ва82ак Е. и соавт., 2001; Юрьев С.Ю., 2015). После одной замершей беременности риск потери последующей желанной беременности составляет 22%, после двух перенесенных потерь плода - около 26%, а по мнению некоторых авторов может возрастать до 36-38% (Радзинский В.Е., Оразмурадов А., 2009; Аржанова О.Н. и соавт., 2009). При наличии в анамнезе трех и более НБ риск невынашивания для последующей сохраненной беременности достигает 40-47,5% (Самигуллина А.Э. и соавт., 2019; Прилепская В., 2005; Траль Т. Г. и соавт., 2013). Многие современные авторы рекомендуют начинать обследование пациенток уже после первой перенесенной замершей беременности (Агнаева О.А. и соавт., 2017). По мнению Соколова Д.И., Стрижакова А.Н. и соавторов при отсутствии реабилитационных мер после перенесенной НБ примерно в половине случаев происходит повторная потеря беременности. В 2007 году в Барселоне на международном конгрессе «Контраверсии в акушерстве и гинекологии» было решено ставить диагноз хронический эндометрит и проводить лечение каждой женщине, имеющей в анамнезе хотя бы одну неразвивающуюся беременность.

Золотым стандартом диагностики НБ признано ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза. Появление трансвагинального УЗИ

произвело революцию в понимании течения беременности первого триместра и диагностике осложнений беременности на ранних сроках (Jauniaux E., Johns J., Burton G.J., 2005). При нормальном течении беременности в сроки 5-б недель средний внутренний диаметр плодного яйца увеличиваются примерно на 1 мм в день (Nyberg D.A. и соавт., 1987; Jauniaux E.R., Jurkovic D., 1997). Еще в 80-е годы двадцатого века было описано исследование, показывающее, что более медленный рост плодного яйца при серийных ультразвуковых исследованиях является прогностическим фактором потери беременности (Reljic M., 2004; Babinszki A. И соавт., 2001; Steiner H. И соавт., 1994). Размеры плодного яйца меньше нормы к определенному сроку беременности являются предикторами плохого исхода беременности даже при наличии сердцебиения эмбриона (Elson J. и соавт., 2003; Falco P. и соавт., 2003; Makrydimas G. и соавт., 2003). Кроме того, небольшой диаметр плодного яйца может быть связан с наличием хромосомной аномалии. Из всех хромосомных аномалий трисомия по 1б хромосоме и триплоидия чаще всего связаны с малыми размерами плодного яйца на сроке до 9 недель (Dickey R.P. и соавт., 1994; Jauniaux E. и соавт., 2003). Самым ранним доказательством прогрессирования беременности является сердцебиение эмбриона, которое может визуализироваться уже при размерах эмбриона в 2 мм (Tezuka N., 1991). Частота сердечных сокращений постепенно увеличивается с 5 до 9 недели беременности и достигает 1б0-170 ударов в минуту (Achiron R., Tadmor O., Mashiach S., 1991; Coulam C.B., Britten S., Soenksen D.M., 199б; Yapar E.G., Ekici E., Gokmen O., 1995). Постоянное замедление частоты сердечных сокращений связано с последующей гибелью эмбриона (Stefos T.I. и соавт., 1998; Benson C.B., Doubilet P.M., 1994; Lаboda L.A., Estroff J.A., Benacerraf B.R., 1989).

Помимо прогностических признаков гибели эмбриона существуют неоспоримые, документально подтверждающие наличие неразвивающейся беременности. По данным Society of Radiologists in Ultrasound критериями замершей беременности при УЗИ являются: отсутствие сердцебиения эмбриона при среднем диаметре плодного яйца 25 мм и более, копчико-теменном размере (КТР) 7 мм и более на сроке б и более недель гестации; отсутствие эмбриона и его

сердцебиения через 2 недели после выявления плодного яйца (без желточного мешка) по УЗИ; отсутствие эмбриона и его сердцебиения через 11 дней после выявления плодного яйца с желточным мешком по УЗИ (Doubilet P.M. и соавт., 2013). Выделяют две эхографические формы неразвивающейся беременности: анэмбриония и гибель эмбриона. Анэмбриония диагностируется при отсутствии эмбриона в полости плодного яйца на сроке более 7 недель гестации (Нигаметзянова Г.Р., 2017; Радзинский В.Е. и соавт., 2015). При очень ранних сроках беременности и отсутствии плодного яйца в полости матки по результатам УЗИ диагноз неразвивающаяся беременность может быть установлен на основании снижения уровня хорионического гонадотропина в крови. Однако, в связи с тем, что в некоторых странах требуется документальное подтверждение беременности результатами УЗИ, биохимические потери не учитываются при постановке диагноза (Bashiri A. И соавт., 2016; Bashiri A. и соавт., 2016).

Таким образом, разные подходы к диагностике, а также несоответствия в терминологии в разных странах ведут к различиям в протоколах обследования и лечения пациенток с перенесенной НБ.

1.2. ЭТИОПАТОГЕНЕЗ НЕРАЗВИВАЮЩЕЙСЯ БЕРЕМЕННОСТИ

Неразвивающаяся беременность - полиэтиологичное заболевание. В структуре причин НБ выделяют генетические, иммунологические, инфекционно-воспалительные, эндокринные, а также сочетание нескольких причин. Все факторы делятся на материнские и эмбриональные (Никитина Т. В., Лебедев И. Н., 2014). Одни создают неблагоприятные условия для нормального развития эмбриона, другие приводят к его гибели (Траль Т. Г. и соавт., 2013; Батрак Н.В. и соавт., 2014).

К факторам риска НБ относят ранний возраст начала половой жизни, частые аборты, акушерские осложнения во время предыдущих беременностей, гинекологические заболевания, в том числе воспалительные заболевания органов малого таза, внутриматочные вмешательства в анамнезе, отягощенный соматический анамнез (Доброхотова Ю.Э. и соавт., 2010). К другим

предрасполагащим факторам относят неблагоприятное влияние окружающей среды (Wu J. и соавт., 2010), стресс (Xueyan Zhang и соавт., 2011), недостаточность витамина D (Ji J.L. и соавт., 2017; Lewis S. и соавт., 2015; Олина А.А., Макарова Е.Л., 2019).

В различные сроки беременности выделяют ведущие причины НБ. Так, на сроках 5-6 недель преобладают генетические причины, второе место занимают иммунологические, к 7-9 неделям беременности к наиболее частым причинам присоединяются гормональные. После 10 недель беременности начинают преобладать антифосфолипидный синдром (АФС) и наследственные тромбофилии, а после 16 недель ведущими причинами выступают инфекции и тромбофилии (Иванов И.И. и соавт., 2013; Журавлева В.И., Галаутдинова Д.И., 2015).

Несмотря на то, что систематические исследования выявили многочисленные этиологические факторы НБ, примерно в 30-50% случаев причина остается неустановленной (Chang-Zhu P. и соавт., 2019; Goldenberg R.L., Kirby R., Culhane J.F., 2004; Fretts R.C., 2005; Pei C.Z., Kim Y.J., Baek K.H., 2019).

1.2.1. Генетические причины

Хромосомные аномалии хориона занимают ведущее место в этиологии НБ первого триместра. Цитогенетические методы для изучения кариотипа абортусов были применены после того, как в начале 70-х годов двадцатого века были установлены протоколы хромосомного бэндинга. Исследование, включающее данные о 1498 кариотипирований абортного материала при потерях беременности раннего срока (до 12 недель гестации), показало, что 61% из них имели хромосомные аномалии (Boue J., 1975). С тех пор многочисленные исследования отечественных и зарубежных ученых показали, что главную роль в этиологии НБ первого триместра играют хромосомные аномалии, которые выявляются более чем в 50% случаев и характеризуются числовыми и структурными нарушениями (Рудакова Е.Б., 2015; Ogasawara M., 2000; Gersen S.L., 2013; Kaser D., 2018). Считается, что чем раньше произошла потеря беременности, тем выше вероятность выявления хромосомных аномалий в абортном материале (Blue N.R.,

Page J.M., Silver R.M., 2019; Reddy U.M, Page G.P, Saade G.R, et al., 2012; Korteweg F.J, Bouman K., et al., 2008). Так, еще в 1996 году Geraedts J. описывает, что с хромосомными аномалиями связано 90% доэмбриональных потерь, 50% потерь в сроки беременности 8-11 недель, 30% в сроки до 16-19 недель, и только 6-12% мертворождений в сроки 20 недель. По данным Sierra S. (2006) на сроках гестации до 6-7 недель хромосомные аномалии абортусов при ранних репродуктивных потерях выявляются в 82% случаев, а на сроках от 7 до 12 недель - не менее, чем в 70% случаев, при более поздних сроках гестации частота встречаемости хромосомных аномалий резко снижается, так с 13 до 20 недель беременности аномалии обнаруживают у 25-30% погибших плодов, а после 20 недель всего у 7%.

В исследовании, описанном в 2015 году Ottolini C.S. и соавторами, выявлено, что 50% ооцитов являются анеуплоидными и около трети продуктов зачатия теряются еще до задержки менструации. Среди причин хромосомных аномалий при диагностированной неразвивающейся беременности выделяют нарушение мейотического деления, оплодотворение яйцеклетки двумя сперматозоидами, патология первых митотических делений, мозаицизм на этапе второго клеточного деления после образования зиготы (Gersen S.L., 2013; Сидельникова В.М., 2013). Нарушение мейоза в свою очередь обуславливается различными причинами, среди которых облучение, химическое воздействие внешних факторов, прием лекарственных средств, гормональные и инфекционные факторы (Яроцкий Н.Е., Воронкова Н.М., 2016). Некоторые авторы указывают на зависимость хромосомной патологии не только от интенсивности мутационного процесса, но и от эффективности отбора, который с возрастом ослабляется, поэтому частота выявления аномальных эмбрионов (особенно анеуплоидных) у женщин старшего репродуктивного возраста выше (Шаева Е.В., 2019; Puscheck E.E., Scott Lucidi R., 2014; Chiamchanya C. и соавт., 2008; Tiegs A.W. и соавт., 2021). В исследовании немецких ученых (Eiben B. и соавт., 1990) доказано, что частота хромосомных аномалий при репродуктивных потерях первого триместра беременности увеличивалась с возрастом матери только за счет увеличения

количества трисомий (особенно по 18, 20, 16, 21 и 22 хромосомам), а частота полиплоидии и моносомии X-хромосомы наоборот уменьшались.

