Клинико-лабораторные и патоморфологические особенности неразвивающейся беременности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Хоперская Ольга Викторовна

• Хоперская Ольга Викторовна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Хоперская Ольга Викторовна

ВВЕДЕНИЕ..............................................................................4

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ...................................................12

1.1. Общая характеристика неразвивающейся беременности..............12

1.2. Основные причины возникновения неразвивающейся беременности...................................................................15

1.3. Влияние образа жизни, наличия соматических заболеваний, условий труда на формирование неразвивающейся беременности....................................................................24

1.4. Роль мелатонина и витамина Э в гестационном процессе и профилактике осложнений беременности.......................................28

1.5. Патоморфологическая основа неразвивающейся беременности, роль макрофагов и тучных клеток ..........................................35

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.................42

2.1. Общая характеристика пациенток.........................................42

2.2. Общеклинические методы исследования.................................45

2.3. Патоморфологические и иммуногистохимические исследования образцов децидуальной ткани ...............................................47

2.4. Определение мелатонина в моче и витамина Э в плазме крови......51

2.5. Статистические методы обработки результатов..............................53

Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДУЕМЫХ ГРУПП И РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.. .54

3.1. Результаты клинико-анамнестического обследования..................54

3.2. Роль образа жизни и социальных факторов в развитии изучаемого заболевания.............................................................65

3.3. Уровни витамина Э в плазме крови и мелатонина в моче при неразвивающейся беременности................. 72

3.4. Патоморфологическое и иммуногистохимическое исследование

децидуальной ткани при неразвивающейся беременности...................75

3.5. Подходы к профилактическим, лечебным мероприятиям и методы

контроля их эффективности.......................................................92

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ............95

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.....................................................................111

ВЫВОДЫ.............................................................................113

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ......................................115

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ......................................................119

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ........................................................120

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторные и патоморфологические особенности неразвивающейся беременности»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Проблема невынашивания беременности и, в частности, неразвивающейся беременности была и остается актуальной в сфере акушерства и гинекологии, поскольку касается жизни не только отдельного человека, но и политики, экономики страны.

По данным Росстата, в 2017 году уровень рождаемости в России снизился на 10,7%, что является самым низким показателем за последние 10 лет. Демографический прогноз на ближайшее время носит неблагоприятный характер. Дело в сокращении численности женщин репродуктивного возраста в связи с падением рождаемости в 1,6 раз в 1990 - х годах [45].

Частота преждевременного прерывания беременности составляет 20 % и, несмотря на большую лечебно-профилактическую работу медицинских учреждений, не снижается [11, 68]. При диагностике факта зачатия по уровню Р-хорионического гонадотропина человека ф-ХГЧ), было установлено, что прерывается 60% всех беременностей. От 45 до 88,6% всех случаев невынашивания приходится на неразвивающуюся беременность [40, 78].

Перенесенная неразвивающаяся беременность является предиктором преждевременных родов и неблагоприятных перинатальных исходов, а в 27,4% случаев становится причиной привычного невынашивания [12, 28, 40, 41, 67].

Актуальность исследований неразвивающейся беременности в первом триместре обусловлена тем, что наибольший процент (75 - 85%) беременностей останавливается в развитии до 12 недель [77]. Именно в этот период происходит эмбриогенез, имплантация, формирование хориона и плаценты, что делает эмбрион наиболее чувствительным к повреждающим факторам.

Несостоявшийся аборт - вариант невынашивания беременности (наряду с самопроизвольным выкидышем), представляющий собой патологический симптомокомплекс, включающий гибель эмбриона на ранних сроках, патологическую инертность миометрия и нарушения в системе гемостаза [54, 55]. Частота неразвивающейся беременности составляет 10 - 20% от всех случаев зачатия [60, 79].

Этиология и патогенез неразвивающейся беременности до конца не изучены, что существенно ограничивает разработку достоверных прогностических методов обследования и эффективных мер профилактики. Невзирая на высокий уровень развития фармакологии, совершенствование методов диагностики, разработку новых схем профилактики, добиться снижения репродуктивных потерь не удается [13].

В последние годы обсуждается роль мелатонина и витамина Э в поддержании физиологической гестации, что делает целесообразным оценку их концентраций у пациенток с неразвивающейся беременностью, особенно в нашей стране, являющейся эндемичной по гиповитаминозу Э [56, 72, 102, 140, 143, 144, 155]. Патоморфологическое исследование продуктов зачатия, к сожалению, не всегда позволяет точно определить причину нереализовавшейся беременности, что диктует необходимость поиска новых подходов, позволяющих расширить представления о механизмах формирования заболевания. Работы, посвящённые изучению децидуальной ткани на молекулярно-клеточном уровне, единичны и проведены, в основном, на животных или на материале, собранном после самопроизвольных выкидышей. Описаны данные, подтверждающие участие макрофагов и тучных клеток в механизмах формирования и поддержания физиологической беременности. Установлено, что преобладание в децидуальной ткани макрофагов с иммунофенотипом М1 и патологическое увеличение количества и активности тучных клеток ассоциированы с неблагоприятными исходами беременности [46, 123, 131]. Учитывая факт того, что и макрофаги и тучные клетки имеют рецепторы к витамину Э и к мелатонину [37, 147, 174], можно выдвинуть гипотезу об их взаимосвязанном участии в патогенезе

неразвивающейся беременности и разработать обоснованные подходы к реабилитации и предгравидарной подготовке с у четом полученных данных.

Дифференцированный подход к обследованию и ведению пациенток с неразвивающейся беременностью, их адекватная реабилитация с учётом патоморфологических и иммуногистохимических аспектов является актуальным направлением в современном акушерстве. Необходимо дальнейшее изучение патофизиологических и патоморфологических аспектов неразвивающейся беременности, поиск ранних специфичных предикторов и разработка превентивных мероприятий в программах подготовки к последующей беременности (от коррекции образа жизни до специфической терапии) с целью снижения риска для репродуктивного здоровья. Проблема неразвивающейся беременности требует дальнейшего изучения, и ее решение является одной из приоритетных задач.

Цель исследования: разработать персонализированный подход к реабилитации и предгравидарной подготовке при неразвивающейся беременности на основании изученных клинико-лабораторных и патоморфологических особенностей.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-лабораторную характеристику пациенток с неразвивающейся беременностью, выявить особенности, способствующие ее формированию.

2. Определить частоту и степень выраженности дефицита и недостаточности витамина Э и уровень мелатонина в обследованных группах, выявить их связь с риском развития неразвивающейся беременности.

3. Оценить содержание соединительной ткани, количественный и качественный состав макрофагов и тучных клеток в децидуальной ткани с использованием методики двойного иммуномаркирования при неразвивающейся беременности, установить их роль в патогенезе.

4. Установить зависимость изменений популяционного состава макрофагов и тучных клеток от концентрации 25(ОН)Э и мелатонина.

5. Разработать подходы к лечебным мероприятиям и методы контроля их эффективности для реабилитации и предгравидарной подготовки пациенток с неразвивающейся беременностью.

Научная новизна исследования

В результате проведенной работы получены новые данные о патогенезе неразвивающейся беременности.

Проведена оценка количества и соотношения про- и противовоспалительных иммунофенотипов децидуальных макрофагов и триптаза-и химаза-позитивных тучных клеток при неразвивающейся беременности на фоне наличия и отсутствия децидуита.

Впервые применена методика множественного иммуномаркирования децидуальных макрофагов, позволяющая определить вектор их поляризации, и тучных клеток, с целью изучения их протеазного профиля.

Показана роль иммунокомпетентных клеток в генезе развития заболевания. Установлено, что увеличение количества химаза-позитивных тучных клеток и М1-макрофагов в децидуальной ткани сопровождается выраженным фиброзом.

Определены уровни мелатонина мочи и витамина Э плазмы крови пациенток с неразвивающейся беременностью, установлена высокая распространенность гиповитаминоза Э.

Выявлено, что при дефиците витамина Э, в децидуальной ткани преобладают М1 -макрофаги и возрастает количество тучных клеток со сдвигом протеазного профиля в сторону экспрессии химазы.

Теоретическая и практическая значимость

Установлены клинико-лабораторные особенности преморбидного фона, способствующие формированию неразвивающейся беременности, что позволяет своевременно выявить группу риска возникновения данного осложнения. Определена роль дефицита витамина Э как независимого фактора риска возникновения неразвивающейся беременности, патогенетически обосновано применение препаратов витамина Э на этапах реабилитационной терапии и предгравидарной подготовки.

