Клиническая и лабораторная характеристика HCV - инфекция: патогенетически и экономически обоснованная фармакотерапия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, кандидат медицинских наук Кремень, Надежда Васильевна

• Кремень, Надежда Васильевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кремень, Надежда Васильевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ХРОНИЧЕСКОМ

ВИРУСНОМ ГЕПАТИТЕ С.

1.1. Структура HCV. Клинико-эпидемиологические особенности HCVинфекции.

1.2 Молекулярно-генетические аспекты патогенеза хронического гепатита С

1.3. Роль цитокинов в противовирусном иммунитете при вирусном гепатите С.

1.4.Современные подходы к терапии хронического вирусного гепатита С.

1.5. Фармакоэкономическая оценка лекарственной терапии - метод улучшения оказания специализированной медицинской помощи.

1.6. Качество жизни как метод субъективной оценки оказания медицинской помощи.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЭПИДЕМИО ЛОГИЧЕСКАЯ И ИММУНО -СЕРОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С.

3.1. Клинико-эпидемиологическая и лабораторная. характеристика больных.

3.2.Изучение цитокинового профиля больных с HCV-инфекцией.

3.3. Эффективность лекарственных препаратов, включенных в различные схемы лечения больных ХГ С.

3.3.1. Лечение больных ХГС 1-го и «не1»генотипа с включением в стандартную схему препарата ингарон в течение 6 месяцев.

3.3.2. Лечение больных ХГС с включением в стандартную схему терапии препарата ингарон в течение 3 месяцев.

3.4,Оценка качества жизни больных с хронической HCV-инфекцией и влияние на его уровень проводимой терапии.

ГЛАВА 4. ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВКЛЮЧЕНИЯ В КОМПЛЕКСНУЮ ТЕРАПИЮ НСУ-ИНФЕКЦИИ ИНТЕРФЕРОНА 2-ТИПА

ИНГАРОНА).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническая и лабораторная характеристика HCV - инфекция: патогенетически и экономически обоснованная фармакотерапия»

Актуальность темы. Хронический гепатит С остается в Российской Федерации серьезной социальной и медицинской проблемой [8, 12, 16, 17, 23, 32, 33, 43, 44, 45, 46, 68, 71]. Несмотря на некоторое снижение регистрируемых острых форм болезни, хронические формы вирусного гепатита С во всех регионах РФ регистрируются на достаточно высоком уровне. По данным официальной статистики, на территории РФ число больных хроническим гепатитом С приближается к 2 миллионам. Причем более половины из них являются лицами молодого возраста (18-39 лет), что позволяет относить данную инфекцию в группу социально-значимых заболеваний [53, 54, 56, 61, 62, 70, 90, 107].

Сегодня хорошо изучен патогенез хронического гепатита С, в этой связи, теоретически каждая стадия в цикле репликации вируса может быть ин-гибирована лекарственным препаратом [124]. Поэтому разработка лекарственных препаратов для лечения гепатита С, в настоящее время идет по двум основным направлениям: воздействие на возбудитель, а также улучшение условий взаимодействия вируса и лекарственного препарата [22, 58, 82, 86, 87].

Стандартом лечения хронического гепатита С считают комбинированную терапию пэгилированными альфа-интерферонами (ИФН) и рибавири-ном, так как эти препараты обеспечивают как противовирусный, так и имму-номодулирующий эффект [85, 123; 126; 130; 131; 134; 175]. Вместе с тем, ни ИФН-а, ни рибавирин не разрабатывались специально для лечения вирусного гепатита [191; 141; 150]. Поэтому самую большую надежду в радикальном изменении представления о природе и успехе лечения гепатита С представляют собой ингибиторы протеазы и полимеразы вируса Вместе с тем, идут лишь разработки новых нуклеозидных и ненуклеозидных ингибиторов полимеразы HCV [152]. Таким образом, улучшение существующей терапии сегодня подразумевает добавление третьего препарата к пэгилированному ИФН и рибавирину [162; 174; 197] с индивидуальным подбором препарата и его дозы для каждого конкретного больного [40,74,83,84].

Более того, лечение с помощью лекарственных средств, включенных в стандартную схему, часто сопряжено с множеством нежелательных эффектов [13, 177]. Раннее выявление тех пациентов, у которых лечение окажется неэффективным, позволило бы избежать множества нежелательных последствий. Выявление факторов, определяющих эффективность противовирусного лечения, позволило бы индивидуализировать схемы лечения, определить оптимальную его длительность и добиться максимального вирусологического ответа в каждом отдельном случае.

Таким образом, исследование, посвященное патогенетическому обоснованию противовирусной терапии больных ХГС можно считать своевременным и актуальным.

Актуальность исследования подтверждается утвержденной (на 20072011 гг.) Правительством Российской Федерации Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально-значимыми заболеваниями (№1706-р от 11.12.2006 г.), предусматривающая обеспечение высокого качества диагностики, лечения и внедрение современных лекарственных препаратов.

Цель исследования: на основании комплексного клинико-лабораторного и иммунологического исследования оценить характер течения хронического гепатита С, определить тип иммунного ответа у данной категории больных и обосновать целесообразность включения интерферона-у в схему лечения больных ХГС.

Задачи исследования:

1. Определить характер и возможные варианты течения хронического гепатита С с оценкой параметров интерферонового статуса.

2. Изучить экспрессию генов некоторых цитокинов на уровне мРНК у больных ХГС.

3. Определить in vitro индивидуальную чувствительность больных ХГС к препаратам интерферонового ряда.

4. Оценить фармакотерапевтическую эффективность включения человеческого ИФН-у, препарата ингарон в стандартную схему лечения больных хроническим гепатитом С.

5. Определить оптимальную продолжительность использования инга-рона у больных различным генотипом HCV.

6. Установить влияние проводимой терапии на уровень качества жизни больных хроническим гепатитом С.

7. Провести экономическую оценку и показать целесообразность проводимой противовирусной терапии больных ХГС с расчетом относительного (RR) неблагоприятного риска исхода заболевания.

Научная новизна. Впервые проведен анализ частоты встречаемости мРНК цитокинов у больных ХГС, получавших комплексную противовирусную терапию препаратами различного механизма действия. Впервые проанализирована эффективность противовирусной терапии, с включением третьего препарата, в зависимости от выявленной чувствительности больных к препаратам интерферонового ряда.

В стандартную терапию больных ХГС впервые включен интерферон 2-го типа, что позволило сократить длительность терапии больных с «не 1» генотипом HCV. Предложен метод оценки относительного риска неблагоприятных исходов заболевания.

Безусловно, современным подходом является оценка влияния проводимой противовирусной терапии на уровень качества жизни больных и на выраженность иммунных расстройств.

