Влияние селективных бета-блокаторов небиволола и метапролола на гемостаз и систолическую функцию сердца у больных острым инфарктом миокарда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, Новиков, Тимур Александрович

• Новиков, Тимур Александрович
• 2005

Оглавление диссертации Новиков, Тимур Александрович

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Использование бета-адреноблокаторов в остром периоде инфаркта миокарда

1.2. Тромбоцитарный и плазменный гемостаз при инфаркте миокарда —

1.3. Небиволол - новейший представитель класса бета-адреноблокаторов, индуктор синтеза оксида азота

Глава 2. Материалы и методы исследования

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Влияние небиволола, в сравнении с метопрололом, на тромбоцитарный гемостаз у больных инфарктом миокарда

3.1.1. Влияние небиволола и метопролола на агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ у больных острым инфарктом миокарда

3.1.2. Влияние небиволола и метопролола на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном у больных острым инфарктом миокарда

3.1.3. Влияние небиволола и метопролола на агрегацию тромбоцитов, индуцированную ристамицином у больных острым инфарктом миокарда

3.2. Влияние небиволола, в сравнении с метопрололом, на плазменный гемостаз у больных инфарктом миокарда

3.2.1. Влияние небиволола и метопролола на международное нормализованное отношение протромбинового времени, тромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время у больных острым инфарктом миокарда

3.2.2. Влияние небиволола и метопролола на концентрацию фибриногена у больных острым инфарктом миокарда

3.2.3. Влияние небиволола и метопролола на уровень антитромбина III и парус-тест у больных острым инфарктом миокарда

3.3. Влияние небиволола, в сравнении с метопрололом, на показатели центральной гемодинамики у больных инфарктом миокарда

3.4. Результаты влияния небиволола, в сравнении с метопрололом, на клиническое течение заболевания у больных острым инфарктом миокарда

3.5. Влияние показателей антикоагулянтной активности и уровня фибриногена на прогноз развития заболевания у больных нестабильной стенокардией

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние селективных бета-блокаторов небиволола и метапролола на гемостаз и систолическую функцию сердца у больных острым инфарктом миокарда»

Великие потрясения не проходят без поражения морального облика народа» - писал в своих мемуарах известный полководец прошлого. К этому изречению добавим: «. и физического здоровья тоже!». Рост заболеваемости инфарктом миокарда и смертности от сердечно-сосудистой патологии в бывших республиках Советского Союза — четкое тому подтверждение.

В США инфаркт миокарда развивается ежегодно более чем у 900.000 человек [28], из которых умирают до 225.000. При этом 125.000 из них погибают «на месте» (до получения медицинской помощи). В России ежегодно более 700.000 человек переносят ИМ. В августовском номере European Heart Journal за 1997 г. [136] был опубликован доклад комиссии Европейского кардиологического общества по статистике сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности на начало 90-х годов. В большинстве категорий показатели в России оказались наихудшими. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин в России составила 1343 на 100.000, у женщин - 657 на 100.000 (одни из самых высоких показателей в Европе). Для сравнения: этот показатель во Франции был наименьшим - у мужчин - 330, а у женщин - 122 на 100.000. На втором и третьем местах оказались Испания и Швейцария. Смертность от ИБС у мужчин в России составила 767 на 100.000, у женщин -288 на 100.000. Лучшая статистика по этому показателю отмечена во Франции, в Испании и Швейцарии. За 2002 год смертность от сердечнососудистой патологии в Российской Федерации составила 1.302.200 человек (первое место по причинам смертельных исходов), что в 4 раза больше, чем смертность от травм, несчастных случаев, убийств и самоубийств.

Американские специалисты по медстатистике совместно с представителями Медсоцэкономинформа и Минздрава России проанализировали данные Госкомстата с 1990 по 1994 г. Авторы отметили резкий подъем общей смертности (на 33%) и снижение продолжительности жизни на 6 лет мужчин и на 3 года женщин за четырехлетний период, что, по их мнению, не вписывается в рамки динамики статистических показателей мирного времени. Причем рост смертности от сердечно-сосудистой патологии оказался главным фактором, определившим снижение продолжительности жизни населения страны. Авторы выделили следующие причины резкого подъема смертности в России конца 90-х годов: экономическая и социальная нестабильность, рост тобакокурения и потребления алкоголя, плохое питание, стресс и депрессия у населения, развал системы здравоохранения [90].

В начале 1996 г. появились европейские, а в конце того же года - американские (дополненные осенью 1999 г.) рекомендации по лечению инфаркта миокарда. Огромную роль в терапии больных ИМ занимают бета-адреноблокаторы [26]. Основной аргумент - снижение смертности больных.

Бета-адреноблокаторы - группа лекарственных препаратов, которые, связываясь с бета-адренорецепторами, блокируют влияние на них адренерги-ческих медиаторов. ББ применяются для лечения ИБС с 1964 г.

Современные тенденции в создании новых лекарственных средств диктуют появление препаратов, обладающих множеством положительных эффектов при идеальной переносимости. Эти принципы относятся и к бета-адреноблокаторам.

Небиволол - типичный представитель современного бета-адреноблокатора. Препарат липофилен, обладает высокой афинностью к бета-1-адренорецепторам, длительным периодом полувыведения, что позволяет применять его 1 раз в сутки, совместим практически с любыми лекарственными средствами. Кроме того, небиволол обладает хорошей переносимостью, число побочных эффектов при его применении сравнимо с плацебо. Но что самое привлекательное, препарат способен стимулировать синтез оксида азота эндотелием, тем самым, внося ощутимый вклад в ликвидацию или ослабление эндотелиальной дисфункции, выраженной при ИБС. Этот эффект небиволола добавляет к положительным эффектам самого препарата позитивные эффекты N0, такие как, антиагрегантное действие, уменьшение общего периферического сопротивления сосудов, вследствие вазодилатации.