В структуре хромосомных аномалий при неразвивающейся беременности первого триместра (до 12 недель беременности) 95% принадлежит количественным аберрациям (анеуплоидии, полиплоидии) и 5% - структурным (инверсии, транслокации, дупликации, делеции) (Нигаметзянова Г.Р., 2017). По данным российских и зарубежных авторов ведущее место по частоте среди всех аномалий занимают анеуплоидии (Sullivan A.E., Silver R.M., LaCoursiere D.Y., Porter T.F., Branch D.W., 2004), на втором месте полиплоидии (до 23%), реже встречаются моносомии и мозаицизм (Govallo V., 1987; Спиридонова Н.В. и соавт., 2013). На протяжении многих лет исследователями из разных стран изучались результаты кариотипирования соскобов из полости матки при НБ. Так, в 1990 году в Германии проведено исследование, включающее изучение 750 случаев выкидышей (Eiben B. и соавт., 1990). Выявлено, что 68% случаев составили ранние сроки беременности (до 12 недель беременности), частота аномальных кариотипов составила 50,1%, среди них трисомии составили 62,1%, триплоидии - 12,4%, в 10,5% случаев выявлялась моносомия Х-хромосомы, в 9,2% - тетраплоидия и только в 4,7% случаев выявлялись структурные хромосомные аномалии. Среди трисомий преобладали трисомия по 16 (21,8%), 22 (17,9%) и 21 (10,0%) хромосомам. В 2016 году (США) опубликовано исследование 8188 соскобов из полости матки при неразвивающихся беременностях (Sahoo, T. и соавт., 2016). Трисомии были выявлены в 67% случаев и являлись наиболее распространенными аномалиями. Среди них наиболее частыми были трисомия по 16 (23,5% из всех анеуплоидий), 22 (14,3%), 15 (11%) и 21 (11,3%) хромосомам, реже наблюдались трисомия по 13 (6,6%), 18 (4,3%) и 14 (3,3%) хромосомам. Триплоидия наблюдалась в 11,8% случаев, моносомия по X-хромосоме - в 11,2%. Аналогичные данные получены учеными в Канаде в 2002 году (Stephenson M.D, Awartani K.A, Robinson W.P., 2002), Китае (Chan-Wei J., Li W., Yong-Lian L., и соавт., 2015) и в Австралии в 2015 году (Hardy K., Hardy P.J., 2015).

Большинство авторов публикаций сходятся во мнении, что наибольшее число хромосомных аномалий в первом триместре беременности возникают de novo и не повторяются в последующие беременности (Рудакова Е. Б., 2014; Траль Т. Г. и соавт., 2013; Brezina P.R., Kutteh W.H., 2014). Считается, что частота цитогенетических нарушений абортусов ниже при привычном невынашивании беременности, чем при спорадических репродуктивных потерях (Blue N.R., Page J.M., Silver R.M., 2019), что связано с тем, что к ПНБ чаще приводят другие негенетические причины. Данный факт подтверждается исследованием, проведенным в Центре медицинских наук Университета Юты, где было выполнено кариотипирование абортного материала у пациенток с ПНБ (122 случая) и спорадическими потерями беременности (133 случая). Выявлено, что при ПНБ частота анеуплоидий наблюдалась достоверно реже (Sullivan A.E. и соавт., 2004). В 2000 году в Японии проведено ретроспективное исследование, включающее 1309 женщин с репродуктивными потерями в анамнезе (от 2 до 20 последовательных потерь беременности в первом триместре). В результате исследования выявлено, что частота нормальных кариотипов хориона значительно возрастает при увеличении количества предыдущих выкидышей, а частота аномальных кариотипов достоверно снижается (Ogasawara M., Aoki K., Okada S., Suzumori K., 2000).

Частота встречаемости хромосомных аномалий у супружеских пар по данным опубликованных исследований колеблется от 2 до 10%, среди них сбалансированные реципрокные транслокации, Робертсоновские транслокации, мозаицизм по половым хромосомам, инверсии (Franssen M.T. и соавт., 2006; Flynn H. и соавт., 2014; Колесникова И.К., 2004; Коробкова Е.С., 2002). Однако выявление у супружеской пары хромосомных аномалий статистически значимо не снижает вероятность рождения здорового ребенка, поэтому не может служить прогностическим признаком неблагоприятного исхода беременности (Carp H. И соавт., 2004; Franssen M.T. и соавт., 2006).

Элиминация патологических продуктов зачатия является закономерным процессом, направленным на сохранение генотипа популяции, поэтому около

90% эмбрионов при формировании аномального кариотипа погибает на ранних сроках. И лишь в 10 % случаев формируются пороки развития и хромосомные заболевания, и беременность заканчивается родами (Govallo V.,1987; Яроцкий Н.Е., Воронкова Н.М., 2016).

Среди живорожденных детей хромосомные аномалии обнаруживаются в 0,7-0,8%, среди них частота анеуплоидии по аутосомам составляет 1:700, частота структурных аномалий - 1:375, а анеуплоидии по половым хромосомам наблюдаются с частотой 1:360 у мальчиков и 1:580 у девочек. Среди жизнеспособных новорожденных наиболее часто встречается синдром Дауна, клинически описанный ещё в 1866 году Л. Дауном, а генетически расшифрованный во второй половине двадцатого века после распространения в клинической практике цитогенетических исследований, - трисомия по 21 хромосоме, синдром Эдвардса - трисомия по 18 хромосоме, синдром Патау -трисомия по 13 хромосоме (Радзинский В.Е., 2015). Среди аномалий по половым хромосомам жизнеспособными являются синдром Шерешевского-Тернера (моносомия по Х-хромосоме) и синдром Клайнфелтера (трисомия Х-хромосомы у мальчиков). Среди структурных аномалий выделяют синдром «кошачьего крика», Вольфа-Хиршхорна. Другие аномалии приводят к гибели эмбриона на ранних стадиях развития.

Золотым стандартом для выявления хромосомных нарушений в абортусах является кариотипирование, позволяющее определить количество, форму и размер хромосом во всем геноме (Kasak L. и соавт., 2019). Однако данное исследование является достаточно трудоемким и из-за ряда факторов не всегда может быть выполнено (Shearer B.M. и соавт., 2011). Альтернативным методом служит флуоресцентная гибридизация in situ (FISH), основанный на использовании центромерных зондов к отдельным хромосомам. Но необходимо помнить, что при обычном кариотипировании выявляется больше хромосомных аномалий по сравнению с FISH методом.

1.2.2. Инфекционный фактор

Еще одной доказанной причиной неразвивающейся беременности считается инфекционный фактор (Потапов В.П. и соавт., 2012; Перетятко Л.П., 2017). В структуре гинекологической патологии женщин репродуктивного возраста первое место занимают воспалительные заболевания органов малого таза, обусловленные высокой распространенностью инфекций, передающихся половым путем, частым пренебрежением барьерными средствами контрацепции, ранним началом половой жизни и частой сменой половых партнеров.

По мнению большинства авторов, для воспалительных процессов в полости матки при неразвивающейся беременности характерно сочетание нескольких возбудителей, причем на первое место выходит персистирующая условно-патогенная флора и вирусно-бактериальные ассоциации, чаще протекающие в субклинической форме (Cicinelli E. и соавт., 2014; Агаркова И.А., 2010; Доброхотова Ю.Э. и соавт., 2010). Моноинфекция по результатам исследования Воропаевой Е.Е. (2011) характерна лишь для 26,2% женщин. По мнению Радзинского В.Е., среди всех инфекционных причин к неразвивающейся беременности чаще приводит хронический эндометрит, обусловленный вирусной инфекцией (Радзинский В.Е., 2009). Тирская Ю.И. также указывает на наличие персистирующей герпетической инфекции в 67,6% случаев у пациенток, перенесших неразвивающуюся беременность (Тирская Ю.И., 2008). Доказано, что урогенитальная инфекция приводит к неразвивающейся беременности путем возникновения инфекционного процесса в гравидарно трансформированном эндометрии и нарушения процессов инвазии трофобласта (Манухин И.В., 2013). В патогенезе влияния вирусной инфекции отмечают нарушение перехода с Т-хелперного ответа на Т-супрессорный, что приводит к отторжению плодного яйца (Журавлева В.И., Галаутдинова Д.И., 2015; Bendon R.W. и соавт., 1987; Koi H. И соавт., 2001).

К острым вирусным инфекциям, приводящим к досрочному прерыванию беременности на ранних сроках, относятся вирус гриппа и инфекции группы TORCH.

Длительное влияние инфекционного фактора на эндометрий приводит к развитию его морфофункциональных изменений, в результате чего нарушается его циклическая трансформация, не завершается регенерация, повреждается рецепторный аппарат и как следствие формируется хронический эндометрит (Рудакова Е.Б. и соавт., 2008; Сухих Г.Т., Шуршалина А.В., 2010; Ордиянц И.М., Барабашева С.С., 2018). При невынашивании беременности хронический эндометрит диагностируется в 60,5-86,7% случаев (Эллиниди В.Н. и соавт., 2003; Демидова Е.М., 1993; Cicinelli E. и соавт., 2018). В большинстве случаев эндометрит вызван инфекционным фактором, возникающим на фоне персистенции микроорганизмов (Kitaya K. и соавт., 2018; Puente E. и соавт., 2020; Liu Y. и соавт., 2019). Однако рассматриваются и неинфекционные причины его развития, к которым относится аутоиммунная реакция эндометрия на его травматическое повреждение во время внутриматочных вмешательств (Drizi A. и соавт., 2020). По данным Радзинского В.Е. (2017), среди пациенток с патологией репродуктивной системы аутоиммунный эндометрит наблюдается в 28,4% случаев (Радзинский В.Е. и соавт., 2018). Поскольку хронический эндометрит обычно протекает бессимптомно или с незначительными клиническими проявлениями, решающее значение в диагностике данного заболевания отводится гистологическому методу. К морфологическим критериям диагностики хронического эндометрита относятся фиброз стромы эндометрия, который может быть как очаговым, так и диффузным, склероз стенок спиральных артерий, наличие в эндометрии очаговой лимфолейкоцитарной инфильтрации, а также обнаружение плазматических клеток (Нигаметзянова, Г.Р., 2017; Кузнецова А.В., 2000; Хмельницкий О.К., 1994). Отторжение плодного яйца при хроническом эндометрите происходит вследствие его неполноценной гравидарной трансформации, нарушения микроциркуляции, приводящего к ишемии и тканевой гипоксии, а также повреждения клеточных мембран, запускаемого активированными макрофагами в очаге воспаления (Краснопольский В.И. и соавт., 2014; Tanaka S.E. и соавт., 2022).

