Клинический, гемодинамический и нейро-гуморальный эффекты перевода больных хронической сердечной недостаточностью с терапии нерекомендованными к применению бета-адреноблокаторами на небиволол и бисопр тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Жубрина, Евгения Сергеевна

• Жубрина, Евгения Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Жубрина, Евгения Сергеевна

Список сокращений.

Введение.

Цель и задачи исследования.

Научная новизна и теоретическая значимость работы.

Практическая значимость.

Глава I. Обзор литературы.

1.1. Эпидемиология ХСН.

1.2. Общие принципы медикаментозной терапии ХСН в рамках «доказательной медицины».

1.3. Теоретические обоснования к применению ß-адреноблокаторов при ХСН.

II.3.1. Патофизиология ß-адренергической рецепторной системы при ХСН.

1.3.2. Взаимодействие нейро-гуморальных систем при ХСН.

1.4. Роль оксида азота (N0) в сердечной деятельности.

11.5. Клиническое применение ß-адреноблокаторов при ХСН.

II.5.1. Обоснования для рекомендации препаратов.

1.5.2. ß -адреноблокаторы в терапии ХСН с сохраненной систолической функцией левого желудочка

1.5.3. Применение ß-адреноблокаторов в реальной клинической практике.

Глава II. Материалы и методы.

II. 1 .Дизайн и ход исследования.

11.2. Критерии включения/исключения.

11.3. Клинические и инструментальные методы обследования.

11.4. Статистическая обработка результатов.

Глава III. Результаты исследования.

III.1 Эффективность перевода больных ХСН с терапии нерекомендованными к применению ß-адреноблокаторами (атенололом или метопролола тартратом) на небиволол или бисопролол в амбулаторной практике.

1 III. 1.1 Исходная характеристика больных с ХСН.

III. 1.2 Ход исследования и причины выбытия больных из исследования.gg

III. 1.3. Безопасность применения рекомендованных для лечения ХСН бисопролола и небиволола.

III. 1.4. Влияние перевода на небиволол или бисопролол на показатели АД и ЧСС у больных ХСН.gg

III.1.5. Влияние перевода на небиволол или бисопролол на клинико-функциональный статус и качество жизни у больных с ХСН.

Ш.1.6.Влияние перевода больных на небиволол или бисопролол на структурно-функциональные показатели левого желудочка у больных ХСН.7g

III.1.7.Влияние перевода больных ХСН на небиволол или бисопролол на диастолическую функцию левого желудочка.g

III. 1.8. Влияние перевода на небиволол или бисопролол на скорость пульсовой волны у больных

ХСН.g

III. 1.9. Влияние перевода больных ХСН на рекомендованные Р-адреноблокаторы на уровень >1Т-ргоВЫР.

111.1.10. Влияние перевода на небиволол и бисопролол на динамику маркеров синтеза и распада коллагена в миокарде у больных ХСН.

111.1.11. Сравнительная клиническая эффективность небиволола и бисопролола у больных ХСН.

Ш.1.12. Связь между снижением ЧСС и динамикой основных клинических и инструментальнолабораторных показателей при переводе больных ХСН на небиволол или бисопролол.

Ш.2. Эффективность стратегии назначения и\нли титрования дозы метопролола тартрата у больных ХСН и сниженной ФВ левого желудочка по сравнению со стратегией перевода больных на бисопролол или небиволол.

Ш.2.1. Сравнительная исходная характеристика больных ХСН со сниженной ФВ левого желудочка.

Ш.2.2. Влияние стратегии назначения и\или титрования метопролола тартрата на ЧСС и АД у больных ХСН и сниженной ФВ ЛЖ по сравнению со стратегией перевода на бисопролол или небиволол.

Ш.2.3. Влияние стратегии назначения и/или тирования дозы метопролола тартрата на клинико-функциональный статус и качество жизни больных ХСН и сниженной ФВ ЛЖ по сравнению со стратегией перевода на бисопролол или небиволол.

Ш.2.4. Влияние стратегии назначения и\или тирования дозы метопролола тартрата на структурно-функциональные показатели левого желудочка по сравнению со стратегией перевода больных на бисопролол или небиволол.

Ш.2.5. Влияние стратегии назначения и/или тирования дозы метопролола тартрата на доплеровские показатели трансмитрального потока у больных ХСН и сниженной ФВ левого желудочка по сравнению со стратегией перевода на бисопролол или небиволол.

Ш.2.6. Влияние стратегии назначения и\или тирования дозы метопролола тартрата на скорость пульсовой волны у больных ХСН и сниженной ФВ левого желудочка по сравнению со стратегией перевода.

Ш.2.7. Влияние стратегии назначения и/или тирования дозы метопролола тартрата на уровень >ГГргоВИР у больных ХСН и сниженной ФВ левого желудочка по сравнению со стратегией перевода на бисопролол или небиволол.

Ш.2.8 Влияние стратегии назначения и/или тирования дозы метопролола тартрата на маркеры синтеза и распада коллагена у больных ХСН и сниженной ФВ левого желудочка по сравнению со стратегией перевода на бисопролол или небиволол.

111.2.9. Сравнительное влияние двух стратегий на основные клинические и лабораторноинструментальные показатели у больных ХСН со сниженной ФВ левого желудочка.

Глава IV. Обсуждение.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинический, гемодинамический и нейро-гуморальный эффекты перевода больных хронической сердечной недостаточностью с терапии нерекомендованными к применению бета-адреноблокаторами на небиволол и бисопр»

Положительное влияние терапии р-адреноблокаторами на течение и прогноз хронической сердечной недостаточности (ХСН), одного из самых распространенных, прогрессирующих и прогностически неблагоприятных заболеваний сердечно-сосудистой системы, постоянно демонстрируется в крупных мультицентровых рандомизированных исследованиях, что позволяет отнести их к 1А классу доказанности.^15'581 Тем не менее, частота назначения р-адреноблокаторов больным ХСН в настоящее время остается относительно низкой. Так по данным европейских эпидемиологических исследований представители этого класса препаратов назначаются не более, чем 65% случаев.157'1751 Для России этот показатель составляет от 48,9 до 57,8%.[51 Причем в реальной клинической практике отдается предпочтение препаратам, эффективность которых в условиях сердечной недостаточности не доказана или сомнительна (атенолол, пропранолол, буциндолол, метопролола тартрат), а Р-адреноблокаторы с доказанной эффективностью (бисопролол, метопролола сукцинат, карведилол и небиволол) используются не более, чем в 5% случаев.