Практическая ценность работы. Определение индивидуальной чувствительности больных к препаратам интерферонового ряда, включая и ИФН 2-го типа, позволяет рекомендовать данный метод для выбора лекарственных противовирусных средств, обеспечивая персонифицированную терапию, что позволяет добиться повышения эффективности терапии и снижения числа нежелательных явлений.

Практическая ценность работы определяется тем, что автор предлагает принципиально новый подход к лечению больных ХГС, с включением в стандартную схему третьего препарата — интерферона-у (препарата ингарон), что не только повышает эффективность терапии, но и улучшает качество жизни пациентов за счет снижения числа нежелательных явлений.

Практическое значение работы состоит в том, что автор , использовал метод оценки экономической целесообразности включения различных препаратов в схему лечения больных ХГС с оценкой эффективности каждой из предложенных схем лечения. Выбор эффективных лекарственных препаратов позволяет снизить финансовые затраты и наиболее рационально использовать финансовые ресурсы при реализации Национального проекта «Здоровье».

Внедрение. Материалы исследования включены в учебное пособие (с грифом УМО) для врачей «Вирусные гепатиты. Современные аспекты терапии и фармакоэкономики» (Москва, 2008г.).

Полученные результаты исследования позволили рекомендовать препарат ингарон в Федеральный стандарт оказания медицинской помощи больным хроническим вирусным гепатитом (Приказ №571 Минздравсоцразвития России от 21 июля 2006г.).

Результаты диссертационного исследования используются при проведении практических занятий и чтении лекций на кафедре инфекционных болезней Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им И.И. Мечникова и Саратовского государственного медицинского университета. Полученные результаты внедрены в практическую работу гепатологи-ческих отделений и поликлинического отделения Санкт-Петербургской городской клинической больницы им. С.П. Боткина и отделения терапии хронических вирусных гепатитов специализированной клиники ГУ НИИ гриппа РАМН, а также инфекционного отделения Пензенского областного центра специализированных видов медицинской помощи.

Апробация работы. Основные положения работы доложены на YII научно-практической конференции «Успехи современного естествознания. Медицинские науки» 4-7 сентября 2006г. Сочи - Дагомыс; научно-практической конференции «Общие подходы к диагностике и профилактике инфекционных заболеваний» с международным участием (Харьков, Украина, 14 ноября 2007г.). На конференции «Инфекции в практике клинициста. Антибактериальная и антивирусная терапия» (Харьков, Украина) 27-28 марта 2008г., на конференции с международным участием «Социально-значимые инфекции» (Санкт-Петербург, 26 мая 2009г); на отчетной научно-практической конференции сотрудников и студентов СПбГМА им. И.И.

Мечникова «Эпидемиология и профилактика инфекционных и неинфекционных заболеваний» (Санкт-Петербург, 2008г.).

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных ХГС, при изучении цитокинового профиля, установлен неэффективный тип иммунного ответа (ThO-2, Th2-1). Угнетение синтеза ин-терферонов на посттранскрипционном уровне приводит к супрессии моноци-тарно-макрофагального и активации лимфоцитарного звена иммунитета. Увеличение числа больных, у которых определяется экспрессия генов ИФН-а, ИФН-у и ИЛ-18, на фоне терапии ингароном, указывает на активацию Th-1 ответа, являясь прогностически благоприятным признаком.

2. Высокая чувствительность больных ХГС (73,3%) in vitro к ИФН-у (препарату ингарон), обосновывает целесообразность его использования в комплексной терапии HCV-инфекции. Больным ХГС с 1 генотипом вируса продолжительность использования ИФН-у должна составлять 6 месяцев, пациентам с «не 1» генотипом вируса продолжительность включения ИФН-у может быть сокращена до 3-х месяцев, так как увеличение сроков использования данного препарата более 3-х месяцев существенно не влияет на частоту формирования стойкого и устойчивого вирусологического ответа.

3. Включение в комплексную терапию больных ХГС ИФН-у (препарата ингарон) экономически целесообразно, что подтверждается критериями экономического анализа — «затраты/эффективность» и минимальным относительным риском отсутствия эффекта от проводимой терапии.

Публикации. Основные положения и выводы диссертационного исследования опубликованы в 10 научных работах, в том числе в трех статьях, рекомендованных ВАК, пособии для врачей с грифом УМО.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 151 странице текста компьютерного набора и состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка используемой литературы, в котором приведены данные 210 источников, из которых 114 отечественных и 96 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 62 таблицами, 14 рисунка и 2 клиническими примерами.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Кремень, Надежда Васильевна

ВЫВОДЫ

1. Течение ХГС характеризуется слабо выраженной клинической симптоматикой, преобладанием 1 генотипа HCV (56,1%), наличием выраженного синдрома цитолиза более чем у половины больных (50,8%), высоким уровнем виремии (61,6%) с установлением прямой высокой корреляционной связи между значениями АЛТ и уровнем виремии (г=+0,67).

2. Сравнивая экспрессию генов цитокинов на уровне м РНК больных ХГС со здоровыми донорами выявлен дисбаланс цитокиновой регуляции, так у больных ХГС отмечено увеличение встречаемости мРНК ИЛ-2 в 8,6 раза, ИЛ-4 в 3,4 раза, что указывает на активацию Th-2 иммунного ответа. Экспрессия генов мРНК ИФН-а, ИФН-у и ИЛ-1, реализующих Th-1 иммунный ответ, выявляется у больных ХГС чаще чем у здоровых доноров в 9,6; 2,2 и 1,2 раза соответственно.

3. У 68,3% больных ХГС определяется высокая чувствительность in vitro к препаратам интерферонового ряда, причем чувствительность больных к ИФН-у, выше на 10% , чем к ИФН-а (73,3% и 63,3% соответственно).

4. Включение препарата ингарон существенно повышает эффективность терапии больных ХГС. Так устойчивый вирусологический ответ наблюдался у 65,0-80,0% больных 1 генотипа и у 73,9-84,6% больных «не 1» генотипа HCV, в то время как у пациентов контрольной группы - только у 56,0% и 60,0% соответственно.

5. Включение в стандартную терапию препарата ингарон повышает эффективность лечения, снижает частоту возникновения нежелательных реакций, по сравнению с пациентами контрольной группы.

6. У больных с HCV отмечается низкий уровень «качества жизни» за счет нарушения физического здоровья (утомляемость, падение работоспособности), снижения социальной активности, обусловленной наличием эмоциональных проблем, связанных с болезнью. Ингарон повышает физическую, эмоциональную и социальную активность больных, обеспечивает позитивное восприятие здоровья, что позитивно влияет на качество жизни.