1.2.3. Эндокринный фактор

К другим, не менее значимым причинам неразвивающейся беременности относят эндокринные нарушения у женщины, которые чаще всего независимо от генеза проявляются функциональной недостаточностью желтого тела. Гормональные нарушения, по мнению разных авторов, встречаются у 46-68,5% пациенток с неразвивающейся беременностью (Доброхотова Ю.Э. и соавт., 2010; Кулаженко В.П., 1991). Среди эндокринных факторов, приводящих к НБ в первом триместре, выделяют гиперандрогению различного генеза, в том числе в сочетании с гиперпролактинемией, заболевания щитовидной железы с нарушением ее функции, недостаточность лютеиновой фазы, а также сочетанные гормональные нарушения (Раисова А.Т., 1991; Сидельникова В.М., 2002; Яроцкий Н.Е., Воронкова Н.М., 2016; Amrane S., McConnell R., 2019). При этом гиперандрогения яичникового генеза наблюдается в 12,1% среди всех случаев выявления гиперандрогении, надпочечникового - в 30%, а в большинстве случаев диагностируется смешанная гиперандрогения (57,9%). Повышение уровня мужских половых гормонов приводит к непосредственной гибели эмбриона, а также к плацентарной недостаточности (Раисова А.Т., 1991; Агаркова И. А., 2010; Rahman T.U. и соавт., 2018). В исследовании Волковой Л. (2011) показано, что неполноценная гравидарная трансформация эндометрия наблюдается в 22,5% абортусов при неразвивающейся беременности. При недостаточности лютеиновой фазы недоразвитие эндометрия приводит к нарушению процессов имплантации. Нарушение функции щитовидной железы нарушает метаболизм эстрогенов, приводит к неразвивающейся беременности, самопроизвольным выкидышам, гестозам (Piosik Z.M. и соавт., 2013; Батрак Н.В., 2014). В последние годы достаточное внимание уделяют и сахарному диабету, что объясняется токсическим воздействием на эмбрион и эндометрий, приводящим к неразвивающейся беременности (Агаркова И.А., 2010; Иванов И.И. и соавт., 2013).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Романова Ольга Алексеевна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. СБ20+Ъ-лимфоциты - высокоинформативный биомаркер для ранней диагностики хронического эндометрита / В.Н. Эллиниди, Н.Н. Хромов-Борисов, А.А. Феоктистов [и др.] // Медицинская иммунология. - 2019. - Т. 21. - № 3. - С. 451-456.

2. Агаркова, И.А. Неразвивающаяся беременность: оценка факторов риска и прогнозирование (обзор) / И.А. Агаркова // Медицинский альманах. - 2010. - № 4 (13). - С. 82-88.

3. Айрапетов, Д. Анализ свертывающей системы крови у женщин с привычным невынашиванием беременности и гомологией антигенов НЬЛ / Д. Айрапетов, И. Ордиянц // Врач. - 2013. - № 8. - С. 68-71.

4. Айрапетов, Д.Ю. Этиологические факторы привычного выкидыша / Д.Ю. Айрапетов // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 8. - С. 102-105.

5. Александрович, Н.В. Динамика васкуляризации ворсин плаценты человека в течение физиологической беременности : дисс. ... канд. биолог. наук / Н.В. Александрович. - М., 2013. - 130 с.

6. Аржанова, О.Н. Гипергомоцистеинемия у женщин с привычным невынашиванием беременности / О.Н. Аржанова, Е.А. Алябьева, Т.Н. Шляхтенко // Гинекология. - 2009. - №05. - С. 53-55.

7. Батрак, Н.В. Иммунологические аспекты привычного невынашивания беременности / Н.В. Батрак, А.И. Малышкина, Н.В. Крошкина // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 12. - С. 10-14.

8. Васкуляризация ворсин хориона в первом триместре беременности при физиологическом течении и привычном невынашивании на фоне хронического эндометрита / Л.П. Перетятко, Н.В. Фатеева, Р.А. Кузнецов [и др.] // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. - 2017. - Т. 25. -№ 4. - С. 612-620. БОТ: 10.23888/РЛУЬ0У120174612-620.

9. Взаимосвязь неразвивающейся беременности с хромосомной патологией плода / Н.В. Спиридонова, О.Б. Калинкина, Ф.Н. Гильмиярова [и др.] // Казанский медицинский журнал. - 2013. - Т. 94. - № 5. - С. 748-751.

10. Волков, В.Г. Структура невынашивания беременности ранних сроков / В.Г. Волков, Л.В. Пичугина // Исследования и практика в медицине. - 2017. - Т. 4. - № Б2. - С. 37.

11. Волкова Л. Патоморфологическое исследование эндокринопатий при неразвивающейся беременности / Л. Волкова // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2011. - №5. - С. 92-93.

12. Галиулина, Е.В. Патоморфологическое исследование ворсин хориона при герпесной инфекции в генезе ранних репродуктивных потерь / Е.В. Галиулина // Вестник Кыргызско-Российского Славянского университета. - 2015. - Т. 15. - № 7. - С. 41-43.

13. Демидова, Е.М. Привычный выкидыш (Патогенез, акушерская тактика) : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Е.М. Демидова. - М., 1993. - 42 с.

14. Доброхотова, Ю.Э. Неразвивающаяся беременность / Ю.Э. Доброхотова, Э.М. Джобава, Р.И. Озерова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 144 с.

15. Журавлева, В.И. Неразвивающаяся беременность: вопросы этиологии и патогенеза / В.И. Журавлева, Д.И. Галаутдинова // Сборник трудов конференции «Два сердца как одно». - Пермь, 2015. - С. 34-39.

16. Замершая беременность как актуальная проблема клинической репродуктологии при проведении программ ЭКО и ПЭ / Е.Б. Рудакова, Л.Ю. Замаховская, Т.В. Стрижова [и др.] // Лечащий врач. - 2015. - № 3. - С. 58-62.

17. Захаров, Г.А. Строение плодного яйца абортивного материала эмбрионов человека при замершей беременности на фоне болезней, передающихся половым путем / Г.А. Захаров, Е.В. Галиулина, Н.Н. Заречнова // Вестник Тамбовского университета. Серия: Естественные и технические науки. - 2014. - Т. 19. - № 6. -С.2001-2003.

18. Иммунный гомеостаз при физиологической и осложненной беременности / И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков, Г.В. Санталова [и др.] // Тольяттинский медицинский консилиум. - 2017. - № 1-2. - С. 8-15.

19. Иммунологические аспекты проблемы невынашивания беременности / М.А. Левкович, Д.Д. Нефедова, Л.Д. Цатурян [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - № 3. - С. 186.

20. Клеточный состав инфильтрата в базальной децидуальной оболочке в ранние сроки беременности при инфицировании урогенитальными микоплазмами / Л.Р. Мустафина, Е.В. Хон, С.В. Логвинов [и др.] // Морфология. - 2011. - Т. 139. - № 3. - С. 72-76.

21. Клинико-иммунологические аспекты невынашивания беременности / Н.М. Мамедалиева, А.М. Курманова, Г.Н. Мошкалова [и др.] // Вестник Казахского национального медицинского университета. - 2017. - № 2. - С. 1-5.

22. Кнорринг, Г.Ю. Цитокиновая сеть, как мишень системной энзимотерапии / Г.Ю. Кнорринг // Цитокины и воспаление. - 2005. - Т. 4, № 4. - С. 45-48.

23. Козлов, В. А. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор: физиологическая активность, патофизиологические и терапевтические проблемы / В.А. Козлов // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т. 3, № 2. - С. 3-15.

24. Козырева, Е.В. Иммуногистохимические особенности хронического эндометрита при бесплодии и невынашивании беременности (обзор литературы) / Е.В. Козырева, Л.Ю. Давидян // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2015. - №4. - С. 124-136.

25. Колесникова, И.К. Состояние иммунитета на системном уровне и в эндометрии у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков инфекционного и гормонального генеза : дис. ... канд. мед. наук / И.К. Колесникова. - Иваново, 2004. - 151 с.

26. Коробкова, Е.С. Реабилитация репродуктивной функции с коррекцией адаптивных программ у женщин, перенесших неразвивающуюся беременность : дис. ... канд. мед. наук / Е.С. Коробкова. - Рязань, 2002. - 132 с.

27. Кошелева, Н.Г. Невынашивание беременности / Н.Г. Кошелева, Т.А. Плужникова // Мир медицины. - 1998. - № 11-12. - С. 43-46.

28. Кошелева, Н.Г. Санкт-Петербургский центр профилактики и лечения невынашивания беременности. Итоги научной и практической деятельности / Н.Г. Кошелева, Т.А. Плужникова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2002. -Т. 51, № 2. - С. 84-88. Бок 10.17816/ЮТО90421.

29. Кузнецова, А.В. Хронический эндометрит / А.В. Кузнецова // Архив патологии. - 2000. - № 3. - С. 48-52.

30. Кулаженко, В.П. Аномалия развития абортусов / В.П. Кулаженко // Тератология человека / Под ред. Г.И. Лазюка. - М.: Медицина, 1991. - С. 81-98.

31. Кушубекова, А.К. Невынашивание беременности: гистологическое исследование соскобов из полости матки / А.К. Кушубекова, А.Э. Самигуллина, А.А. Бообекова // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2019. - № 5. - С. 66-71.

32. Лызикова, Ю.А. Клиническая характеристика пациенток с бесплодием и иммуногистохимическая оценка экспрессии Бохр3 и СБ56 в эндометрии / Ю.А. Лызикова, Д. А. Зиновкин // Проблемы здоровья и экологии. - 2019. - № 1(59). -С. 35-40.