Повышение приверженности врачей принятым рекомендациям, в том числе и в отношении назначения рекомендованных Р-адреноблокаторов для лечения ХСН вместо препаратов без доказанной эффективности, в рамках повышения качества медицинской помощи является одним из приоритетным направлением в современной медицине. Однако недостаток исследований по прямому непосредственному сопоставлению различных препаратов одного класса оставляет вопрос об оправданности такой тактики медикаментозной терапии в клинической практике открытым.

Кроме того, существенные различия по влиянию на сердечнососудистую систему даже у представителей данного класса лекарственных препаратов с доказанной эффективностью диктуют необходимость разработки тактики лечения таких больных, основанной на определении предпочтительности препарата в зависимости от клинической ситуации.

Цель и задачи исследования: оценить клинический, гемодинамический и нейро-гуморальный эффект перевода больных ХСН с терапии нерекомедованными к применению (3-адреноблокаторами (атенолол или метопрола тартрат) на бисопролол или небиволол в амбулаторной практике.

Для решения поставленной цели определены следующие задачи:

1. Оценить влияние перевода больных ХСН, получающих терапию метопролола тартратом и атенололом, на небиволол или бисопролол на клиническое течение, качество жизни, функцию левого желудочка, содержание мозгового натриуретичекого пептида и скорость пульсовой волны у пациентов с ХСН как с сохраненной так и сниженной ФВ левого желудочка.

2. Сравнить влияние небиволол а и бисопролол а на клиническое течение заболевания, качество жизни, функцию левого желудочка, содержание мозгового натриуретичекого пептида у пациентов ХСН.

3. Сравнить влияние на небиволола и бисопролола на уровень маркеров фиброза у пациентов ХСН.

4. Сравнить влияние небиволола и бисопролола на скорость пульсовой волны у больных ХСН.

5. Провести сравнение двух стратегий терапии р -блокаторами больных систолической ХСН: стратегии назначения и/или титрования дозы метопролола тартрата со стратегией перевода больных на бисопролол или небиволол. г>\'

-л

Научная новизна и теоретическая значимость работы

В рамках настоящей работы впервые была показано, что перевод больных с ХСН с нерекомендованных при этом заболевании адреноблокаторов (метопролола тартрата или атенолола) на бисопролол или небиволол сопровождается достоверным улучшением их функционального состояния, качества жизни, показателей гемодинамики и снижением уровня мозгового натрийуретического гормона. Выявлено, что и небиволол и бисопролол оказывают сопоставимое положительное влияние на клинические, гемодинамические и нейрогуморальные показатели у больных ХСН как с сохраненной, так и сниженной фракцией выброса левого желудочка. Впервые в прямом сравнительном исследовании была проведена оценка влияния двух |3-адреноблокаторов на процессы обмена миокардиального коллагена и было показано, что лишь небиволол способен ингибировать синтез коллагена в миокарде.

Показано, что улучшение исследуемых показателей при переводе больных ХСН на небиволол или бисопролол не зависело от дополнительного снижения ЧСС. Это позволило предположить, что у больных ХСН с исходно не высокой ЧСС (68±9 уд'1) положительное действие [3-адреноблокаторов было связано с реализацией их иных, не «частотных» механизмов действия.

Практическая значимость

Результаты проведенного исследования показали целесообразность незамедлительного перевода больных ХСН как с нормальной, так и со сниженной ФВ ЛЖ с терапии метопролола тартратом или атенололом на бисопролол или небиволол уже в амбулаторных условиях. Было доказано, что увеличение дозы ранее назначенного больным с систолической формой ХСН метопролола тартрата не целесообразно, поскольку уступает стратегии перевода таких больных на небиволол или бисопролол по влиянию на функциональный класс, толерантность к нагрузкам, ФВЛЖ и СПВ.

Выявленное в настоящем исследовании различие между небивололом и бисопрололом по способности подавлять синтез коллагена может стать основой для усовершенствования существующих рекомендаций по лечению больных ХСН с учетом состояния процессов обмена коллагена в миокарде и антифибротических свойств Р-адреноблокаторов, используемых в лечении таких больных.

I ' / у

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Жубрина, Евгения Сергеевна

1. Результаты работы позволяют рекомендовать незамедлительный перевод больных ХСН с терапии нерекомендованными (3-адреноблокаторами (метопролола тартратом или атенололом) на бисопролол или небиволол в амбулаторных условиях.

2. Учитывая выявленный антифибротический эффект, назначение небиволола является более предпочтительным у больных ХСН в условиях повышенного фиброобразования в миокарде, сопровождающегося гипертрофией миокарда и выраженной диастолической дисфункцией левого желудочка.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Жубрина, Евгения Сергеевна, 2011 год

1. Агеев Ф.Т., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. и др. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации — данные ЭПОХА-ХСН. Сердечная недостаточность 2006;7(1):112-115.

2. Беленков Ю.Н, Мареев В.Ю, Агеев Ф.Т. Хроническая сердечная недостаточность. Избранные лекции по кардиологии М.:ГЕОТАР-Медиа,2006.-432.

3. Беленков Ю. Н., Мареев В. Ю., Агеев Ф. Т. Эпидемиологические исследования сердечной недостаточности: состояние вопроса. Consilium Medicum 2002; 4(3): 27-28

4. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Лечение сердечной недостаточности в XXI веке: достижения, вопросы и уроки доказательной медицины. Кардиология. 2008; 2: 6-16.

5. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Хроническая сердечная недостаточность. Избранные лекции по кардиологии. —М.: ГЕОТАР-Медия,2006. —432 с.

6. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Скворцов А.А. и др. Эналаприл против Карведилола. Сравнительное рандомизированное исследование у больных с хронической сердечной недостаточностью (ЭКСТАЗ). Сердечная недостаточность 2001;2:2:84-91.

7. Беленков Ю.Н., Скворцов А.А., Мареев В.Ю. и др. Клинико-гемодинамические и нейрогормональные эффекты длительной терапии 3 -адреноблокатора бисопролола у больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью. Кардиология 2003;10:10-21.

8. Беленков Ю.Н., Фомин И.В., Мареев В.Ю. и др. Первые результаты Российского эпидемиологического исследования по ХСН. Сердечная недостаточность 2003;4(1):26-30

9. Мареев В.Ю., Даниелян М.О. Оптимизация применения Беталока Зок у больных ХСН в повседневной врачебной практикЕ. Дизайн и результаты исследования БЕЗЕ. Сердечная недостаточность 2005; 6(6):251-257.

10. Милягин В.А., Милягина И.В., Грекова М.В. и др. Новый автоматизированный метод определения скорости распространения пульсовой волны. Функцион. Диагностика.2004;1:33-39.

11. Мухарлямов Н.М., Наумов В.Г., Орлова А.И. Сочетанное применение ¡3-адреноблокаторов в комбинации с сердечными гликозидами для лечения больных с дилатационными кардиомиопатиями и сердечной недостаточностью. Бюлл. ВКНЦ,1978;1:78-82.

12. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностики и лечению ХСН (третий пересмотр). Сердечная недостаточность. 2010;11;1(57):3-62.

13. Овчинников А.Г., Агеев Ф.Т. Ультразвуковое исследование в оценке диастолического давления в левом желудочка. Сердечная недостаточность 2009;4(54):221-23б.

14. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета программ Statistica. М., Медиосфера, 2006. 316с

15. Akiyama-Uchida Y., Ashizawa N., Ohtsuru A.et al. Norepinephrine enhances fibrosis mediated by GF-beta in cardiac fibroblasts. Hypertension. 2002;40:148-154.

16. Alberts В., Bray D., Lewis J., et al. Molecular Biology of the Cell. 3rd ed. New York, NY: Garland Publishing; 1994.

17. Altwegg L.A., d'Uscio L.V., Barandier С., Cosentino F., Yang Z., Luscher T.F. Nebivolol induces NO-mediated relaxations of rat small mesenteric but not of large elastic arteries. J Cardiovasc Pharmacol. 2000; 36: 316-320.

18. American Heart Association: Heart Disease and Stroke Statistics—2004 Update. Dallas, American Heart Association, 2003.

19. Anand IS, Fisher LD, Chiang YT, et al. Changes in brain natriuretic peptide and norepinephrine over time and mortality and morbidity in the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT). Circulation 2003;107:1278-83.

20. Asmar R., Kerihuel J.C., Girerd X.J., Safar M.E. Effect of bisoprolol on blood pressure and arterial hemodynamics in systemic hypertension. Am.J. Cardiol. 1991;68:61-64.

21. Asmar R., London G., O'Rourke M. et al. Improvement in blood pressure, arterial stiffness and wave reflections with a very-low-dose peridopril/indapamide combination in hypertensive patients. A comparison with atenolol. Hypertension 2001; 38: 922-6.

22. Balligand J.L. (^-Adrenoceptor Stimulation on Top of ^-Adrenoceptor BlockadeJ Am Coll Cardiol, 2009; 53:1539-1542.

23. Barasch E., Gottdiener J.S., Aurigemma G.,et al. Association Between Elevated Fibrosis Markers and Heart Failure in the Elderly.The Cardiovascular Health Study. Circulation: Heart Failure. 2009;2:303-310.

24. Barenbrock M. Effect of lisinopril and metoprololon arterial distensibility. Hypertension. 1994; 24(suppl. 1): 161 -163

25. Barth W., Deten A., Bauer M., et al. Differential remodeling of the left and right heart after norepinephrine treatment in rats: studies on cytokines and collagen. J Mol Cell Cardiol. 2000:32:273-284.

26. Bartunek J., Shah A.M., Vanderheyden M., et al. Dobutamine enhances cardiodepressant effects of receptor-mediated coronary endothelial stimulation. Circulation. 1997; 95: 90—96.

27. Bashir Y., McKenna W.J.,Camm A.J. Blockers and the failing heart: Is it time for U-turn? Brit. Heart J.1993; 70: 8-12.

28. Bayraktutan U., Yang Z.K., Shah A.M. Selective dysregulation of nitric oxide synthase type 3 in cardiac myocytes but not coronary microvascular endothelial cells of spontaneously hypertensive rats. Cardiovasc Res. 1998; 38: 719—726.

29. Bennetcourt P., Frioes F., Azavcdo A., et al. Prognostic information provided by serial measurements of brain natriuretic peptide in heart failure. Int J Cardiol 2004;93:45-8.

30. Betenncourt P. Nt-proBNp and BNP: biomarker for heart failure management. Eur J Heart FaH. 2004; 6(3):359-364

31. Bhambi B., Eghbali M. Effect of norepinephrine on myocardial collagen gene expression and response of cardiac fibroblasts after norepinephrine treatment. Am J Pathol. 1991;139:1131-1142.

32. Bhatia R.S., Tu J.V., Lee D.S., Austin P.C., Fang J., Haouzi A., Gong Y., Liu P.P. Outcome of heart failure with preserved ejection fraction in a population-based study. N Engl J Med 2006;355:260-269.