Многочисленные положительные эффекты небиволола не могут быть объяснены только вышеупомянутыми фактами в фармакодинамике препарата. В настоящее время исследований, показывающих эффективность небиволола при ИМ очень мало.

Исследования влияния небиволола на систолическую функцию сердца также проводились только у здоровых и больных артериальной гипертензи-ей, но не проводились у больных ОИМ. Также не существует исследований, показывающих влияние небиволола на тромбоцитарный и плазменный гемостаз при ОИМ.

В качестве препарата сравнения взят бета-адреноблокатор метопролол (эгилок - метопролол «Эгис»).

Цель исследования. Изучение влияния небиволола (небилет «Берлин — Хеми группа Менарини») на состояние тромбоцитарного и плазменного гемостаза и на систолическую функцию левого желудочка у больных острым инфарктом миокарда.

Задачи исследования

1. Изучить влияние небиволола и метопролола на агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ и коллагеном, на концентрацию фактора фон Виллебранда плазмы больных острым инфарктом миокарда.

2. Установить воздействие небиволола и метопролола на плазмен-но-коагуляционный гемостаз, выраженный при остром инфаркте миокарда.

3. Определить влияние небиволола и метопролола на активность физиологических антикоагулянтных систем, таких как активность антитромбина III и системы протеина С у больных острым инфарктом миокарда.

4. Исследовать клинико-гемодинамические эффекты небиволола и метопролола на систолическую функцию левого желудочка у больных острым инфарктом миокарда.

5. Оценить прогностическую значимость изменения концентрации фибриногена плазмы, активности антитромбина III и активности системы протеина С у больных нестабильной стенокардией.

Научная новизна

Впервые выявлено положительное влияние небиволола на агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ, коллагеном и ристамицином, выраженную при остром инфаркте миокарда. Впервые установлено, что применение небиволола при ОИМ в большей мере способствует усилению активности системы протеина С и антитромбина III, чем применение метопролола.

Также показано усиление систолической функции левого желудочка у больных острым инфарктом миокарда на фоне применения небиволола.

Небиволол показал себя не только как бета-адреноблокатор с хорошей переносимостью, но и как препарат стимулирующий восстановление нормальной функции эндотелия при ИМ.

Установлена прогностическая ценность определения активности антитромбина III, системы протеина С и концентрации фибриногена плазмы у больных НС в отношении развития крупноочагового ИМ.

Практическая значимость

Результаты исследований обосновывают возможность включения небиволола в схему лечения больных ОИМ, как эффективного препарата, улучшающего течение и прогноз ОИМ.

Изучение влияния небиволола на агрегацию тромбоцитов, противо-свертывающую систему крови и систолическую функцию левого желудочка позволяет судить о способности препарата улучшать эндотелиальную функцию и клинико-гемодинамические показатели, нарушенные при данной патологии, значимость которых проявляется в предупреждении развития осложнений и патологического ремоделирования левого желудочка.

Параметры агрегации тромбоцитов и противосвертывающей системы при ОИМ, отражающие тяжесть заболевания, могут быть использованы в качестве дополнительных диагностических и прогностических тестов и оценки эффективности терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Небиволол активнее метопролола оказывает благоприятное воздействие на агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ, коллагеном и ристамицином, у больных острым инфарктом миокарда.

2. Небиволол активнее метопролола улучшает показатели коагуляцион-ного гемостаза и противосвертывающей системы, представленных системой протеина С и антитромбина III у больных острым инфарктом миокарда.

3. Небиволол значительно активнее улучшает систолическую функцию левого желудочка сердца у больных острым инфарктом миокарда, чем мето-пролол.

4. Определение уровня активности антитромбина III, системы протеина С и концентрации фибриногена плазмы у больных нестабильной стенокардией имеет прогностическую ценность в отношении развития инфаркта миокарда.

Апробация работы

Основные результаты работы представлены на научных конференциях: Конференция «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2002г.); III Российский национальный конгресс кардиологов (Санкт-Петербург, 2002 г.); 67-я Республиканская итоговая научно-практическая конференция студентов и молодых ученых РБ «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2002 г.).

Апробация диссертации состоялась на межкафедральном заседании кафедр фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии, фармакологии №2 и кафедры кардиологии и функциональной диагностики ИПО БГМУ 19 июня 2003 г.

Публикации. 1. Новиков Т.А. Изменение параметров тромбоцитарного и плазменного гемостаза при лечении больных острым инфарктом миокарда / Т.А. Новиков, А.НЗакирова, Ф.А.Зарудий// Материалы конференции «Актуальные вопросы кардиологии», г. Тюмень, 2002 г., 21-22 ноября, с.60.

2. Новиков Т.А. Влияние небилета на плазменный гемостаз у больных острым инфарктом миокарда / Т.А. Новиков // Материалы 67-ой Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых РБ «Вопросы теоретической и практической медицины», г. Уфа, 2002 г., с.40.

3. Новиков Т.А. Влияние небилета на тромбоцитарный гемостаз у больных острым инфарктом миокарда / Т.А. Новиков // Материалы 67-ой Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых РБ «Вопросы теоретической и практической медицины», г. Уфа, 2002 г., с.40.

4. Новиков Т.А. Влияние небиволола на агрегацию тромбоцитов и противо-свертывающую систему / Т.А. Новиков, Ф.А.Зарудий, А.Н.Закирова // Кардиология, №7, 2003, с. 70-76.