33. Модификация шкалы оценки плацентарной недостаточности с учетом процессов апоптоза и клеточной пролиферации на поздних сроках гестации / И.С. Липатов, Ю.В. Тезиков, Н.Н. Данилова [и др.] // Человек и Вселенная. - 2007. -№2(62). - С. 194-201.

34. Молекулярные механизмы циклической трансформации эндометрия / Г.Х. Толибова, Т.Г. Траль, Э.К. Айламазян [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2019. - Т. 68. - № 1. - С. 5-12. Б01: 10.17816/JOWD6815-12.

35. Морфологическая характеристика эндометрия и ворсинчатого хориона при самопроизвольных абортах, вызванных урогенитальной инфекцией / Р.А. Кузнецов, Л.П. Перетятко, О.В. Рачкова [и др.] // Вестник морфологии. - 2010. -Т. 16 - №2. - С. 316-320.

36. Морфологические критерии невынашивания беременности ранних сроков / Н.С. Акулич, У.Ф. Рунец, О.А. Юдина [и др.] // Медицинский журнал. - 2017. - № 3(61). - С. 49-52.

37. Морфофункциональная оценка причин замершей беременности в первом триместре / Т.Г. Траль, Г.Х. Толибова, С.В. Сердюков [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2013. - Т. 62, № 3. - С. 83-87.

38. Неразвивающаяся беременность: гистологические и иммуногистохимические маркеры эндокринных нарушений в соскобах эндометрия / А.П. Милованов, М.Н. Болтовская, Т.В. Фокина [и др.] // Архив патологии. - 2008. - № 6. - С. 22-25.

39. Нефедова, Д.Д. Иммунологические аспекты беременности (обзор литературы) / Д.Д. Нефедова, В. А. Линде, М.А. Левкович // Медицинский вестник Юга России. - 2013. - № 4. - С. 16-21.

40. Нигаметзянова, Г.Р. Неразвивающаяся беременность / Г.Р. Нигаметзянова // Лечение и профилактика. - 2017. - № 2 (22). - С. 45-53.

41. Никитина, Т.В. Цитогенетика привычного невынашивания беременности / Т.В. Никитина, И.Н. Лебедев // Генетика. - 2014. - Т. 50. - № 5. - С. 501. Б01: 10.7868/8001667581402012Х.

42. Олина, А.А. Витамин Б3 - необходимый компонент на этапе прегравидарной подготовки / А.А. Олина, Е.Л. Макарова // Фарматека. - 2019. -Т. 26. - № 6. - С. 42-46. Б01: 10.18565/рЬагша1еса.2019.6.42-46.

43. Ордиянц, И.М. Неразвивающаяся беременность: взгляд на проблему / И.М. Ордиянц, С.С. Барабашева // Акушерство и гинекология. Новости. Мнения. Обучение. - 2018. - № 3(21). - С. 92-96. Б01: 10.24411/2303-9698-2018-13010.

44. Особенности гистологического строения трофобласта и ворсин хориона при рецидивирующей потере беременности у пациенток с тромбофилиями / А.И. Миров, О.Н. Харкевич, О.Е. Голофаст [и др.] // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. - 2017. - Т. 25. - № 4. - С. 621-641. ёо1:10.23888/РЛУЬ0У120174621-641.

45. Павлов, О.В. Иммунология репродукции: старые догмы и новые представления / О.В. Павлов, С.А. Сельков // Журнал акушерства и женских болезней. - 2004. - Т. 53, № 1. - С. 89-97.

46. Патогенетические особенности макротипов хронического эндометрита / В.Е. Радзинский, Ю.А. Петров, Е.А. Калинина [и др.] // Казанский медицинский журнал. - 2017. - № 1(98). - С. 27-34.

47. Патоморфологическая и иммуноморфологическая характеристика хронического эндометрита / А.В. Шилов, М.В. Мнихович, В.В. Лучинин [и др.] // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. -2018. - № 4. - С. 65-70. Б01: 10.24411/2075-4094-2018-16138.

48. Потапов, В.П. Патоморфологическое исследование хориона при прерывании беременности в первом триместре / В.П. Потапов, А.П. Надеев, М.А. Карпов // Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: Биология, клиническая медицина. - 2012. - Т. 10, № 2. - С. 180-185.

49. Прилепская, В. Акушерство, гинекология и здоровье женщины / В. Прилепская. - М.: МЕДпресс-информ, 2005. - 76 с.

50. Профилактика привычного невынашивания у пациенток с неразвивающейся беременностью на фоне хронического эндометрита / И.Б. Манухин, А.А. Колесов, Н.А. Семенцова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 5. - С. 76-80.

51. Пути оптимизации лечения эктопии шейки матки в современных экологических условиях / Е.В. Зубковская, И.С. Липатов, В.А. Мельников [и др.] // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - 2007. - Т.1. - С. 31-35.

52. Радзинский, В. Е. Неразвивающаяся беременность / под ред. В.Е. Радзинского - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 176 с.

53. Радзинский, В.Е. Неразвивающаяся беременность. Методические рекомендации МАРС (Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины) / В.Е. Радзинский [и др.]. -М.: Редакция журнала 81аШ8Ргае8еп8, 2015. - 48 с.

54. Радзинский, В.Е. Ранние сроки беременности / В.Е. Радзинский, А.А. Оразмурадов. - М.: Status Praesens, 2009. - 480 с.

55. Раисова, А.Т. Невынашивание беременности у женщин с гиперандрогенией / А.Т. Раисова // Акушерство и гинекология. - 1991. - № 6. - С. 28-31.

56. Ретрохориальная гематома: принципы комплексной терапии / Л. Д. Соловова, О.И. Линева, Ю.А. Артюх [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2012. - Т. 61, № 4. - С. 104-108.

57. Решетняк, Т.М. Антифосфолипидный синдром: диагностика и клинические проявления (лекция) / Т.М. Решетняк // Научно-практическая ревматология. -2014. - Т. 52, № 1. - С. 56-71. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2014-56-71.

58. Роль естественных киллеров (NK-клеток) в репродуктивных потерях / А.О. Агнаева, О.Н. Беспалова, Д.И. Соколов [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2017. - Т. 66, № 3. - С. 143-156. DOI: 10.17816/J0WD663143-156.

59. Самигуллина, А.Э. Невынашивание беременности: частота и тенденции / А.Э. Самигуллина, А. А. Бообокова, А.К. Кушубекова // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2019. - № 1. - С. 87-92.

60. Самигуллина, А.Э. Проблема невынашивания беременности в современном акушерстве (обзор литературы) / А.Э. Самигуллина, А.К. Кушубекова // Известия ВУЗов Кыргызстана. - 2017. - № 7. - С. 71-73.

61. Сельков, С.А. Иммунологические аспекты невынашивания беременности : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / С.А. Сельков. - СПб., 1996. - 42 с.

62. Сидельникова, В.М. Невынашивание беременности: руководство для практикующих врачей / В.М. Сидельникова, Г.Т. Сухих. - М.: МИА-Пресс, 2018.

- 536 с.

63. Сидельникова, В.М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием / В.М. Сидельникова. - М.: Медпресс-информ, 2013. - 228 с.

64. Сидельникова, В.М. Привычная потеря беременности / В.М. Сидельникова.

- M.: Триада-Х, 2005. - 308 с.

65. Синтез и антибактериальная активность азолидов 2-нафталинсульфокислоты / П.П. Пурыгин, И.А. Потапова, З.П. Белоусова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2002. - Т. 36, № 1. - С. 16-17.

66. Скворцова, М.Ю. Профилактика репродуктивных потерь и осложнений гестации у пациенток с невынашиванием беременности / М.Ю. Скворцова, Н.М. Подзолкова // Гинекология. - 2010. - Т. 12, № 1. - С. 40-42.

67. Смирнова, Т.Л. Иммунитет и беременность / Т.Л. Смирнова, Е.В. Портнова, В.Е. Сергеева // Вестник Чувашского университета. - 2009. - № 2. - С. 79-85.

68. Сндоян, А.В. Состояние иммунной системы женщин с хроническим эндометритом (обзор литературы) / А.В. Сндоян // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2016. - № 4. - С. 711-715.

69. Современные возможности диагностики хронического эндометрита / В.Н. Эллиниди, Н.И. Давыдова, Н.М. Калинина [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2003. - Т. 52, № 3. - С. 64-68.

70. Соколов, Д.И. Васкулогенез и ангиогенез в развитии плаценты / Д.И. Соколов // Журнал акушерства и женских болезней. - 2007. - Т. 56, № 3. - С. 129133.

71. Соколов, Д.И. Иммунологические механизмы контроля апоптоза при развитии плаценты / Д.И. Соколов // Медицинская иммунология. - 2008. - Т. 10, № 2-3. - С. 125-138.

72. Сотникова, Н.Ю. Роль децидуальных СБ56+ естественных киллеров в регуляции локального иммунного ответа в ранние сроки беременности / Н.Ю. Сотникова, Д.Н. Воронин, Ю.С. Анциферова // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2011. - № 2-1(35). - С. 68-69.

73. Сравнительная морфология ворсинчатого хориона 5-12 недель беременности при хроническом эндометрите, осложненном привычным невынашиванием, и артифициальных абортах / Л.П. Перетятко, Н.В. Фатеева, Р. А. Кузнецов [и др.] // Таврический медико-биологический вестник. - 2017. - Т. 20. -№ 2-2. - С. 98-103.

74. Стрижаков, А.Н. Физиология и патология плода / А.Н. Стрижаков, А.И. Давыдов, Л. Д. Белоцерковцева, И.В. Игнатко - М.: изд-во Медицина, 2004. - 356 с.

75. Субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови беременных женщин с гестозом / Д.И. Соколов, А.В. Селютин, М.В. Лесничия [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2007. - Т. 56, № 4. - С. 17-23.

76. Сухих, Г.Т. Хронический эндометрит: руководство / Г.Т. Сухих, А.В. Шуршалина - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 64 с.

77. Тетруашвили, Н.К. Использование цитрата магния позволяет осуществлять профилактику преждевременных родов у беременных с высоким риском невынашивания / Н.К. Тетруашвили, О. А. Громова, В.Н. Серов // РМЖ. Мать и дитя. - 2012. - Т. 20. - № 17. - С. 846-851.