33. Blacher J., Guerin A.P., Pannier B., Marchais S.J., Safar M.E., London GM. Impact of aortic stiffness on survival in end-stage renal disease. Circulation 1999;99:2434-2439.

34. Bottini P.B, Carr A.A., Prisant L.M., Flickinger F.W., Allison J.D., Gottdiener J.S. Magnetic resonance imaging compared to echocardiography to assess left ventricular mass in the hypertensive patient. Am J Hypertens 1995; 8:221-228.

35. Boutouyrie P., Tropeano A.I., Asmar R., Gautier I., Benetos A., Lacolley P., Laurent S. Aortic stiffness is an independent predictor of primary coronary events in hypertensive patients: a longitudinal study. Hypertension 2002;39:10-15.

36. Bristow M.R. Mechanism of action of beta-blocking agents in heart failure. Am J Cardiol 1997;80:26-40.

37. Bristow M.R. What type of beta-blocker should be used to treat chronic heart failure? Circulation 2000;102(5):484-486.

38. Bursi F., Weston S., Redfield M., ct al. Systolic and diastolic heart failure in the community. JAIvL\ 2006;296:2209-16.

39. Chakraborti S., Chakraborti 1'., Shaw G. Beta-adrcnergic mechanisms in cardiac diseases: a perspective. Cell Signal 2000;12(8):499-513.

40. Cheng H.J., Zhang Z.S., Onishi K., et al. Upregulation of functional beta(3)-adrenergic receptor in the failing canine myocardium Circ Res 2001;89:599-606.

41. Cheng V., Kazanagra R., Garsia A. Et al. A rapid bedside test for B-type peptide predict treatment outcomes in patients admitted for decompensated heart failures pilot study. J Am Coll Cardiol. 2001;37:386-91.

42. CIBIS II Investigators and Committees The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet. 1999;353:9-13.

43. Covell J.W. Factors influencing diastolic function: possible role of the extracellular matrix. Circulation. 1990; 81 (suppl III): 115-58.

44. Cruickshank K., Riste L., Anderson S.G., Wright J.S., Dunn G., Gosling R.G. Aortic pulse-wave velocity and its relationship to mortality in diabetes and glucose intolerance: an integrated index of vascular function? Circulation 2002;106:2085-2090.

45. Cucherat M. Quantitative relationship between resting heart rate reduction and magnitude of clinical benefits in post-myocardial infarction: a meta-regression of randomized clinical trials. -Eur Heart J (2007) 28 (24): 3012-3019.

46. De Belder A.J, Radomski M., Why H., et al. Nitric oxide synthase activities in human myocardium. Lancet. 1993; 341: 84-85.

47. De Cesaris R., RAnieri G., Filliti V., Adriani A., Bonfantino M.V.Foream arterial distensibility in patients with hypertension: comparative effects of long-term ACE inhibition and 5-blocking. Clin Pharmacol. Ther. 1993;53:360-367.

48. Dorn G.W. Adrenergic pathways and left ventricular remodeling. J Card Fail. 2002;8(6, suppl):370-373.

49. Doust J.A., Pietrzak E., Dobson A., et al. How well does B-type natriuretic peptide predict death and cardiac events in patients with heart failure: systematic review. BMJ 2005;330:625.

50. Enright P.L., McBurnie M.A., Bittner V., Tracy R.P. et al. The 6-min Walk Test. Chest. 2003; 123; 387-398.

51. Fedak P.W., Altamentova S.M., Weisel R.D., et al. Matrix remodeling in experimental and human heart failure: a possible regulatory role for TIMP-3. Am J Physiol. 2003; 284: 626634.

52. Ferguson D.W., Berg W.J., Roach P.J., Oren R.M., Mark A.L. Effects of heart failure on baroreflex control of sympathetic neural activity. Am J Cardiol. 1992;69:523-531.

53. Frankenstein L, Remppis A, Huegcl A, et al. The association between long-term longitudinal trends in guideline adherence and mortality in relation to age and sex. Eur J Heart Fail (2010) 12 (6): 574-580.

54. Frustaci A., Chimenti C., Bellocci F., Morgante E., Russo M.A., Maseri A. Histological substrate of atrial biopsies in patients with lone atrial fibrillation Circulation 1997;96:1180-1184.

55. Garcia M., Thomas J., Klein A. New Doppler echocardiographic applications for the study of diastolic function. J Am Coll Cardiol 1998;32:865-75.

56. Gauthier C., Leblais V., Kobzik L., et al. The negative inotropic effect of beta3-adrenoceptor stimulation is mediated by activation of a nitric oxide synthase pathway in human ventricle J Clin Invest 1998;102:1377-1384.

57. Gauthier C., Tavernier G., Charpentier F., et al. Functional beta3-adrenoceptor in the human heart J Clin Invest 1996;98:556-56.

58. Gauthier C., Tavernier G., Trochu J.N., et al. Interspecies differences in the cardiac negative inotropic effects of beta(3)-adrenoceptor agonists J Pharmacol Exp Ther 1999;290:687-693.

59. Ghali J.K., Liao Y., Cooper R.S. Influence of left ventricular geometric patterns on prognosis in patients with or without coronary artery disease. J Am Coll Cardioll 998;31:1635—40.

60. Giannattasio C., Achilli F., Failla M., et al. Arterial stiffness in heart failure patients: dépendance on diastolic dysfunction and plasma aldosterone levelsEur. Heart J. Suppl., 2004; 6(supplF): 30 34.

61. Giannattasio C., Mancia G. Arterial distensibility in humans. Modulating mechanisms, alterations in diseases and effects of treatment J Hypertens 2002;20:1889-1899.

62. Giannattasio C., Vincenti A.,Failla M.,et al. Effects of Heart Rate Changes on Arterial Distensibility in Humans. Hypertension. 2003;42:253.