7. Включение ингарона, в комбинированную терапию ХГС, вне зависимости от генотипа HCV, экономически целесообразно и подтверждено минимальным соотношением «затраты/эффективность», и величиной (0,3077 и 0,1304) относительного риска (RR) наступления неблагоприятного исхода.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение чувствительности больных к интерферонам позволяет рекомендовать использование метода праймирования для выбора эффективных лекарственных препаратов с целью включения их в комбинированную терапию больных ХГС.

2. Индивидуальный подбор препаратов позволяет добиться повышения эффективности терапии и снижения числа нежелательных явлений.

3. Включение в стандартную схему лечения ХГС третьего препарата позволяет сократить сроки лечения больных с «не 1» генотипом HCV, повысить качество жизни путем снижения числа нежелательных явлений, восстановив социальную активность пациентов.

4. Фармакоэкономическая оценка терапии больных ХГС, позволяет сократить экономические затраты на лечение больных и уменьшить неблагоприятные исходы заболевания.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кремень, Надежда Васильевна, 2009 год

1. Балаян М. С. Вирусные гепатиты: //Энциклопедический словарь. 2-е изда-ние./Балаян М.С. М.;1999.- 42с.

2. Баранов А.В. Иммунологические показатели при хроническом течении гепатита С / Баранов А.В., Малеев В.В. // Инфекционные болезни. 2008.-№1.-С.13-15.

3. Барбакадзе Г.Г. Лечение пегилированным интерфероном -а больных хроническим гепатитом С / Барбакадзе Г. Г.// Терапевтический архив. 2005.-№2.- С.73-75.

4. Белоусов Ю.Б. Клинико-экономическая оценка средств, применяемых для профилактики и лечения ОРВИ / Ю.Б.Белоусов, О.И.Карпов, М.В.Леонова. Качественная клиническая практика.- 2002.-№ 5.-С.46-48.

5. Бондаренко А.Н. Этиотропная терапия вирусных гепатитов у лиц, употребляющих наркотики / Бондаренко А.Н. //Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова.- 2006.-№ 4. -С.168-175.

6. Буеверов А.О. Иммунологические механизмы повреждения печени / Буеве-ров А. О. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопрок-тологии. 1998.-№5.-С.18-21.

7. Бурневич Э. 3. Внепеченочные проявления хронических диффузных заболеваний печени / Бурневич Э. 3. Лопаткина Т. Н., Абдурахманов Д. Т. // Врач.- 2001.-№3.-С. 26-29.

8. Блюм X. Е. Гепатит С: современное состояние проблемы / Блюм X. Е. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. -2005.-№ 1.-С. 20-25.

9. Васильева О.С.Психология здоровья / Васильева О.С, Филатов Ф.Р. Москва.- 2001.- 197с.

10. Ю.Гавришева Н.А. Цитокины и инфекционный процесс / Гавришева Н.А., Антонова Т.В. // Инфекционный процесс: клинические и патофизиологические аспекты.- СПб.- 2006.-С.63-76.

11. П.Гандикин В.Я. Основные соматические заболевания, вызывающие психические расстройства / Гандикин В.Я. //Соматогенные и соматоформные психические расстройства. -М.- 2000.- С.9-22.

12. Гусев Д.А. Хронический гепатит С.течение, прогноз, лечение больных в военно-медицинских учреждениях / Гусев Д.А. //Автореф. дисс. .д.м.н. СПб.-2006.-44с.

13. Громова Н.И. Сравнительная эффективность и побочные реакции при комбинированной противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С / Громова Н.И., Богомолов Б.П. // Клиническая медицина.-2008.-№9.-С.43-46.

14. И.Дмитриева Е.В. Социология здоровья: методологические подходы / Дмитриева Е.В. М. - 2002. - 143с.

15. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология / Дранник Г.Н М. -2003.-С. 98-109.

16. Жданов К.В. Латентные формы вирусных гепатитов В и С // Автореф. дисс.д.м.н. / Жданов К.В. СПб.- 2000. - 327с.

17. Дуданова О.П. Распространенность генотипов HCV и особенности течения хронического гепатита С в зависимости от генотипа вируса / Дуданова О.П. // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2006. - С. 49-50.

18. Жужгова И.В. Клинико-эпидемиологическая и социально-психологическая характеристика ВИЧ-инфицированных в сочетании с гемо-контактными гепатитами и наркоманией / Жужгова И.В. //Автореф. дисс. .к.м.н.-СПб.-2006.-21с.

19. Ершов Ф. И. Антивирусные препараты. / Ершов Ф. И. // М.: «Медицина».- 2007.- 186 с.

20. Ершов Ф. И. Вирус гепатита С и система интерферона // Интефероны и их индукторы (от молекул до лекарств) / Ершов Ф. И., Киселёв О. И. М., «ГЭОТАР-Медиа».- 2005.- С. 89-123.

21. Ершов Ф.И. Пять десятилетий интерферона. Интерферону 50 лет // Материалы научной конференции под редакцией академика Ф.И.Ершова. -М.,-2007.- С. 11-35.

22. Ершов Ф. И. Лекарственные средства, применяемые при вирусных заболеваниях / Ершов Ф. И., Романцов М. Г.// Руководство для врачей. М., «ГЭОТАР-Медиа».- 2007.- 368 с.

23. Жданов К. В. Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого возраста: автореферат дисс.д. м. н. / .Жданов К. В СПб.; - 2000.- 34 с.

24. Иваников И.О. Общая гепатология / Иваников И.О.,Сюткин В.Е. -М.;-2003.-160с.

25. Ивашкин В. Т. Болезни печени и желчевыводящих путей // Руководство для врачей / Ивашкин В. Т. -2-е издание. -М., «М-Вести».- 2005.- 536 с.

26. Ильченко Л.Ю. Современные представления о хронических вирусных поражениях печени /Ильченко Л.Ю. //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.- 2002.-№1.-С. 8-12.

27. Использование опросников качества жизни в практике. Пособие для врачей / Под ред.М.М.Кабанова.-СПб.,-1998.-53с.

28. Кабанова В.И. Клинико-иммунологнческое обоснование применения бе-талейкина с интерфероном в терапии хронического гепатита с в репликатив-ной фазе//Автореф. дисс.канд.мед.наук /Кабанова В.И. -СПб.,-2005.-24с.

29. Калинина О. В. Молекулярная эпидемиология гепатита С / Калинина О. В., Мукомолов С. ЯЛ Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. -2000.-№ З.-С. 9-14.

30. Каминская С.Н. Клинико-психологическая характеристика и качество жизни больных хроническим гепатитом С //Автореф. дисс.канд.мед.наук

31. Каминская С.Н.- СПб.-2005.-21с.

32. Карпов С. Ю. Клиническая характеристика и особенности течения хронического гепатита С низкой степени активности / Карпов С. Ю., Крель П. Е., Некрасова Т. Н. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и ко-лопроктологии. 2006.-№ 2.-С.39-44.