78. Тетруашвили, Н.К. Ранние потери беременности (иммунологические аспекты, пути профилактики и терапии) : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Тетруашвили Н.К. - М., 2008. - 48 с.

79. Тирская, Ю.И. Неразвивающаяся беременность на фоне герпетической инфекции: патогенез, диагностика, профилактика : автореферат дис. ... канд. мед. наук / Ю.И. Тирская. - Омск, 2008. - 23 с.

80. Фокина, Т.В. Иммуногистохимическое исследование децидуализации эндометрия и цитотрофобластической инвазии при нормальной и неразвивающейся беременности : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Т.В. Фокина. -М., 2008. - 24 с.

81. Характеристика системных и локальных иммунных реакций при привычном невынашивании беременности / С.Ю. Юрьев, И.С. Попова, Л.Р. Мустафина [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2015. - Т. 60. - № 10. - С. 39-45.

82. Хмельницкий, O.K. Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний / О.К. Хмельницкий - СПб.: Сотис, 1994. - 476 с.

83. Хронический эндометрит: от совершенствования диагностического подхода к оптимизации лечения / Е.Б. Рудакова, А.А. Лузин, О.Н. Богданова [и др.] // Лечащий врач. - 2008. - № 10. - С. 6-10.

84. Чернышов, А.В. Патогенетические механизмы развития антифосфолипидного синдрома / А.В. Чернышов, С.В. Андрейченко, В.В. Талько // 1мунолопя та алерголопя: наука i практика. - 2011. - № 4. - С. 25-30.

85. Чистякова, Г.Н. Иммунологические аспекты взаимоотношений организмов матери и плода при физиологически и патологически протекающей беременности / Г.Н. Чистякова // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2009.

- № 4(27). - С. 59-62.

86. Шаева, Е.В. Влияние витамина d на невынашивание беременности / Е.В. Шаева, А. А. Загорац, Е.П. Тюрина // Дневник науки. - 2019. - № 5(29). - С. 8.

87. Щербаков, А.Ю. Патогенетические особенности невынашивания беременности с исходом в неразвивающуюся беременность / А.Ю. Щербаков, Ч. Шуи, В.Ю. Щербаков // Международный медицинский журнал. - 2008. - № 3. -С. 49-51.

88. Этиологические аспекты репродуктивных потерь / И.И. Иванов, М.В. Черипко, А.А. Могилевская [и др.] // Таврический медико-биологический вестник.

- 2013. - Т. 16, № 2, ч. 2 (62). - С. 181-187.

89. Яроцкий, Н.Е. Этиологические аспекты развития неразвивающейся беременности / Н.Е. Яроцкий, Н.М. Воронкова // Репродуктивное здоровье. Восточная Европа. - 2016. - Т. 6. - № 1(43). - С. 67-74.

90. A multicenter, prospective, blinded, nonselection study evaluating the predictive value of an aneuploid diagnosis using a targeted next-generation sequencing-based preimplantation genetic testing for aneuploidy assay and impact of biopsy / A.W. Tiegs, X. Tao, Y. Zhan [et al.] // Fertil Steril. - 2021. - Vol. 115(3). - P. 627-637. doi: 10.1016/j .fertnstert.2020.07.052.

91. A pilot study on environmental and behavioral factors related to missed abortion / X. Zhang, J. Li, Y. Gu [et al.] // Environ Health Prev Med. - 2011. - Vol. 16(4). - P. 273-278. doi: 10.1007/s12199-010-0196-4.

92. Accumulation of IL-17-positive cells in decidua of inevitable abortion cases / A. Nakashima, M. Ito, T. Shima [et al.] // American journal of reproductive immunology. -2010. - Vol. 64(1). - P. 4-11. doi: 10.1111/j.1600-0897.2010.00812.x.

93. Achiron, R. Heart rate as a predictor of first-trimester spontaneous abortion after ultrasound proven viability / R. Achiron, O. Tadmor, S. Mashiach // Obstet Gynecol. -1991. - Vol. 78. - P. 330-334.

94. Amrane, S. Endocrine causes of recurrent pregnancy loss / S. Amrane, R. McConnell // Semin Perinatol. - 2019. - Vol. 43(2). - P. 80-83. doi:10.1053/j.semperi.2018.12.004.

95. An altered endometrial CD8 tissue resident memory T cell population in recurrent miscarriage / J.H. Southcombe, G. Mounce, K. McGee [et al.] // Sci Rep. - 2017. -23;7:41335. doi: 10.1038/srep41335.

96. Androgen-induced alterations in endometrial proteins crucial in recurrent miscarriages / T.U. Rahman, K. Ullah, M.X. Guo [et al.] // Oncotarget. - 2018. - Vol. 9(37). - P. 24627-24641. doi: 10.18632/oncotarget.24821.

97. Aneuploidy in Early Miscarriage and its Related Factors / C.W. Jia, L. Wang, Y.L. Lan [et al.] // Chin Med J (Engl). - 2015. - Vol. 128(20). - P. 2772-2776. doi: 10.4103/0366-6999.167352.

98. Bashiri, A. Recurrent Pregnancy Loss. 1st ed. / A. Bashiri, A. Harlev, A. Agarwal - Cham: Springer International Publishing, 2016. - 220 p.

99. Bendon, R.W. Herpes simplex virus: fetal and decidual infection / R.W. Bendon, F. Perez, M.B. Ray // Pediatr. Pathol. - 1987. - Vol. 7. - № 1. - P. 63-70. doi: 10.1080/15513818709177115.

100. Benson, C.B. Slow embryonic heart rate in early first trimester: indicator of poor pregnancy outcome / C.B. Benson, P.M. Doubilet // Radiology. - 1994. - Vol. 192. - P. 343-344. doi: 10.1148/radiology.192.2.8029394.

101. Blue, N.R. Genetic abnormalities and pregnancy loss / N.R. Blue, J.M. Page, R.M. Silver / Semin Perinatol. - 2019. - Vol. 43(2). - P. 66-73. doi:10.1053/j.semperi.2018.12.002.

102. Bongso, A. Preimplantation genetics: chromosomes of fragmented human embryos / A. Bongso // Fertility and Sterility. - 1991. - Vol. 56. - № 1. - P. 66-70. doi: 10.1016/s0015-0282(16)54418-5.

103. Boue, J. Retrospective and prospective epidemiological studies of 1500 karyotyped spontaneous human abortions / J. Boue, A. Bou, P. Lazar // Teratology. -1975. - Vol. 12(1). - P. 11-26. doi: 10.1002/tera.1420120103.

104. Brezina, P.R. Classic and cutting-edge strategies for the management of early pregnancy loss / P.R. Brezina, W.H. Kutteh // Obstet Gynecol Clin North Am. - 2014. -Vol. 41(1). - P. 1-18. doi: 10.1016/j.ogc.2013.10.011.

105. Bulletti, C. Reproductive failure due to spontaneous abortion and recurrent miscarriage / C. Bulletti, C. Flamigni, E. Giacomuccii // Human Reproduction Update. - 1996. - Vol. 2. - № 2. - P. 118-136. doi: 10.1093/humupd/2.2.118.

106. Chang-Zhu, P. Pathogenetic factors involved in recurrent pregnancy loss from multiple aspects / P. Chang-Zhu, Ju K. Young, B. Kwang-Hyun / Obstet Gynecol. -2019. - Vol. 62(4). - P. 212-223. doi: 10.5468/ogs.2019.62.4.212.

107. Chronic endometritis in patients with unexplained infertility: Prevalence and effects of antibiotic treatment on spontaneous conception / E. Cicinelli, M. Matteo, G. Trojano [et al.] // Am J Reprod Immunol. - 2018. - Vol. 79(1). doi: 10.1111/aji.12782.

108. Chronic endometritis in women with recurrent pregnancy loss and recurrent implantation failure: prevalence and role of office hysteroscopy and immunohistochemistry in diagnosis / P.E. Bouet, H. El Hachem, E. Monceau [et al.] // Fertil Steril. - 2016. - Vol. 105(1). - P. 106-110. doi:10.1016/j.fertnstert.2015.09.025.

109. Chronic endometritis is a frequent finding in women with recurrent implantation failure after in vitro ferti-lization / E.B. Johnston-MacAnanny, J. Hartnett, L.L. Engmann [et al.] // Fertility and sterility. - 2010. - Vol. 93(2). - P. 437-441. doi: 10.1016/j .fertnstert.2008.12.131.

110. Chronic endometritis: correlation among hysteroscopic, histologic, and bacteriologic findings in a prospective trial with 2190 consecutive office hysteroscopies / E. Cicinelli, D. De Ziegler, R. Nicoletti [et al.] // Fertility and sterility. - 2008. - Vol. 89(3). - P. 677-684. doi: 10.1016/j.fertnstert.2007.03.074.

111. Chronic Endometritis: Old Problem, Novel Insights and Future Challenges / E. Puente, L. Alonso, A.S. Lagana [et al.] // Int J Fertil Steril. - 2020. - Vol. 13(4). - P. 250-256. doi: 10.22074/ijfs.2020.5779.

112. Chronic endometritis: The role of immunohistochemistry in the detection of plasma cells / C.P. Crum, K. Egawa, C.M. Fenoglio [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. -1983. - Vol. 147. - P. 812-815. doi: 10.1016/0002-9378(83)90045-5.

113. Cicinelli E. Chronic Endometritis Due to Common Bacteria Is Prevalent in Women With Recurrent Miscarriage as Confirmed by Improved Pregnancy Outcome After Antibiotic Treatment / E. Cicinelli [et al.] // Reprod. Sci. - 2014. - Vol. 21 (5). -P. 640-647.

114. Clinical features of missed abortion / E. Baszak, R. Sikorski, P. Milart [et al.] // Ginekol. - 2001. - Vol. 72. - № 12. - P. 1069.

115. Comparison of reproductive outcome, including the pattern of loss, between couples with chromosomal abnormalities and those with unexplained repeated miscarriages / H. Flynn, J. Yan, S.H. Saravelos [et al.] // J Obstet Gynaecol Res. - 2014. - Vol. 40(1). - P. 109-116. doi: 10.1111/jog.12133.