Расширены представления о механизмах формирования заболевания на молекулярно-клеточном уровне. Определены наиболее значимые морфо-функциональные изменения в децидуальной ткани при неразвивающейся беременности. Получены сведения о количественных и качественных изменениях макрофагов и тучных клеток, происходящих при формировании патологического процесса на фоне воспаления и при его отсутствии. Предложены новые подходы к реабилитационной терапии и предгравидарной подготовке пациенток, перенесших неразвивающуюся беременность.

Методология и методы диссертационного исследования

С целью изучения клинико-патогенетических особенностей течения неразвивающейся беременности были сформированы следующие группы пациенток:

I группа (основная) - 76 беременных женщин с установленным диагнозом неразвивающейся беременности.

II группа (группа контроля) - 40 женщин с физиологически протекающей беременностью, обратившихся в стационар для прерывания беременности.

В основной группе в зависимости от результатов морфологического исследования образцов децидуальной ткани было выделено две подгруппы:

!а - подгруппа - 46 женщин (60,53%) с неразвивающейся беременностью и явлениями децидуита (наличие в гистологическом материале воспалительных инфильтратов, присутствие плазматических клеток, склерозирование спиральных артерий, фиброз стромы);

!б - подгруппа - 30 женщин (39,47%) с неразвивающейся беременностью без сопутствующих признаков децидуита (отсутствие в исследованном гистологическом материале плазматических клеток, воспалительных инфильтратов).

Критерии включения в основную группу исследования: согласие женщины на проведение исследования, подтвержденный двукратно по данным ультразвуковой диагностики факт отсутствия сердцебиения эмбриона/плода, срок неразвивающейся беременности от 5 до 12 недель, время нахождения погибшего

эмбриона/плода в полости матки не более 7 дней (по данным УЗИ), отсутствие тяжелой соматической патологии.

Критерии исключения из групп: отсутствие согласия на проведение исследования, прогрессирующая беременность по данным второго ультразвукового исследования (УЗИ), срок беременности менее 5 и свыше 12 недель, существование погибшего эмбриона/плода в полости матки свыше 7 дней, ВРТ, тяжелая соматическая патология.

Средний срок беременности в основной группе составил 6,93 недель, в группе контроля - 7,83 недель.

Всем женщинам, обратившимся в стационар за медицинской помощью, был произведен в полном объеме стандарт обследования и оказания помощи с учетом нозологии (согласно приказу №572 н). Каждая пациентка заполняла информированное согласие на проведение дополнительного обследования в научных целях. Проводилось анкетирование согласно специально разработанным для научного исследования опросникам, включающим шкалы Хека и Хесса, Ч.Д. Спилберга и Ю.Л. Ханина, В.Е. Радзинского и тест Г. Шмишека и К. Леонгарда. Дополнительно осуществлен забор биологических жидкостей (кровь, моча) и гистологического материала.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Распространенность дефицита витамина Э среди женщин обследованных групп составляет 56,89%, а недостаточности - 38,16%, что объясняется климато-географическими условиями, особенностями питания, низким уровнем предгравидарной подготовки.

2. При уровне 25(ОН)Э ниже 10 нг/мл, вероятность развития неразвивающейся беременности составляет 82,60%, а при концентрации от 10 до 20 нг/мл - 41,30%.

3. Морфологическая картина децидуальной ткани при неразвивающейся беременности характеризуется увеличением количества макрофагов (в 1,36 раз) и

тучных клеток (в 4,3 раз) с тенденцией к преобладанию М1-макрофагов и возрастанию удельного веса химаза-позитивных тучных клеток.

4. При дефиците витамина D в децидуальной ткани пациенток с неразвивающейся беременностью преобладают макрофаги с иммунофенотипом М1, возрастает количество тучных клеток с увеличением удельного веса химаза-позитивных, а, следовательно, происходит запуск и поддержание провоспалительного цитокинового каскада и активация фиброгенеза.

5. Патогенетически обосновано применение препаратов витамина D с целью терапевтического репрограммирования макрофагального ответа во время беременности, на этапах реабилитационной терапии и предгравидарной подготовки при неразвивающейся беременности.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автором лично было проведено комплексное обследование и ведение 116 пациенток с неразвивающейся и физиологической беременностью, сбор биоматериала для гистологических и иммуногистохимических исследований. Выполнен анализ анамнеза, клинических наблюдений, данных инструментальных, лабораторных, иммуногистохимических методов

исследования и патоморфологических заключений. Проведено обобщение результатов исследования, анализ и интерпретация результатов, формулировка выводов и практических рекомендаций.

Степень достоверности и апробация работы

Статистическая обработка массива данных была проведена на персональном компьютере Core i5 с использованием пакета стандартных статистических программ. Проверка значимости различий была произведена с использованием критериев Стьюдента и Фишера. При p<0,05 различия распределений считались достоверными.

Обсуждение диссертации состоялось на межкафедральном заседании кафедр акушерства и гинекологии №1, акушерства и гинекологии №2 и акушерства и гинекологии ИДПО ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России 25.12.17.

Основные положения диссертационной работы были представлены и доложены на региональной образовательной конференции РОАГ «Охрана репродуктивного здоровья женщины» (Воронеж, 2017), III международной научной конференции «Постгеномные технологии в медицине: от теории к практике» (Воронеж, 2017), межрегиональной научно-практической конференции «Инновации в акушерстве и гинекологии с позиций доказательной медицины (Воронеж, 2017) и на IV Международной научной конференции «Постгеномные технологии: от теории к практике» (Воронеж, 2018).

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры хирургии, акушерства и гинекологии ИДПО ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России и практическую деятельность гинекологического отделения БУЗ ВО «ВГКБ№3».

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 работ, 4 из которых в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, получено удостоверение на секрет производства (ноу-хау).

Объем и структура диссертации

Диссертация написана на русском языке, изложена на 138 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка условных сокращений и списка использованной литературы. Текст работы иллюстрирован 21 таблицей и 24 рисунками. Библиография включает 189 литературных источника, в том числе 72 - на русском и 117 - на английском языках.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Общая характеристика неразвивающейся беременности

Неразвивающаяся беременность (НБ) («замершая» беременность, несостоявшийся выкидыш) представляет собой один из вариантов невынашивания [2, 3]. Частота данной патологии в структуре репродуктивных потерь варьирует в пределах 24,5 - 28,6% [41], а среди случаев выкидышей первого триместра составляет 45 - 88,6% [39, 40].

Каждая пятая из диагностированных желанных беременностей заканчивается неблагополучно [11]. Помимо НБ в структуре невынашивания выделяют полный и неполный самопроизвольный выкидыши. Под НБ понимают внутриутробную гибель эмбриона, не сопровождающуюся изгнанием плодного яйца из полости матки и сопряженную с нарушениями в системе гемостаза [55]. На основании ультразвуковой картины выделяют два варианта данного патологического состояния: гибель эмбриона и анэмбрионию. Основным патогенетическим механизмом развития НБ является ареактивность миометрия, что может быть следствием структурно - функциональной неполноценности эндометрия (неадекватная трансформация, недостаточность рецепторного аппарата) в зоне имплантации и высокой пролиферативной способности ворсинчатого хориона, что приводит к его глубокой инвазии. Также причинами патологической инертности миометрия являются неполноценность иммунных реакций отторжения наполовину чужеродного плодного яйца (при высокой биологической совместимости организмов матери и плода) и сократительная гипофункция миометрия (дефекты ферментативно-белкового метаболизма и отсутствие гормональной поддержки со стороны погибшего плодного яйца) [41].

Считается, что в 100% случаев НБ становится причиной хронического эндометрита, который, в свою очередь, является причиной привычного невынашивания в 64% случаев [41, 50].