33. Кетлинский С.А. Роль интерферонов 1 типа в регуляции иммунного ответа //Вопросы общей вирусологии / Под ред. О.И.Киселева, И.Н. Жилинской. -СПб,- 2007.-С.130-235.

34. Кетлинский С.А. Общая характеристика и классификация цитокинов / Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. //Цитокины.- СПб,-2008.-С.9-22.

35. Кетлинская О. С. Клинико-экономическая эффективность комбинированной терапии HBV-инфекции / Кетлинская О. С., Романцов М. Г., Кремень Н. В., Сологуб Т. В., Коваленко A. JL, Комиссаров С. Н. // Успехи современного естествознания. -2006.-№ 12.-С. 56-57.

36. Киселев О.И. Интерферон-гамма: новый цитокин в клинической практике «Ингарон» / Киселев О.И., Ершов Ф.И., Деева Э.Г. -Москва.- 2007.- 350с.

37. Киселев О.И. Интерферон-гамма. Структура и свойства. Интерферону 50 лет / Киселев О.И, Ершов Ф.И, Деева Э.Г.// Материалы научной конференции под редакцией академика Ф.И.Ершова.- М.- 2007.-С. 35-44.

38. Коваленко С.Н. Оценка качества жизни больных инфекционного стационара. Учебное пособие./Коваленко С.Н., Сологуб Т.В., Романцов М.Г -М.,-2005.-80С.

39. Кукес В. Методология персонализированной медицины: старые идеи и новые возможности/ Кукес В.,Палеев Н.,Сычев Д. //ВРАЧ.- 2008.-№1.-С.З-6.

40. Леонова Л.М.Особенности иммуногематологического статуса у больных хроническим вирусным гепатитом С //Автореф. дисс. .канд.мед.наук. /Леонова Л.М.-СПб.,-2009.-17с.

41. Лобзин Ю.В. Вирусные гепатиты (клиника, диагностика, лечение) / Лоб-зин Ю.В., Жданов К.В., Волжанин В.М.- СПб.;- 2004.- 183с.

42. Лобзин Ю.В. Иммунопатогенез вирусного гепатита С. Иммунологические маркеры прогрессирования заболевания /Лобзин Ю.В.,Никитин В.Ю., Сухи-на И.А //Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -2007.-№6.-С.75-84.

43. Луцкий А.А. Клинико-лабораторная и морфологическая характеристика естественного течения и прогноз хронической HCV-инфекции/ Луцкий А.А. //Автореф. дисс. .канд.мед.наук.-СПб.-2009.-22с.

44. Львов Д.К. Закономерности распределения вирусного гепатита С и его генотипов в России и странах СНГ / Львов Д.К. //Вопросы вирусологии.- 1997.-№4.-С.157-161.

45. Маевская М. В. Лечение больных хроническим гепатитом С с исходно нормальным уровнем активности трансаминаз / Маевская М.В. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. -2005.-№2.-С. 21-25.

46. Майер К. Гепатит и последствия гепатита /Майер К. // Перевод с немецкого. 2-е издание - М.: «ГЭОТАР-МЕД».- 2004.- 720 с.

47. Макарик Т.В. Вирусный гепатит С: Новое в эпидемиологии, методах диагностики и терапии (обзор литературы)/ Макарик Т.В. //Гематология и трансфузиология.- 2001 .-т.46.-№.3 .-С.86-90.

48. Малов Ю.С. Здоровье и болезни: медико-социальные аспекты / .Малов Ю.С.-СПб.;-1996.-84с.

49. Мамаев С. Н. Динамика показателей цитокинового статуса больных хроническим вирусным гепатитом С при лечении альфа-интерфероном /Мамаев С. Н.//Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктоло-гии.- 2001.-№ 1-С.39-43.

50. Масалова О.В. Сравнительный анализ соге-белка вируса гепатита С в образцах плазмы и крови ВГС инфицированных доноров крови и больных гепатитом С / Масалова О.В.,Вишневская Т.В.,Т.В.Шкурко //Вопросы вирусологии. 2007.-№4.-С. 11-16.

51. Мезенцева М.В. Закономерности функционирования и направленная коррекция цитокиной регуляторной сети // Автореф. дисс. .д.б.н. / Мезенцева М.В.-М.,-2006.- 42с.

52. Мукомолов C.JI. Вирусные гепатиты в Российской федерации Мукомолов С.Л., Шляхтенко Л.И., Левакова И.А., Шаргородская Е.П., Ефимова Г.Е., Калининова О.В //СПб НИИЭМ им. Пастера.- СПб.- 2000.- 256с.

53. Мукомолов С.Л. Вирусный гепатит С.Клинико-эпидемиологическая и лабораторная характеристика //Автореф. дисс. .д.м.н. / Мукомолов С.Л -СПб.,- 1994.-36с.

54. Наровлянский А.Н. Клеточная чувствительность к действию интерферона при различных формах патологии /Наровлянский А.Н., Амченкова A.M.,Мезенцева М.В., Ершов Ф.И. // Вопросы вирусологии. 2000.-№3.-С.20-25.

55. Николаева Л.И. Новости международного симпозиума по вирусному гепатиту и родственным вирусам / Николаева Л.И. //Новости «Вектор-Бест». -2005.-С. 45-48.

56. Никифоров Г.С. Психология здоровья / Никифоров Г.С.-СПб.,-2000.-495с.

57. Никитин В.Ю.Противовирусный иммунитет при гепатите С. Предпосылки для фармакологической коррекции нарушений Никитин В.Ю., Сухина И.А., Цыган В.Н //Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии.- 2004.-№ 1.-С.34-55.

58. Новик А. А. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. / Новик А. А., Ионова Т. И.СПб.; Изд. Дом «Нева».- 2002.- 320 с.

59. Носик Н.Н. Интерфероны и противовирусный иммунитет. Интерферону — 50 лет / Носик Н.Н. // Материалы научной конференции под редакцией академика Ф.И.Ершова. М.,- 2007.-С. 72-81.

60. Петров В.И. Общая фармакоэкономика /Петров В.И. //Прикладная экономика. М.,-2005.-С. 13-25.

61. Пешков М.Н. Медико-организационное и социально-психологическое исследование качества жизни больных хроническим простатитом / Пешков М.Н. // Автореф. дисс. .к.м.н.- М.,-2004.-19с.

62. Писарева М.М. Генетическое разнообразие вирусов гепатита В,С,Д в регионах Российской Федерации / Писарева М.М. //Материалы конференции «Актуальные вирусные инфекции —теоретические и практические аспекты». -СПб.,-2004.- С.68.

63. Практическая фармакоэкономика специфической (противовирусной) терапии острых респираторных вирусных инфекций //Прикладная фармакоэкономика / Под ред.В.И.Петрова.- М.-2005.-С. 177-191.