5. Новиков Т.А. Влияние небиволола на агрегацию тромбоцитов у больных острым инфарктом миокарда / Т.А. Новиков // Здравоохранение Башкортостана, Специальный выпуск № 4, 2003, с.91-94.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 109 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов и обсуждения собственных исследований, выводов, списка использованной литературы, состоящего из 159 источников, из них 27 отечественных и 132 зарубежных. Работа содержит 18 таблиц и 21 рисунок.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Новиков, Тимур Александрович

Выводы

1. Применение небиволола при остром инфаркте миокарда способствует существенному ингибированию повышенной агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, коллагеном и ристамицином, чем использование мето-пролола.

2. Использование небиволола у больных острым инфарктом миокарда приводит к более выраженному ослаблению гиперкоагуляционного сдвига, способствуя удлинению активированного частичного тромбопластинового времени, в сравнении с применением метопролола.

3. Небиволол у больных острым инфарктом миокарда способствует стабилизации противосвертывающей системы крови и повышению активности антитромбина III и системы протеина С. Эти эффекты небиволола более существенны, чем действие метопролола.

4. Небиволол у больных острым инфарктом миокарда улучшает состояние внутрисердечной гемодинамики, способствуя уменьшению объемов левого желудочка и повышению фракции выброса и ударного объема левого желудочка.

5. Повышение концентрации фибриногена плазмы, снижение активности антитромбина III и парус-теста у больных нестабильной стенокардией имеет прогностическое значение в отношении вероятности развития крупноочагового инфаркта миокарда.

Практические рекомендации

1. Включение небиволола в комплексную терапию больных инфарктом миокарда показано с первых дней заболевания по 1,25 мг 1 раз в сутки с последующим увеличением дозы при стабильной гемодинамике до 5 мг — 10 мг 1 раз в сутки с дальнейшим длительным приемом препарата.

2. Рекомендовано определять активность антитромбина III и системы протеина С у больных нестабильной прогрессирующей стенокардией, и при выявлении сниженной активности этих систем, вести более интенсивную терапию в отношении этих больных, направленную на предотвращение возникновения инфаркта миокарда.

3. Показатели агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, коллагеном и ристамицином, активности антитромбина III и системы протеина С у больных инфарктом миокарда могут быть использованы в качестве дополнительных диагностических тестов, а также критериев для оценки эффективности проводимой терапии.

Список литературы диссертационного исследования Новиков, Тимур Александрович, 2005 год

1. Агеев Ф.Т. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний // Сердечная недостаточность. 2003. - Т.4, №1. - С. 22.

2. Андронов Е.В. Половые и возрастные различия в тромбоцитарном и коагуляционном звене гемостаза и системе фибринолиза у здоровых людей и больных инфарктом миокарда. Саратов, 2000. - 108 с.

3. Антитромботическая активность стенки сосудов у больных нестабильной стенокардией / А. В.Тимофеева, Т. Е.Добротворская, В. В.Долгов, Ш. С. Арифулин // Тер. арх. 1994. - № 8. - С. 21.

4. Арутюнов Г.П. Бета-блокаторы и сердечная недостаточность // Сердечная недостаточность.- 2002.- Том 3, №1.- С. 27-28.

5. Беленков Ю.Н. Сердечно-сосудистый континуум /Ю.Н.Беленков, В.Ю.Мареев // Сердечная недостаточность,- 2002.- Т. 3, №1.- С. 7-11.

6. Беленков Ю.Н. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний/ Ю.Н.Беленков, В.Ю.Мареев, Ф.Т.Агеев// М., 2002. 86 с.

7. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология бета-блокаторов // Сердечная недостаточность.- 2002.- Том 3, №1.- С. 32.

8. Влияние небиволола на микроциркуляцию, агрегацию тромбоцитов и реологию крови у больных артериальной гипертонией / В.С.Задионченко, А.П.Сандомирская, Т.В.Адашева и др.// Кардиология.-2002.-Т. 42, №5.-С. 14-18.

9. Гаранина Е.Н. Стандартизация и контроль качества исследования протромбинового времени (обзор литературы) / Е.Н.Гаранина, Н.А.Авдеева// Клинич. Лаборат. диагностика. 1994. - №6. - С. 23-25.

10. Ю.Закирова А.Н. Корреляционные связи перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и микрореологических нарушений в развитии ишемической болезни сердца // Тер.архив. 1996.- №8. - С. 37-40.

11. Н.Киношенко Е. И. Чувствительность тромбоцитов к простациклину при осложненном течении инфаркта миокарда / Е.И. Киношенко, М.И.Кожин, Л.Г.Кононенко // Роль эйкозаноидов в патогенезе и терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Харьков, 1991. - 28-38 с.

12. Киношенко К. Ю. Биосинтез МДА: диагностические и терапевтические аспекты. /К.Ю. Киношенко, Н.Ф.Шустваль // Тер. арх.- 1994. № 8. - С. 48-49.

13. И.Козлов К.Л. Ишемическая болезнь сердца. Клиническая фармакология. Фармакотерапия. Хирургическое лечение / К.Л.Козлов, В.Ю.Шанин .СПб.: Наука: Элби-СПб., 2002.- 352 с.

14. Н.Крыжановский В.А. Диагностика и лечение инфаркта миокарда.-Киев:Феникс, 2001.- 450 с.

15. Латфуллин И.А. Функциональное состояние вегетативной нервной системы и влияние бета-адренорецепторов на вариабельность ритма сердца у больных инфарктом миокарда /И.А. Латфуллин, Г.П.Ишмурзин // Клиническая медицина.- 2002.- № 9.- Р.22-27.

16. Люсов В.А. Современные тенденции в антитромбоцитарной терапии/

17. B.А.Люсов, С.Е.Нечипоренко // Российский кардиол. журн.- 1999.- №4.1. C.5-11.

18. Люсов В.А.Лечение тромбозов и геморрагий в клинике внутренних болезней/ В.А.Люсов, Ю.Б.Белоусов, И.Н.Бокарев.-М.:Медицина, 1986.112 с.