116. Comparison of the prevalence of chronic endometritis as determined by means of different diagnostic methods in women with and without reproductive failure / Y. Liu, X. Chen, J. Huang [et al.] // Fertil Steril. - 2018. - Vol. 109. - P. 832-839. Doi: 10.1016/j.fertnstert.2018.01.022.

117. Comprehensive genetic analysis of pregnancy loss by chromosomal microarrays: outcomes, benefits, and challenges / T. Sahoo, N. Dzidic, M.N. Strecker [et al.] // Genet Med. - 2017. - Vol. 19(1). - P. 83-89. doi:10.1038/gim.2016.69.

118. Coulam, C.B. Early (34-56 days from last menstrual period) ultrasonographic measurements in normal pregnancies / C.B. Coulam, S. Britten, D.M. Soenksen // Hum Reprod. - 1996. - Vol. 11. - P. 1771-1774. doi: 10.1093/oxfordjournals.humrep.a019483.

119. Current clinical options for diagnosis and treatment of recurrent spontaneous abortion. Clinical guidelines recommendation committee for diagnosis and treatment of recurrent spontaneous abortion / C.B. Coulam, D.A. Clark, A.E. Beer [et al.] // Am J Reprod Immunol. - 1997. - Vol. 38. - P. 57-74. doi: 10.1111/j.1600-0897.1997.tb00277 .x.

120. Cytogenetic analysis after evaluation of 750 fetal deaths: proposal for diagnostic workup / F.J. Korteweg, K. Bouman, J.J. Erwich [et al.] // Obstet Gynecol. - 2008. -Vol. 111(4). - P. 865-874. doi:10.1097/A0G.0b013e31816a4ee3.

121. Cytogenetic Analysis of 570 Couples with Recurrent Pregnancy Loss: Reporting 11 Years of Experience / R. Alibakhshi, P. Nejati, S. Hamani [et al.] // J Hum Reprod Sci. - 2020. - Vol. 13(3). - P. 216-220. doi:10.4103/jhrs.JHRS_138_19.

122. Cytogenetic analysis of 750 spontaneous abortions with the direct-preparation method of chorionic villi and its implications for studying genetic causes of pregnancy wastage / B. Eiben, I. Bartels, S. Bahr-Porsch [et al.] // Am J Hum Genet. - 1990. - Vol. 47(4). - P. 656-663.

123. Diagnosis of chronic endometritis: How many CD138+ cells/HPF in endometrial stroma affect pregnancy outcome of infertile women? / Li Y., Xu S., Yu S. [et al.] // Am J Reprod Immunol. - 2021. - Vol. 85(5). - e13369. doi: 10.1111/aji.13369.

124. Differential Vaginal Microbiota Profiling in Lactic-Acid-Producing Bacteria between Infertile Women with and without Chronic Endometritis / S.E. Tanaka, Y. Sakuraba, K. Kitaya [et al.] // Diagnostics (Basel). - 2022. - Vol. 12(4):878. doi: 10.3390/diagno stics 12040878.

125. Distinguishing normal from abnormal gestational sac growth in early pregnancy / D.A. Nyberg, L.A. Mack, F.C. Laing [et al.] // J Ultrasound Med. - 1987. - Vol. 6. - P. 23-27. doi: 10.7863/jum.1987.6.1.23.

126. Doubilet, P.M. Editor Diagnostic Criteria for Nonviable Pregnancy Early in the First Trimester For the Society of Radiologists in Ultrasound Multispecialty Panel on Early First Trimester Diagnosis of Miscarriage and Exclusion of a Viable Intrauterina Pregnancy / P.M. Doubilet [et al.] // NEJM. - 2013. - Vol. 369. - P.1443.

127. Embryonic heart rate in early pregnancy / T.I. Stefos, D.E. Lolis, A.J. Sotiriadis [et al.] // J Clin Ultrasound. - 1998. - Vol. 26(1). - P. 33-36. doi:10.1002/(sici)1097-0096(199801)26:1<33::aid-jcu7>3.0.co;2-k.

128. Embryonic heart rates: development in early first trimester and clinical evaluation / N. Tezuka, S. Sato, H. Kanasugi [et al.] // Gynecol Obstet Invest. - 1991. - Vol. 32(4). - P. 210-212. doi: 10.1159/000293033.

129. Embryonic karyotype of abortuses in relation to the number of previous miscarriages / M. Ogasawara, K. Aoki, S. Okada [et al.] // Fertil Steril. - 2000. - Vol. 73(2). - P. 300-304. doi: 10.1016/s0015-0282(99)00495-1.

130. Endometrial microbiota in infertile women with and without chronic endometritis as diagnosed using a quantitative and reference range-based method / Y. Liu, E.Y. Ko, K.K. Wong [et al.] // Fertil Steril. - 2019. - Vol. 112(4). - P. 707-717. doi: 10.1016/j.fertnstert.2019.05.015.

131. Endometritis: new time, new concepts / K. Kitaya, T. Takeuchi, S. Mizuta [et al.] // Fertil Steril. - 2018. - Vol. 110(3). - P. 344-350. doi :10.1016/j .fertnstert.2018.04.012.

132. Evaluating the efficiency of Immunohistochemical Methods in Diagnosis of Endometrial Status in Women with Uterine Infertility / N.A. Arutyunyan, V.M. Zuev, A.I. Ischenko [et al.] // Modern Technologies in Medicine. - 2017. - Vol. 9. - № 1. - P. 103-108.

133. Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss: a committee opinion / Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine // Fertil Steril.

- 2012. - Vol. 98(5). - P. 1103-1111. doi: 10.1016/j.fertnstert.2012.06.048. Epub 2012 Jul 24. PMID: 22835448.

134. Evaluation of peripheral and uterine immune status of chronic endometritis in patients with recurrent reproductive failure / Y. Li, S. Yu, C. Huang [et al.] // Fertil Steril. - 2020. - Vol. 113(1). - P. 187-196. doi:10.1016/j.fertnstert.2019.09.001.

135. Evidence-based guidelines for the investigation and medical treatment of recurrent miscarriage / E. Jauniaux, R. Farquharson, O. Christiansen [et al.] // Human Reproduction. - 2006. - Vol. 21. - № 9. - P.2216-2222. doi: 10.1093/humrep/del150.

136. Exposure to polycyclic aromatic hydrocarbons and missed abortion in early pregnancy in a Chinese population / J. Wu, H. Hou, B. Ritz [et al.] // Sci Total Environ.

- 2010. - Vol. 408(11). - P. 2312-2318. doi:10.1016/j.scitotenv.2010.02.028.

137. Fetal loss following ultrasound diagnosis of a live fetus at 6-10 weeks of gestation / G. Makrydimas, N. Sebire, D. Lolis [et al.] // Ultrasound Obstet Gynecol. -2003. - Vol. 22. - P. 368-372. doi: 10.1002/uog.204.

138. First trimester three-dimensional ultrasound volumetry of the gestational sac / H. Steiner, A.R. Gregg, G. Bogner [et al.] // Arch Gynecol Obstet. - 1994. - Vol. 255(4). -P. 165-170. doi: 10.1007/BF02335080.

139. Fretts, R.C. Etiology and prevention of stillbirth / R.C. Fretts // Am J Obstet Gynecol. - 2005. - Vol. 193(6). - P. 1923-1935. doi:10.1016/j.ajog.2005.03.074. PMID: 16325593.

140. Genetics of early miscarriage / M.M. van den Berg, M.C. van Maarle, M. van Wely [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta. - 2012. - Vol. 1822(12). - P. 19511959. doi: 10.1016/j.bbadis.2012.07.001.

141. Genome-wide maps of recombination and chromosome segregation in human oocytes and embryos show selection for maternal recombination rates / C.S. Ottolini, L.J. Newnham, A. Capalbo [et al.] // Nat Genet. - 2015. - Vol. 47(7). - P. 727-735. doi: 10.1038/ng.3306.

142. Geraedts, J. Chromosomal anomalies and recurrent miscarriage / J. Geraedts // Infertil Reprod Med Clin North Am. - 1996. - Vol. 7. - P. 677-688.

143. Goldenberg, R.L. Stillbirth: a review / R.L. Goldenberg, R. Kirby, J.F. Culhane // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2004. - Vol. 16(2). - P. 79-94. doi: 10.1080/14767050400003801.

144. Groth, J.V. Chronic endometritis and the plasma cell, fact versus fiction / J.V. Groth // Fertil Steril. - 2018. - Vol. 109 (5). - P. 788. doi:10.1016/j.fertnstert.2018.02.116.

145. Hardy, K. 1 (st) trimester miscarriage: four decades of study / K. Hardy, P.J. Hardy // Transl Pediatr. - 2015. - Vol. 4(2). - P. 189-200. doi:10.3978/j.issn.2224-4336.2015.03.05.

146. Hitschmann, F. Die lehre von der endometritis / F. Hitschmann, L. Adler // Z. Geburtsh. - 1907. - Vol. 60. - P. 63-86.

147. Human amniotic epithelial cells inhibit activation and pro-inflammatory cytokines production of naive CD4+ T cells from women with unexplained recurrent spontaneous abortion / H. Motedayyen, A. Rezaei, A.H. Zarnani [et al.] // Reprod Biol. - 2018. - Vol. 18(2). - P. 182-188. doi:10.1016/j.repbio.2018.04.002.

148. Immunohistochemical Evaluation of CD3, CD4, CD8, and CD20 in Decidual and Trophoblastic Tissue Specimens of Patients with Recurrent Pregnancy Loss / D. Kavvadas, S. Karachrysafi, P. Anastasiadou [et al.] // Clin Pract. - 2022. - Vol. 12(2). -P. 177-193. doi:10.3390/clinpract12020022.

149. Immunological function of vitamin D during human pregnancy / J.L. Ji, K.P. Muyayalo, Y.H. Zhang [et al.] // Am J Reprod Immunol. - 2017. - Vol. 78(2). doi: 10.1111/aji.12716.

150. Impact of oral antibiotic treatment for chronic endometritis on pregnancy outcomes in the following frozen-thawed embryo transfer cycles of infertile women: a cohort study of 640 embryo transfer cycles / Y. Xiong, Q. Chen, C. Chen [et al.] // Fertil Steril. - 2021. - Vol. 116(2). - P. 413-421. doi:10.1016/j.fertnstert.2021.03.036.