По литературным данным, в 75% случаев гибель эмбриона предшествует клиническим проявлениям прерывания беременности. В течение первых двух недель от остановки развития эмбриона самостоятельный выкидыш происходит только в 61% случаев [11, 109]. При НБ клинических проявлений может не быть, в таком случае при бимануальном обследовании выявляется отставание размеров матки от предполагаемого срока гестации, при УЗИ сердцебиение эмбриона не определяется, копчико - теменной размер (КТР), как правило, меньше срока. Иногда КТР не лоцируется ввиду отсутствия эмбриона в плодном яйце, тогда говорят об анэмбрионии [109]. К клиническим проявлениям относят отсутствие тошноты, гиперсаливации. При нахождении погибшего плодного яйца в полости матки свыше двух недель возможны общая слабость, недомогание, повышение температуры тела. Часто встречаются незначительные темные кровянистые выделения из половых путей, тянущие боли внизу живота.

Наиболее информативным методом верификации диагноза НБ является ультразвуковое исследование. Достоверными признаками замершей беременности при УЗИ, позволяющими подтвердить патологическое состояние со 100% вероятностью, являются отсутствие сердцебиения плода при КТР 7 мм и более, невозможность визуализации КТР эмбриона при среднем внутреннем диаметре (СВД) плодного яйца 25 мм и более, отсутствие эмбриона с сердцебиением через 2 недели после обнаружения при УЗИ плодного яйца без желточного мешка (ЖМ), или спустя 11 суток при наличии ЖМ в плодном яйце [105, 106].

Исследование уровней Р-ХГЧ, а-фетопротеина, трофобластического Р1-гликопротеина в сыворотке крови женщины методом иммуноферментного анализа является дополнительным методом диагностики. Так содержание Р-ХГЧ при НБ снижено в 3 - 9 раз, а динамика его роста значительно ниже нормативных значений на ранних сроках беременности [11, 104]. а-фетопротеин возрастает при гибели плодного яйца в 1,5 - 4 раза, достигая максимального значения спустя 3 - 4

дня. Уровень трофобластического р1-гликопротеина ниже нормативных значений при НБ, спустя 3 недели - снижен до 4 - 8,6 раз. Помимо этого, при замершей беременности отмечается повышение концентрации гликоделина до 2,5 раз (маркер разрушения децидуальной оболочки) и снижение уровня плацентарного лактогена до 1,8 - 2,7 раз. Характерно также падение концентрации эстрадиола, при этом прогестерон (ПГ) длительное время находится в пределах референсных значений. При оценке общего анализа крови отмечено повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и увеличение количества моноцитов на фоне снижения числа базофилов и эозинофилов [2, 41, 54, 154].

Наличие НБ, в отличие от самопроизвольного выкидыша, ведет к более серьезным последствиям для репродуктивного здоровья женщины, так как сопряжено с вовлечением в патологический процесс иммунной системы и системы гемостаза. Так в 27,4% случаев данная патология влечет за собой привычное невынашивание [11, 28].

Гистологическое исследование соскобов при НБ показывает выраженный отек и очаговые некрозы хориона, атрофию и неравномерное утолщение покровного эпителия, а в маточно-плацентарной зоне в 48,8% случаев выявляются ретрохориальные гематомы, вплоть до обширных кровоизлияний (32,4%). В 18,8% случаев определяются тромбозы в маточно-плацентарных артериях, стенки сосудов гипертрофированы, этдотелий неравномерно гиперплазирован, что приводит к облитерации просвета сосудов. Воспалительный компонент встречается в 92,3% случаев, проявляясь выраженной воспалительно-клеточной инфильтрацией, вплоть до образования микроабсцессов в 23,4% [48].

Механизмы несостоявшегося выкидыша изучены недостаточно, что препятствует его профилактике, ранней диагностике и обоснованной патогенетической терапии [12]. Перспективной задачей является выявление женщин, относящихся к группе риска развития НБ, с целью адекватной предгравидарной подготовки и профилактики на доклиническом этапе развития патологического процесса.

1.2. Основные причины возникновения неразвивающейся

беременности

НБ является полиэтиологическим и многофакторным заболеванием.

Анатомические изменения и функциональные нарушения матки являются причиной НБ в 12 - 15% [12]. Наличие миомы матки установлено у 15% пациенток с замершей беременностью [60]. Риск формирования НБ после одного выскабливания составляет 16%, после повторных - от 32% [55]. В 45% случаев причиной развития синдрома Ашермана является именно НБ [180].

В структуре причин невынашивания эндокринные факторы занимают от 8 до 20% [11, 50]. Ведущее место среди гормонально обусловленных нарушений гестации занимает недостаточность лютеиновой фазы цикла (НЛФ), достигая 58% при привычном невынашивании. Недостаточность гормонов второй фазы цикла обусловливает дистрофические изменения в эндометрии: низкое количество белков, факторов роста, гликогена, слабая секреторная трансформация с недоразвитием желез, нарушена ангиоархитектоника, повышено количество провоспалительных цитокинов [65]. Так как в большинстве случаев НЛФ развивается на фоне хронического эндометрита, снижается чувствительность рецепторного аппарата эндометрия, и относительная недостаточность ПГ развивается даже при нормальной продукции гормонов яичниками [40].

Гиперандрогения (надпочечниковая, яичниковая, смешанная) часто является причиной НБ, вызывая гибель зародыша и плацентарную недостаточность.

При синдроме поликистозных яичников (СПКЯ), распространенность которого в популяции колеблется от 5 до 10%, помимо бесплодия, велик риск раннего самопроизвольного выкидыша (30 - 60%) и НБ, а также развития гестационного сахарного диабета (ГСД) уже в первом триместре, особенно если СПКЯ сочетается с ожирением и низкой секрецией инсулина [114].

Инсулинорезистентность - часто встречающийся синдром при различных обменных заболеваниях (СПКЯ, ГСД, ожирение) и независимый фактор риска невынашивания беременности ранних сроков. Ассоциируется с гиперинсулинемией, гиперандрогенией, нарушением децидуализации эндометрия и препятствиями для овуляции и имплантации [142].

Наиболее распространенным вариантом дисфункции щитовидной железы во время беременности является гипотиреоз, который, в большинстве случаев, протекает субклинически и приводит к таким осложнениям беременности, как НБ, плацентарная недостаточность, преждевременные роды, преэклампсия, ГСД, задержка внутриутробного развития (ЗВУР) [117, 136, 141, 167].

В 5-15% случаев женщины репродуктивного возраста страдают аутоимунным тиреоидитом, который при отсутствии терапии приводит к неблагоприятным исходам беременности, вплоть до материнской смертности [151]. Наличие аутоиммунных тиреоидных антител является показателем неправильной работы иммунной системы организма матери и часто сочетается с наличием антител к ХГЧ, ПГ, что нарушает процесс имплантации, приводя к патологической плацентации [108, 136, 139].

Одной из серьезнейших проблем современности является ожирение [30]. В России в 2002 году ожирением страдало 11% населения старше 15 лет, а в 2015 -24%. Мировая статистика ожирения насчитывала в 2003 году 1,7 миллиард совершеннолетних жителей, а в 2014 году - более 1,9 млрд. По данным журнала "The Lancet" от 2016 года, к 2025 году 25% населения земли будут страдать ожирением. Женщины склонны к ожирению в большей степени, составляя 70% взрослого населения, подверженного этому заболеванию. Число беременных женщин с ожирением в последние годы стремительно растет, а лишний вес является одним из важнейших факторов риска для возникновения осложнений гестации, включая НБ. Кроме того, ожирение ассоциировано с гипертензией, ГСД и нарушением метаболизма углеводов, макросомией плода, преждевременными родами, преэклампсией, высокой частотой кесарева сечения, дистоцией плечиков плода при родоразрешении через естественные родовые пути, высокой

кровопотерей и повышенным риском возникновения инфекционных осложнений в послеродовом периоде [127]. Риск возникновения вышеперечисленных осложнений коррелирует со степенью ожирения [145]. Заболевание сопряжено с высоким уровнем окислительного стресса, провоспалительных цитокинов, низкими уровнями оксида азота и адипонектина, дисбалансом стероидных гормонов [130, 135, 150, 171]. Доказано, что число эмбрионов с анеуплоидией увеличивается при индексе массы тела (ИМТ) более 25. Высокий ИМТ у пациенток с НБ встречается в два раза чаще [111].