64. Радченко В. Г. Оптимизация этиопатогенетической терапии хронического гепатита С / Радченко В.Г., Стельмах В.В., Козлов В.К. -СПб.,- 2004.- 165 с.

65. Радченко В.Г.Хронические заболевания печени (этиология, клиника, диагностика, лечение, эпидемиология, профилактика) / Радченко В.Г., Шабров А.В., Нечаев В.В.-СПб.,- 2000.-192с.

66. Раков A.JI. Актуальные проблемы гепатологии: эпидемиология вирусных гепатитов / Раков A.JL, Лобзин Ю.В., Горбаков В.В. Приложение т.323 «Военно-медицинский журнал».- 2002.-96с.

67. Рахманова А.Г.Хронические вирусные гепатиты и цирроз печени/ Рахманова А. Г., Яковлев А. А., Виноградова Е. Н., Борисов А. Е., Кащенко В. А. -СПб.,- 2006.- 413с.

68. Розин В.М.Концепция психического здоровья / Розин В.М. //Психическая реальность и здоровье человека. Москва.- 2001.-216с.

69. Романцов М.Г. Качество жизни и факторы, определяющие его //Здоровье как проблема гуманитарного знания / М.Г.Романцов, Лисовская Н.И. Калининград.-2004.-С.55-107.

70. Романцов М. Г. «Тройная» терапия хронического вирусного гепатита С у пациентов с генотипом lb Романцов М. Г., Сологуб Т. В., Гуленкова Н. П., Коваленко С., Шульдяков А. А., Комиссаров С. Н. // Врач.- 2006.-№ 7.-С.53-57.

71. Роджер А.Ж. Влияние диагностирования гепатита В и С на качество жизни / Роджер А.Ж., Томпсон С.Ц. // Hepatology. 1999.-№ 30 (5).-С. 1299 -1301.

72. Рязанцева Н. Н. Изменения цитогенетического статуса лимфоцитов периферической крови при хронических HBV- и HCV- инфекциях /Рязанцева Н.

73. Н., Жукова О. Б., Белобородова Э. И.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2004.-№ 1.-С. 37-40.

74. Серебряная Н.Б. Семейство интерферонов 1 типа. Цитокины. / Кетлинский С. А., Симбирцев А.С.- СПб.,-2008.~С.23-41.

75. Серов В.В. Хронический вирусный гепатит /Серов В.В., Апросина З.Г. -М.,-2002.-384с.

76. Серпик В.Г. Теоретические основы биостатистики при проведении фарма-коэкономических исследований /Серпик В. Г. // Фармакоэкономика.-2009.-№ 2.-С.9-14.

77. Собчак Д.М. Оценка показателей реактивности иммунной системы у больных хроническим гепатитом С /Собчак Д.М., Корочкина О.В. //Терапевтический архив. — 2008.-№ 2.-С.61-66.

78. Скляр Л.Ф. Хроническая HCV-инфекция: современные иммуноморфоло-гические аспекты/ Скляр Л. Ф., Маркелова Е. В., Полушин О. Г., Токмалаев А. К., Попов А. Ф. М. М.,-Издательсво РУДН.- 2006.- 213 с.

79. Сологуб Т. В. Современные подходы к терапии вирусных гепатитов Сологуб Т. В., Романцов М. Г., Шульдяков А. А., Ершов Ф. И., Баранова И. П., Кетлинская О. С., Комиссаров С. Н. // Terra medica nova.-2006.-№ З.-С. 1-5.

80. Сологуб Т.В.Комбинированная терапия интроном и рабетолом современный стандарт в лечении гепатита С / Сологуб Т.В, Волчек И.В. //Terra Medica nova.-2000.-№3.-C.3-6.

81. Сологуб Т. В. Вирусные гепатиты: современные аспекты фармакотерапии

82. Сологуб Т. В, Романцов М. Г, Кремень Н. В, Александрова JI. Н, Комиссаров С. Н, Ледванов М. Ю, Стукова Н. Ю. Пособие для врачей с грифом УМО. М,- 2008.- 48с.

83. Сологуб Т. В. Новые перспективные направления в лечении хронического вирусного гепатита С /Сологуб Т. В, Малеев В. В, Токин И. И, Эсауленко Е.

84. B. // Социально-значимые инфекции. Материалы научно-практической конференции.- СПб,-2007.-С. 15-17.

85. Сулима Д.Л. Печеночная недостаточность при хронических вирусных гепатитах: клиника, диагностика, прогноз и тактика лечения/Сулима Д.Л.// Ав-тореф. дисс. .д.м.н,- СПб.;-2008.-43с.

86. Сухина И.А. Характеристика противовирусного иммунитета у больных хроническим вирусным гепатитом С / Сухина И.А.// Автореф. дисс. .канд.биол.наук.- СПб,- 2004.- 20с.

87. Тихомирова И.В. Цитокины Thl и Th2 при вирусных гепатитах В и С у подростков /Тихомирова И.В, Железникова Г. Ф, Горячева Л. Г. // Цитокины и воспаление. 2002.-№ 2.-С.132-136.

88. Фармакология и фармакоэкономика нового класса препаратов регуляторов энергетического обмена / Под ред. В.А.Хазанова. - Томск.- 2003.- 47с.

89. Фармакоэкономика. Учебное пособие / Под ред.Е. В. Лучинина,

90. C.И.Богословской.- Издательство Саратовского медицинского университета.-2006.- 53 с.

91. Фрейдлин И. С. Иммунная система и ее дефекты/ Фрейдлин И. С. — СПб.,-1998.-С. 50-65.

92. Фрейдлин И. С. Клетки иммунной системы //Фрейдлин И. С. СПб.,-2001.-С. 55-98.

93. Фрейдлин И.С. Иммунная система и противовирусный иммунитет //Вопросы общей вирусологии /Под ред. О.И. Киселева, И.Н. Жилинской. СПб.- 2007.-С.65-124.

94. Ходос Е.М. Социально-философские аспекты качества жизни //Автореф. дисс. .канд.философ.наук / Ходос Е.М.- Пенза.,-2000.-24с.

95. Царевский Л.П. Медико-социальные аспекты обеспечения здоровья /Царевский Л.П. //Общая валеоэкология человека.- Калининград.- 2001.-С.124-126.

96. Чекнев С.Б. Индексы реактивности клеток крови в диагностике и характеристика недостаточности системы интерферона / Чекнев С.Б. //Иммунология.-2001 .-№2.-C.33-36.

97. ЮО.Шатров А.С. Клинико-лабораторная и морфологическая характеристика хронического гепатита С с учетом вовлечения почек в патологический процесс / Шатров А.С. //Автореф. дисс.канд.мед.наук.- СПб.;-2008.-20с.

98. Шахгильдян И. В. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика) / Шахгильдян И. В., Михайлов М. И., Онищенко Г. Г. М., - 2003.- 384с.

99. Шерлок Ш. Заболевания печени и желчных путей. Практическое руководство / Шерлок ILL, Дули Д. // Перевод с английского под ред. 3. Г. Апроси-ной, Мухина Н. А.- Москва; «ГЭОТАР-МЕД».- 2002.- 864с.

100. Шкалы, тесты и опросники в медицинской реабилитации. Руководство для врачей и научных работников /Под ред.А.Н.Беловой, О.Н.Щепетовой.• М.;- 440с.

101. Об.Шляхтенко Л.И. Эпидемиологическая диагностика хронических вирусных гепатитов /Шляхтенко Л.И. // Руководство для врачей эпидемиологов, инфекционистов, гепатологов и руководителей здравоохранения. — СПб.,-2001.- 250 с.

102. Шляхтенко Л.И. Эпидемиологический контроль хронических вирусных гепатитов В и С как социально значимая проблема /Шляхтенко Л. И.,Сулягина Л.П.//Вирусные гепатиты проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики.- М.,- 2005.-С. 395-397.

103. Ягода А.В. Системные проявления хронического вирусного гепатита С / Ягода А. В., Корой П. В., Борлакова Д.М. //Рос. Журн. Гастроэнтерологии, гепатологии и колоппроктологии. 2006.-№1 .-С.49-51.

104. ПЗ.Ягудина Р.И. Фармакоэкономика: общие сведения, методы исследования Ягудина Р.И., Куликов А.Ю. //Новая аптека.-2007.-№9.-С.73-78.

105. Яковлев А.А. Хронические вирусные гепатиты (клинико-лабораторные аспекты)/Яковлев А.А., Виноградова Е.Н.,Рахманова А.Г.- СПб,,-2002.-290с.

106. Albertil A. Management of hepatitis / С. Benvegnu L.// J.Hepatol.-2003.-№ 28.-P.1-15.

107. Angermeyer MC. Depression and quality of life: results of a follow-up study / Holzinger A., Matschinger H., Stengler-Wenzke K. // University of Leipzig.- J. Soc. Psychiatry.- 2002.№ 3.-P. 189-199.

108. Armstrong G. The past incidence of hepatitis С virus infection: implication for the future burden of chronic liver disease in the United States / Alter M., McQuillan G. // Hepatology. 2000. - Vol.3.№l. - P.777-782.

109. Balkwill F.R. Cytokine Molecular Biology: A practical approach,/, Balkwill P. // Oxford Univercity press.- 2000.

110. Balkwill F.R. Cytokine Cell Biology: A practical approach / Balkwill F.R Oxford Univercity press.- 2001.

111. Baron S. The interferons: mechanisms of action and clinical applications / Tyring S., Pleischmann W. // JAMA.-1991.-Vol.26.-№6.-P.1375-1384.

112. Barchet W. Plasmacytoid dendritic cells-virus experts of innate immunity / Cella M., Colonna M. // Semin immunology.- 2005.-№ 4.-P. 253-261.

113. Bizollon Т. Triple antiviral therapy with amantadin for IFN-ribavirin non-responders with recurrent posttransplantation hepatitis С / Bizollon T // Transplan-tation.-2005.-№ 15.-P. 325-329.

114. BoyerN. Pathogenesis, diagnosis and management of hepatitis С / Marcellin P. // Journal of Hepatology.- 2000.-№ 32.-P.98-112.

115. Bowden D. Chronic hepatitis С virus infection: genotyping and its clinical role / Berzsenyi M. // Future Microbiol.- 2006.-№l.-P.103-l 12.

116. Brok J. Effects of adding ribavirin to interferon to treat chronic hepatitis С infection: a systematic review and meta-analysis of randomized trials / Brok J.// Arch. Intern. Med.- 2005.-VoI.16,№5.-P.2206-2212.

117. Bruno R. Viral dynamics and pharmacokinetics of ptginterferon alfa2a and peginterferon flfa 2b in nai've patients with chronic hepatitis С / Sacchi P., Clap-pina C. //Aliment.Pharmacol.Ther.- 2007.-№ 26.-P. 369-376.

118. Brown R. Cross- genotype characterization of genetic diversity and molecular adaptation in hepatitis С virus envelope glycoprotein genes / Tarr A., Mc dure C. // J.Gen.Virol.-2007.-Vol.8, №8.-P.458-469.

119. Butera D. Plasma chemokine levels correlate with outcome of antiviral therapy in patients with hepatitis С / Butera D // Blood.- 2005.-Vol. 10,№6.-P.l 1751182.

120. Cacoub P. Impact of treatment on extra hepatic manifestations in patients with chronic hepatitic С / Ratziu V., Myers R. // Journal of Hepatology.-2002.-Vol. 36. -P.812-818.

121. Caseiro M. Treatment of chronic hepatitis С in non-responsive patients with pegylated interferon associated with ribavirin and thalidomide: report of six cases of total remission / Caseiro M. // Rev. Inst. Med. Trop. San Paulo. 2006.№ 2.-P.109-112.

122. Cocquerel L. Hepatitis С virus entry: potential receptors and their biological functions / Voisset C., Dubuisson J. // J. Gen. Virol.-2006.-Vol. 8,№7.-P.1075-1084.

123. Choi S.-H. Modulation of the transforming growth factor signal transduction pathway by hepatitis С viral nonstructural 5A protein / Hwang S.// J.Biol.Chem. -2006.-№11.-P. 7468-7478.

124. Chan H.L. Long-term follow-up of peginterferon and lamivudine combination treatment in HBeAg-positive chronic hepatitis В / Hui A.Y., Wong V.W., Chim A.M., Wong M.L., Sung J.J.// Hepatology.- 2005.-№ 6.-P.1357-1364.

125. Cornberg M. Present and future therapy for hepatitis С virus / Deterding K., Manns M.// Expert Rev. Anti. Infect. Ther.- 2006.-№ 5.-P. 781-793.

126. Dan A.A. Depression, anemia and health-related quality of life in chronic hepatitis С / Dan A.A. // J. Hepatol.-2006.-№ 4.-P. 491-498.

127. Dantzeler T. Treatment of chronic hepatitis С in nonresponders to previoustherapy / Dantzeler T// Curr. Gastroenterol. Rep.- 2003.-№5.-P. 78-85.

128. Dacari H. Mathematical modeling of subgenomic hepatitis С virus replication in huh 7 cells / Ribeiro R., Rice C. // J.Virol.- 2007.№ 8.-P. 750-760.

129. Darling J.M. Immune responses in hepatitis C: is vims or host the problem? / Wright T.L. // Curr. Opin Infect Dis.- 2004.-№3.-P.193-198.

130. Davis G. Early virological response to treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis С / Wong G., Mc Hutchison J. // J. Hepatology.-2003.-№ 4.-P. 645-652.

131. Davis G.L. Monitoring of viral levels during therapy of hepatitis С / Davis G.L. // J.Hepatol.- 2002.-№ 3.-P. 145-151.

132. Diedrich G. How does hepatitis С virus enter cell? / Diedrich G. //FEBS J.-2006.-Vol. 27,№3.-P. 3871-3885.

133. Dolganatic A. Hepatitis С virus (HCV) core protein —induced, monocyte mediated mechanisms of reduced IFN- alfa and plasmacytoid dendric cell loss chronic HCV / Dolganatic A. //J.Immunol.-2006.-№ 17.-P. 6758-6768.

134. Ferenci P. Пегилированный интерферон и рибавирин при хроническом гепатите С, роль комбинированной терапии /Ferenci Р. //Клиническая гепато-логия.- 2006.-№ 2.-Р. 22-32.

135. Flint М. Diverse CD81 protein support hepatitis С virus infection / Flint M.// J. Virol.- 2006.- V0I.8O.-P.11331-11342.

136. Foldes I. Thyroid dysfunctions in patients with viral hepatitis treated with in-terferon-alpha / Horvath G. // Orv. Hetil.- 2004/- Vol.23/-P. 1211-1216.

137. Fried M. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis С viral infection / Shiffman M, Reddy R.// N. Engl. J. of Med.-2002.№ 13.-P. 975-982.

138. Gallin I.J. Interferon-g in the management of infection diseases / Farber J.M, Holland S.M, Nutman T.B.// Annals of Internal. Medicine.- 1995.-№ 3.-P.216-224.

139. Giannini C. Analysis of HCV persistence in patients with sustained virologi-cal response / Petrarca A, Arena U. // Journal of Hepatology.- 2006.- Vol.44.-P. 6-15.

140. Giannini C. Viral genotype and HLA class II alleles influence on extra -hepatic manifestation of chronic HCV infection / Morozzi G. //Reumatismo.-2008.-№ 3.-P.192-198.

141. Gross J, Nonresponders to Previous Chronic Hepatitis С Treatment / Gross J. // Curr. Opin. Infect. Dis.-2004.- №7.-P. 469-475.

142. Grove J. Scavenger Receptor BI and В II expression levels modulate hepatitis С virus infection / Grove J. // J. Virol.- 2007.-Vol. 81.-P .3162-3169.

143. Guo J. Effect of alpha-interferon on the hepatitis С virus rtplicon, / Bichko V, Seeger С . //Virology.- 2001.-Vol. 75.-P. 8516-8523.

144. Hadziyannis S. Why and how to treat chronic hepatitis С / Hadziyannis S. // Can. J. Gastroenterol.- 2000.-№ 14.-P.45-48.

145. Hadziyannis S. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose /Sette H., Morgan T. // Ann. Intern. Med.-2004.-№5.-P. 346-355.

146. Hadziyannis S. Peginterferon-a2a plus ribavirin duration and dose /Morgan Т., Balau V. // Ann.Intern.Med.- 2004.-№ 5.-P. 346-357.

147. Hogg N. Structure and function of adhesion receptors in leukocyte trafficking. / Berlin C. //Immunology Today.- 2007.-№ 16.-P. 327-330.

148. Hoofnagle J. Peginterferon and ribavirin for chronic hepatitis С / Seeff L. // N. Engl. J. Med.- 2006.-Vol. 23.-P.2444-2451.

149. Ни K. Viral, host and interferon-related factors modulating the effect of interferon therapy for hepatitis С virus infection /Vierling A., Redeker A. // J. Viral Hepat.- 2001.-№ 8.-P.1-18.

150. Iwasaki Y. Limitation of combination therapy of interferon and ribavirin for older patients with chronic hepatitis С / Iwasaki Y. // Hepatology.- 2006.-Vol. 43.-P. 54-63.

151. Jacobson I. A randomized trial of pegylated interferon alpha-2b plus ribavirin in the retreatment of chronic hepatitis С / Gonzalez S., Ahmed F. // Am. J. Gastroenterol.- 2005.-№ 11.-P.2453-2462.

152. Jang M.K. Combination of alpha-interferon with Iamivudine reduces viral breakthrough during long-term therapy /Chung Y.H., Choi M.H.// J. Gastroenterol. Hepatol.- 2004.-№ 12.-P. 1363-1368.

153. Katayama K. Immunological response to interferon-gamma priming prior to interferon alpha treatment in refractory chronic hepatits С in relation to viral clearance / Kasahara A., Sasaki Y. // J. Viral Hepat.- 2001.- №3.-P.180-185.

154. Kato H. Cell type-specific involvement of RIG-I in antiviral response / Sato S., Yoneyama M., Yamamoto M., Uematsu S., Matsui K. // Immunity.- 2005.-№23.-P. 19-28.

155. Kaygusuz I. Effects of interferon-alpha2b on hearing / Kaygusuz Т., Ozturk A. // Int. J. Audiol.-2004.-№ 8.-P. 438-441.

156. Kim JD, Antiviral therapy: role in the management of extrahepatic diseases / Sherker AH. // Gastroenterol Clin North Am.- 2004.-№ 3.-P. 693-708.

157. Langland J. The role of PKR- inchibitoiy Genes, E3L and K3I, in Determining Vaccina Virus Host Range |Jacobs B. / Langland //J.Virology.- 2002.-Vol. 29.-P. 133-143.

158. Laursen A. Vilstrup H. Treatment of chronic hepatitis C-ribavirin plus interferon. / Laursen A. J/ Ugeskr Laeger.-2006. Vol. 48.-P.4209-4212.

159. Liang J. Rehermann В., Seef L., Hoofnagle J. Pathogenesis, natural history, treatment and prevention of hepatitis С / .Laursen A. // Ann. Intern. Med.- 2000.-№4.-P.296-305.

160. Lindenbach B. Complete replications of hepatitis С virus in cell culture / Evans M., Syder A. // Science 2005.-Vol.30;№9.-P.623-626.

161. Liu L. W. Early prediction of nonresponders to treatment with interferon al-pha-2b and ribavirin in patients with chronic hepatitis С / Liu L. W. // Can J. Gastroenterol.- 2003.-№ 17.-P. 483-487.

162. Lusida M. Correlation between mulations in the interferon sensitivity — determining region of NS5A protein and viral load of hepatitis С virus subtypes lb, lc, and 2a / Nagano-Fujii M. Nidon C. // J.of Clinical. Microb.- 2001. Vol.39. -P. 3858-3864.

163. Manns M. Treating viral hepatitis C: efficacy, side effects, and complications / Wedemeyer H., Cornberg M. // Gut.- 2006.-№ 9.-P. 1350-1359.

164. Milazzo L. Thalidomide in the treatment of chronic hepatitis С unresponsive to alpha-interferon and ribavirin /Biazin M., Gatti N // Am. J. Gastroenterol.-2006.- №2.-P. 399-402.

165. Muller U. Functional role of type I and type II interferons in antiviral defense / Steinhoff U., Reis LF., Hemmi S., Pavlovic J., Zinkernagel RM., Aguet MM Science.- 1994.-Vol. 26, №4.- P. 1918-1921.

166. Montano-Loza A. Pathogenesis of hepatitis С virus infection / Meza-Junco J., Remes-Troche J. //Revista de investigation clinica.- 2001.-Vol.53.-P.561-568.

167. Musch E. Phase II clinical trial of combined natural interberon-beta plus recombinant interferon-gamma treatment of chronic hepatitis В / Hogemann В., Ger-ritzenA. //Hepatogastroenterology.- 1998.-№ 24.-P. 2282-2294.

168. Nacamura T. Retinopathy during interferon treatment in combination with ribavirin for chronic hepatitis С / Nacamura T.// Nippon Ganka Gakkai Zassshi.-2005.-Vol. 10,№9.-P. 748-752.

169. Olveria A. Interferon, ribavirine and amantadine in prior nonresponders to interferon and ribavirin therapy with chronic hepatitis С (genotype 1) / Olveria A. // Gastroenterol. Hepatol.-2003.-Vol. 26.-P. 465-468.

170. Pawlotsky J. The nature of interfeuon-alpha resistance in hepatitis С virus infection / Pawlotsky J. // Curr. Opin.Infect.Dis.- 2003.-Vol.l6.-P.587-592.

171. Pawlotsky J. Mechanism of antiviral treatment efficacy and failure in chronic hepatitis С |/Pawlotsky J. //Antiviral Res.-2003 .-Vol. 59.-P. 1-11.

172. Pearlman B. Hepatitis С treatment update / Pearlman B. // Am. J. Med.-2006.-Vol.117.-P. 344-352.

173. Penin F. Structural biology of hepatitis С virus / Dubuisson, Rey F., Morad-pour D., Pawlotsky J. // Hepatology.- 2004,- №1.-P.5-19.

174. Pileri P. Binding of hepatitis С virus on CD 81 / Uetmatsu Y., Campagnoli S. // Science.- 1998.-Vol. 282.-P. 931-938.

175. Pflugheber J. Regulation of PKR and IRF-1 during hepatitis С virus RNA rtpkication / Fredericksen В., Sumpter R. // Proc. Natl.Acad. Sci. USA.- 2002.-Vol.99.-P.4650-4655.

176. Platanias L.C. Mechanisms of type 1 and type 2 interferon mediated signaling /Platanias L.C.//Nature reviews immunology.- 2005.-№ 5.-P.375-386.

177. Pokorski RJ. Long-term insured lives morbidity and mortality risk associated with chronic hepatitis С virus infection / Pokorski RJ. // J. Insur Med.- 2000.-№4.-P.226-248.

178. Presti R.M. Novel cell type-specific antiviral mechanism of interferon gamma action in macrofages / Popkin D.L., Connie M. et al. // J. Exp. Med.- 2001.-№ 4.-P.483-496.

179. Reyes G. The nonstructural NS5A protein of hepatitis С virus an expanding, multifunctional role in enhancing hepatitis С virus pathogenesis / Reyes G. // J. Biomedical Sci.- 2002.-№ 9.-P.187-197.

180. Rizzetto M. Treatment of hepatitis С virus genotype 2 or 3 with pegylated interferon plus ribavirin / Rizzetto M. // Journal of Hepatology.- 2004.-№ 2.-P. 275278.

181. Samuel C. Antiviral actions of interferons / Samuel C. // Clinical Microbiology review.- 2001.-№ 1.-P.209-216.

182. Samuel S. Prognostic factors and early predictability of sustained viral response with Peginterferon alfa-2a / Lee E., Heathcote J. et al.// J. of Hepatol.-2002.-№ 37.-P. 500-506.

183. Shiffman M. Chronic hepatitis C: treatment of pegylated interferon ribavirin nonresponders / Shiffman M.// Curr. Gastroenterol. Rep.- 2006-№ 8.-P. 46-52.

184. Stauber R.E. Retreatment of patients with chronic hepatitis С nonresponding to interferon/ribavirin combination therapy with daily interferon plus ribavirin plus amantadine / Stauber R.E // Wien Klin. Wochenschr.- 2004.-Vol. 116.-P. 508-510.

185. Stoker M. Regulation of cell movement: the motogenic cytokines / Gherardi E. // Biochemica biophisica Acta.- 1991.-№10.-P.81-102.

186. The WHOQOL Group. What Quality of Life? World Health Forum. 1996. -Vol. 17.-P. 354-356.

187. Thuluvath P. Combination therapy with interferon-alpha-2b, ribavirin, and amantadin in chronic hepatitic С nonresponders to interferon and ribavirin / Thuluvath P. // Dig. Dis. Sci.- 2003.-Vol. 48.-P. 594-597.

188. Zarski J. Rate of natural disease progression in patients with chronic hepatitis С / Hutchison J., Bronowicki J. // Journal of Hepatology.- 2003.-Vol. 38.-P.307-314.

189. Zeuzem S. Eficaci of 24 weeks treantment with peginterferon alfa2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis С infected with genotype 1 and low pre-treatment viremia / Bpatitisuti M., Ferencel P // J.Hepatol.-2006.Vol.45.-P.204-231.

190. Zhang X. Blomarker validation: movement towards personalized medicine / Zhang X //Expert.Rev.Mol.Diagn.- 2007.- №5. -P.469-471.

191. Wagner C. Synthesis of I-boradamantane derivatives with selective astrocyty C6 glioma antiprokeferative activiti. A novel class of anti-hepatitis С agents with potential to bing CD 81 Mohler M., Kang G. // J.Med. Chem.- 2003.-Vol.46. P.2823-33.

192. Wang T. Immunomodulatory activities of IFN-gamma in the treatment of chronic HCV infections / Seiwert S. // J. Interferon Cytokine Res. -2006.-№7.-P.473-483.

193. Ware J.E. Health-related quality of life in chronic hepatitis C: impact of disease and treatment response. The Interventional Therapy Group / Bayliss M.S., Mannocchia M., Davis G.L. // Hepatology.- 1999.-№2.-P.550 555.

194. Ware J.E. How to Score Version Two of the «SF-Зб» Health Survey / Kosin-ski M, Dewey J.E // Lincoln. RI. — QualityMetric Incorporated. 2000.

195. Witholft R. Safety, tolerabuty and efficacy of peginterferon alfa2a and ribavirin in chronic hepatitis С in clinical practice / Moller B.//J.Viral Hepatit.-2007.-№ 14.-P.788-796.