63. Gilbert E.M., Abraham W.T., Olsen S., et al. Comparative hemodynamic, left ventricular functional, and antiadrenergic effects of chronic treatment with metoprolol versus carvedilol in the failing heart. Circulation 1996;94(ll):2817-2825

64. Go A., Yang J., Gurwitz J., et al. Comparative effectiveness of different beta-adrenergic antagonists on mortality among adults with heart failure in clinical practice. Arch Intern Med 2008;168:2415-21.

65. Gomes P.M., Mandarim de Lacerda C.A., Hahn M.D. Stereology and immunohistochemistry of the myocardium in experimental hypertension: long-term and low-dosage administration of inhibitor of the nitric oxide synthesis. Pathobiology. 1999; 67: 26-33.

66. Grimm D., Huber M., Jabusch H.C.,et al. Extracellular matrix proteins in cardiac fibroblasts derived from rat hearts with chronic pressure overload: effects of beta-receptor blockade. J Mol Cell Cardiol. 2001;33:487-501.

67. Groote P., Isnard R., Assyag P., et al. Is the gap between guidelines and clinical practice in heart failure treatment being filled? Insights from the IMPACT RECO survey. Eur J Heart Fail 2007;9:1205-11.

68. Gunja-Smith Z., Morales A., Romanelli R., Woessner J. Remodeling of human myocardial collagen in idiopathic dilated cardiomyopathy: Role of metalloproteinases and pyridinoline cross links. Am J Pathol 1996;148:1639-48.

69. Guyatt G.H. Measurement of health-related quality of life in heart failure. J Am Coll Cardiol. 1993; 22:185-91.

70. Hall J.A., Ivaumann A.J., Brown M.J.Selective beta 1-adrenoceptor blockade enhances positive inotropic responses to endogenous catecholamines mediated through beta 2-adrenoceptors in human atrial myocardium. Circ Res 1990;66(6):1610-1623.

71. Harding S.E, Davies C.H, Money-Kyrle A.M, et al. An inhibitor of nitric oxide synthase does not increase contraction or beta-adrenoccptor sensitivity of ventricular myocytes from failing human heart. Cardiovasc Resl998;40:523-9.

72. Hare J.M., Givertz M.M., Creager M.A., et al. Increased sensitivity to nitric oxide synthase inhibition in patients with heart failure: potentiation of B-adrenergic inotropic responsiveness. Circulation. 1998; 97: 161—166.

73. Harrison DG. Cellular and molecular mechanisms of endothelial cell dysfunction. J Clin Investl997;l 00:2153-7.

74. Hartmann F., Packer M., Coats A.J., et al. NT-pro BNP in severe chronic heart failure: rationale, design and preliminary results of the COPERNICUS NT-pro BNP substudy. Eur J Heart Fail 2004; 6:343-350.

75. Heusch G., Post H., Michel M.C., et al. Endogenous nitric oxide and myocardial adaptation to ischemia. Circ Res 2000;87:146-52.

76. Heymans S., Luttun A., Nuyens D., et al. Inhibition of plasminogen activators or matrix metalloproteinases prevents cardiac rupture but impairs therapeutic angiogenesis and causes cardiac failure. Nat Med. 1999; 5: 1135-1142.

77. Heymes C., Vanderheyden M., Bronzwaer J., et al. Endomyocardial nitric oxide synthase and left ventricular preload reserve in dilated cardiomyopathy. Circulationl999;99:3009-16.

78. Hunt P.G, Richards A.M., Nichollas M.G. et al. Immunoreactive amino-terminal pro-brain natriuretic peptide ( NT-proBNP): a new marker of cardiac impairment. Clin Endocrinol. 1997; 47: 287-96.

79. Ichihara S., Senbonmatsu T., Price E. Jr., et al. Targeted deletion of angiotensin II type 2 receptor caused cardiac rupture after acute myocardial infarction. Circulation. 2002; 106: 2244-2249.

80. Jourdain P., Funck F., Bellorini M. Et al. Bedside B-type natreuretic peptide and functional capacity in chronic heart failure. Eur J Heart Fail. 2003; 5(2):155-60.

81. Jugdutt B.I. Ventricular remodeling after infarction and the extracellular collagen matrix. When is enough enough? Circulation 2003;108:1395-1403.

82. Kallergis E.M., Manios E.G., Kanoupakis E.M., et al. Extracellular Matrix Alterations in Patients With Paroxysmal and Persistent Atrial Fibrillation. Biochemical Assessment of Collagen Type-I Turnover. J Am Coll Cardiol, 2008; 52:211-215

83. Kanoupakis E.M., Manios E.G., Kallergis E.M., Mavrakis H.E., et al. Serum Markers of Collagen Turnover Predict Future Shocks in Implantable Cardioverter-Defibrillator

84. Recipients With Dilated Cardiomyopathy on Optimal TreatmentJ. Am. Coll. Cardiol. 2010; 55(24): 2753 2759.

85. Keim M., Schäfer S., Mingers S., Heydthausen M., Vogt Martin., et al. Left ventricular mass is linked to cardiac noradrenaline in normotensive and hypertensive patients. J Hyper 1996;14 (11): 1259-1382.

86. Klappacher G., Franzen P., Haab D., et al. Measuring extracellular matrix turnover in the* serum of patients with idiopathic or ischemic dilated cardiomyopathy and impact on diagnosis and prognosis. Am J Cardiol. 1995;75:913-918.

87. Koglin J., Pehlivanli S.,Shwaiblmair M. et al. Role of brain natriuretic peptide in risk stratification of patient with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol. 2001;38:1934-41.

88. Kojda G., Kottenberg K., Nix P., ct al. Low increase in cGMP induced by organic nitrates and nitrovasodilators improves contractile response of rat ventricular muscle. Circ Resl996;78:91—101.

89. Kolpakov V., Gordon D., Kulik T. Nitric oxide-generating compounds inhibit total protein and collagen synthesis in cultured vascular smooth muscle cells. Circ Res. 1995;76:305-309.