Тромбофилические факторы играют роль в генезе НБ в 40 - 75% случаев [4, 25, 39]. Большая часть тромбофилий генетически обусловлены: сюда относятся мутации в генах фактора V (Leiden), протромбина (G20210A), фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) и ассоциированная с ней гипергомоцтстеинемия, генетически обусловленный дефицит антитромбина III, протеинов С и S. Вышеперечисленные мутации были установлены у 37,5 - 59% пациенток с НБ [14, 71]. Частота мутации МТНФР при НБ составляет 57,5% в сравнении с общепопуляционной - 10% [26]. К тромбофилическим осложнениям приводят также нарушения в иммунной системе (антифосфолипидный синдром (АФС), аутосенсибилизация к гонадотропинам) и хронический эндометрит. Следствием активации свертывающей системы является

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хоперская Ольга Викторовна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айламазян, Э.К. Мелатонин: беременность и роды / Айламазян Э.К., Евсюкова И.И., Кветной И.М. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2014. -№2. - С. 67 - 77.

2. Акушерство : нац. рук-во / под. ред. Э.К. Айламазяна [и др.]. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 1200 с.

3. Акушерство : учебник / Г.М. Савельева [и др.]. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 656 с.

4. Алгоритм клинико-гемостазиологического обследования в акушерской практике / П.А. Кирющенков [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 1. -С. 101-106.

5. Аптамер к химазе и его применение : пат. 2579667 Рос. Федерация : МПК С 12 N 15/115, С 12 Q 1/68 / Накамура Й., Цзинь Л. (Япония); заявитель и патентообладатель Рибомик Инк. - № 2012100248/10 ; заявл. 20.07.2013 ; опубл. 10.04.2016, Бюл. № 10. - 73 с. : ил.

6. Арушанян, Э.Б. Мелатонин: биология, фармакология, клиника / Э.Б. Арушанян, Э.В. Бейер. - Ставрополь, 2015. - 396 с.

7. Атякшин, Д.А. Триптаза как полифункциональный компонент секретома тучных клеток / Д.А.Атякшин, А.С.Бурцева, Н.Т.Алексеева // Журнал анатомии и гистопатологии. - 2017. - Т. 6. № 1. - С. 121 -132.

8. Батрак, Н. В. Иммунологические аспекты привычного невынашивания беременности / Н. В. Батрак, А. И. Малышкина, Н. В. Крошкина // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 12. - С. 10-14.

9. Башмакова, Н.В. Цитогенетические нарушения у эмбриона при неразвивающейся беременности / Н.В. Башмакова, Т.Б. Третьякова, Н.С. Демченко // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2013. - № 4. - С. 18-21.

10. Бебнева, Т.Н. Неспецифические вагинальные инфекции в практике акушера-гинеколога / Т.Н. Бебнева, Т.А. Добрецова // StatusPraesens. - 2017. - №1. -С. 107 - 116.

11. Беременность ранних сроков. От прегравидарной подготовки к здоровой гестации / Под. ред. В.Е. Радзинского, А.А. Оразмурадова. - 3-е изд., перераб. и доп. - М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2018. - 800 с.

12. Буничева, Н.В. Прогнозирование неразвивающейся беременности как основа снижения репродуктивных потерь : дис. ... канд. мед. наук / Н.В. Буничева. -Пермь, 2016. - 197 с.

13. Возможности реабилитации после прерывания неразвивающейся беременности: комплексное воздействие низкочастотной ультразвуковой кавитации и пелоидотерапии на состояние цитокинового статуса / Омарпашаева М.И [и др.] // Уральский медицинский журнал. - 2018. - №1 (156). - С. 103-107.

14. Гемостазиологические нарушения у женщин с генетической тромбофилией и акушерской патологией в анамнезе на фоне заболеваний, передающихся половым путем / Л.А. Чистякова [и др.] // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2013. - № 3. - С. 60-65.

15. Генетические факторы в развитии привычного невынашивания беременности: обзор данных мета-анализов / Е. А. Трифонова, О. А. Ганьжа, Т. В. Габидулина и др. // Акушерство и гинекология. - 2017. - № 4. - С. 14-20.

16. Герасимова, О.П. Клинико-морфологическая оценка эффективности прегравидарной подготовки женщин, перенесших неразвивающуюся беременность : дис. ... канд. мед. наук / О.П. Герасимова. - Москва : РУДН, 2014. - 132 с.

17. Герасимова, О.Ю. Психическое состояние и личностные особенности женщин в период беременности / О. Ю. Герасимова, Ю. А. Тюков // Урал. мед. журн. - 2017. - № 6. - С. 44-47.

18. Гинекология : национальное руководство / под ред. Г.М. Савельевой, Г.Т. Сухих, В.Н. Серова, В.Е. Радзинского, И.Б. Манухина. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР- Медиа, 2017. - 1008 с.

19. Гистохимия / Д.А. Атякшин [и др.]. - Воронеж : ИПЦ «Научнаякнига», 2018. - 240 с.

20. Гладкова, К.А. Роль сенсибилизации к прогестерону в клинике привычного невынашивания беременности : автореф. дис. ... канд. мед. наук / К.А. Гладкова. - Москва, 2008. - 22 с.

21. Гомболевская, Н.А. Совершенствование диагностики и терапии хронического эндометрита у женщин в репродуктивном периоде : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Н.А. Гомболевская. - Москва, 2016. - 20 с.

22. Гурьев, Д.А. Особенности течения беременности, родов и психоэмоциональные нарушения у первородящих женщин с репродуктивными потерями в анамнезе / Д.А. Гурьев, Л.В. Волевач // Мать и дитя : материалы X юбил. Всерос. науч. форума, 29 сент.-2 окт. - Москва, 2009. - 24 с.

23. Дедов, И.И. Дефицит витамина D у взрослых: диагностика, лечение, профилактика : клинические рекомендации / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко. -Москва : Эндокринологический научный центр, 2015. - 75 с.

24. Джиджихия, Л.К. Патологические выделения из половых путей: тактика с учетом новых данных / Л.К. Джиджихия [и др.] // StatusPraesens. - 2017. -№6. - С. 68 - 76.

25. Димитрова, В.И. Повторится ли неразвивающаяся беременность? Программа действий / В.И. Димитрова, Д.А. Димитрова, О.А. Слюсарева // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия. Медицина. - 2013. - № 5. - С. 51-54.

26. Дисфункция эндотелия и система гемостаза в группах риска по развитию акшерской патологии. Системный подход к диагностике и терапии / Э.М. Джобва [и др.] // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2013. - № 1. - С. 45-53.

27. Дмитриенко, Г.В. Показатели врожденного иммунитета как критерий раннего прогнозирования течения гестационного процесса : автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Волгоград, 2015. - 30 с.

28. Доброхотова, Ю.Э. Неразвивающаяся беременность: тромбофилические и клинико-иммунологические факторы : рук-во / Ю.Э.

Доброхотова, Э.М. Джобава, Р.И. Озерова. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 144 с.

29. Дударенкова, М.Р. Анализ медико-социальных характеристик и фармакотерапия женщин с диагнозом неразвивающаяся беременность / М.Р. Дударенкова, Е.С. Горбунова // Медицинский вестник Башкортостана. - 2018. - Т.13 ,№2 (74). - С. 64-67.

30. Иловайская, И. А. Влияние ожирения у женщин на фертильность и вынашивание беременности / И. А. Иловайская // Рус. мед. журн. - 2016. - Т. 24, № 1. - С. 32-37.

31. Клинико-иммунологические аспекты невынашивания беременности / Н.М. Мамедалиева [и др.] // Вестник КазНМУ. - 2017. - № 2. - С. 1-5.

32. Костькина, Я.М. Профилактика перинатальной патологии и осложнений беременности у женщин с гипергомоцистеинемией : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Я.М. Костькина. - Новосибирск, 2013. - 22 с.

33. Кудинова, Е.Г. Репродуктивное здоровье женщин с неклассифицируемым фенотипом наследственных нарушений соединительной ткани : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Е.Г. Кудинова. - Барнаул, 2015. - 35 с.

34. Кузнецова, И.В. Проблема тонкого эндометрия и возможные пути ее решения / И.В. Кузнецова [и др.] // Эффективная фармакотерапия. - 2015. - Т. 5. - С. 42 - 49.

35. Кузнецова, Н.Б. Профилактика перинатальных осложнений у беременных с ретрохориальными гематомами с учетом их патогенеза : дис. ... д-ра мед. наук / Н.Б. Кузнецова. - Москва, 2017. - 292 с.