19. Малая Л. Т. Чувствительность тромбоцитов к простациклину при инфаркте миокарда, осложненном острой левожелудочковой недостаточностью /Л .Т. Малая, Е.И.Киношенко, А.Л.Аляви // Кардиология. 1987. - № 2. — С. 25-27.

20. Мареев В.Ю. Разгрузочная терапия у больных, перенесших острый инфаркт миокарда // Consilium Medicum.-2001.- Т. 2, №1.-С.32-34.

21. Новые подходы в изучении агрегации тромбоцитов у больных с дилатационной кардиомиопатией / А.А.Скворцов, З.А.Габбасов, Е.Г.Попов и др. // Тер. архив.- 1989.- № 2.- С. 95-97.

22. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных.- М.Медиа Сфера, 2002.-305 с.

23. Состояние тромбоцитарного гемостаза и системы вазоактивных простаноидов у больных ИБС с гипоальфахолестеринемией/ В. В.Чернышев, В. И.Целуйко, А. И.Ладный, И. И. Ермакович // Тер. арх. — 1994. — № 6. —С. 64-66.

24. Ультраструктурная и метаболическая характеристика тромбоцитов крови у больных с острыми формами ишемической болезни сердца / А.С.Гавриш, О.В.Сергиенко, В.А.Шумков и др. // Укр. кардиол. журн. -1994. №4. - С.39.

25. Чазов Е.И. Инфаркт миокарда прошлое, настоящее и некоторые проблемы будущего / Е.И.Чазов// Сердце - 2002. - №1. — С.6-8.

26. П1алаев С. В. Функциональное состояние тромбоцитов в динамике развития коронарного атеросклероза // Актуальные проблемы кардиологии Севера и Сибири. — Красноярск, 1991. — С. 140—141.

27. АСС/АНА guidelines for the management of patients with acute myocardial infarction, a report of the American College of Cardiology/American Heart

28. Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Acute Myocardial Infarction)/ T.J. Ryan, J.L. Anderson, E.M. Antman et al.//J. Am. Coll. Cardiol.- 1996.- N.28.- P.1328-1428.

29. Alterations in nitric oxide synthase activity, superoxide anion generation, and platelet aggregation in systemic hypertension, and effects of celiprolol / J.L.Mehta, L.M.Lopez, L.Chen, O.E.Cox // Am. J. Cardiol.- 1994.- Vol.74.-N9.-P.901-905.

30. Alterations in the fibrinolytic system components during acute myocardial infarction / E.Ioannidou-Papayannaki, N.Lefkos, G.Boudonas et al. // Acta Cardiol.- 2000.- Vol.55.- N4.-P.247-253.

31. Antithrombin III enhances inducible nitric oxide synthase gene expression in vascular smooth muscle cells / G.Totzke, M.Smolny, M.Seibel et al. // Cell. Immunol.- 2001.- Vol. 208.-N1.- P.l-8.

32. Antithrombotic therapy for patients with cardiac disease / W.J.Penny, J.H.Chesebro, M.Heras, V.Fuster// Curr. Probl. Cardiol.- 1988.- Vol.13.-N7.-P.433-513.

33. Assessment of myocardial injury by serum tumour necrosis factor alpha measurements in acute myocardial infarction / M.M.Hirschl, M.Gwechenberger, T.Binder et al. // Eur. Heart J.- 1996.- Vol.17.- N12.-P.1852-1859.

34. Association of plasma levels of activated protein С with recanalization of the infarct-related coronary artery after thrombolytic therapy in acute myocardial infarction / K.Takazoe, H.Ogawa, H.Yasue et al. // Thromb. Res.- 1999.- Vol. 95.-N1.- P.37-47.

35. Bassenge E. Coronary vasomotor responses: role of endothelium and nitrovasodilators / E.Bassenge // Cardiovasc. Drug. Ther. — 1994 —Vol. 8.-N4.-P. 601-610.

36. Blann A.D. von Willebrand factor and soluble E-selectin in the prediction of cardiovascular disease progression in hyperlipidaemia /A.D. Blann, J.P.Miller, C.N.McCollum // Atherosclerosis.- 1997.- Vol.132.- N2.- P. 151-156.

37. Born G.V.R. Quantitative investigation into the aggregation of blood platelets / G.V.R.Born // J. Physiol.- 1962.-N1.- P. 67-68.

38. Botting R. Mediators and the anti-thrombotic properties of the vascular endothelium / R.Botting, J.R.Vane // Ann. Med.- 1989.- Vol. 21.- N1.- P.31-38.

39. Circulating aggregated platelets, number of platelets per aggregate, and platelet size during acute myocardial infarction / I.Weinberg, J.Fuchs, E.Davidson, Z.Rotenberg// Am.J. Cardiol. 1992. - Vol.70.- N11. - P.981-983.

40. Coagulation activity and clinical outcome in unstable coronary artery disease / J.Oldgren, R.Linder, L.Grip et al.// Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.- 2001.-Vol.21.- N6.-P. 1059-1064.

41. Correlation between ST-T-segment changes with markers of hemostasis in patients with acute coronary syndromes / R.Ehlers, E.Buttcher, H.K.Eltzschig et al. // Cardiology.- 2002.- Vol. 98.- N1-2.- P.40-45.

42. Cytokine-inducible Nitric Oxide Synthese (iNOS) Expression in Cardiac myocytes / J.L.Balligand, D.Ungureanu-Longrois, W.W.Simmons et al. // J. Biol. Chem. 1994. - Vol.269.- N44. - P.27580-27588.