90. Komajda M., Lapuerta P., Hermans N., et al. Adherence to guidelines is a predictor of outcome in chronic heart failure: the MAHLER survey Eur Heart J. 2005; 26 (16): 16531659.

91. Koss K.L., Kranias E.G. Phospholamban: a prominent regulator of myocardial contractility. Circ Res 1996;79(6):1059-1063.

92. Kramer J., Curtis L., Dupree C., et al. Comparative effectiveness of ß-blockers in elderly patients with heart failure. Arch Intern Med 2008;168:2422-8.

93. Laurent S., Boutouyrie P., Asmar R.,et al. Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients. Hypertension 2001 ;37:1236-1241.

94. Laurent S., Crockcroft J., Van Bortel L., Giannattasio C. et al. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur Heart J (2006) 27 (21): 2588-2605.

95. Laurent S., Katsahian S., Fassot C., Tropeano A.I., Laloux B., Boutouyrie P. Aortic stiffness is an independent predictor of fatal stroke in essential hypertension. Stroke 2003;34:1203-1206.

96. Lechat P., Hulot J.S., Escolano S., et al., on behalf of the CIBIS II Investigators. Heart Rate and Cardiac Rhythm Relationships With Bisoprolol Benefit in Chronic Heart Failure in CIBIS II Trial Circulation. 2001;103:1428-33.

97. Lee S.C., Stevens T.L.,Sandberg S.M. et al. The potential of brain natriuretic paptide a biomarker for New York Heart Association class during the outpatient treatment of heart failure. J Card Fail. 2002;8:149-54.

98. Levin E., Gardner D., Samson W. Natriuretic peptides. N Engl Med 1998;339:321-8.

99. Levy D., Kenchaiah S., Larson M.G. et al. Long-term trends in the incidence of and survival with heart failure // New Engl. J Med 2002; 347 (18): 1397-1402.

100. Maack C, Tyroller S, Schnabel P, et al. Characterization of beta(l)-selectivity, adrenoceptor-G(s)-protein interaction and inverse agonism of nebivolol in human myocardium Br J Pharmacol 2001;132:1817-1826

101. MackayJ., Mensah,G. World Health Organization . Atlas of heart diseases and stroke.2004.

102. Mackenzie I.S.,Wilkinson I.B., Cockcroft J.R. Assessment of arterial stiffness in clinical practice. QJM 2002;95:67-74.

103. Mahmud A., Feely J. Antihypertensive drugs and arterial stiffness.Expert Rev.Cardiolog. Ther. 2003; l(l):65-78.

104. Mahmud A., Feely J. Beta-blockcrs reduce aortic stiffness in hypertension but nebivolol, not atenolol, reduces wave wave reflection Am J Hypertens. 2008;21(6):663-7.

105. Mann D.L., Kent R.L., Parsons B., Cooper G. Adrenergic effects on the biology of the adult mammalian cardiocyte. Circulation 1992;85(2):790-804.

106. Mareev V., Lopatin Yu., Pervez Gh. Possible mechanisms of of positive beta-blocker effects in the treatment of dilated cardiomyopathy. Eur Heart J. 1993;14:94.

107. Massie B.M., Shah N.B. Evolving trends in the epidemiologic factors of heart failure: Rationale for preventive strategies and comprehensive disease management. Am Heart J 133:703,1997.

108. Massion P.B., Ferron O., Dessy C., Balligand J.L. Nitric oxide and cardiac function. Ten years after, and continuing. Circ research. 2003;93:388-398.

109. Mattace-Raso F.U., van der Cammen T.J., Hofman A., van Popele N.M., et al. Arterial stiffness and risk of coronary heart disease and stroke: the Rotterdam Study. Circulation 2006;113:657-663.

110. McAlister F.A., Wiebe N., Ezekowitz J.A., Leung A.A., Armstrong P.W. Meta-analysis: beta-blocker dose, heart rate reduction, and death in patients with heart failure. Ann Intern Med. 2009;150(11):784-94.

111. McKee P.A., Castell W.P., Mcnamara P.M., et al. The natural history of congestive heart failure: the Framingham study. N Engl J Med 1971;285:1441-5.

112. McMurrayJ. and Stewart S. Epidemiology, etiology, and prognosis of heart failure Hear. 2000; 83(5): 596-602.

113. Meaume S., Benetos A., Henry O.F., Rudnichi A., Safar M.E. Aortic pulse wave velocity predicts cardiovascular mortality in subjects >70 years of age. Arterioscler Thromb Vase Biol 2001;21:2046-2050.

114. Meikko J., Niemi S., Risteli L. Radioimmunoassay of the carboxyterminal propeptide of human type I procollagen. Clin Chem 1990;36:1328-32.

115. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet.1999 12;353(9169):2001-7.

116. Mohan P., Brutsaert D.L., Paulus W.J., et al. Myocardial contractile response to nitric oxide and cGMP. Circulation. 1996; 93: 1223-1229.

117. Moniotte S., Kobzik L., Feron O., Trochu J.N., Gauthier C., Balligand J.L. Upregulation of beta(3)- adrenoceptors and altered contractile response to inotropic amines in human failing myocardium Circulation 2001;103:1649-1655.

118. Morimoto A., Hasegawa H., Cheng H.J., Litde W.C., Cheng C.P. Endogenous beta3-adrenoreceptor activation contributes to left ventricular and cardiomyocyte dysfunction in heart failure Am J Physiol Heart Circ Physiol 2004;286:2425-2433

119. Mosterd A., Cost B., Hoes A.W. et al. The prognosis of heart failure in the general population The Rotterdam Study. Eur. Heart J 2001; 22: 1318-1327.

120. Mosterd A., Hoes A.W. Clinical epidemiology of heart failure. Heart 2007;93:1137-1146.

121. Musialek P., Lei M., Brown H.F., et al. Nitric oxide can increase heart rate by stimulating the hyperpolarization-activated inward current, 1(f). Circ Resl997;81:60—8.