36. Мальцева, Л.И. Новые подходы к оценке роли витамина Д3 в репродуктивном здоровье женщины / Л.И. Мальцева, Э.Н. Васильева // Практическая медицина. - 2013. - № 7. - С. 42-47.

37. Мальцев, С.В. Витамин D и иммунитет / С.В. Мальцев, Н.В. Рылова // Практическая медицина. - 2015. - №1. - С. 114-120.

38. Мандрыкина, Ж.А. Возможные этиологические факторы ранних эмбриональных потерь / Ж.А. Мандрыкина // АГ инфо. - 2010. - № 1. - С. 39-44.

39. Место тромбофилии в структуре синдрома потери плода у женщин с метаболическим синдромом / Т.Б. Пшеничникова [и др.] // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2013. - № 4. - С. 35-43.

40. Невынашивание беременности: общий взгляд на проблему / Г.С. Богданова [и др.] // Медицинский совет. - 2012. - № 3. - С. 67-71.

41. Неразвивающаяся беременность : метод. рекомендации / В.Е. Радзинский [и др.]. - Москва : StatusPreasens, 2015. - 48 с.

42. Нигаметзянова, Г.Р. Неразвивающаяся беременность / Г.Р. Нигаметзянова // Лечение и профилактика. - 2017. - №2 (22). - С. 47-55.

43. Никитин, А.И. Decidua — знакомая и неизвестная / А.И. Никитин [и др.] // Проблемы репродукции. - 2017. - № 4. - С.13-17.

44. Олина, А. А. Дефицит цинка как фактор риска развития осложнений беременности / А. Олина, Г. Садыкова // Врач. - 2016. - № 9. - С. 46-49.

45. Оперативные данные по естественному движению населения Российской Федерации от 29.01.2018. Федеральная служба государственной статистики [http://www.gks.ru].

46. Павлов, О.В. Плацентарные макрофаги: фенотипические характеристики и функциональные особенности : автореф. дис. ... докт. мед. наук / О.В.Павлов. - Санкт-Петербург, 2016. - 38 с.

47. Панфилова, О.Ю. Клиническое значение выявления тромбофилии, маркеров воспаления и эндотелиопатии для прогнозирования и профилактики повторной преждевременной отслойки нормальлно расположенной плаценты и отслойки хориона : автореф. дис. ... канд. мед. наук / О.Ю. Панфилова. - Москва, 2012. - 25 с.

48. Патоморфологические изменения эндометрия при неразвивающейся беременности / О.В. Воронова [и др.] // Мать и дитя : материалы V Регион. науч. форума. - Москва, 2011.

49. Плясунова, М.П. Социально-биологическая характеристика и особенности анамнеза женщин с неразвивающейся беременностью / М.П.

Плясунова, С.В. Хлыбова // Мать и дитя : материалы V Регион. науч. форума. -Москва, 2011. - С. 31-49.

50. Посисеева, Л.В. Ранние репродуктивные потери: проблемы и решения / Л.В. Посисеева // Гинекология. - 2012. - № 6. - С. 38-40.

51. Предгравидарная подготовка: клинический протокол / В.Е. Радзинский [и др.]. - Москва : StatusPreasens, 2016. - 80 с.

52. Предупреждение репродуктивных потерь: стратегия и тактика. Инновации в акушерстве и гинекологии с позиций доказательной медицины : избранные материалы Образовательного семинара. Информационный бюллетень / под ред. В.Е. Радзинского. - Москва : Status Praesens, 2014. - 24 c.

53. Применение препарата аллокина-альфа в комплексной терапии пациенток с хроническим эндометритом и привычным невынашиванием беременности / Н.В. Зароченцева [и др.] // Российский вестник акушера -гинеколога. - 2014. - № 4. - С. 74-80.

54. Радзинский, В.Е. Акушерская агрессия, v. 2.0. - М.: Изд-во журнала StatusPraesens, 2017. - 872 с.

55. Радзинский, В.Е. Контраверсии споткнувшейся беременности / В.Е. Радзинский, И.М. Ордиянц, О.С. Побединская // StatusPraesens. Гинекология, акушерство, бесплодный брак. - 2014. - №3 (19). - С. 25 - 32.

56. Радзинский, В.Е. О роли мелатонина в оптимизации исходов вспомогательных репродуктивных технологий / В.Е. Радзинский, К.С. Ермоленко, С.И. Рапопорт // Доктор.ру. - 2014. - №8(96). - С. 35 - 38.

57. Роль иммунных механизмов в патогенезе невынашивания беременности / Ю.Э. Доброхотова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2016. - № 7. - С. 5-1071.

58. Роль макрофагов, ассоциированных с опухолью, в патогенезе почечно-клеточного рака / О.В. Ковалева [и др.] // Онкоурология. - 2017. - № 4(13). - C. 20 - 26.

59. Роль мелатонина и факторов роста в формировании плацентарной недостаточности и задержки роста плода /Лысенко А.А. [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - №1. - С. 11-19.

60. Салов, И.А. Неразвивающаяся беременность / И.А. Салов. - Саратов : СГМУ, 2010. - 334 с.

61. Самопроизвольный аборт : монография / Е.Е. Воропаева, Е.Л. Казачков, Б.И. Медведев, В.Л. Коваленко, Э.А. Казачкова. - Челябинск : Издательство Южно-Уральского государственного медицинского университета, 2014. - 163с.

62. Сарбаева, Н.Н. Макрофаги. Разнообрзие фенотипов и функций, взаимодействие с чужеродными материалами / Н.Н. Сарбаева, Ю.В. Пономарева, М.Н. Милякова // Гены & Клетки. - 2016. - Т. XI, №1. - С. 9-17.

63. Сахаров, В.Н. Роль различных фенотипов макрофагов в развитии заболеваний человека / В.Н. Сахаров, П.Ф. Литвицкий // Вестник РАМН. - 2015. -№1. - С. 26-31.

64. Сахарова, Г.М. Табакокурение и репродуктивная функция женщин / Г.М. Сахарова, Н.С. Антонов // Русский медицинский журнал. - 2013. - № 1. - С. 5861.

65. Селихова, М.С. Неразвивающаяся беременность: Как избежать потерь в будущем? / М.С. Селихова, Г.В. Дмитриенко, О.А. Кузнецова // Вестник новых медицинских технологий. - 2012. - Т. 19, № 2. - С. 303305.

66. Селихова, М.С. Неразвивающаяся беременность: медико-социальная составляющая часть проблемы / М. С. Селихова, Е.А. Захарова // Мать и дитя : материалы VII Регион. науч. форума. - Москва, 2014. - С. 365-367.

67. Сидельникова, В.М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием : метод. пособия и клинические протоколы / В.М. Сидельникова. - Москва : МЕДпресс-информ, 2013. - 249 с.

68. Структура репродуктивных потерь / А.А. Олина [и др.] // Пермский медицинский журнал. - 2017. - № 1. - С. 59-66.

69. Сумина, В.П. Репрограммирование клеточных ответов макрофагов: возможности управления воспалительным процессом / В.П. Сумина, А.В. Гагиева, М.И. Диденко // Журнал научных статей «Здоровье образование в XXI веке». - 2016. - Т. 18, No3. - С. 39-44.

70. Сухих, Г.Т. Хронический эндометрит : рук-во / Г.Т. Сухих, А.В. Шуршалина. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 64 с.

71. Тромбозы и тромбофилии: классификация, диагностика, лечение, профилактика / А.Н. Смирнов [и др.]. - Москва, 2013. - № 17. - 89 с.

72. Шелепова, Е.С. Особенности обмена витамина D при преэклампсии : дис. ... канд. мед. наук / Е.С. Шелепова. - Санкт-Петербург, 2018. - 122 с.

73. 1,25-Dihydroxy-vitamin D3 regulates NK-cell cytotoxicity, cytokine secretion, and degranulation in women with recurrent pregnancy losses / O.K. Dambaeva [et al.] // Europ. J. of immunology. - 2015. - Vol. 45, № 11. - P. 3188-3199.

74. A pilot double-blind randomised placebo-controlled dose-response trial assessing the effects of melatonin on infertility treatment (MIART): study protocol / F. Shavi [et al.] // BMJ Open. - 2014. - Vol. 4, № 8. - P. 30.

75. A probable case report of stress-induced anaphylaxis / M. Alevizos [et al.] // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2014. - Vol. 112. - P. 383-384.