43. Daily variations of functional parameters and density distribution in human blood platelets / C.Opper, N. Weiner, F.Xu et al. // Chronobiol. Int. 1994. -Vol.11.- N 5. -P.309-313.

44. Detollenaere M. Myocardial oxygen demands of job activities in post-myocardial infarct patients / M. Detollenaere, D.Duprez, M.De Buyzere // Eur. Heart J.- 1993.- Vol. 14.- N 3.- P.373-376.

45. Differential effects of timolol and metoprolol on platelet function at rest and during exercise / K.Winther, J.B.Knudsen, E.O.Jorgensen, E.Eldrup // Eur. J. Clin. Pharmacol.- 1988.-Vol.33.-N6.-P.587-592.

46. Ding Y.A. Effects of long-acting propranolol and verapamil on blood pressure, platelet function, metabolic and rheological properties in hypertension /Y.A. Ding, T.C.Chou, K.C.Lin // J. Hum. Hypertens.- 1994.-Vol.8.-N4.-P.273-278.

47. Diodati J.G. Platelet activation in stable coronary artery disease /J.G.Diodati, R.O.Cannon, A.A.Quyyumi //Am. J Cardiol. 1994. - Vol.73.- N6. - P.8B-11B.

48. Effect of nebivolol on left ventricular function in patients with chronic heart failure: a pilot study / B.R.Brehm, S.C.Wolf, S.Gorner et al. // Eur. J. Heart Fail.- 2002.- Vol. 4.- N6.- P.757-763.

49. Effects of nebivolol and atenolol on insulin sensitivity and haemodynamics in hypertensive patients / L.Poirier, J.Cleroux, A.Nadeau, Y.Lacourciere // J. Hypertens.- 2001.- Vol. 19.- N8.- P.1429-1435.

50. Effects of nebivolol on human platelet aggregation / M.Falciani, B.Rinaldi, B.D'Agostino et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol.- 2001.- Vol.38.-N6.-P.922-929.

51. Effects of vasodilatory beta-adrenoceptor antagonists on endothelium-derived nitric oxide release in rat kidney / M.Kakoki, Y.Hirata, H.Hayakawa et al. // Hypertension.-1999.- Vol.33.-Nl.- Pt. 2.-P.467-471.

52. Eisenberg P.R. Management of patients with acute myocardial infarction /P.R.Eisenberg // Medical management of heart disease / Ed. E. Burton.- N.Y., 1996.-P. 189-218.

53. Elevated levels of lipoprotein (a) in patients suffering from myocardial infarction with carotid atherosclerotic lesions / G.Avellone, V.Di Garbo, G.Abruzzese et al. // Blood Coagul. Fibrinolysis.- 1999.- Vol.10.- N6.- P.331-339.

54. Evaluation of C-reactive protein, fibrinogen and antithrombin-III as risk factors for coronary artery disease / Y.Cavusoglu, B.Gorenek, S.Alpsoy et al. // Isr. Med. Assoc. J.- 2001.- Vol.3 .-N1.-P. 13-16.

55. Evaluation of resistance to activated protein С in myocardial infarction patients / G.Avellone, V.Di Garbo, D. Di Raimondo et al. // Minerva Cardioangiol.- 2001.- Vol.49.-N6.-P.363-368.

56. Evaluation of thromboxane production and complement activation during myocardial ischemia in patients with angina pectoris / G.Montalescot, G.Drobinski, J.Maclouf et al. // Circulation. 1991. -Vol. 84.- N 5. - P. 2054-2062.

57. Fujimura A. Daily variation in platelet aggregation and adhesion in healthy subject/ A.Fujimura, K.Ohashi, A.Ebibana // Life Sci. 1992. - Vol.50.- N14. -P. 1043-1047.

58. Grabovski E. F. Platelet adhesion/aggregation in an in vitro model of coronary artery stenosis /E.F. Grabovski, R.O.Cannon, A.A.Quyyumi// Cathet. Cardiovasc. Diagn. 1993. - Vol.28.- N1. - P.65-71.

59. Greven J. Effect of nebivolol, a novel beta 1-selective adrenoceptor antagonist with vasodilating properties, on kidney function / J. Greven, G.Gabriels // Arzneimittelforschung.- 2000.- Bd. 50.- N11.- S.973-979.

60. Haemostatic function in coronary artery disease (CAD) / A.Gupta, M.Sikka, N.Madan et al. // Indian J. Pathol. Microbiol.- 1997.- Vol. 40.-N 2.- P.133-137

61. Increased ristocetin-cofactor in acute myocardial infarction: a component of the acute phase reaction / M.P.Cucuianu, I.Missits, N.Olinic, S.Roman // Thromb. Haemost.- 1980.- Vol. 43.- N1.- P.41-44.

62. Inflammation, fibrinogen and thrombin generation in patients with previous myocardial infarction / E.Reganon, V.Vila, V.Martinez-Sales et al.// Haematologica.- 2002.- Vol. 87.- N7.- P. 740-745.

63. Interaktion mellen thrombocytter or kavaeg-bytydning for akutte iskoemiske koronare syndromer / S.D.Kristensen, S.E.Husted, H.K.Neilsen et al. // Ugeskr. Laeg. 1995. - Vol. 157.- N16. - S.2295-2298.

64. Involvement of inducible nitric oxide synthase in the inflammatory process of myocardial infarction / S.M.Wildhirt, R.R.Dudec, H.Suzuki, RJ.Bing // Int. J. Cardiol. 1995. - Vol.50.- N3. - P.336-337.

65. ISIS-1 (First International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Randomized trial of intravenous atenolol among 16027 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-1//Lancet.- 1986.-N2.-P.57-66.