122. Myers P.R., Tanner M.A. Vascular Endothelial Cell Regulation of Extracellular Matrix Collagen.Role of Nitric Oxide Arterioscler Thromb Vase Biol. 1998;18:717-722.

123. Mann D.L. Mechanisms and Models in Heart Failure. A Combinatorial ApproachCirculation. 1999;100:999-1008.

124. Nagueh S.F., Appleton C.P., Gillebert T.C., et al. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography. Am Soc Echocardiogr. 2009 ;22(2):107-33

125. Newton G.E., Parker J.D. Cardiac sympathetic responses to acute vasodilation: normal and ventricular function versus congestive heart failure. Circulationl996;94:3161—7.

126. Nichols WW, O'Rourke M. McDonald's blood flow in arteries.In: Arnold E, ed. Theoretical, Experimental and Clinical Principles. 4th ed. London: Arnold E. Publish; 1998: 54-113, 201-222, 28^-292, 347-401.

127. Nodari S, Metra M, Dei CL. Beta-blocker treatment of patients with diastolic heart failure and arterial hypertension. A prospective, randomized, comparison of the long-term effects of atenolol vs. nebivolol. Eur J Heart Fail. 2003;5:621-627

128. Oliver J.J., Webb D.J. Noninvasive assessment of arterial stiffness and risk of atherosclerotic events. Arterioscler Thromb Vase Biol 2003;23:554-566.

129. Owan T.E., Hodge D.O., Herges R.M., Jacobsen S.J., Roger V.L., Redfield M.M. Trends in prevalence and outcome of heart failure widi preserved ejection fraction. N Engl J Med 2006;355:251-259

130. Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N., et al. U.S. Carvedilol heart Failure Study Group. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N England J Med 1996; 334: 1349-55.

131. Packer M., Coats A.J.S.,Fowler M.B., et al for the Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS) Study Group. Effect of Carvedilol on Survival in Sever Chronic Heart Failure. N Eng J Med 2001;344:1651-1658 .

132. Paulus W. J., Frantz S., Kelly R.A. Nitric oxide and cardiac contractility in human heart failure. Circulation 2001;104:2260-69.

133. Paulus W., Vantrimont P., Shah A. Acute effects of nitric oxide on left ventricular relaxation and diastolic distensibility in humans. Circulation!994;89:2070-8.

134. Paulus W.J. The role of nitric oxide in failing heart. Heart fail rev.2001;6:105-l 18.

135. Paulus W.J., Vantrimpont P.J., Shah A.M. Paracrine coronary endothelial control of left ventricular function in humans. Circulationl995;92:2119—26.

136. Peterson L.H., Jensen R.E., ParnellJ. Mechanical properties of arteries in vivo. Circ Res 1960,8:622-639.

137. Pick R., Jalil J.E., Janicki J.S., Weber K.T. The fibrillar nature and structure of isoproterenol-induced myocardial fibrosis in the rat. Am J Pathol. 1989;134:365-371.

138. Piech A., Massart P.E., Dessy C., Feron O., et al. Decreased expression of myocardial eNOS and caveolin in dogs with hypertrophic cardiomyopathy. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002; 282: 219-231.

139. Querejeta R., Varo N., Lopez B., et al. Serum carboxy-terminal propeptide of procollagen type I is a marker of myocardial fibrosis in hypertensive heart disease. Circulation. 2000;201:1729-1735.

140. Randall OS, Esler MD, Bullock GF, Maisel AFM, Ellis CN, Zweifer AJ, Julius S. Relationship of age and blood pressure to baroreflex sensitivity and arterial compliance in man. Clin Sci Mol Med. 1976;51:357-360.

141. Risteli J., Elomaa I., Niemi S., et al. Radioimmunoassay for the pyridinoine cross-linked carboxyterminal telopeptide of type I collagen: a new serum marker of bone collagen degradation. Clin Chem 1993;39:635-40.

142. Rizvi M, Myers P. Nitric oxide modulates basal and endothelin-induced coronary artery vascular smooth muscle cell proliferation and collagen levels. J Cell Mol Cardiol. 1997;29:1779-1789.

143. Roger V.L., Weston S.A., Redfield M.M. et al. Trends in heart failure incidence and survival in a community-based population. JAMA. 2004; 292: 344-350.

144. Rossig L., Hacndeler J., Mallat Z., et al. Congestive heart failure induces endothelial cell apoptosis: protective role of carvedilol. J am Coll Cardiol 2000;36(7):2081-2089.

145. Rozec B., Erfanian M., Trochu J.N., Gauthier C. Nebivolol, a vasodilating selective ¡31-blocker, is (33-adenorecepror agonist in the nonfailing transplanted human heart. J Am Coll Cardiol, 2009;53:1532-1538.

146. Shah A.M., MacCarthy P.A. Paracrine and autocrine effects of nitric oxide on myocardial function. Pharmacol Ther2000;86:49-86.

147. Shah A.M., Spurgeon H.A., Sollott S.J., et al. 8-bromo cyclic GMP reduces the myofilament response to calcium in intact cardiac myocytes. Circ Resl994;74:970-8.

148. Shah S.M., Carey I.M., DeWildc S., et al. Trends and inequities in beta-blocker prescribing for heart failure. Brit J Gen Pract. 2008; 58: 862-869.

149. Shoji T., Emoto M., Shinohara K., Kakiya R., Tsujimoto Y., et al. Diabetes mellitus, aortic stiffness, and cardiovascular mortality in end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol 2001;12:2117-2124.

150. Shokawa T., Imazu M., Yamamoto H., Toyofuku M., et al. Pulse wave velocity predicts cardiovascular mortality: findings from the Hawaii-Los Angeles-Hiroshima study. Circ J 2005;69:259-264.

151. Spinale F.G. Myocardial matrix remodeling and matrix metalloproteinases: influence on cardiac form and function. Physiol. Rev 2007; 87:1285-134.