151. Impaired inflammatory state of the endometrium: a multifaceted approach to endometrial inflammation. Current insights and future directions / A. Drizi, D. Djokovic, A.S. Lagana [et al.] // Prz Menopauzalny. - 2020. - Vol. 19(2). - Vol. 90100. doi: 10.5114/pm.2020.97863.

152. Jasper, M.J. Reduced expression of IL-6 and IL-1alpha mRNAs in secretory phase endometrium of women with recurrent miscarriage / M.J. Jasper, K.P. Tremellen, S.A. Robertson // J. Reprod. Immunol. - 2007. - Vol. 73. - № 1. - P. 74-84. doi: 10.1016/j.jri.2006.06.003.

153. Jauniaux, E. Comparison of ultrasonographic and Doppler mapping of the intervillous circulation in normal and abnormal early pregnancies / E. Jauniaux, N. Greenwold, J. Hempstock [et al] // Fertil Steril. - 2003. - Vol. 79. - P. 100-106. doi: 10.1016/s0015-0282(02)04568-5.

154. Jauniaux, E. The role of ultrasound imaging in diagnosing and investigating early pregnancy failure / E. Jauniaux, J. Johns, G.J. Burton // Ultrasound Obstet Gynecol. -2005. - Vol. 25. - P. 613-624. doi: 10.1002/uog.1892.

155. Karyotype versus microarray testing for genetic abnormalities after stillbirth / U.M. Reddy, G.P. Page, G.R. Saade [et al.] // N Engl J Med. - 2012. - Vol. 367(23). -P. 2185-2193. doi: 10.1056/NEJMoa1201569.

156. Kasak, L. Genetics and Genomics of Recurrent Pregnancy Loss / L. Kasak, K. Rull, M. Laan // Human Reproductive and Prenatal Genetics. - 2019. - Vol. 93(2). - P. 463-494. doi: 10.1016/j.fertnstert.2008.12.131.

157. Kaser, D. The Status of Genetic Screening in Recurrent Pregnancy Loss / D. Kaser // Obstet Gynecol Clin North Am. - 2018. - Vol. 45(1). - P. 143-154. doi: 10.1016/j.ogc.2017.10.007.

158. Koi, H. The mechanisms of placental viral infection / H. Koi, J. Zhang, S. Parry // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 2001. - Vol. 943. - P. 148-156. doi: 10.1111/j.1749-6632.2001 .tb03798.x.

159. Krieg, S. Immune function and recurrent pregnancy loss / S. Krieg, L. Westphal // Semin Reprod Med. - 2015. - Vol. 33. - P. 305-312. doi: 10.1055/s-0035-1554917.

160. Laboda, L.A. First trimester bradycardia. A sign of impeding fetal loss / L.A. Laboda, J.A. Estroff, B.R. Benacerraf // J Ultrasound Med. - 1989. - Vol. 8. - P. 561563. doi: 10.7863/jum.1989.8.10.561.

161. Lymphocyte characterization of decidua basalis spiral arteries with acute atherosis in preeclamptic and normotensive pregnancies / G.M. Johnsen, G.L. Storvold, P.H. Alnaes-Katjavivi [et al.] // J Reprod Immunol. - 2019. - Vol. 132. - P. 42-48. doi: 10.1016/j.jri.2019.03.003.

162. miRNA Regulation of Immune Tolerance in Early Pregnancy / J.E. Schjenken, B. Zhang, H.Y. Chan [et al.] // Am J Reprod Immunol. - 2016. - Vol. 75(3). - P. 272-280. doi: 10.1111/aji.12490.

163. Munne, S. Embryo morphology, developmental rates, and maternal age are correlated with chromosome abnormalities / S. Munne, M. Alikani, G. Tomkin // Fertility and Sterility. - 1995. - Vol. 64(2). - P. 382-391.

164. Parental karyotype and subsequent live births in recurrent miscarriage / H. Carp, B. Feldman, G. Oelsner [et al.] // Fertil. Steril. - 2004. - Vol. 81. - P. 1296-1301. doi: 10.1016/j.fertnstert.2003.09.059.

165. Pei, C.Z. Pathogenetic factors involved in recurrent pregnancy loss from multiple aspects / C.Z. Pei, Y.J. Kim, K.H. Baek // Obstet Gynecol Sci. - 2019. - Vol. 62(4). - P. 212-223. doi: 10.5468/ogs.2019.62.4.212.

166. Peripheral blood T-and B-cell immunophenotypic abnormalities in selected women with unex-plained recurrent miscarriage / J. Carbone, E. Sarmiento, A. Gallego [et al.] // Journal of reproductive immunology. - 2016. - Vol. 113. - P. 50-53. doi: 10.1016/j.jri.2015.11.003.

167. Plasma TNF-o levels are higher in early pregnancy in patients with secondary compared with primary recurrent miscarriage / Z.M. Piosik, Y. Goegebeur, L. Klitkou [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. - 2013. - Vol. 70(5). - P. 347-358. doi: 10.1111/aji.12135.

168. Popescu, F. Recurrent pregnancy loss evaluation combined with 24-chromosome microarray of miscarriage tissue provides a probable or definite cause of pregnancy loss in over 90% of patients / F. Popescu, C.R. Jaslow, W.H. Kutteh // Hum Reprod. - 2018. - Vol. 33(4). - P. 579-587. doi: 10.1093/humrep/dey021.

169. Prediction of early pregnancy viability in the absence of an ultrasonically detectable embryo / J. Elson, R. Salim, A. Tailor [et al.] // Ultrasound Obstet Gynecol. -2003. - Vol. 21. - P. 57-61. doi: 10.1002/uog.1.

170. Preimplantation genetic screening (PGS) in infertile female age > or = 35 years by fl uorescence in situ hybridization of chromosome 13, 18, 21, X and Y / C. Chiamchanya, P. Visutakul, N. Gumnarai [et al.] // Journal of the Medical Association of Thailand. - 2008. - Vol. 91. - № 11. - P. 1644-1650.

171. Prevalence and confounders of chronic endometritis in premenopausal women with abnormal bleeding or reproductive failure / D. Song, X. Feng, Q. Zhang [et al.] // Reprod Biomed Online. - 2018. - Vol. 36(1). - P. 78-83. doi: 10.1016/j.rbmo.2017.09.008.

172. Production of interleukin-10 by granulocyte colony-stimulating factor-mobilized blood products: a mechanism for monocyte-mediated suppression of T-cell proliferation / M. Mielcarek, L. Graf, G. Johnson [et al.] // Blood. - 1998. - Vol. 92. - P. 215-222.

173. Puscheck E.E., Scott Lucidi R. FACOG Early Pregnancy Loss. Practice Essentials. Updated: September 29, 2014.

174. Recurrent fetal aneuploidy and recurrent miscarriage / A.E. Sullivan, R.M. Silver, D.Y. LaCoursiere [et al.] // Obstet Gynecol. - 2004. - Vol. 104(4). - P. 784-788. doi: 10.1097/01.AOG.0000137832.86727.e2.

175. Recurrent spontaneous abortion related to balanced translocation of chromosomes: two case reports / X. Wan, L. Li, Z. Liu [et al.] // J Med Case Rep. -2021. - Vol. 15(1):270. doi: 10.1186/s13256-021-02848-9.

176. Reflex fluorescent in situ hybridization testing for unsuccessful product of conception cultures: a retrospective analysis of 5555 samples attempted by conventional cytogenetics and fluorescent in situ hybridization / B.M. Shearer, E.C. Thorland, A.W. Carlson [et al.] // Genet Med. - 2011. - Vol. 13(6). - P. 545-552. doi: 10.1097/GIM.0b013e31820c685b.

177. Regan, L. The investigation and treatment of couples with recurrent first-trimester and second-trimester miscarriage / L. Regan, M. Backos, R. Rai. - RCOG (Green-top Guideline No. 17) // London (UK): RCOG. - 2011. - 18 p.

178. Relationship of initial chorionic sac diameter and abortion and abortus karyotype based on new growth curves for the 16th to 49th post-ovulation day / R.P. Dickey, R. Gasser, T.T. Olar [et al] // Hum Reprod. - 1994. - Vol. 9. - P. 559-565. doi: 10.1093/ oxfordj ournals .humrep .a138544.

179. Reljic, M. The significance of crown-rump length measurement for predicting adverse pregnancy outcome of threatened abortion / M. Reljic // Ultrasound Obstet Gynecol. - 2004. - Vol. 17. - P. 510-512. doi:10.1046/j.1469-0705.2001.00370.x.

180. Reproductive outcome after chromosome analysis in couples with two or more miscarriages: index [corrected]-control study / M.T. Franssen, J.C. Korevaar, F. van der Veen [et al.] // BMJ. - 2006. - V. 332. - P. 759-763. doi: 10.1136/bmj.38735.459144.2F.

181. Scriven P.N. Squaring the circle of recurrent pregnancy loss (RPL) / P.N. Scriven // J Assist Reprod Genet. - 2020. - Vol. 37(5). - P. 1067-1068. doi: 10.1007/s10815-020-01780-z.

182. Sierra, S. Genetics of recurrent pregnancy loss / S. Sierra, M. Stephenson // Semin Reprod Med. - 2006. - Vol. 24(1). - P. 17-24. doi: 10.1055/s-2006-931797.

183. Significant elevation of a T h2 cytokine, interleukin-10, in pelvic inflammatory disease / K.S. Chen, P.H. Wang, S.F. Yang [et al.] // Clin Chem Lab Med. - 2008. -Vol. 46, № 11. - P. 1609-1616.

184. Sonography of pregnancies with first trimester bleeding and a small intrauterine gestational sac without a demonstrable embryo / P. Falco, S. Zagonari, S. Gabrielli [et al.] // Ultrasound Obstet Gynecol. - 2003. - Vol. 21. - P. 62-65. doi: 10.1002/uog.2.

185. Stephenson, M.D. Cytogenetic analysis of miscarriages from couples with recurrent miscarriage: a case-control study / M.D. Stephenson, K.A. Awartani, W.P. Robinson // Hum Reprod. - 2002. - Vol. 17(2). - P. 446-451. doi: 10.1093/humrep/17.2.446.