66. Kawai C. Pathogenesis of acute myocardial infarction. Novel regulatory systems of bioactive substances in vessel wall / C.Kawai // Circulation. -1994.-Vol.90.-N2.-P. 1033-1043.

67. Kishi Y. Inhibition of platelet aggregation by prostacyclin is attenuated after exercise in patient with angina pectoris /Y. Kishi, T.Ashikaga, F.Numano // Am. Heart J. — 1992. — Vol. 123.- N 2. P. 291-297.

68. Kjekshus J.K. Importance of heart rate in determining beta-blocker efficacy in acute and long-term acute myocardial infarction intervention trial / J.K.Kjekshus // Am. J. Cardiol.-1986.- Vol.57.-P. 43F-49F.

69. Kostis J.B. Association of recurrent myocardial infarction with hemostatic factors: a prospective study /J.B. Kostis, D.J.Baughman, P.T.Kuo // Chest.-1982.- Vol. 81.- N 5.- P. 571-575.

70. Kristensen S. D. The platelet-vessel wall interaction in experimental atherosclerosis and ischemic heart disease with special reference to thrombopoesis / S.D.Kristensen // Dan. Med. Bull. 1992. - Vol.39.- N2. -P.l 10-127.

71. Langford E.J. Platelet activation in acute myocardial infarction and unstable angina is inhibited by nitric oxide donors /E.J. Langford, RJ.Weinwright, J.F.Martin // Arterioscler. Tromb. Vase. Biol. 1996.- Vol.16.- N1. - P.51.

72. Large platelets continue to circulate in an activated state after myocardial infarction / H.P.Schultheiss, D.Tschoepe, J.Esser et al. // Eur. J. Clin. Invest. -1994. Vol.24.- N2. - P.243-247.

73. Leon D.A. Social stress and the Russian mortality crisis / D.A.Leon, V.M.Shkolnikov // JAMA.-1998.-Vol.279.-P.790-791.

74. Lin M.S. Lack of effect of labetalol on platelet aggregation in hypertensive patients / M.S.Lin, C.S.Huang // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol.-1991.- Vol.29.-Nl 0.-P.391 -393.

75. Macdonald P. S. Synergistic inhibition of platelet aggregation by endothelium-derived relaxing factor and prostacyclin /P.S. Macdonald, M.A.Read, G.J.Dusting // Thromb. Res. — 1988 — Vol. 49.- N 5. P. 437-449.

76. Machado A. P. Insights into the role of thromboxane A2, and serotonin in the pathogenesis of unstable angina /А.Р. Machado, J.A.Saavedra,

77. C.Ribciro // Rev. Port. Cardiol. — 1994. — Vol. 13.- N 12. P. 935— 946.

78. Markovitz J. N. Platelets and coronary heart desease: potential psychophysiologic mechanism / J.N.Markovitz, K.A.Matthews // Psychosom. Med. 1991. - Vol. 53.- N6. - P.643-668.

79. Megakariocyte DNA content is increased in patients with coronary artery atherosclerosis / P. M.Bath, A. M. Gladwin, N.Carden, J.F.Martin // Cardiovasc. Res. 1994. - Vol.28.- N9. -P.l348-1352.

80. Mental stress and physical exercise increase platelet-dependent thrombin generation / T.A.Kawano, N.Aoki, M.Homori et al. // Heart Vessels.- 2000.-Vol. 15.-N6.-P.280-288.

81. Metoprolol does not reduce platelet aggregability during sympatho-adrenal stimulation / P.T.Larsson, G.Olsson, B.Angelin et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol.- 1992.-Vol.42.-N4.-P.413-421.

82. Molecular and cellular interface between behavior and acute coronary syndromes / Y.Gidron, H.Gilutz, R.Berger, M.Huleihel // Cardiovasc. Res.-2002.-Vol. 56.-N1.- P. 15-21.

83. Multicenter UnSustained Tachycardia Trial Investigators. Effect of beta-blocking therapy on outcome in the Multicenter UnSustained Tachycardia Trial (MUSTT) / K.E.Ellison, G.E.Hafley, K.Hickey et al. // Circulation.-2002.- Vol.l06.-N21.-P.2694-2699.

84. Nebivolol in the treatment of cardiac failure: a double-blind controlled clinical trial / O.Uhlir, I.Dvorak, P.Gregor et al.// J. Card. Fail.- 1997.- Vol.3.- N4.-P.271-276.

85. Nebivolol inhibits vascular smooth muscle cell proliferation by mechanisms involving nitric oxide but not cyclic GMP / L.J.Ignarro, M.Sisodia, K.Trinh et al. // Nitric Oxide.- 2002.- Vol. 7.- N2.- P.83-90.

86. Nebivolol vs enalapril in the treatment of essential hypertension: a double-blind randomised trial / L. Van Nueten, A.Schelling, C.Vertommen et al.// J. Hum. Hypertens.- 1997.- Vol. 11.- N12.- P.813-819.

87. Nitric oxide synthase activities in human myocardium / A.J.Belder, M.W.Radomski, H.J.F.Why et al. // Lancet. 1993. - Vol.341. - P.84-85.

88. Nitric-oxide-mediated relaxations in salt-induced hypertension: effect of chronic betal -selective receptor blockade / F.Cosentino, S.Bonetti, R.Rehorik et al. // J. Hypertens.- 2002.- Vol. 20.- N3.- P.421-428.

89. Nosal R. Alterations in lipid peroxidation of thrombin-stimulated rat platelets treated with beta-adrenoceptor blocking drugs /R. Nosal, M.Petrikova, V.Jancinova //J. Lipid. Mediat.- 1993.- Vol.8.-N2.-P. 121-132.

90. Nosal R. Involvement of arachidonic acid and its metabolites in the inhibitory effect of beta-adrenoceptor blocking drugs on blood platelets /R. Nosal, V.Jancinova, M.Petrikova// Agents Actions Suppl.- 1992.-Vol.37.-P.47-52.

91. Observation on tissue factor pathway and some other coagulation parameters during the onset of acute cerebrocardiac thrombotic diseases / M.He, Z.Wen, X.He et al. // Thromb. Res.- 2002.- Vol. 107.- N5,- P.223-228.

92. Okrucka A. Effect of long-term celiprolol therapy on haemostasis in essential hypertension /A.Okruchka, J.Pechan, H.Kratochvilova // J. Hum. Hypertens.- 1995.- Vol.9.-N9.-P.773-776.

93. Okrucka A. The effect of short-term celiprolol therapy on platelet function in essential hypertension /А. Okrucka, J.Pechan, I.Balazovjech // Cardiology.- 1993.-Vol.82.-N6.-P.399-404.

94. Pan Y. Z. The clinical significance of platelet activation during exercise-induced myocardial ischema /Y.Z.Pan, B. M.Wu, X. S. Hong // Chung HuaNei Ко Tsa Chili. — 1994. —Vol 33.-N2 —P. 106-108.

95. Pearson J.D. Endothelial cell function and thrombosis / J.D.Pearson // Baillieres. Best Pract. Res. Clin. Haematol.- 1999.- Vol. 12.- N3.- P.329-341.

96. Pepine C.J. Therapeutic implications ofcircadian variations in myocardial ischemia and related physiologic functions /C.J. Pepine // Am.J. Hypertens. 1991. - Vol. 34.- N7.- Pt. 2. - P.442S-448S.

97. Persistent activation of coagulation mechanism in unstable angina and myocardial infarction / P.A.Merlini, K.A.Bauer, L.Oltrona et al. // Circulation.- 1994.- Vol.90.-Nl.-P.61-68.

98. Persistent thrombin generation during heparin therapy in patients with acute coronary syndromes / P.A.Merlini, D.Ardissino, K.A.Bauer et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.- 1997.- Vol.17.- N7.- P.1325-1330.

99. Plasma concentration of von Willebrand factor in acute myocardial infarction / H.Sakai, S.Goto, J.Y.Kim et al. // Thromb. Haemost.- 2000.-Vol.84.- N2.- P.204-209.

100. Platelet aggregability in vivo is attenuated by verapamil but not by metoprolol in patients with stable angina pectoris / N.H.Wallen, C.Held, N.Rehnqvist, P.Hjemdahl// Am. J. Cardiol.- 1995.- Vol.75.-Nl.-P.l-6.

101. Platelet-leukocyte-endothelial interactions in coronary artery disease /J.L. Mehta, F.A.Nicolini, W.H.Donelli, W.W.Nichols // Am. J. Cardiol. 1992. - Vol. 69.- N 7. — P. 8B-13B.

102. Povezanost agregabilnosti trombocita s velicinom infarcta miocarda/

103. D.Miric, Z.Rumboldt, D.Eterovic et al. // Lijecn. Vjesn. 1993. - Vol.115.-N11-12. - P.339-341.

104. Prediction of left ventricular dysfunction in coronary artery disease from clinical and exercise test findings / H.Sjoland, J.Herlitz, C.Lamm et al. // Cardiology.- 1997.- Vol.88.-N3.-P.246-253.

105. Predictors of left ventricular thrombus formation in patients with anterior myocardial infarction: role of activated protein С resistance /

106. E.Yetkin, A.R.Erbay, S.Ayaz et al. // Coron. Arteiy Dis.- 2000.- Vol. 11.-N3.- P.269-272.

107. Prevention of sudden death in patients with coronary artery disease: The multicenter unsustained tachycardia Trial (MUSTT) / A.E.Buxton, J.L.Fisher, M.E.Josephson et al. // Progr. Cardiovasc. Dis.- 1993.- Vol.36. P. 215-226.

108. Protein С and antithrombin III in acute myocardial infarction / R.Gonzalez, V.Vicente, A.Alegre et al. // Thromb. Res.- 1986.- Vol.43.-N6.-P.681-685.

109. Pudil R. The effect of reperfusion on plasma tumor necrosis factor alpha and С reactive protein levels in the course of acute myocardial infarction / R.Pudil, V.Pidrman, J.Krejsek // Acta Medica (Hradec Kralove).- 1996.- Vol. 39.- N4.- P.149-153.

110. Receptor-mediated activation of murine peritoneal macrophages by antithrombin III acts as a costimulatory signal for nitric oxide synthesis / J.Y.Kwak, S.Y.Park, M.K.Han et al. // Cell. Immunol.- 1998.- Vol. 188.- N1.-P.33-40.

111. Relation of von Willebrand factor to occurrence of Q waves and thrombolytic treatment in acute myocardial infarction / D.Tousoulis,

112. G.Davies, C.Tentolouris et al. // Am. J. Cardiol.- 1998.- Vol. 81.- N4.- P.497-500.

113. Relationship between fibrinogen protein and fibrinogen function in postmyocardial infarction patients / E.Reganon, V.Martinez-Sales, V.Vila et al. // Thromb. Res.- 2001.- Vol. 104.- N6.- P.413-419.

114. Relationship between serum lipoprotein(a) level and thrombin generation to the circadian variation in onset of acute myocardial infarction / T.Fujino, J.Katou, M.Fujita et al. // Atherosclerosis.- 2001.- Vol. 155.- N1.-P.171-178.

115. Relationship of cardiac troponin T and procoagulant activity in unstable angina / E.Giannitsis, M.M.Bardorff, S.Schweikart et al. // Thromb. Haemost.-2000.- Vol. 83.- N2.- P.224-228.