152. Stein B., Eschenhagen T., Rudiger J., et al. Increased expression of constitutive nitric oxide synthase III, but not inducible nitric oxide synthase II, in human heart failure. J Am Coll Cardioll998;32:1179-86.

153. Streeter D.D.Jr, Spotnitz H.M., Patel D.P., Ross J.Jr, Sonnenblick E.H. Fiber orientation in the canine left ventricle during diastole and systole. 1969 Circ Res 24: 339—347.

154. Swedberg K., Hjalmarson A., Waagstain F., Wallentin I. Prolongation of survival in congestive cardiomyopathy by beta-receptor blockage. Lancet 1979; 1:1374-1376.

155. Tavernier G., Barbe P., Galitzky J., et al. Expression of beta3-adrenoceptors with low lipolytic action in human subcutaneous white adipocytes J Lipid Res 1996;37:87-97.

156. Teisman A.C. , van Veldhuisen D.J., Boomsma F., et al. Chronic beta-blocker treatment in patients with advanced heart failure: Effects on neurohormones. Int J Cardiol. 2000;73(1):7-12.

157. Teisman A.C., Veldhuisen D.J., Boomsma F., Kam P.J., et al. The beta-blocker Evaluation of Survival (BEST) Investigation. A trail of the beta-blocker bucindolol in patients with advanced chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 344: 1659-1667.

158. The capricorn investigators. Effect of Carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction: the capricorn randomised trial. Lancet. 2001; 357: 1385-1390.

159. The cardiac insufficiency Bisoprolol Study II ( CIBIS-II): a randomized triel. Lancet. 1999;353(9146):9-13.

160. The J-DHF Program Committee. Rationale and design of a randomized trial to assess the effects of a ß-blocker in diastolic heart failure; Japanese Diastolic Heart Failure Study (J-DHF) J Card Fail 2005;11:542-547.

161. Valli N., Gobinet A., Bordenave L. Review of 10 years of the clinical use of brain natriuretic peptide in cardiology. J Lab Clin Med 1999;134:437-44.

162. Van Bortel L. M., Duprez D., Starmans-Kool M. J. et al. Clinical applications of arterial stiffness. Task Force III: recommendations for user procedures. Am. J. Hypertens. 2002; 15 (5): 445-452.

163. Varghese P., Harrison R.W., Lofthouse R.A., et al. beta(3)-adrenoceptor deficiency blocks nitric oxide-dependent inhibition of myocardial contractility J Clin Invest 2000;106:697-703.

164. Veldhuisen D.J., Cohen-Solal A., Bohl M., et al SENIORS investigators. Beta-blockade with nabivolol in elderly heart patients with impaired and preserved left ventricular enjection fraction. J Am Coll Cardiol, 2008;53;2150-2158.

165. Vila-Petroff M.G., Younes A., FIgan J., et al. Activation of distinct cAMP-dependant and cGMP-dependant pathways by nitric oxide in cardiac myocytes. Circ Resl999;30:1215-23.

166. Vyssoulis G.P., Marinakis A.G., Aznaouridis K.A., Karpanou E.A., et al. The impact of third-generation beta-blocker antihypertensive treatment on endothelial function and the prothrombotic state: effects of smoking.Am J Hypertens. 2004;17(7):582-9.

167. Waagstein F., Bristow M.R., Swedberg K., et al, for the Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC) Trial Study Group. Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Lancet. 1993; 342:1441-6.

168. Waagstein F., Hjalmarson A., Swedberg K., Bristow M.R., et al. Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy Lancet,1993;342: 1441 1446.

169. Waagstein F., Hjalmarson A., Varnauskas E., Wallentin I. Effect of chronic beta-adrenergetic receptor blokade in congestive cardiomyopathy. Br Heart J 1975; 37:1022-1036.

170. Westermann D., Riad A., Richter U., et al. Enhancement of the endothelial NO synthase attenuates experimental diastolic heart failure. Baisic Reaserch in Cardiology 2009; 104(5):499-509.

171. White H.D., Norris R.M., Brown M.A., et al. Left ventricular end-systolic volume as the major determinant of survival after recovery from myocardial infarction. Circulation1987;76:44—51.

172. Wittstain I.S., Kass D.A., Pak P.H., et al. Cardiac nitric oxide production due to angiotensin-converting enzyme inhibition decreases beta-adrenergic myocardial contractility in patients with dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol.2001;38:429-435.

173. Xie G.Y., Berk M.R., Smith M.D., Gurley J.C., DeMaria A.N. Prognostic value of Doppler transmittal flow patterns in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 1994;24:132-9.

174. Xie Y.W, Shen W., Zhao G., et al. Role of endothelium-derived nitric oxide in the modulation of canine myocardial mitochondrial respiration in vitro. Circ Resl996;79:381—7.

175. Yamada H., Goh P.P., Sun J.P.,et al. Prevalence of left ventricular diastolic dysfunction by Doppler echocardiography: clinical application of the Canadian consensus guidelines. J Am Soc Echocardiogr 2002;15:1238-44.

176. Yamamoto S., Tsutsui H., Tagawa H., Sato K., et al. Role of myocardial nitric oxide in ß-adrenergic hyporesponsiveness in heart failure. Circulation. 1997; 95: 1111—1114.

177. Yamashina A., Tomiyama H., Takeda K. et al. Validity, reproducibility, and clinical significance of noninvasive brachial-ankle pulse wave velocity measurement. Hypertens. Res. 2002; 25 (3): 359-364.

178. Yu C.M., Sanderson E.J.,Shum I.O.L., et al. Diastolic dysfunction and natriuretic peptides in systolic heart failure. Eur Heart J 1996; 17: 1694-1702.

179. Zhao Q., Wu T.G., Jiang Z.F., Chen G.W., Lin Y., Wang L.X. Effect of beta-blockers on beta3-adrenoceptor expression in chronic heart failure Cardiovasc Drugs Ther 2007;21:85-90.