76. A systematic review and meta-analysis to determine the effect of sperm DNA damage on in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection outcome / L. Simon [et al.] // Asian J. of Andrology. - 2017. - Vol. 19, № 1. - P. 80-90.

77. ACOG's Guide to Managing Miscarriage: Follow Patient Preference. Updated clinical management of early pregnancy loss focuses on patient choice [Resource electronic] / ed. S. Gupta. - Medpagetoday, 2015. - URL: http://www.medpagetoday.com/ OBGYN/Pregnancy/51131.

78. ACOG Releases new recommendations on early pregnancy loss [Resource electronic], 2015. - URL: http://www.acog.org/About-ACOG/News-Room/News-Releases/2015/ ACOG- Releases- New-Recommendations-on-Early-Pregnancy-Loss.

79. Agresti, A. Categorical Data Analysis. / A. Agresti. - John Wiley & Sons, 2013. - 714 р.

80. Alcohol consumption and binge drinking in early pregnancy. A cross-sectional study with data from the Copenhagen Pregnancy Cohort / M.L. Iversen [et al.] // BMC Pregnancy Childbirth. - 2015. - Vol. 15. - P. 327.

81. Altered expression of circadian clock genes in head and neck squamous cell carcinoma / C.-M. Hsu [et al.] // Tumor Biology. - 2012. - Vol. 33, № 1. - P. 149155.

82. Antenatal melatonin as an antioxidant in human pregnancies complicated by fetal growth restriction - a phase I pilot clinical trial: study protocol / O.N. Alers [et al.] // BMJ Open. - 2013. - Vol. 3, № 12. - P. 21.

83. Antigen-specific, antibody-coated, exosome-like nanovesicles deliver suppressor T-cell microRNA-150 to effector T cells to inhibit contact sensitivity / K. Bryniarski [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2013. - Vol. 132. - P. 170-181.

84. Approaches for analyzing the roles of mast cells and their proteases in vivo / S.J. Galli [et al.] // Adv. Immunol. - 2015. - Vol. 126. - P. 45-127.

85. Atiakshin, D. Characterization of mast cell populations using different methods for their identification / D. Atiakshin [et al.] // Histochemistry and Cell Biology.

- 2017. - Vol. 147, № 6. - P. 683 - 694.

86. Atiakshin, D. Tryptase as a polyfunctional component of mast cells / D. Atiakshin [et al.] // Histochemistry and Cell Biology. - 2018. - Vol. 149, № 5. - P.461-477.

87. Balen, A.H. Infertility in practice. - 4th ed. - Boca Raton Taylor & Francis, 2014. - 488 p.

88. Bastos, R. Prevalence of chromosomal abnormalities in spontaneous abortions or fetal deaths / R. Bastos, C. Ramalho, S. Doria // Acta. Med. Port. - 2014. -Vol. 27, № 1. - P. 42-48.

89. Brain "fog," inflammation and obesity: key aspects of neuropsychiatric disorders improved by luteolin / T.C. Theoharides [et al.] // Front Neurosci. - 2015. - № 9.

- P. 225.

90. Changes in reactive oxygen species, superoxide dismutase, and hypoxia-inducible factor-1a levels in missed abortion / L.-J. Zhu [et al.] // Int. J. Clin. Exp. Med. -2014. - Vol. 15. - P. 2179-2184.

91. Characteristics of women who continue smoking during pregnancy: a cross-sectional study of pregnant women and new mothers in 15 European countries / J. Smedberg [et al.] // BMC Pregnancy Childbirth. - 2014. - Vol. 14. - P. 213.

92. Chymase Inhibitor as a Novel Therapeutic Agent for Non-alcoholic Steatohepatitis / S.Takai [et al.] // Front. Pharmacol. - 2018. - Vol. 9. - P. 144 - 147.

93. Chymase inhibitor prevents the development and progression of nonalcoholic steatohepatitis in rats fed a high-fat and high-cholesterol diet / Y. Miyaoka [et al.] // J. Pharmacol. Sci. - 2017. - Vol. 134, № 3. - P. 139 - 146.

94. Chymase-producing cells of the innate immune system are required for decidual vascular remodeling and fetal growth / N. Meyer [et al.] // Sci. Rep. - 2017. -Vol. 7. - P. 45 - 106.

95. Cicinelli, E. Chronic endometritis due to common bacteria is prevalent in women with recurrent miscarriage as confirmed by improved pregnancy outcome after antibiotic treatment / E. Cicinelli [et al.] // Reprod. Sci. - 2014. - Vol. 21. - № 5. - P. 640

- 647.

96. Chronic endometritis modifies decidualization in human endometrial stromal cells / D. Wu [et al.] // Reproductive Biology and Endocrinology. - 2017. - Vol. 2.

- P. 25 - 29.

97. Crosstalk between human endometrial stromal cells and decidual NK cells promotes decidualization in vitro by upregulating IL-25 / Y. Zhang [et al.] // Mol. Med. Rep. - 2018. - Vol. 17, № 2. - P. 2869-2878.

98. Cytochemical evaluation of sperm chromatin and DNA integrity in couples with unexplained recurrent spontaneous abortions / A.R. Talebi [et al.] // Andrologia. -2012. - Vol. 44, Suppl. 1. - P. 462-470.

99. Darville, T. Recognition and treatment of chlamydial infections from birth to adolescence / T. Darville // Adv. Exp. Med. Biol. - 2013. - Vol. 764. - P. 109-122.

100. DC Dutta'ss textbook of gynecology: Including contraception. - Jaypee Brothers Medical Pub, 2014. - P. 692.

101. Decidual cell regulation of trophoblast is altered in pregnancies at risk of pre-eclampsia / L.B. James-Allan [et al.] // J. Mol. Endocrinol. - 2018. - Vol. 60, № 3. -P. 239 - 246.

102. Decreased serum vitamin D levels in early spontaneous pregnancy loss / W. Hou [et al.] // Eur. J. Clin. Nutr. - 2016. - Vol. 70, № 9. - P. 1004-1008.

103. Development of SmokeFree Baby: a smoking cessation smartphone app for pregnant smokers / I. Tombor [et al.] // Transl. Behav. Med. - 2016. - Vol. 6, № 4. - P. 533-545.

104. Doubilet, P.M. Diagnostic criteria for nonviable pregnancy early in the first trimester / P.M. Doubilet [et al.] // Ultrasound Q. - 2014. - Vol. 30. - №1. - P. 3 - 9.

105. Early pregnancy vitamin D status and risk of preeclampsia / H. Mirzakhani [et al.] // J. Clin. Invest. - 2016. - Vol. 126, № 12. - P. 4702-4715.

106. Editor Diagnostic Criteria for Nonviable Pregnancy Early in the First Trimester for the Society of Radiologists in Ultrasound Multispecialty Panel on Early First Trimester Diagnosis of Miscarriage and Exclusion of a Viable Intrauterine Pregnancy / P.M. Doubilet [et al.] // NEJM. - 2013. - Vol. 369. - P. 1443.

107. Effect of 1,25-dihydroxyvitamin D3 on mast cells tryptase in asthmatic guinea pigs / X.H. Zheng [et al.] // Asian Pacific J. of Tropical Medicine. - 2015. - Vol. 8, Iss. 6. - P. 494-497.

108. Effect of the treatment acceptance on the perinatal outcomes in women with subclinical hypothyroidism, positive thyroid gland peroxidase antibody in early pregnancy / J. Yang [et al.] // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. - 2015. - Vol. 50. - P. 652657.

109. Expectant management of spontaneous first trimester miscarriage: prospective validation of the '2-week rule / I. Casikar [et al.] // Ultrasound. Obstet. Gynecol. - 2010. - Vol. 35, № 2. - P. 223-227.

110. Fibroblast growth factor 7 regulates proliferation and decidualization of human endometrial stromal cells via ERK and JNK pathway in an autocrine manner / W.J. Zhou [et al.] // Reprod. Sci. - 2017. - Vol. 24. - P. 1607-1619.

111. First trimester miscarriage evaluation / R.B. Lathi [et al.] // Seminars in reproductive medicine. - 2011. - Vol. 29, № 6. - Р. 463-469.

112. Gauthier, T.W. In utero alcohol effects on fetal, neonatal and childhood lung disease / T.W. Gauthier, L.A. Brown // Paediatric Respiratory Reviews. - 2017. -Vol. 21. - P. 34-37.

113. Gellersen, B. Cyclic decidualization of the human endometrium in reproductive health and failure / B. Gellersen, J.J. Brosens // Endocrine Reviews . - 2014. - Vol. 35. - P. 851-905.

114. Gestational diabetes mellitus can be prevented by lifestyle intervention: The Finnish Gestational Diabetes Prevention Study (RADIEL): A Randomized Controlled Trial / S.B. Koivusalo [et al.] // Diabetes Care. - 2016. - Vol. 39. - P. 24-30.

115. Grand-maternal smoking in pregnancy and grandchild's autistic traits and diagnosed autism / J. Golding [et al.] // Sci. Rep. - 2017. - № 7. - P. 27.

116. Human placental trophoblasts synthesize melatonin and express its receptors / D. Lanoix [et al.] // J. of Pineal Research. - 2008. - Vpol. 45, N 1. - P. 50-60.

117. Hypothyroidism in pregnancy / W. Teng [et al.] // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2013. - № 1. - P. 228-237.

118. Immune Cells in the Female Reproductive Tract / Lee S.K. [et al.] // Immune Network. - 2015. - Vol. 15, № 1. - Р. 16 - 26.

119. Immunoprofiling of human uterine mast cells identifies three phenotypes and expression of ERß and glucocorticoid receptor / B. De Leo [et al.] // F1000Research. -2017. - № 6. - P. 667.

120. In utero exposure to maternal smoking is associated with DNA methylation alterations and reduced neuronal content in the developing fetal brain / Z. Chatterton [et al.] // Epigenetics Chromatin. - 2017. - Vol. 10, № 4. - P. 26.

121. Induction of Mast Cell Accumulation by Tryptase via a Protease Activated Receptor-2 and ICAM-1 Dependent Mechanism / X. Liu [et al.] // Mediators Inflamm. -2016. - № 4. - P. 24-41.

122. Irmak, M.K. Melatonin seems to be a mediator that transfers the environmental stimuli to oocytes for inheritance of adaptive changes through epigenetic

inheritance system / M.K. Irmak, T. Topal, S. Oter // Medical Hypotheses. - 2005. - № 5.

- P. 1138-1143.

123. Invasive trophoblast promote stromal fibroblast decidualization via Profilin 1 and ALOX5 / E.M. Menkhorst [et al.] // Sci. Rep. - 2017. - Vol. 7. - P. 86 - 90.

124. Kitaya, K. Accumulation of uterine CD16- natural killer (NK) cells: friends, foes, or Jekyll-and-Hyde relationship for the conceptus? / K. Kitaya // Immunol. Inv. - 2008. - Vol. 37, № 5. - P. 467-481.

125. Lerchbaum, E. Vitamin D and female fertility / E. Lerchbaum, T. Rabe // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 2014. - Vol. 26. - P. 145-150.

126. Leukocyte driven-decidual angiogenesis in early pregnancy / P.D. Lima [et al.] // Cell Mol Immunol. - 2014. - Vol. 11, № 6. - P. 522-537.

127. Lim, C.C. Obesity in pregnancy / C.C. Lim, T. Mahmood // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2015. - Vol. 29, № 3. - P. 309-319.

128. Little, J. Tobacco smoking and oral clefts: a meta-analysis / J. Little, A. Cardy, R.G. Munger // Bulletin of the World Health Organization. - 2004. - Vol. 82, № 3.

- P. 213-218.

129. Long-term risk of type 2 diabetes mellitus in relation to BMI and weight change among women with a history of gestational diabetes mellitus: a prospective cohort study / W. Bao [et al.] // Diabetologia. - 2015. - Vol. 58. - P. 1212-1219.

130. Low-Grade Metabolically-Induced Inflammation Mediators Interleukin-6, Adiponectin, and TNF-a Serum Levels in Obese Pregnant Patients in the Perinatal Period / M. Zembala-Szczerba [et al.] //Med. Sci. Monit. Basic Res. - 2017. - Vol. 23. - P. 1-7.

131. M1 macrophages decrease in the deciduae from normal pregnancies but not from spontaneous abortions or unexplained recurrent spontaneous abortions / F.Y. Tsao [et al.] // J. of the Formosan Medical Assotiation. - 2017. - Vol. 20. - P. 1-8.

132. Makrides, M. Magnesium supplementation in pregnancy / M. Makrides [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2014. - Iss. 4. - Art. №CD000937.

133. Mast cell chymase promotes hypertrophic scar fibroblast proliferation and collagen synthesis by activating TGF-ß1/Smads signaling pathway / H. Chen [et al.] // Exp. Ther. Med. - 2017. - Vol. 14, № 5. - P. 4438-4442.

134. Mast cells rescue implantation defects caused by c-kit deficiency / K. Woidacki [et al.] // Cell death & disease. - 2013. - № 4. - P. 462.

135. Maternal and fetal outcomes in pregnancies complicated by overweight and obesity / J.M. Vernini [et al.] // Reprod. Health. - 2016. - Vol. 13, № 1. - P. 100.

136. Maternal low thyroxin levels are associated with adverse pregnancy outcomes in a Chinese population / Y. Zhang [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol. 12. - P. 5.

137. Maternal obesity drives functional alterations in uterine NK cells / S. Perdu // JCI Insight. - 2016. - Vol. 1, № 11. - P. 55-60.

138. Maternal smoking and the risk of still birth: systematic review and meta-analysis / T.C. Marufu [et al.] // BMC Public Health. - 2015. - Vol. 15. - P. 239.

139. Maternal Subclinical Hypothyroidism, Thyroid Autoimmunity and the Risk of Miscarriage: A Prospective Cohort Study / H. Liu [et al.] // Thyroid. - 2014. - Vol. 24. - P. 1642-1649.

140. Maternal Vitamin D Status in the Late Second Trimester and the Risk of Severe Preeclampsia in Southeastern China / X. Zhao [et al.] // Nutrients. - 2017. - Vol. 9, № 2. - P. 138.

141. Meyer, N. Mast cells—Good guys with a bad image? / N. Meyer, A. Zenclussen // American Journal of Reproductive Immunology. - 2018. - Vol. 1. - P. 1 -11.

142. Medical nutrition therapy for pregnant women with gestational diabetes mellitus-A retrospective cohort study / M. Shi [et al.] // Taiwanese J. of Obstetrics and Gynecology. - 2016. - Vol. 55, Iss. 5. - P. 666-671.

143. Melatonin modulates aromatase activity and expression in endothelial cells / V. Alvarez-Garcia [et al.] // Oncology Reports. - 2013. - Vol. 29, № 5. - P. 2058-2064.

144. Melatonin supplementation during controlled ovarian stimulation for women undergoing assisted reproductive technology: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials / L.M. Seko [et al.] // Fertil. Steril. - 2014. - Vol. 101, № 1. - P. 154-161.

145. Moll, U. Impact of Progestational Weight and Weight Gain during Pregnancy on Long-Term Risk for Diseases / U. Moll, H. Olsson, M. Landin-Olsson // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, № 1. - P. 26-31.

146. Moon, J.H. Prevention of type 2 diabetes mellitus in women with previous gestational diabetes mellitus / J.H. Moon, S.H. Kwak, H.C. Jang // Korean J. Intern. Med.

- 2017. - Vol. 32, № 1. - P. 26-41.

147. Nakao, A. The circadian clock functions as a potent regulator of allergic reaction / A. Nakao, Y. Nakamura, S. Shibata // Allergy. - 2015. - Vol. 70. - P. 467-473.

148. Ni, N. TGFß superfamily signaling and uterine decidualization / N. Ni, Q. Li // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2017. - Vol. 15. - P. 84.

149. Night Shift Work and Hormone Levels in Women Cancer / S. Davis [et al.] // Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2012. - Vol. 21. - P. 609.

150. Pantham, P. Inflammation in maternal obesity and gestational diabetes mellitus / P. Pantham, I.L. Aye, T.L. Powell // Placenta. - 2015. - Vol. 36, № 7. - P. 709715.

151. Patients with subclinical hypothyroidism before 20 weeks of pregnancy have a higher risk of miscarriage: A systematic review and meta-analysis / Z. Yibing [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, № 4. - P. 17.

152. Pfinder, M. Alcohol during pregnancy from 1985 to 2005: prevalence and high risk profile / M. Pfinder, R. Feldmann, S. Liebig // Sucht. - 2013. - Vol. 59. - P. 165173.

153. Phase I pilot clinical trial of antenatal maternally administered melatonin to decrease the level of oxidative stress in human pregnancies affected by pre-eclampsia (PAMPR): study protocol / R. Sebastian [et al.] // BMJ Open. - 2013. - Vol. 3, № 9. - P. 20.

154. Platelet Count in First Trimester of Pregnancy as a Predictor of Perinatal Outcome / S.G. Larroca [et al.] // Open Access Maced. J. Med. Sci. - 2017. - Vol. 5, № 1.

- P. 27-32.

155. Prenatal tobacco exposure and brain morphology: a prospective study in young children / H. El Marroun [et al.] // Neuropsychopharmacology. - 2014. - Vol. 39, № 4. - P. 792-800.

156. Prevalence of smoking before and during pregnancy and changes in this habit during pregnancy in Northwest Russia: a Murmansk county birth registry study / O.A. Kharkova [et al.] // Reprod. Health. - 2016. - Vol. 13. - P. 18.

157. Puscheck, E.E. FACOG Early Pregnancy Loss. Practice Essentials [Resource electronic] / E.E. Puscheck, R.S. Lucidi. - 2015. - URL: http://reference.medscape.com/article/266317- overview.

158. Role of Mast Cell Specific Chymases and Tryptases in Tumor Angiogenesis / D.A. de Souza Junior [et al.] // The Biomed Res Int. - 2015. - № 6. - P. 117-124.

159. Role of melatonin in embryo fetal development / S.E. Voiculescu [et al.] // J. Med. Life. - 2014. - Vol. 7, № 4. - P. 488-492.

160. Rydbeck, F. Maternal urinary iodine concentration up to 1.0 mg/l is positively associated with birth weight, length and head circumference of male offspring / F. Rydbeck [et al.] // J. Nutr. - 2014. - Vol. 144. - P. 1438 - 1444.

161. Sauer, M.V. Reproduction at an advanced maternal age and maternal health / M. V. Sauer // Fertil. Steril. - 2015. - Vol. 103. - №5. - P. 1136 - 1143.

162. Shatavi, S.V. Assosiation of unexplained infertility with gonadotropin and ovarian antibodies / S.V. Shatavi, B. Lianes, J.L. Luborsky // Amer. J. Reprod. Immunol. -2006. - Vol. 56, № 5-6. - P. 286-291.

163. Souberbielle, J.C. Metabolism and effects of vitamin D. Definition of vitamin D deficiency / J.C. Souberbielle // Biol. Aujourdhui. - 2014. - Vol. 208, № 1. - P. 5568.

164. Sperm chromatin integrity may predict future fertility for unexplained recurrent spontaneous abortion patients / L. Zhang [et al.] // Intern. J. Androl. - 2012. -Vol. 35, № 5. - P. 752-757.

165. Sperm DNA fragmentation is increased in couples with unexplained recurrent pregnancy loss / D.T. Carrell [et al.] // Arch. Androl. - 2003. - Vol. 49, № 1. -P. 49-55.

166. Stressful events and continued smoking and continued alcohol consumption during mid-pregnancy / C. Beijers [et al.] // PLoS One. - 2014. - № 9. - P. 359.

167. Subclinical Hypothyroidism in Pregnancy: A Systematic Review and Meta-Analysis / S. Maraka [et al.] // Thyroid. - 2016. - Vol. 26, № 4. - P. 580-590.

168. Testosterone exerts selective anti-inflammatory effects on human skin mast cells in a cell subset dependent manner / S. Guhl [et al.] // Exp. Dermatol. - 2012. - Vol. 21. - P. 878-880.

169. The Association between Physical Activity during Pregnancy and Gestational Diabetes Mellitus: A Case-Control Study / F. Nasiri-Amiri [et al.] // Int. J. Endocrinol. Metab. - 2016. - Vol. 14, № 3. - P. 28.

170. The association of mild, moderate and binge prenatal alcohol exposure and child neuropsychological outcomes: a meta-analysis / A.L. Flak [et al.] // Alcohol Clin. Exp. Res. - 2014. - Vol. 38. - P. 214-226.

171. The Effect of Obesity on Pregnancy and its Outcome in the Population of Oman / M. Fatma [et al.] // Province Oman Med. J. - 2016. - Vol. 31, № 1. - P. 12-17.

172. The effect of pre-pregnancy body mass index and excessive gestational weight gain on the risk of gestational diabetes in advanced maternal age / B. Dong [et al.] // Oncotarget. - 2017. - № 6. - P. 92-106.

173. The effect of sperm DNA fragmentation on live birth rate after IVF or ICSI: a systematic review and meta-analysis / A. Osman [et al.] // Reprod. Biomed. Online. - 2015. - Vol. 30, № 2. - P. 120-127.

174. The Mastocytosis Society survey on mast cell disorders: patient experiences and perceptions / S. Jennings [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. Pract. -2014. - № 2. - P. 70-76.

175. The role of decidual cells in uterine hemostasis, menstruation, inflammation, adverse pregnancy outcomes and abnormal uterine bleeding / F. Schatz [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2016. - Vol. 22, № 4. - P. 497 - 515.

176. Theoharides, T.C. Mast Cells, Mastocytosis and Related Disorders / T.C. Theoharides, P. Valent, C. Akin // N. Engl. J. Med. - 2015. - Vol. 373. - P. 163-172.

177. Tiesler, C.M. Prenatal nicotine exposure and child behavioural problems / C.M. Tiesler, J. Heinrich // Eur. Child Adolesc. Psychiatry. - 2014. - Vol. 23. - P. 913929.

178. Tobacco and alcohol use in pregnancy in France: the role of migrant status. The nationally representative ELFE study / M. Melchior [et al.] // Addict Behav. - 2015. -Vol. 51. - P. 65-71.

179. Transfer of regulatory T cells into abortion-prone mice promotes the expansion of uterine mast cells and normalizes early pregnancy angiogenesis / K. Woidacki [et al.] // Scientific Reports. - 2015. - № 5. - Art. 13938.

180. Treatment of Asherman's syndrome in an outpatient hysteroscopy setting / O. Bougie [et al.] // J. Minim. Invasive. Gynecol. - 2015. - Vol. 22, № 3. - P. 446-450.

181. Triunfo, S. Potential impact of maternal vitamin D status on obstetric well-being / S. Triunfo, A. Lanzone // J. Endocrinol. Invest. - 2016. - Vol. 39, № 1. - P. 37-44.

182. Ulrich, F. Zur Bedeutung von sozialer Unterstützung während der Schwangerschaft / F. Ulrich, F. Petermann // Psychol. Rundsch. - 2014. - Vol. 65. - P. 5774.

183. Ulrich, F. Consequences and Possible Predictors of Health-damaging Behaviors and Mental Health Problems in Pregnancy - A Review / F. Ulrich, F. Petermann // Geburtshilfe Frauenheilkd. - 2016. - Vol. 76, № 11. - P. 1136-1156.

184. Van Lieshout, R.J. Pre-pregnancy and pregnancy obesity and neurodevelopmental outcomes in offspring: a systematic review / R.J. van Lieshout, V.H. Taylor, M.H. Boyle // Obestet. Rev. - 2011. - Vol. 12. - P. e548-e559.

185. Vitamin D improves the angiogenic properties of endothelial progenitor cells / M. Grundmann [et al.] // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2012. - Vol. 303. - P. 954962.

186. Vitamin D status in early pregnancy and risk of preeclampsia / M. Achkar [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2015. - Vol. 212, № 4. - P. 511.

187. Wernersson, S. Mast cell secretory granules: armed for battle / S. Wernersson, G. Pejler // Nat. Rev. Immunol. - 2014. - Vol. 14. - P. 478-494.

188. Women with Recurrent Miscarriage Have Decreased Expression of 25-Hydroxyvitamin D3-1a-Hydroxylase by the Fetal-Maternal Interface / L.Q. Wang [et al.] // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, № 12. - P. 29.

189. Zini, A. Assessing sperm chromatin and DNA damage: clinical importance and development of standards / A. Zini, O. Albert, B. Robaire // Andrology. - 2014. - Vol. 2, № 3. - P. 322-325.