116. Risk factors of ischaemic heart disease and long-term outcome after coronary bypass surgery / A.Efthimiadis, N.Lefkos, D.Psirropoulos et al.// J. Cardiovasc. Surg. (Torino).- 2001.- Vol. 42.- N6.- P.731-734.

117. Rogers W.J. Treatment of myocardial infarction in the United States (1990 to 1993) observations from the national registry of myocardial infarction /W.J. Rogers // Circulation.- 1994.- Vol.90. - P.2103.

118. Rossi M.L. Laboratory markers of hypercoagulability /M.L. Rossi, P.A.Merlini, D.Ardissino // Ital. Heart J.- 2001.- Vol.2.-N7.-P.490-494.

119. Sans S. The Task Force of the European Society of Cardiology on Cardiovascular Mortality and Morbidity Statistics in Europe/ S.Sans,

120. H.Kesteloot, D.Krombhout //Eur. Heart J.-1997.- N18.-P.1231-1248.

121. Secondary prevention in coronary heart disease: baseline survey of provision in general practice / N.C.Campbell, J.Thain, H.G.Deans et al.// Br.Med.J.- 1998.- Vol.316.-N7142.- P.1430-1434.

122. Sinzinger H. Decreased prostaglandin I2 stability in acute myocardial infarction / H.Sinzinger, P.Fitscha, B.Tiso // Thromb. Res. — 1990. -Vol. 57. P. 677-684.

123. Smith E.B. Fibrinolysis and plasminogen concentration in aortic intima in relation to death following myocardial infarction / E.B. Smith, C.Ashall // Atherosclerosis.- 1985.- Vol.55.-N2.-P.171-186.

124. Smith R. E. Endogenous mediators and thrombophilia /R.E.Smith, J.F.Martin // Baillieres Clin. Haemal. — 1994. — Vol. 7.- N 3. P. 485497.

125. Takeya H. Anticoagulant and fibrinolytic systems of the injured vascular endothelial cells / H. Takeya, K.Suzuki // Rinsho. Byori.- 1994.- Vol. 42.-N4.-P.333-339.

126. The BHAT Research Group. A randomized trial of propranolol in patients with acute myocardial infarction. Morbidity results // JAMA.- 1983.-Vol.250.-P.2814-2819.

127. The incomplete bucindolol evaluation in acute myocardial infarction Trial (BEAT) / C.Torp-Pedersen, L.Kober, S.Ball et al. // Eur. J. Heart. Fail.-2002.- Vol.4.-N4.-P.495-499.

128. The Norvegian Multicenter Study Group: Timolol induced reduction in mortality and reinfarction in patients surviving acute myocardial infarction//N. Engl. J. Med.- 1981.-Vol. 304.-P. 801-807.

129. The recognition and treatment of myocardial infarction and its complications / R.Roberts, D.C.Morris, C.U.Pratt et al. // The Heart / Eds R.C. Shlant, R.W.Alexander, R.A. O'Rourke et al.- N. Y., 1994.- P. 1107-1184.

130. Thrombolytic activity of beta-adrenolytic drug, sotalol/ R.Korbut, J.Swies, E.Marcinkiewicz , RJ.Gryglewski // J. Physiol. Pharmacol.- 1998.-Vol.49.-N.l.-P.51-60.

131. Tiong I. Y. Protein С deficiency manifesting as an acute myocardial infarction and ischaemic stroke / I.Y. Tiong, M.L.Alkotob, S.Ghaffari // Heart.- 2003.-Vol.89.-P.e7.

132. Treatment for acute myocardial infarction. Overview of randomized clinical trials / S.Yusuf, S.Anand, A.Jr.Avezum et al. // Eur. Heart. J.- 1996.-N 17.- Suppl. F.-P. 16-29.

133. Tumor necrosis factor alpha-induced apoptosis in cardiac myocytes. Involvement of the sphingolipid signaling cascade in cardiac cell death / K.A.Krown, M.T.Page, C.Nguyen et al. // J. Clin. Invest.- 1996.- Vol. 98.-N12.- P. 2854-2865.

134. Vanhoutte P.M. Endothelium vasculaire et tonus vasomoteur /P.M. Vanhoutte // Rev. Med. Liege. 1995. - Vol.50.- N10. - P.418-426.

135. Warnica J. W. Pharmacologic management of acute myocardial infarction /J.W. Warnica // Gersh B.J. Acute Myocardial Infarction / B.J.Gersh, S.H.Rahimtoola 2nd ed.- N.Y.:Chapman&Hall, 1997.- P. 180212.

136. Wexler B.C. Prolonged protective effects following propranolol withdrawal against isoproterenol-induced myocardial infarction in normotensive and hypertensive rats /B.C. Wexler // Br. J. Exp. Pathol.- 1985.-Vol. 66.- N2.-P.143-154.

137. Whincup P.H. von Willebrand factor and coronary heart disease: prospective study and meta-analysis./ P.H. Whincup, J. Danesh, M. Walker //Eur. Heart. J.- 2002.- Vol.23.-N22.-P. 1764-1770.

138. Willerson J.T. Serotonin and thrombotic complications / J.T. Willerson // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1991. - Vol.17. - Suppl.5. - P.S13-S20.

139. Wu K.K. Role of endothelium in thrombosis and hemostasis / K.K. Wu, P.Thiagarajan // Annu. Rev. Med.- 1996.-Vol. 47.- P.315-331.

140. Zakirova A.N. The influence of antioxidants on peroxide oxidation of lipid rheological properties of blood and angina pectoris current

141. A.N. Zakirova // Publication of collection of oral Communications of the XIII World congress cardiology. Rio de Janeiro. 1998. - P. 121-124.