186. T cell Subsets in Peripheral Blood of Women with Recurrent Implantation Failure / M. Ghaebi, S. Abdolmohammadi-Vahid, M. Ahmadi [et al.] // J Reprod Immunol. -2019. - Vol. 131. - P. 21-29. doi:10.1016/j.jri.2018.11.002.

187. Th1/Th2/Th17 and regulatory T-cell paradigm in pregnancy / S. Saito, A. Nakashima, T. Shima [et al.] // Am J Reprod Immunol. - 2010. - Vol. 63(6). - P. 601610. doi: 10.1111/j.1600-0897.2010.00852.x.

188. The diagnosis of chronic endometritis in infertile asymptomatic women: a comparative study of histology, microbial cultures, hysteroscopy, and molecular microbiology / I. Moreno, E. Cicinelli, I. Garcia-Grau [et al.] // Am J Obstet Gynecol. -2018. - Vol. 218(6). - P. 602.e16. doi:10.1016/j.ajog.2018.02.012.

189. The role of endometrial staining for CD138 as a marker of chronic endometritis in predicting live birth / N.S. Herlihy, A.M. Klimczak, S. Titus [et al.] // J Assist Reprod Genet. - 2022. - Vol. 39(2). - P. 473-479. doi:10.1007/s10815-021-02374-z.

190. Three-dimensional measurement of gestational and yolk sac volumes as predictors of pregnancy outcome in the first trimester / A. Babinszki, T. Nyari, S. Jordan [et al.] // Am J Perinatol. - 2001. - Vol. 18(4). - P. 203-211. doi: 10.1055/s-2001-15499.

191. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis / E. Rey, S. R Kahn, M. David [et all.] // Lancet. - 2003. - Vol. 361(9361). - P. 901-908. doi:10.1016/S0140-6736(03)12771-7.

192. Tim-3 signaling in peripheral nk cells promotes maternal-fetal immune tolerance and alleviates pregnancy loss / Y. Li, J. Zhang, D. Zhang [et al.] // Sci Signal. - 2017. -Vol. 10(498). - P. 4323. doi: 10.1126/scisignal.aah4323.

193. Trowsdale, J. Mother's little helpers: mechanisms of maternal-fetal tolerance / J. Trowsdale, A.G. Betz // Nat Immunol. - 2006. - Vol. 7(3). - P. 241-246. doi: 10.1038/ni1317.

194. Understanding the complexity of the immune system during pregnancy / K. Racicot, J.Y. Kwon, P. Aldo [et al.] // American Journal of Reproductive Immunology. - 2014. - Vol. 72 (2). - P. 107-116. doi: 10.1111/aji.12289.

195. Vitamin D deficiency and pregnancy: From preconception to birth / S. Lewis, R.M. Lucas, J. Halliday [et al.] // Molecular Nutr Food Res. - 2010. - Vol. 54(8). - P. 1092-1102. doi: 10.1002/mnfr.201000044.

196. Wan, Y.Y. Regulatory T-cell functions are subverted and converted owing to attenuated Foxp3 expression / Y.Y. Wan, R.A. Flavell // Nature. - 2007. - Vol. 445(7129). - P. 766-770. doi: 10.1038/nature05479.

197. Yapar, E.G. First trimester fetal heart rate measurements by transvaginal ultrasound combined with pulsed Doppler: an evaluation of 1331 cases / E.G. Yapar, E. Ekici, O. Gökmen // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 1995. - Vol. 60(2). - P. 133137. doi: 10.1016/0028-2243(95)02091-6.

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

1. № истории болезни:

2. Год:

3. Возраст пациентки:

4. Жалобы на момент поступления:

0) Нет

1) Есть

5. Наличие кровянистых выделений на момент постановки диагноза:

0) Нет

1) Есть

6. Характер кровянистых выделений на момент постановки диагноза:

0) Кровянистых выделений не было

1) Скудные

2) Умеренные

3) Обильные

7. Срок беременности по КТР на момент постановки диагноза:

8. Срок беременности по гестации на момент постановки диагноза:

9. Длительность нахождения нежизнеспособного плодного яйца с полости матки, недель:

10. Сезонность возникновения данной замершей беременности:

0) Лето

1) Осень

2) Зима

3) Весна

11. Наличие хромосомной аномалии хориона:

0) Нет (нормальный кариотип)

1) Есть

12. Тип хромосомной аномалии хориона:

0) Нормальный кариотип

1) Триплоидия

2) Тетраплоидия

3) Моносомия Х-хромосомы

4) Трисомия по 9 хромосоме

5) Трисомия по 13 хромосоме

6) Трисомия по 14 хромосоме

7) Трисомия по 15 хромосоме

8) Трисомия по 16 хромосоме

9) Трисомия по 18 хромосоме

10) Трисомия по 19 хромосоме

11) Трисомия по 20 хромосоме

12) Трисомия по 21 хромосоме

13) Трисомия по 22 хромосоме

14) Смешанные трисомии

15) Мозаицизм

16) Трисомия по 12 хромосоме

17) Трисомия по 11 хромосоме

18) Трисомия по 6 хромосоме

19) Трисомия по 5 хромосоме

20) Трисомия по 4 хромосоме

21) Трисомия по 3 хромосоме

13. УЗИ-признаки настоящей неразвивающейся беременности:

0) Анэмбриония

1) Отсутствие сердцебиения эмбриона / плода, соответствие размеров эмбриона / плода сроку гестации

2) Отсутствие сердцебиения эмбриона / плода, несоответствие размеров эмбриона / плода сроку гестации

14. Наличие ретрохориальной гематомы по данным УЗИ:

0) Нет

1) Есть

15. Данная беременность первая:

0) Нет

1) Да

16. Количество беременностей в анамнезе:

17. Время, прошедшее между предыдущей беременностью и настоящей:

0) Настоящая беременность первая

1) Менее 2 месяцев

2) 3-6 месяцев

3) 7-12 месяцев

4) Более 1 года

18. Наличие потерь беременности в анамнезе:

0) Нет

1) Есть

19. Количество абортов в анамнезе:

20. Метод прерывания беременности при аборте:

0) Абортов в анамнезе не было

1) Медикаментозный аборт

2) Вакуумная аспирация

3) Выскабливание полости матки

21. Количество родов в анамнезе:

22. Срок родов:

0) Родов не было

1) Срочные роды

2) Преждевременные роды

23. Метод родоразрешения:

0) Родов не было

1) Через естественные родовые пути

2) Кесарево сечение

24. Осложнения во время родов:

0) Родов не было

1) Осложнений не было

2) Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты

3) Кровотечение

4) Слабость родовой деятельности

5) Гипоксия плода

6) Плотное прикрепление плаценты

7) ПИОВ

8) Хорионамнионит

25. Осложнения послеродового периода:

0) Родов не было

1) Осложнений не было

2) Послеродовый эндометрит

3) Субъинволюция матки с выскабливанием полости матки

26. Осложнения предыдущей беременности, закончившейся родами:

0) Беременностей не было

1) Осложнений не было

2) Гестоз

3) Гестационный сахарный диабет

4) ИЦН

5) Антенатальная гибель плода

6) Пиелонефрит беременных

27. Внематочная беременность в анамнезе:

0) Нет

1) Есть

28. Пузырный занос в анамнезе:

0) Нет

1) Есть

29. Количество самопроизвольных выкидышей в анамнезе:

30. Количество несостоявшихся выкидышей в анамнезе:

31. Антенатальная/интранатальная гибель плода в анамнезе:

0) Нет

1) Да

32. Прерывание беременности по медицинским показаниям на сроке более 12 недель в анамнезе:

0) Нет

1) Да

33. Внутриматочные вмешательства по поводу прерывания беременности:

0) Нет

1) Да

2) 2 и более вмешательства

34. Осложнения после выскабливания полости матки по поводу аборта или выкидыша:

0) Выскабливаний не было

1) Осложнений не было

2) Кровотечение

3) Остатки плодного яйца / гематометра с последующим выскабливанием полости матки

4) Эндометрит

5) Сальпингоофорит

6) Перфорация

7) Нарушения менструального цикла

35. Привычное невынашивание беременности в анамнезе - 2 и более потери беременности до 22 недель:

0) Нет

1) Есть

36. Проводилось ли обследование по поводу привычного невынашивания беременности:

0) Нет, т.к. невынашивания нет

1) Нет, не проводилось

2) Да

37. Были ли случаи неразвивающейся беременности с хромосомной аномалией хориона в анамнезе:

0) Нет

1) Есть

38. Случаи рождения детей с врожденными пороками развития:

0) Нет

1) Есть

39. Случаи рождения детей с врожденными пороками развития у родственников первой линии:

0) Нет

1) Есть

40. Наличие у женщины врожденных пороков развития:

0) Нет

1) Есть

41. Наличие у партнера врожденных пороков развития:

0) Нет

1) Есть

42. Проводилось ли обследование на наличие наследственных тромбофилий:

0) Нет

1) Да

43. Если проводилось, то были ли выявлены наследственные тромбофилии:

0) Обследование не проводилось

1) Нет

2) Да (указать какие)

44. Проводилось ли лечение выявленных наследственных тромбофилий:

0) Нет, т.к. тромбофилиии не выявлялись, или обследование не проводилось

1) Нет, не проводилось

2) Да

45. Первичное бесплодие в анамнезе:

0) Нет

1) Есть

46. Вторичное бесплодие в анамнезе:

0) Нет

1) Есть

47. Проводилось ли обследование по поводу первичного/вторичного бесплодия в анамнезе:

0) Бесплодия в анамнезе нет

1) Нет

2) Да

48. Проводилась ли гистеросальпингография в процессе выявления причин бесплодия:

0) Бесплодия в анамнезе нет

1) Нет

2) Да

49. Проводилась ли диагностическая лапароскопия в процессе выявления причин бесплодия:

0) Бесплодия в анамнезе нет

1) Нет

2) Да

50. Что выявлено во время лапароскопии:

0) Лапароскопия не проводилась

1) Патологии не выявлено

2) Непроходимость маточных труб

3) Гидросальпинкс

4) Киста яичника

5) Параовариальная киста

6) Спаечный процесс органов малого таза

7) Миома матки

8) Эндометриоидные гетеротопии

51. Объем хирургического вмешательства во время лапароскопии: