Кислородзависимые процессы в мононуклеарных лейкоцитах и окислительная резистентность липопротеинов при метаболическом сердечно-сосудистом синдроме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Груздева, Ольга Викторовна

• Груздева, Ольга Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Груздева, Ольга Викторовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные представления о метаболическом сердечно-сосудистом синдроме.

1.1.1. Роль модифицированных липопротеинов низкой плотности в процессах атерогенеза.

1.1.2. Участие прооксидантов в окислительной модификации липопротеинов низкой плотности.

1.1.3. Продукция активированных кислородных метаболитов и оксида азота при метаболическом сердечно-сосудистом синдроме.

1.1.4.Механизмы окислительной модификации липопротеинов низкой плотности с участием активных форм кислорода и оксида азота.

1.1.5. Роль неферментативных антиоксидантов в окислительной модификации липопротеинов низкой плотности.

1.1.6. Состояние неферментативного звена антиоксидантной защиты у больных с компонентами метаболического сердечно-сосудистого синдрома.

ГЛАВА И. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ

ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Углеводно-липидные метаболиты и секреция инсулина у больных метаболическим сердечно-сосудистым синдромом.

3.2. Состояние антиоксидантной системы.

3.3. Окислительная резистентность липопротеинов низкой плотности.

3.3.1. Базальный уровень продуктов липидной пероксидации, антирадикальная активность липопротеинов низкой плотности и способность их к окислению.

3.4. Окислительная резистентность липопротеинов низкой плотности и компоненты антиоксидантной системы.

3.5. Продукция реактивных кислородных метаболитов мононуклеарными лейкоцитами и окислительная резистентность липопротеинов низкой плотности.

3.5.1. Продукция супероксидного аниона мононуклеарными лейкоцитами.

3.5.2. Продукция оксида азота мононуклеарными лейкоцитами.

3.6.Взаимосвязь окислительной резистентности липопротеинов низкой плотности и продукции оксида азота и супероксидного аниона мононуклеарными лейкоцитами у больных с метаболическим сердечно-сосудистым синдромом и здоровых доноров.

3.7.3ависимость тяжести атеросклеротического поражения артерий и уровня кислородзависимых процессов в мононуклеарных лейкоцитах, окислительной резистентности липопротеинов низкой плотности у больных с метаболическим сердечно-сосудистым синдромом.

ГЛАВА VI. ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Кислородзависимые процессы в мононуклеарных лейкоцитах и окислительная резистентность липопротеинов при метаболическом сердечно-сосудистом синдроме»

В последние годы проблеме метаболического сердечно-сосудистого синдрома, включающего инсулинорезистентность, инсулиннезависимый сахарный диабет, артериальную гипертензию, ожирение, дислипидемию придают особое значение. Это связано с целым рядом фактов, свидетельствующих о том, что заболевания и метаболические нарушения, объединенные рамками этого синдрома ассоциированы с повышенным риском коронарной болезни, цереброваскулярных заболеваний и поражений периферических сосудов [1, 23, 24, 78, 108,156, 199].

Известно, что ключевые стадии атерогенеза связаны с окислительной модификацией ЛПНП [66, 80, 104, 127]. Перекисно-модифицированные ЛПНП могут не только накапливаться в атеросклеротической бляшке, но и в силу своей цитотоксичности повреждать сосудистый эндотелий, стимулировать миграцию моноцитов в интиму, индуцировать агрегацию тромбоцитов [109, 201, 202]. Реальные пути образования окислительно-модифицированных ЛПНП при метаболическом сердечно-сосудистом синдроме на сегодняшний день являются предметом дискуссии. В ряде работ показано, что антиоксидантная система, особенно ее неферментативные компоненты (токоферол, аскорбиновая кислота, ураты) участвует в формировании устойчивости липопротеинов к окислению [61, 62, 67, 74, 81, 92]. Между тем, отсутствует единая точка зрения о роли неферментативного антиоксидантного звена в окислительном ремоделировании липопротеинов низкой плотности при метаболическом сердечнососудистом синдроме. Одной из возможных причин накопления окислительно-модифицированных ЛПНП в крови является разбалансированное функционирование системы «прооксиданты-антиоксиданты». До сих пор считалось, что основными источниками реактивных кислородных метаболитов у больных с метаболическим сердечно-сосудистым синдромом служат процессы аутоокисления глюкозы, активации полиолового пути и свободно-радикальное гликозилирование белков. Тем не менее, в последнее время становится очевидным, что наибольший вклад в продукцию реактивных кислородных метаболитов в организме вносит НАДФН-оксидаза эндотелиальных, гладкомышечных клеток сосудов, а также мононуклеарных лейкоцитов и нейтрофилов [178, 179, 180]. Однако, в современной литературе данные, касающиеся изучения продукции супероксидного аниона мононуклеарными лейкоцитами при метаболическом сердечно-сосудистом синдроме, немногочисленны. По данным, полученным в экспериментах in vitro, окисление ЛПНП главным образом происходит под влиянием нейтрофилов, моноцитов и макрофагов [6, 7, 82, 84]. Считают, что окисление липопротеинов клетки крови осуществляют с помощью супероксидных радикалов, вырабатываемых НАДФН-оксидазой [112, 208]. В тоже время, мононуклеарные лейкоциты обладают способностью продуцировать оксид азота. Оксид азота, вырабатываемый эндотелием, традиционно рассматривается как фактор, обладающий определенным антиатерогенным потенциалом [8, 14, 38, 44, 45, 57, 68]. Известна его способность ингибировать адгезию лейкоцитов, агрегацию тромбоцитов и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов [209, 214, 224, 225]. В экспериментах in vitro показано, что оксид азота подавляет продукцию супероксидного аниона, и тем самым способен ингибировать окислительную модификацию ЛПНП [91, 188, 189]. Наряду с этим, современными исследованиями показано, что в патогенезе сосудистых заболеваний значительную роль играет оксид азота, генерируемый индуцибельной NO-синтазой моноцитов-макрофагов [54]. Экспериментальные работы, свидетельствующие о том, что доноры оксида азота способствуют окислительной модификации ЛПНП, позволяют также предположить участие оксида азота моноцитарного происхождения в образовании окислительно-модифицированных ЛПНП при метаболическом сердечно-сосудистом синдроме [131], В то же время, взаимосвязь продукции супероксидного аниона, оксида азота и окислительной резистентности липопротеинов низкой плотности при метаболическом сердечно-сосудистом синдроме, остается мало изученной.

ЦЕЛЬЮ данной работы явилось изучение роли мононуклеарных лейкоцитов и неферментативного звена антиоксидантной системы в окислительной резистентности липопротеинов низкой плотности при метаболическом сердечно-сосудистом синдроме

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Исследовать окислительную резистентность липопротеинов низкой плотности у больных с метаболическим сердечнососудистым синдромом.

2. Изучить общую антирадикальную активность сыворотки крови и состояние неферментативного звена антиоксидантной защиты, включающей токоферол, аскорбиновую и мочевую кислоты у больных с метаболическим сердечно-сосудистым синдромом.

3. Выяснить взаимосвязь окислительной резистентности липопротеинов низкой плотности и компонентов неферментативной антиоксидантной системы при той же патологии.

4. Провести исследование продукции супероксидного аниона и оксида азота мононуклеарными лейкоцитами у больных с метаболическим сердечно-сосудистым синдромом.

5. Проанализировать связь окислительной резистентности липопротеинов низкой плотности с продукцией супероксидного аниона и оксида азота мононуклерными лейкоцитами у здоровых доноров и больных с метаболическим сердечно-сосудистым синдромом.

6. Сопоставить активность кислородзависимых процессов в мононуклеарных лейкоцитах и окислительную резистентность липопротеинов низкой плотности у больных с метаболическим синдромом с различной степенью тяжести атеросклеротического поражения артерии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые показано, что окислительная резистентность липопротеинов низкой плотности у больных с метаболическим сердечно-сосудистым синдромом снижена. На фоне повышения продуктов липидной пероксидации в сыворотке крови у данной категории больных обнаружено увеличение антирадикальной активности. Получены новые данные, свидетельствующие о том, что при метаболическом сердечно-сосудистом синдроме антирадикальная активность сыворотки определяется в основном уровнем мочевой кислоты. У больных с метаболическим сердечно-сосудистым синдромом обнаружено усиление кислородзависимых процессов в мононуклеарных лейкоцитах, характеризующееся повышенной продукцией супероксидного аниона и оксида азота. Выявлено, что наибольшее влияние на продукцию реактивных кислородных метаболитов мононуклеарными лейкоцитами больных оказывают продукты гликозилирования (фруктозамин) и триацилглицеролы сыворотки крови. Показано, что увеличение продукции супероксидного аниона и оксида азота клетками больных ассоциировано со снижением окислительной резистентности липопротеинов низкой плотности. Установлена патогенетическая связь между степенью тяжести атеросклеротического поражения артерий у больных с метаболическим сердечно-сосудистым синдромом и активностью кислородзависимых процессов в мононуклеарных лейкоцитах, резистентностью ЛПНП к окислению. В рамках работы оформлены две заявки на изобретение «Способ определения антирадикальной активности биологических жидкостей» (приоритет N 2434369, положительное решение о выдаче патента от 14 августа 2002 года) и «Способ оценки компенсации инсулиннезависимого сахарного диабета» (приоритет N 2434389). ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Полученные данные раскрывают новые аспекты патогенеза атеросклеротического изменения сосудов при метаболическом сердечнососудистом синдроме. Показана важная роль активации кислородзависимых процессов мононуклеарных лейкоцитов и снижения окислительной резистентности ЛПНП в прогрессировании атеросклеротического поражения артерий у больных с метаболическим сердечно-сосудистым синдромом. Полученные данные могут служить основой для новых подходов к прогнозированию клинического течения атеросклероза при метаболическом синдроме и медикаментозной коррекции метаболических нарушений. Результаты проведенного исследования позволяют рекомендовать определение антирадикальной активности сыворотки крови, а также уровня мочевой кислоты для оценки эффективности функционирования неферментативного звена антиоксидантной системы. АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертационной работы доложены на II Российском конгрессе патофизиологов (Москва, 2000), 1 и 2 семинарах молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Томск, 2000-2001), I международном конгрессе молодых ученых (Томск, 2000), интернациональном симпозиуме «Reactive Oxygen and Nitrogen Species: Diagnostic, Preventive and Therapeutic Values" (St. Petersburg, 2002).

ПУБЛИКАЦИИ t А

По теме диссертации опубликовано 10 работ, из которых 4 в I центральной печати.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЬШОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Увеличение способности липопротеинов низкой плотности к окислению у больных с метаболическим сердечно-сосудистым синдромом обусловлено усилением кислородзависимых процессов в мононуклеарных лейкоцитах, выражающихся повышением продукции супероксидного аниона и оксида азота.

2. Важным фактором снижения окислительной резистентности липопротеинов низкой плотности при метаболическом сердечнососудистом синдроме является изменение антирадикалыюй активности сыворотки крови.

3. У больных с метаболическим сердечно-сосудистым синдромом прослеживаются причинно-следственные взаимосвязи между функциональным состоянием мононуклеаров и содержанием продуктов гликозилирования, а также уровнем триацилглицеролов в сыворотке крови.

4 &

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Груздева, Ольга Викторовна

ВЫВОДЫ

1. У больных с метаболическим сердечно-сосудистым синдромом j значительно увеличена способность липопротеинов низкой плотности сыворотки крови к Си2+-индуцированному окислению.

2. У больных с метаболическим сердечно-сосудистым синдромом обнаружено увеличение показателя общей антирадикальной активности сыворотки крови, а также ее основных неферментативных компонентов - аскорбиновой кислоты и уратов на фоне повышенного содержания продуктов липидной пероксидации в сыворотке крови. Основной вклад в поддержание антирадикальной активности сыворотки крови при метаболическом сердечнососудистом синдроме вносит мочевая кислота.

3. У больных с метаболическим сердечно-сосудистым синдромом выявлена активация кислородзависимых процессов в мононуклеарных лейкоцитах периферической крови, которая характеризуется увеличением продукции супероксидного аниона и оксида азота.

4. При метаболическом сердечно-сосудистом синдроме наибольшее влияние на функциональное состояние мононуклеарных лейкоцитов оказывают уровень фруктозамина и триацилглицеролов сыворотки крови.

5. При метаболическом сердечно-сосудистом синдроме снижение окислительной резистентности липопротеинов низкой плотности взаимосвязано с увеличением продукции супероксидного аниона и оксида азота мононуклеарными лейкоцитами периферической крови.

6. Прогрессирование атеросклеротического процесса у больных с метаболическим сердечно-сосудистым синдромом ассоциировано с усилением кислородзависимых процессов в мононуклеарных лейкоцитах и снижением окислительной резистентности липопротеинов низкой плотности.

Глава 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблеме метаболического синдрома в последние годы придается особое значение. Это связано с целым рядом фактов, свидетельствующих о том, что заболевания и метаболические нарушения, объединенные рамками этого синдрома, в значительной степени ускоряют развитие и прогрессирование атеросклеротических сосудистых заболеваний, которые по оценкам ВОЗ, занимают первое место среди причин смертности населения индустриально развитых стран [2,16,19,20,21,40].

Согласно данным литературы, одной из наиболее распространенных концепций патогенеза атеросклеротического ремоделирования сосудов является наличие окисленных липопротеинов низкой плотности, которые способны не только накапливаться в липидной бляшке, но и обладают цитотоксическими эффектами [26, 41, 79, 111]. Несмотря на имеющийся на сегодняшний день экспериментальный материал [6, 11, 47], реальные пути образования окислительно-модифицированных ЛПНП при метаболическом синдроме не изучены. В экспериментах in vitro показана роль реактивных кислородных метаболитов, вырабатываемых эндотелиальными, гладкомышечными клетками сосудов, а также моноцитами/макрофагами в окислительной деструкции ЛПНП [6, 22, 38, 59]. В то же время отсутствуют данные о влиянии активных форм кислорода и оксида азота мононуклеарных лейкоцитов на окислительную резистентность ЛПНП при метаболическом сердечнососудистом синдроме. С другой стороны, из данных литературы известно, что антиоксидантная система, особенно ее неферментативное звено, представленное токоферолом, аскорбиновой кислотой, уратами, тиолами и др. оказывает влияние на окислительную модификацию

ЛПНП [81, 93,174]. Однако, до сих пор отсутствует единая точка зрения о роли неферментативного антиоксидантного звена в окислительной деструкции липопротеинов низкой плотности при метаболическом сердечно-сосудистом синдроме. В связи с вышеизложенным, целью работы явилось изучение роли мононуклеарных лейкоцитов и неферментативного звена антиоксидантной системы в окислительной резистентности липопротеинов низкой плотности при метаболическом сердечно-сосудистом синдроме. В основу работы положены результаты комплексного клинико-лабораторного обследования 123 человек, которые были распределены по 2 группам. Первую группу, состоящую из 83 больных СД 2 типа в сочетании с артериальной гипертонией, обозначили как группу больных с метаболическим сердечнососудистым синдромом, согласно критериям ВОЗ (1999). В зависимости от степени тяжести атеросклеротического поражения артерий группа больных была разделена на две подгруппы. Первую подгруппу составили 25 человек с метаболическим сердечно-сосудистым синдромом, имеющие коронарный атеросклероз; во вторую подгруппу были включены 56 больных метаболическим сердечно-сосудистым синдромом с наличием коронарного и каротидного атеросклероза. Группой сравнения служили 40 здоровых доноров.

Обследованные больные характеризовались следующими признаками инсулинорезистентности: повышенным по сравнению со здоровыми донорами индексом массы тела, уровнем С-пептида в сыворотке крови и индексом чувствительности глюкозы к инсулину. Кроме того, нами было обнаружено, что в группе обследованных больных значение соотношения С-пептид/инсулин было более высоким, чем в группе здоровых доноров. Полученные данные позволили предположить, что у обследованных больных повышено образование проинсулина и нарушено связывание инсулина рецепторами периферических тканей [1, 43, 133]. У больных с метаболическим сердечно-сосудистым синдромом отмечался повышенный по сравнению со здоровыми донорами базальный и постпрандиальный уровень гликемии, а также снижение содержания ХС ЛПВП на фоне гипертриацилглицеролемии и повышенного уровня ХС ЛПНП. Известно, что замедленные катаболизм и элиминация из крови ЛПНП способствуют появлению модифицированных ЛПНП, которые больше подвержены окислительной деструкции, нежели нативные [31,32, 84].

Для оценки окислительной резистентности ЛПНП нами была использована модель окисления ЛПНП in vitro в присутствии ионов Си2+. Установлено, что способность ЛПНП к окислению в группе больных с метаболическим синдромом была выше, чем у здоровых доноров, об этом свидетельствовал значительный прирост продуктов ПОЛ в ЛПНП у больных после инкубации с Си2+. В тоже время базальный уровень продуктов ПОЛ в ЛПНП больных достоверно не отличался от группы здоровых доноров, что, по-видимому, связано с эффективной работой антиоксидантной системы в липопротеинах [13, 122, 149]. С помощью хемилюминесцентного метода была изучена интегральная антирадикальная активность ЛПНП больных с метаболическим сердечно-сосудистым синдромом. Отсутствие различий в показателях антирадикальной активности ЛПНП обследованных больных и здоровых доноров свидетельствует об эффективной работе антиоксидантов ЛПНП при метаболическом сердечно-сосудистом синдроме.

Согласно данным литературы, одной из возможных причин снижения окислительной резистентности ЛПНП может быть оксидативный стресс, возникающий как результат разбалансированного функционирования системы прооксиданты-антиоксиданты [212, 216, 218, 219, 221]. По результатам нашей работы показано, что у больных с метаболическим синдромом наблюдалось увеличение уровня продуктов ПОЛ в сыворотке крови по сравнению со здоровыми донорами. Известно, что усиление процессов липидной пероксидации может быть обусловлено изменением активности неферментативной системы антиоксидантной защиты, которая представлена токоферолом, аскорбиновой кислотой, уратами и др. [61, 62, 67, 223, 226] Нами обнаружено, что интегральный показатель антирадикальной активности сыворотки крови больных был увеличен по сравнению со здоровыми донорами. Содержание токоферола в сыворотке крови у обследованных больных не изменялось, а концентрация аскорбиновой кислоты и уратов значительно возрастала по сравнению с контрольной группой. Полученные результаты свидетельствуют об активации неферментативного звена антиоксидантной системы при метаболическом синдроме. Значительное возрастание содержания мочевой кислоты в сыворотке крови у больных по сравнению с другими изученными нами неферментативными антиоксидантами, по-видимому, связано с тем, что ураты, при метаболическом синдроме становятся "первой линией защиты" от токсического действия свободных радикалов в избытке продуцируемых при аутоокислении глюкозы, гликозилировании белков, а также разнообразными ферментативными системами клеток [61, 63, 67, 76, 84]. Действительно с помощью регрессионного анализа нами было установлено, что у больных с метаболическим синдромом вклад уратов в общую антирадикальную активность сыворотки крови является максимальным, по сравнению с токоферолом и аскорбиновой кислотой ((3=643, р<0,05). Полученные результаты позволяют рассматривать гиперурикемию не только как симптом метаболического сердечнососудистого синдрома, но и как адаптационный механизм защиты от окислительного стресса, сопровождающего синдром инсулинорезистентности.

Согласно данным литературы, супероксидный анион кислорода, образующийся в результате активации мембраносвязанной НАДФН-оксидазы лейкоцитов, может вносить значительный вклад в активацию процессов ПОЛ [30, 37]. В тоже время, моноциты обладают способностью продуцировать оксид азота. N0 вырабатываемый эндотелием традиционно рассматривается как фактор, обладающий определенным антиатерогенным потенциалом [94, 96, 181, 100, 113] Известна его способность ингибировать адгезию лейкоцитов, агрецию тромбоцитов и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов [127, 128, 129, 137, 138, 139]. В экспериментах in vitro показано, что оксид азота редуцирует продукцию супероксидного аниона, и тем самым способен ингибировать окислительную модификацию ЛПНП [181, 183, 188, 189]. Наряду с этим, современными исследованиями показано, что в патогенезе сосудистых заболеваний значительную роль играет оксид азота, генерируемый индуцибельной NO-синтазой моноцитов-макрофагов [224, 225]. Существенной предпосылкой этого предположения послужили данные о повышенной продукции оксида азота моноцитами при стрептозотоциновом диабете [140]. Результаты нашей работы показывают, что у обследованных больных продукция супероксидного аниона и оксида азота мононуклеарными лейкоцитами была увеличена по сравнению со здоровыми донорами. Полученные данные свидетельствуют о том, что активность кислородзависимых процессов в мононуклеарных лейкоцитах здоровых доноров и больных с метаболическим синдромом имеют существенные различия. Уровень окислительного метаболизма в мононуклеарах больных значительно превышает уровень окислительного метаболизма в лейкоцитах здоровых доноров.

Как показали эксперименты Y. Ding et al. [2000] и W.F. Graier et al. [1996] инкубация клеток в среде с высоким содержанием глюкозы сопровождалась стимуляцией образования как супероксидного аниона, так и оксида азота [102, 118]. Можно предполагать, что лейкоциты крови больных с метаболическим синдромом активированы за счет эндогенной гипергликемии, и вполне вероятно, за счет усиленных процессов гликозилирования, являющихся следствием хронической гипергликемии [102]. В значительной степени данное предположение подтверждают результаты регресионного анализа, который позволяет обнаружить факторы, оказывающие наибольшее влияние на продукцию активированных кислородных метаболитов мононуклеарными лейкоцитами. Так, обнаруженные нами тесные положительные связи продукции супероксидного аниона и оксида азота мононуклеарами с уровнем фруктозамина сыворотки крови обследованных больных свидетельствуют о том, что процессы неферментативного гликозилирования могут создавать определенный праймирующий фон как для НАДФН-оксидазы, так и для NO-синтазы мононуклеарных лейкоцитов. С другой стороны, дислипидемия, являющаяся одним из основных биохимических маркеров метаболического синдрома, также может способствовать нарушению окислительного метаболизма мононуклеарных лейкоцитов. Подтверждением этому предположению является тот факт, что гипертриацилглицеролемия была вторым по значимости фактором, сказывающим влияние на продукцию реактивных кислородных метаболитов мононуклеарными лейкоцитами больных с метаболическим синдромом после фруктозамина (Р = 0,5, р<0,05 для триацилглицеролов, р = 0,7, р<0,05 для фруктозамина). Повышенная генерация NO индуцибельной NOS представляет потенциальную опасность для окружающих клеток и тканей т.к. данный тип синтазы продуцирует цитотоксические количествам) [49]. Кроме того, увеличение if

82 продукции оксида азота способно вызывать дисбаланс образования других эндотелий-зависимых факторов [142, 159]. С другой стороны, повышенная продукция оксида азота индуцибельной NOS мононуклеарных лейкоцитов может иметь протективную функцию и лимитировать действие вазоконстрикторов, что, по мнению ряда авторов, преобладает над продукцией вазодилататоров эндотелием у больных с метаболическим синдромом [137, 138, 139].

По данным литературы, окисление ЛПНП в кровотоке главным образом происходит под влиянием нейтрофилов, моноцитов и макрофагов [230]. Считают, что окисление ЛП в кровотоке осуществляется супероксидными радикалами, вырабатываемыми НАДФН-оксидазой и другими активными формами кислорода в образовании которых 02" активно участвует [112, 208]. Недавние работы, свидетельствующие о том, что доноры оксида азота способствуют окислительной модификации ЛПНП, позволяют также предположить участие оксида азота моноцитарного происхождения в образовании окислительно-модифицированных ЛПНП при метаболическом сердечно-сосудистом синдроме [130, 131]. Для выяснения связи между окислительной резистентностью липопротеинов низкой плотности с продукцией активных форм кислорода и оксида азота мононуклеарными лейкоцитами больных с метаболическим синдромом и здоровых доноров был проведен корреляционный анализ. Полученные результаты свидетельствуют о существовании тесной связи между окисленностью ЛПНП, продукцией супероксидного аниона и оксида азота мононуклеарными лейкоцитами периферической крови, однако, направленность корреляционных зависимостей для больных и здоровых доноров носила противоположный характер. Так, наличие отрицательных корреляционных зависимостей продукции оксида азота мононуклеарных лейкоцитов с содержанием продуктов ПОЛ в нативных ЛПНП здоровых доноров (R= - 0,83, р<0,05 ), подтверждает существование у оксида азота антиоксидантных свойств и позволяют предположить существование in vivo физиологического механизма регуляции уровня продуктов липидной пероксидации в ЛПНП, важными звеньями которого являются оксид азота и супероксидный анион, вырабатываемые мононуклеарами периферической крови.

В случае метаболического синдрома корреляционные зависимости между содержанием продуктов липидной пероксидации в ЛПНП и продукцией реактивных кислородных метаболитов носили положительный характер (R= 0,76, р<0,05 для оксида азота; R = 0,68, р<0,05 для супероксидного аниона), что является, по-видимо iy, свидетельством того, что оксид азота при метаболическом синдроме выполняет также и другую функциональную роль, нежели у здоровых доноров.

По-видимому, значение активированных кислородных метаболитов в окислительной резистентности ЛПНП при метаболическом сердечнососудистом синдроме становится иным, чем в здоровом организме. При прогрессировании заболеваний, объедененных рамками метаболического сердечно-сосудистого синдрома у оксида азота, по всей видимости, прооксидантные свойства преобладают над антиоксидантными. В результате становится возможным осуществление атерогенного эффекта активных форм кислорода и оксида азота, который заключается в окислительной модификации ЛПНП.

Одной из актуальных проблем кардиологии является изучение патогенетической связи между экспериментальными данными и клиническим проявлениями той или иной сердечно-сосудистой патологии. Ранее А. Л. Сыркиным и соавт. [2001] была выявлена достоверная связь между окислительной устойчивостью плазмы in vitro, стабильностью и степенью тяжести стенокардии у больных СД типа 2 и артериальной гипертензией [47]. Кроме того, известно, что у больных коронарной болезнью сердца снижен антиоксидантный потенциал плазмы крови и риск развития коронарной болезни находится в обратной зависимости от содержания в организме антиоксидантных ферментов, витаминов - а-токоферола, витамина С и других антиоксидантов [169, 170]. Мы также попытались выявить связь между степенью тяжести атеросклеротического поражения артерий и кислородзависимыми процессами в мононуклеарных лейкоцитах, окислительной резистентностью ЛПНП у больных с метаболическим сердечно-сосудистым синдромом. В связи с этим, группа обследованных больных была разделена на две подгруппы: первая - с атеросклерозом коронарных артерий и вторая - с атеросклерозом коронарных и каротидных артерий. В результате нами было обнаружено, что у больных с метаболическим синдромом, имеющих сочетанный атеросклероз коронарных и каротидных артерий, наблюдается повышенная продукция супероксидного аниона и сниженная устойчивость ЛПНП к окислению по сравнению с подгруппой больных имеющих атеросклеротическое поражение только коронарных артерий. Полученные данные показывают патогенетическую связь между резистентностью ЛПНП к окислению, активностью кислородзависимых процессов в мононуклеарных лейкоцитах и степенью тяжести атеросклеротического поражения артерий. Поскольку окисленные ЛПНП способны ингибировать NO-синтазу в клетках эндотелия [193], то избыточная продукция окисленных ЛПНП в свою очередь может вести к возникновению эндотелиальной дисфункции - раннего маркера атеросклероза [181, 187, 188, 196]. Отрицательное влияние окислительно-модифицированных ЛПНП в отношении эндотелия может также проявляться и в том, что перекисно-модифицированные ЛПНП способны стимулировать выработку эндотелиальными клетками вазоконстрикторных веществ [137]. Проведенный нами анализ связи между окислительной устойчивостью ЛПНП и клиническими вариантами течения атеросклероза обосновывает патогенетическую целесообразность дополнительной антиоксидантной терапии при коронарной болезни сердца и хронической цереброваскулярной недостаточности, сопровождающих синдром инсулинорезистентности.

Принимая во внимание данные литературы, а также результаты собственного исследования мы предлагаем некоторые механизмы возникновения атеросклеротического изменения сосудов при метаболическом сердечно-сосудистом синдроме, представленные на рисунке 7. Результаты проведенной работы свидетельствуют, что важным аспектом атерогенеза при метаболическом сердечнососудистом синдроме наряду с окислительно-модифицированными ЛПНП является неферментативное гликозилирование белков, усиленное в условиях хронической гипергликемии, и дислипидемия, характеризующаяся повышенным содержанием триацилглицеролов на фоне снижения содержания ЛПВП в сыворотке крови. Наши данные показывают, что неферментативное гликозилирование и дислипидемия являются важными факторами, способствующими усилению кислородзависимых процессов в мононуклерных лейкоцитах. Повышенная генерация реактивных кислородных метаболитов ведет к накоплению в кровотоке окислительно-модифицированных ЛПНП, обладающих цитотоксическим потенциалом в отношении эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Атерогенный эффект активных форм кислорода, продуцируемых мононуклеарными лейкоцитами может проявляться также их участием в формировании эндотелиальной дисфункции, раннего маркера атерогенеза.

Таким образом, существуют патофизиологические механизмы, которые опосредуют связь между метаболическими нарушениями и повышением продукции реактивных кислородных метаболитов мононуклеарными лейкоцитами, что приводит к образованию окислительно-модифицированных ЛПНП. Вероятно, снижение окислительной резистентности липопротеинов является не только этиологическим фактором атерогенеза, но и определяет тяжесть течения атеросклероза у больных с метаболическим сердечно-сосудистым синдромом.

Рис.13. Схема 2. Механизмы возникновения атеросклеротического изменения сосудов при метаболическом сердечно-сосудистом синдроме.

Примечание: Жирными стрелками обозначены элементы механизмов атеросклеротического изменения сосудов при метаболическом сердечнососудистом синдроме, выявленных нами

АГ - артериальная гипертония АО - антиоксиданты

НТУ - нарушенная толерантность к углеводам омЛПНП - окислительно-модифицированные ЛПНП ONOO - пероксинитрит

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Груздева, Ольга Викторовна, 2003 год

1. Алмазов В.А. Метаболический сердечно-сосудистый синдром / В.А. Алмазов, Я.В. Благосклонная, Я.В. Шляхто, Е.П. Красильникова - СПб.: Изд-во СПб. ГМУ, 1999.-208 с.

2. Балаболкин М.И. Патогенез и механизмы развития ангиопатий при сахарном диабете / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанов, В.М. Креминская // Кардиология. - 2000. - N10. - 74-87.

3. Болдырев А.А. Карнозин - биологическое значение и возможности применения в медицине / А.А. Болдырев. - М.: МГУ, 1998. - 322 с.

4. Болдырев А.А. Окислительный стресс и мозг / А.А. Болдырев // Соросовский образовательный журнал. - 2001. - Т.7, N4. - 21-28.

5. Боровиков В.П. Статистика. Статистический анализ и обработка данных в среде Windows / В.П. Боровиков, И.П. Боровиков. - М., 1998.-591 с.

6. Белова Л.А. Процессы модификации липопротеинов, физиологическая и патогенетическая роль модифицированных липопротеинов / Л.А. Белова, О.Г. Оглобина, А.А. Белов, В.В. Кухарчук // Вопр.мед.химии. - 2000. - Т.46, N1. - 8-21.

7. Белова Л.А. Биохимия процессов воспаления и поражения сосудов. Роль нейтрофилов / Л.А. Белова // Биохимия-1997.- T.62,N.6. -С. 659 -668.

8. Ванин А.Ф. Оксид азота в биологии: история, состояние и перспективы исследований / А.Ф. Ванин //Биохимия. - 1998. - T.68.,N7. - 867-869.

9. Владимиров Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А. Владимиров, А.И.Арчаков. - М.: Наука, 1972. - 252 с.

10. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в клетке / Ю.А. Владимиров // Нейрохимия. -1996.- N13. - 47-54.

11. Владимиров Ю.А. Активированная кумарином хемилюминесценция липопротеинов низкой плотности в присутствии ионов двухвалентного железа / Ю.А. Владимиров, М.П., Шерстнев, Т.К. Азимбаев // Биофизика. -1995.- Т.40, N2. - 323-327.

12. Гаврилов В.П. Определение продуктов ПОЛ в биологических материалах / В.П. Гаврилов, М.И. Мишкорудный // Лаб. Дело. -1983. -N3-C.33-35.

13. Георгиев В.Н. Убихиноны и антимутагенная защита организма / В.Н. Георгиев, А.Д. Дурнев, СБ. Середенин // Вопр. Мед. Химии. - 1994.-T.40,N5-C.8-9.

14. Горрен А.К.Ф. Универсальная и комплексная энзимология синтазы оксида азота / А.К.Ф. Горрен, Б. Майер // Биохимия. -1998. - Т.68, N7. - 870-880.

15. Денисенко Т.В. Гликозилированные липопротеиды как атерогенный фактор при диабете / Т.В.Денисенко // Вопр. Мед. Химии.-1990.-N2.-С.5-10.

16. Дженнингс П.Е., Способность производных сульфонилмочевины нейтролизовать свободые радикалы: клиническая оценка эффективности гликзида / П.Е. Дженнингс, Дж.Дж. Белы // Тер. Архив.-2001.-N4.-C.27-31.

17. Диденко В.А. Связь концентрации инсулина в крови с состоянием ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и клинической картины гипертонической болезни / В.А. Диденко, Д.В. Симонов // Тер.Архив. -1999. -N1. - 26-31.

18. Древаль А.В. Лечение неосложненного ИНСД / А.В. Древаль // Пробл. Эндокринол. -1995.-Т.41, N4. - 60-64. 92 *; v ^ • « - „ 19. Доборджгинидзе Л.М., Грацианский Н.А. Особенности диабетической дислипидемии и пути ее коррекции: эффект статинов / Л.М. Доборджгинидзе, Н.А. Грацианский // Пробл.эндокринол. - 2001.-T.47,N5.-C.35-40.

20. Доборджгинидзе Л.М. Метаболические факторы риска у женщин с прждевременной ишемической болезнью сердца / Л.М. Доборджгинидзе, А.С. Нечаев, Н.А. Грацианский // Кардиология. - 1999.-T.39,N9.-C.31-40.

21. Древаль А.В. Профилактика и лечение диабетической макроангиопатии. Особенности патогенеза атеросклероза при СД / А.В. Древаль // Пробл. Эндокринол. -1995.- Т.41, N6.- 87-95.

22. Зенков Н.К., Меньшикова Е.Б., Шергин М. Окислительный стресс. Диагностика, терапия, профилактика / Н.К. Зенков, Е.Б. Меньшикова, СМ. Шергин - Новосибирск, 1993, -181 с.

23. Зимин Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома X / Ю.В. Зимин // Кардиология. -1998. - N6.-C.71-81.

24. Зимин Ю.В. Артериальная гипертония при сахарном диабете: особенности патогенеза и лечения / Ю.В. Зимин // Тер.архив. -1998. - Т.70,Ш0.-С.15-20.

25. Значение химических свойств оксида азота для лечения онкологических заболеваний / ДА. Винк, Й. Водовоз, Дж.А. Кук, М.С. Кришина и др.// // Биохимия. -1998. - Т.63, N7. - 948-958.

26. Зотова И.В. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза / И.В. Зотова, ДА. Затейщикова, Б.А. Сидоренко // Кардиология. - Т.42, N4. - 58-67.

27. Карпищенко А.И. Медицинская лабораторная диагностика (программы и алгоритмы) / А.И. Карпищенко - -Петербург, 1997. - 307 с.

28. Карпов Р.С. Атеросклероз / Р.С. Карпов, В.А. Дудко - Томск: STT, 1998.-c.656.

29. Карпов Ю.А. Лечение нестабильной стенокардии: учет метаболических нарушений / Ю.А. Карпов // Русский медицинский журнал. - 2001. - Т.9, N2. - 23-30.

30. Клебанов Г.И. Изменение физического состояния мембран в процессе стимуляции полиморфноядерных лейкоцитов крови / Г.И. Клебанов, А.Г. Максина, М.В. Крейнина // Биол. Мембр. - 1990. - Т.7. -С.281-287.

31. Климов А. Н. Липиды, липопротеиды и атеросклероз / А.Н. Климов, Н.Г. Никульчева - СПб: Питер Пресс, 1995. - 304с.

32. Климов А. Н. О причинах высокого уровня холестерина липопротеидов высокой плотности в Санкт-Петербурге / А.Н. Климов, Л. Павлинский // Кардиология. -1997. - N 3. - 22-25.

33. Ланкин В.З. Свободнорадикальные процессы при сердечнососудистых патологиях / В.З. Ланкин // Кардиология. - 2000. - N7. - 51-61.

34. Лакин Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин - М.: «Высшая школа», 1980. - 291с.

35. Мамедов М.Н. Связь абдоминального типа ожирения и синдрома инсулинорезистентности у больных артериальной гипертонией. / М.Н. Мамедов, Н.В. Перова, В.А. Метельская, Р.Г. Оганов // Кардиология. -1999. - N9. - 18-22.

36. Мамедов M.H. Метаболический синдром: пути реализации атеротромбогенного потенциала / М.Н. Мамедов, В.А. Метельская, Н.В. Перова // Кардиология. - 2000. - N5. - 16-25.

37. Маянский А.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге / А.Н. Маянский, Д.Н. Маянский - Новосибирск, 1989. - 253 с.

38. Меньшикова Е.Б. Биохимия окислительного стресса. Оксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меньшикова, Н.К. Зенков, СМ. Шергин - Новосибирск, 1994. - 203 с.

39. Меерсон Ф.З. Феномен адаптивной стабилизации структур и защита сердца / Ф.З. Меерсон, И.О. Малышев - М.: Наука. - 1993. - 218 с.

40. Моисеев B.C. Метаболические аспекты гипертонической болезни / B.C. Моисеев // Тер.архив. - Т.69.- 16-18.

41. Нагорнев В.А. Роль иммунного воспаления в атерогенезе / В.А. Нагорнев, B.C. Рабинович // Вопр. Мед. Химии. - 1997. - Т.43, N.5. - 87-93.

42. Недоспасов А.А. Биогенный NO в конкурентных отношениях / А.А. Недоспасов // Биохимия. - 1998. - Т.63, N7. - 881-904.

43. Перова Н.В. Кластер факторов высокого риска сердечнососудистых заболеваний: метаболический синдром.// Н.В. Перова, М.Н. Мамедов, В.А. Метельская // Междунар. Мед. Журнал. - 1999. - N2.-C.21-24.

44. Реутов В.П. NO-синтазная и нитритредуктазная компоненты цикла оксида азота / В.П. Реутов, Е.Г. Сорокина // Биохимия. - Т.63, N7. - 1029-1040.

45. Северина И.С. Оксид азота. Роль растворимой гуанилатциклазы в механизмах его физиологических эффектов / И.С. Северина // Вопр. Мед.химии. - 2002. - Т.48, N2. - 4-30.

46. Скулачев В.П. Кислород в живой клетке: Добро и зло / В.П. Скулачев // Соросовский образовательный журнал -1996. - N3. - 2- 10.

47. Сыркин А.Л. Устойчивость липопротеинов низкой плотности к окислению у больных с различным клиническим вариантом течения ишемической болезни сердца / А.Л. Сыркин // Кардиология. - 2001. - N6.-C.10-15.

48. Терещенко И.В. Оценка метаболических и гормональных сдвигов у больных в группах риска по сахарному диабету / И.В. Терещенко, В.В. Шевчук//Пробл. эндокринол. -1995. -Т.41.-С.11-14

49. Тейлор Б.С. Индуцибельная синтаза оксида азота в печени: регуляция и функции / Б.С. Тэйлор, Л.Х. Аларсон, Т.Р. Биллиар // Биохимия. - Т.63, N7. - 905-924.

50. Теппермен Дж. Физиология обмена веществ и эндокринной системы / Дж. Теппермен, X. Теппермен. - М.: Мир. - 1989. - 656 с.

51. Тканевая инсулинорезистентность: степень выражения и взаимосвязь с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний / М.Н. Мамедов, A.M. Олферьев, А.Н. Бритов, Н.В. Киселева и др. // Российский кардиологический журнал. - 2000. - N1. - 12-15.

52. Токмаков А.А. Исследование роли активных форм кислорода в индукции люминолзависимой ХЛ макрофагов / А.А. Токмаков, В.Ю. Васильев //Биохимия. - Т.56., N2. - 250-257.

53. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих / В.П. Реутов, Е.Г. Сорокина, В.Е. Охотин, Н.С. Косицин. - Москва: Наука, 1998. -159 с.

55. Abnormal endothelium-dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension / Panza J.A., Quyyumi Jr.A.A., Brush J.E., Epstein S.E. // N. Engl. J. Med. -1990. - V.323. - P.22-27.

56. Acute hyperglycemia induces an oxidative stress in healthy subjects / R. Marfella, L. Quagliaro, F. Nappo et al. // J. Clin. Invest. - 2001. - Vol. 108,N4.-P. 635-636.

57. Adams M.R. Lack of antioxidant activity of antiatherogenic compound 1.-arginine / M.R. Adams, C.V. Phu, R. Stocker // Atherosclerosis. -1999. - Vol.146.-P.329-335.

58. A marathon run increases the susceptibility of LDL to oxidation in vitro and modifies plasma antioxidants / M.-L. Liu, R. Bergholm, S. Makimattila et al. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 1999. - Vol. 276.-P. 1083-1091.

59. An NADPH oxidase superoxide-generating system in the rabbit aorta / P.J. Pagano, Y. Ito, K. Tornheim et al. // Am. J. Physiol. - 1995. Vol.268. - P.2274-80.

60. Andadre J. Activation of peritoneal macrophages during the prediabetic phase in low-dose streptozotocin-treated mice / J. Andadre, M. Conde, F. Sobrino // FEBS Lett. - 1993. - Vol.327, N 1. - P.32-34.

61. Antioxidant defences are reduced during the oral glucose tolerance test in normal and non-insulin-dependent diabetic subjects / Ceriello A., Bortolotti N., Crescentini A. et al. // Eur.J.Clin.Invest. - 1998. - Vol.28. - P.329-333.

62. Antioxidant Supplementation Effects on Low-Density Lipoprotein Oxidation for Individuals with Type 2 Diabetes Mellitus / J. W. Anderson, M. S. Gowri, J. Turner et al. // J. Am. Coll. Nutr. - 1999. Vol. 18. - P. 451 -461. • <,>•*,у с-щ^цщ

63. Arnhold J. Role of functional groups of human plasma and luminol in scavengig of NaOCl and neutrol - derived hypoclorous acid / J. Arnhold, S. Hammerschidt, K. Arnold // Biochem. et Biophys. Acta. - 1991. - Vol. 1997.-P.145-151.

64. Arnhold J. Redox properties of the couple compound I/native enzyme of myeloperoxidase and eosinophil peroxidase / J. Arnhold, P. G. Furtmuller, G. Regelsberger, С Obinger // Eur. J. Biochem. - 2001. - Vol. 268.-P. 5142-5148.

65. Backer de G. Epidemiological aspects of high density lipoprotein cholesterol / G. Backer, D. Bacguer, M. Kornitzer // Atherosclerosis. - 1998.-Vol.137.-S1-S6.

66. Badimon J.J. Role of high density lipoprotein in the regression of atherosclerosis / J.J. Badimon, L. Badimon, V. Fuster // Circulation. - 1992. - Suppl. III. - Vol.86, N 6. - P.III-86-III-94.

67. Barber D.A. Oxygen free radicals and antioxidants: a review / D.A. Barber, S.R. Harris // Am. Pharm. - 1994. - NS 34(9). - P.26-35.

68. Bardell A.L. Evidence for Inducible Nitric-Oxide Synthase Expression and Activity in Vascular Smooth Muscle of Streptozotocin-Diabetic Rats / A.L. Bardell, Macleod K.M. // JPET. - 2001. - Vol. 296, N2. - P.252-259.

69. Baron A.D. Insulin and the vasculature - old actors, new roles / A.D. Baron //J. Invest. Med. - 1996. - Vol.44. - P.406-412.

70. Baron A.D., Steinberg H.O. Endothelial function, insulin sensitivity and hypertension // Circulation. -1997. - V.96. - P.725-726.

71. Baron A.D. Vascular reactivity / A.D. Baron // The American Journal of Cardiology. •-1999. - Vol.84. - P.25-27.

72. Baynes J.W. Role oxidative stress in the davelopment of complication in diabetes / J.W. Baynes // Diabetes.-1991.- Vol.40.- P.299-307. 98 г ,

73. Beaudeux J.L. Enhanced Susceptibility of Low-Density Lipoprotein to in Vitro Oxidation in Type I and Type II Diabetic Patients/ J.L. Beaudeux, P.J. Guillausseau, J. Peynet // Clin.Chim.Acta. - 1995. - Vol.239. - P.131- 141.

74. Belinky P.A. The antioxidative effects of the isoflavan glabridin on endogenous constituents of LDL during its oxidation / P.A. Belinky, M. Aviram, B. Fuhrman // Atherosclerosis. -1998.- Vol.l37.-P.49-61.

75. Bierman E.L. Atherogenesis in diabetes / E. L. Bierman // Atherosclerosis and Trombosis. -1992. - Vol.12, N.5. - P.647-656.

76. Biochemical and molecular mechanisms in development of diabetic vascular complications / G.L. King, M. Kunisaki, Y. Nishio et al. // Diabetes.-1996.- Vol.45.- S105-108.

77. BN 80933, a dual inhibitor of neuronal nitric oxide synthase and lipid peroxidation: A promising neuroprotective strategy / P.E. Chabrier, M.Auguet, B. Spinnewyn, S. Auvin, S. Cornet et al.// Proc.Natl.Acad.Sci. - 1999. - Vol.96. - P.10824-10829.

78. Boden W.E., Pearson T.A. Raising Low Lewels of High-Density 1.ipoprotein Cholesterol is an important Target of Therapy // Am.J.Cardiol.- 2000. - Vol.85. - P.645-650.

79. Broun M. Antiaterosclerotic effects of oral cicaprost in experimental hyperholeaterolemia in rabbits / M. Broun, T. Honlfeld, P. Keinbaum // Atherosclerosis. -1993.- Vol.l03.-P.93-105.

80. Brown A.J. Oxysterols and atherosclerosis / A.J. Brown, W. Jessup // Atherosclerosis. - 1999.- Vol. 142.-P. 1-28.

81. Burton B.G. Biological antixidants / B.G. Burton, D.O. Foster // Phil. Trans. R. Soc. Lond. -1985. - Vol.311. -P.565-578.

82. Cachia О. Monocyte superoxide production is inversely related to normal content of tocopherol in low-density lipoprotein / O. Cachia, L.C. 1.eger, B. Descomps //Atherosclerosis. -1998. - Vol.138. - P.263-269.

83. Call M.R. Can antioxidant vitamins materially reduce oxidative damage in humans? / M.R. Call, B.Frei // Free. Radic. Biol. Med. - 1999. -Vol.26, N7-8.-P. 1034-53.

84. Carr A.C. Oxidation of LDL by myeloperoxidase and reactive nitrogen species: reaction pathways and antioxidant protection / A.C.Carr, M.R. Call, B.Frei // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2000. - Vol.20, N 7. - P.1716-1723.

85. Carpenter K.L.H. Oxidation of cholesterol linoleate by human monocyte-macrophages in vitro / K.L.H.Carpenter, J.A. Ballantine, B. Fussell // Atherosclerosis. -1990. - Vol.83. - P. 217.

86. Caro J.F. Insulin resistance in obese and nonobese men./ J.F. Caro // J Clin Endocrinol and Metab. -1991. - Vol.73 - P. 691-5.

87. Catapano A.L. Binding sites for HDL and HDL catabolism / A.L. Catapano // Atheroscler. Rev. -1987. - Vol.16 - P.2835-2838.

88. Cathcart M.K. Monocytes and neutrofils oxidize low density lipoprotein macing it cytotoxic / M.K. Cathcart, D.W. Morel, G.M. Chisolm // J. Leuk. Biol. - 1985. - Vol. 38. - P. 341-348.

89. Ceriello A. A preliminary note on inhibiting effect of a-tocoferol (vit. E) on protein glycation / A. Ceriello, D. Giugliano, R. Torella // Diabete end Metabolisme. -1988. - Vol.14. - P. 40-42.

90. Chen G. Intracellular and extracellular antioxidant buffering levels in erythrocytes from pregnancy-induced hypertension / G. Chen, R. Wilson, G. Cumming // J.Hum.Hypertens. - 1994. - Vol.8, N1. - P.37-42.

91. Chen X.L.L. E-Selectin Gene Expression in Vascular Smooth Muscle Cells: Evidence for a Tissue-Specific Repressor Protein/ Xi-Lin L. Chen, P. E. Tummala, L. Oiliff, R. M. Medford // Circ. Res. - 1997. - Vol.80. - P.305 -311.

92. Chow C.K. Vitamin E and oxidative stress/ C.K. Chow // Free Radic. Biol.Med.-1991.-Vol.ll,N2.-P.215-232.

93. Circulating Adhesion Molecules in Humans : Role of Hyperglycemia and Hyperinsulinemia / R. Marfella, K. Esposito, R. Giunta et al. // Circulation. - 2000. -Vol. 101. - P. 2247 - 2251.

94. Clinical utility of nonenzymatically glycosylated blood proteins as an index of glucose control / E.D. Schleicher, K.D. Gerbitz, R. Dolhofer et al. // Diabetes Care. - 1984 - Vol.7. - P. 548 - 556.

95. Dart A. M. Lipids and the endotelium / A.M. Dart, P.F. Jaye // Cardiovascular Research. -1999. - Vol.43. - P. 308-309.

96. Deedwania P.C. The Deadly Quartet Revisited / P.C. Deedwania // Am.J.Med. - 1998. - Vol.105. - P.1S-3S.

97. DeFronzo R.A. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance./ R.A. DeFronzo, J. Tobin, R. Andres // Am. J. Physiol. - 1979. Vol.237. - P. E214 - E223.

98. Ding A. Macrophage deactivating factor and transforming growth factors pi, P2 and P3 inhibit induction of macrofage nitrogen oxide synthesis by IFN-y. /A. Ding, C.F. Nathan // J. Immunol.-1990.- Vol. 145. - P. 940-944.

99. Ding Y. Effects of stimulated hyperglicemia, insulin, and glucagon on endotelial nitric oxide syntase expression / Y. Ding, N.D. Vaziri, R. Coulson // AmJ.Physiol.Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol.279. - P. Ell- E17.

100. Does superoxide underlie the pathogenesis of hypertension / Nakasoro K.5 Watanabe N., Matsuno K. et al. // U. Proc. Nate. Acad. Sci. USA.- 1991.- Vol. 88.- P. 10045-10048.

101. Effects of simulated hyperglycemia, insulin, and glucagon on endothelial nitric oxide synthase expression / Y.Ding, N.D. Vaziri, R. Coulson et al.// Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol.279. - P.ll-17.

102. Effects of Vitamin E and Glutathione on Glucose Metabolism : Role of Magnesium / M. Barbagallo, L. J. Dominguez, M. R. Tagliamonte et al. // Hypertension. - 1999. - Vol. 34. - P. 1002 -1006.

103. Elevated plasma lipid hydroperoxides in patients with coronary artery disease/ Kovasc J.B., Jahangiri M., Rees G.M., Gorod P. et al.// Am.Heart J.-1997.-Vol.134.-P.572-576.

104. Endothelial dysfunction in streptozotocin-diabetic rats is not reversed bydietary probucol or simvastatin supplementation / Palmer A.M., Gopaul N.. Dhir S. et al.// Diabetologia. - 1998. - Vol.41,N2. - P.157-164.

105. Endothelial dysfunction in diabetes/ A. S. De Vriese, T. J. Verbeuren, J. V. de Voorde et al. // J. Pharmacol. - 2000. - Vol. 130. -P. 963 - 974.

106. Fagan T.S. The cardiovascular dysmetabolic syndrome / T.S. Fagan, P.C. Deedwania // Am.J.Med. -1998. - V.105. - P.77S-82S.

107. Fei H. Regulation of endothelial cell tissue factor expression by minimally oxidized LDL and lipopolysaccharide / H. Fei» J.A. Berliner, F. Parhami, T.A. Drake // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1993. - Vol.13.-P. 1711-1717.

108. Ferns A.A. Gordon, Lamb D.J., Taylor A. The possible role of copper ions in atherogenesis: the Blue Janus // Atherosclerosis. -1997. - Vol.133. -N.2-P.139-152.

109. Flaherty J.T. Miocardial injury mediated by oxigen free radicals / J.T. Flaherty // Amer. J. Med. -1991. - Vol.91.- P. 79-85.

110. Fuller C.J. Superoxide production and LDL oxidation by diabetic neutrophils / C.J. Fuller, A. Agil, D. Lender // J. Diabetes Complications. - 1996. - Vol.10, N.4. - P. 206-210.

111. Galle J. Angiotensin II and oxidized LDL: an unholy alliance creating oxidative stress / J. Galle, K. Heermeier // Nephrol. Dial. Transplant. - 1999.-Vol. 14.-P. 2585-2589.

112. Ghiselli A. Salicylate hidroxylation as an early marker of in vivo oxidative stress in diabetic patients / A. Ghiselli, O. Laurenti, G. DeMattia // Free Rad. Biol. Med. -1992. - Vol.l3.-P.621-630.

113. Ghiselli A. A fluorescence-based method for measuring total plasma antioxidant capability / A. Ghiselli, M. Serafini, G. Maiani // Free Radic. Biol. Med. -1995. Vol. 18, N.l. - P.29-36.

114. Giugliano D. Medical hypothesis: cardiovascular complications of diabetes mellitus from glucose to insulin and back / D. Giugliano, R. Acampora, F. Onofrio // Diabete-Metab. - 1994. - Vol.20, N.5. - P.445- 453.

115. Glycosylated low density lipoprotein is more sensitive to oxidation: inplications for diabetic patients? / A. Bowie, D. Owens, P. Collins et al. // Atherosclerosis.- 1993.- Vol.102. - P.63 - 70.

116. Graier W.F. High D-glucose-induced changes in endothelial Ca2+/EDRF signaling are due to generation of superoxide anions/ W.F. Graier, S. Simecek, W.R. Kukovetz, G.M. Kostner // Diabetes. - 1996. Vol.45.-P.1386-1395.

117. Gupte S.A. NADPH and heme redox modulate pulmonary artery relaxation and guanylate cyclase activation by NO / S. A. Gupte, T. Rupawalla, D. Phillibert, M. S. Wolin // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. - 1999. Vol. 277. - P. 1124 -1132.

118. Gutteridge J.M.C. Free Radicals and Antioxidants in the Year 2000: A Historical Look to the Future / J.M.C. Gutteridge, B. Halliwell // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 2000. - Vol. 899. - P. 136 -147.

119. Halliwell B. The antioxidants of extracellular fluids / B. Halliwell, M. Vasil, M. Grootveld // Arch. Biochem. and Biop'hys. - 1990. - Vol.280. - P.l-8.

120. Halliwell B. Ascorbic acid: hype, hoax, or healer? / B. Halliwell // Am. J. Clinical Nutrition. -1997. - Vol. 65. - P. 1891 -1892.

121. Halliwell B. Lipid peroxidation in brain homogenates: the role of iron and hydroxy 1 radicals / B. Halliwell, J.M. Gutteridge // J. Neurochem. - 1997.-Vol. 69.-P. 1330-1331.

122. Hasselwander O. HDL composition and HDL antioxidant capacity in patients on regular haemodialysis / O. Hasselwander, J.Mc. Eneny, D. Mc. Master // Atherosclerosis. -1999, - Vol.143. - P.125-133.

123. Heinecke J.W. Oxidants and antioxidants in the pathogenesis of atherosclerosis: implication for the oxidized low density lipoprotein hypotheesis / J. W. Heinecke // Atherosclerosis. - 1999, - Vol.141. - P.l- 15.

124. Heinecke J.W. Oxygen metabolism and the toxic properties of phagocytes / J.W. Heinecke, S.F. Klebanoff// Ann. Int. Med.- 1981.- Vol.96.- P. 532-538.

125. Heller F.R. LDL oxidation: therapeutic perspectives / F.R. Heller, 0. Descamps, J. С Hondekijn // Atherosclerosis - 1998. - Vol. 137. - P.25- 31.

126. Hemodynamic effects of acute hyperglycemia in type 2 diabetic patients/ R. Marfella, F. Nappo, L. De Angelis et al.// Diabetes Care - 2000.-Vol. 23. P. 658-663.

127. Hibiscus protocatechuic acid or esculetin can inhibit oxidative LDL induced by either copper ion or nitric oxide donor / M.J.Lee, F.P. Chou, Т.Н. Tseng et al. // J. Agric .Food Chem. - 2002. - Vol.50, N7. - P.2130- 6.

128. Hogg N. The oxidation of a-tocopherol in human low-density lipoprotein by the simultaneous generation of superoxide and nitric oxide / N. Hogg, V.M. Darley-Usmar, M.T. Wilson // FEBS - 1993. - Vol.326. - N. 1,2,3.- P. 199-203.

129. Hsueh W.A. Cardiovascular Risk Continuum: Implications of Insulin Resistance and Diabetes / W.A. Hsueh, E.L. Ronald // The American Journal of Medicine. -1998. - Vol.105. - P.4S-14S.

130. Hunt J.V. Protein glycation and fluorescent material in human atheroma / J.V. Hunt, J.T. Skamarauskas, M.I. Mitchinson // Atherosclerosis.-1994.- Vol.. 111. - P.255-260.

131. Hunt J.V. Oxydative glycation and free radical production. A causal mechanism of diabetic complication / J.V. Hunt, S.P. Wolf // Free Rad ResCommun.-1993.-Vol. 115.-P.12-18.

132. Hunter G.C. Effects of hypertension on aortic antioxidant status in human abdominal aneurysmal and occlusive disease /G.C. Hunter, M.A. Dubick, C.L. Keen, CD. Eskelson // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1991. Vol. 196.-P. 273-279.

133. Impaired endothelium-dependent and independent vasodilatation in patient with Type 2 Diabetes mellitus / MeVeigh G.E., Brennan СМ., Johnston G.D. et al. // Diabetologia. -1992. - Vol.35. - P.771-776.

134. Impaired endothelium-dependent vasodilation in type 2 diabetes. Relation to LDL size, oxidized LDL, and antioxidants / S. Makimattila, M.L. Liu, J. Vakkiiainen et al. // Diabetes Care. - 1999. - Vol. 22. - P. 973-981.

135. Impaired vasodilatation of forearm resistance vessels in hypercholesterolemic humans / Greager M.A., Cooke J.P.. Mendelsohn M.E. et al.// J. Clin. Invest. -1990. - Vol.86. - P.228-234.

136. Insulin down-regulates the inducible nitric oxide synthase pathway: nitric oxide as cause and effect of diabetes? / R.B. Stevens, D.E. Sutherland, J.D. Ansite et al. // J. Immunol. - 1997. - Vol. 159. - P. 5329 - 5335.

137. Interaction of human platelets and leukocytes in modulation of vascular tone / S. Kaul, В J. Waask, R. С Patgett et al. // Am. J. Phisiol.- 1994.- Vol. 226.-P. 1706-1714.

138. In vivo and in vitro evidence for the glycoxidation of low density lipoprotein in human atherosclerotic plaques / Y.Imanaga, N. Sakata, S. Takebayashi et al. // Atherosclerosis. - 2000. - Vol.150, N2. - P.343-355.

139. Johnson R.N., Metcalf P.A.,Baker J.A. Fructosamine: a new approach to the estimation of serum glycosyl protein/ An index of diabetic control // Clinica Chimica Acta.-1982.- v. 127.- P.87-95.

140. Kabi B.C. Levels of erythrocyte malonyldialdehyde, vitamin E, reduced glutathione, G 6PD activity end plasma urate in patients of pregnancy-induced hypertension / B.C. Kabi, N. Goel, Y.N. Rao // JndianJ.Med.Res. -1994. -Vol.100. - P.23-25.

141. Kaplan N.M. The deadly quartet: upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension / N.M. Kaplan // Arch. Intern. Med.-1989. Vol.149. - P. 1514-1520.

142. Kaplan N.M. Antihypertensive therapy to maximally reduce coronary risk / N.M. Kaplan // Am. Heart J. -1993. Vol.125. - P. 1487-1493.

143. Kawano H. Hyperglycemia Rapidly Supresses Flow-Mediated Endothelium - Dependent Vasodilation of Brachial Artery / H. Kawano, T. Motoyama, O. Hirashima // J. of the American College of Cardiology. - 1999.-Vol.34, N.1.-P.146-154.

144. Keevil N. Molecular oxygen in biological oxidation - An overview / N. Keevil, H.S. Mason // Metods in Enzimology. N.Y.: Acad. Press.- 1978.- Vol. 52. - P. 30-40.

145. Kennedy L. Non-enzymatic glycosylation and the chronic complications of diabetes: an overview./ L. Kennedy, J.W. Baynes // Diabetologia. - 1884. - Vol.26 - P.93-98.

146. Klebanoff S.F.Oxygen metabolism and the toxic properties of phagocytes / S.F. Klebanoff// Ann. Int. Med.-1980.- Vol.93.- P. 480-470.

147. Knipping G. Antioxidants and resistance against oxidation of porcine

148. DL subtractions / G. Knipping, M. Rotheneder, G. Striegl, H. Esterbauer // J. Lipid Res. - 1990. - Vol. 31. - P. 1965 -1972.

149. Kontush A. Antioxidant and prooxidant activity of d-tocopherol in human plasma and low density lipoprotein / A. Kontush, B. Finkh, B. Karten // J. Lipid Res. -1996. - Vol.37. - P.1436-1439.

150. Kontush A. Lipophilic antioxidants in blood plasma as markers of atherosclerosis / A. Kontush, T. Spranger, A. Reich // Atherosclerosis. - 1999,-Vol.144.-P.l 17-122.

151. Kontush A. Lipophilic antioxidants in blood plasma as markers of atherosclerosis: the role of a-carotene and y-tocopherol / A. Kontush, T. Spranger, A. Reich // Atherosclerosis. -1999. - Vol.144. - P.l 17-122.

152. Krauss R.M. Triglycerides and Atherogenic Lipoproteins: Rationale for 1.ipid Management / R.M. Krauss // Am.J.Med. - 1998. - Vol.105. - P.58S-62S.

153. Kreisberg R.A. Diabetic Dyslipidemia / R.A. Kreisberg // Am. J. Cardiology. -1998. - Vol.82. - P.67U-73U.

154. Kukreja R.C. The oxygen free radical system: from equations trougch membrane-protein interactions to cardiovascular injury and protection / R.C. Kukreja, M.L. Hess // Cardiovasc. Res. - 1992. - Vol.26, N.7. - P.641-655.

155. Kunsch С Medford Oxidative Stress as a Regulator of Gene Expression in the Vasculature / С Kunsch, R. M. Medford // С ire. Res. - 1999.-Vol. 85.-P. 753-766.

156. Lee D.M. Isolation and characterisation of low density lipoprotein / D.M. Lee / Low density lipoproteins. - Nev York, London: Acad.Press. - 1976.-347p.

157. Lefer A. Decreased basal nitric oxide release in hypercholesterolemia increases neutrophil adherence to rabbit coronary artery endotelium / A. 1.efer, X. Ma // Arterioscler.Throm. -1993. - Vol.13, N6. - P.771-776.

158. Lefer A.M. II. Nitric oxide protects in intestinal inflammation / A. M. 1.efer, D. J. Lefer // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. - 1999. - Vol. 276.-P. 572-575.

159. Lipoproteins inhibit the secretion of tissue plasminogen activator from human endothelial cells / E.G. Levin, L.A. Miles, G.M. Fless et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1994. - Vol. 14. - P. 438 - 442.

160. Lithell H.O.,, Andersson Antihypertensive treatment in insulin resistant patients / H.O. Lithell, P.E. Andersson // Hypertens. Res. - 1996. - Suppl. 1..-P. S75-S79.

161. Lopes-Virella M. Immune mechanism of atherosclerosis in diabetes mellitus / M. Lopes-Virella, G. Virella // Diabetes. - 1992. - Vol.41. - P.86-91.

162. Low density lipoprotein particle size and factors insulin resistance sybdrome/ Freidlander Y., Kidron M., Caslake M., Lamb T. et. al // Atherosclerosis. - 2000. - Vol.148. - P. 141-149.

163. Lund D.D. Gene Transfer of Endothelial Nitric Oxide Synthase Improves Relaxation of Carotid Arteries From Diabetic Rabbits / D. D. 1.und, F. M. Faraci, F. J. Miller, D. D. Heistad // Circulation. - 2000. - Vol. 101.-P.1027-1033.

164. Lyons T.J. Glycation and oxidation. A role in the pathogenesis of atherosclerosis / T.J. Lyons // Am. J. Cardiol. - 1993. - Vol.71. - P. B26- B31.

165. Mabile L. Moderate suplementation with natural a-tocopherol decreases platelet aggregation and low-density lipoprotein oxidation / L. Mabile, K.R. Bruckdorfer, С Rice-Evans // Atherosclerosis. - 1998. - Vol.147. -N.l-P.177-185.

166. Mahley R. W. Development of accelerated atherosclerosis. Concepts derived from cell biology and animal model studies / R.W. Mahley //Arch. Pathol. Lab. Med. -1983. - Vol.107. - P. 393-399.

167. Mahley R. W. Apolipoprotein E: cholesterol transport protein with expanding role in cell biology / R.W. Mahley // Science. - 1988. - Vol. 240. - P. 622-630.

168. Mahley R. W. Plasma lipoproteins and their metabolism. - An Update / R.W. Mahley // Lipid Rev. -1991. - Vol. 5, N 2. - P. 9-14.

169. Marceau P. Liver Pathology and the Metabolic Syndrome X in Severe Obesity / P. Marceau, S. Biron, F.S. Hould // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. -1999. - Vol. 84, N5. - P.1513-1517.

170. Maxwell S. Comparison of antioxidant activity in lipoprotein fractions from insulin-dependent diabetics and healthy controls / S. Maxwell, G. Holm, G. Bondiers // Atherosclerosis. - 1997. - Vol.129. - P.89-96.

171. McGuire D.K. Christopher Diabetes and ischemic heart disease / D.K. McGuire, B. Granger // American Heart Journal. - 1999. - Vol.138, N 5 - P.l-14.

172. Mehta J.L. Interactive Role of Infection, Inflammation and Traditional Risk Factors in Atherosclerosis and Coronary Artery Disease /J.L. Mehta, T.G.P. Saldeen // JACC. -1998. - Vol.31, N.6. - P.1217-1225.

173. Millican S.A., Bagga M., Eddy R. Effect of glucose-mediated LDL oxidation on the P388D1 macrophage-like cell line / S.A. Millican, M. Bagga, R. Eddy // Atherosclerosis. - 1996. - Vol.129. - P.15-27. l l 0 * '••> фг,*-'.у<'\1\К^

174. Mohazzab H. K.M. Lactate and PO2 Modulate Superoxide Anion Production in Bovine Cardiac Myocytes: Potential Role of NADH Oxidase / K. M. Mohazzab-H., P. M. Kaminski, M. S. Wolin // Circulation. - 1997. Vol. 96. - P. 614 - 620.

175. Mohazzab-H. K.M. Potential Role of a Membrane-Bound NADH Oxidoreductase in Nitric Oxide Release and Arterial Relaxation to Nitroprusside / K. M. Mohazzab-H., P. M. Kaminski, R. Agarwal, M. S. Wolin // Circ. Res. - 1999. Vol. 84. - P. 220 - 228.

176. Nakaki T. Physiological and Clinical Significance of Nitric Oxide / T. Nakaki // Keio J. Med. -1993. - Vol.43, N.l - P.15-26.

177. Nieto F. Uric acid and serum antioxidant capacity: a reaction to atherosclerosis? / F. Nieto, C. Iribarren, M. Gross, G. Gomstock // Atherosclerosis. -2000.- Vol.148. -P.131-139.

178. Nitric Oxide Regulates Monocyte Chemotactic Protein-1 / P. S. Tsao, B. Wang, R. Buitrago, Y.-J. Shyy, J. P. Cooke // Circulation. - 1997. - Vol. 96.-P.934-940.

179. Oberley L.W. Free radicals and Diabetes / L.W. Oberley // Free Radical Biolody Medicine.- 1988.-Vol.5.-P.l 13-124. I l l

180. Oxidative Stress and Antioxidant Status in Mouse Liver: Effects of Dietary Lipid, Vitamin E and Iron / W. Ibrahim, U.-S. Lee, C.-C. Yeh et. al.//J.Nutr.- 1997.-Vol. 127.-P. 1401 -1406.

181. Oxidized LDL Suppresses NF- В and Overcomes Protection from Apoptosis in Activated Endothelial Cells / K. Heermeier, W. Leicht, A. Palmetshofer et al. // J. Am. Soc. Nephrol. - 2001. - Vol.12. - P. 456 - 463.

182. Pagano PJ. Superoxide anion production by rabbit thoracic aorta: effect of endothelium-derived nitric oxide / P.J. Pagano, K. Tornheim, R.A. Cohen // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. - 1993. -Vol. 265. -P. 707-712.

183. Pagano P.J. NAD(P)H-oxidase Marker of the Dedifferentiated Neointimal Smooth Muscle Cell? / P.J. Pagano // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2001. - Vol. 21. - P.175-177.

184. Paoiisso G. Evidence for a relationship between oxidative stress and insulin action in non-insulin-dependent (type II) diabetic patients / G. Paoiisso, A. DAmore, С Volpe // Metabolism. - 1994. - Vol.43,N. 11. - P.1426-1429.

185. Paoiisso G. Primary and secondary prevention of atherosclerosis: is there a role for antioxidants?/ G Paoiisso, R. Esposito, M.A. D'Alessio, M. Barbieri // Diabetes Metab. - 1999. - Vol.25, N.4 - P.298-306.

186. Plasma retinol and plasma and lipoprotein tocopherol and carotenoid concentrations in healthy elderly participants of the Framingham Heart Study / Vogel S., Contois J.H, Tucker K.L. et al. // Am.J.Clin.Nutr. -1997. -Vol.66, N4.-P.950-958.

187. Pontremoli S. Enhanced activation of the respiratory burst oxidase in neutrophils from hypertensive patients / S. Pontremoli, F. Salamino, B. Sparatore // Biochem. et Biophys.Res.Commun. - 1989. - Vol.158. - P.966-972.

188. Rathman W. Association of elevated serum uric acid coronary heart disease in diabetes mellitus / W. Rathman, H. Hauner, K. Dannehl // Diabete-Metab. - 1993.-Vol.19.-P. 159-166.

189. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease / G.M. Reaven // Diabetes. — 1988. — Vol. 37. — P. 1595-1607.

190. Reaven G.M. Metabolic Syndrome: Pathophysiology and Implications for Management of Cardiovascular Disease / G.M. Reaven // Circulation. - 2002.-Vol. 106.-P. 286-328.

191. Regulation by metformin of the hexose transport system in vascular endothelial and smooth muscle cells / S. Sasson, N. Gorowits, H.G. Joost et al. // Br. J. Pharmacol. - 1996. Vol. 117. - P. 1318 -1324.

192. Richard V.J. Oxygen-derived free radicals and postischemic myocardial reperfusion: Therapeutic implicacion / V.J. Richard, C.E. Murry, R.B. Jennings, K.A. Reiraer // Fundam. Clin. Pharmacol.- 1990.- Vol.4.-P.85-105.

193. Santos C.X. Uric Acid Oxidatin by Peroxynitrite: Multiple Reactions, Free Radical Formation, and Amplification of Lipid Oxidation / C.X. Santos, E.I. Anjos, O. Augusto // Arch. Biochem. Biophysics. - 1999, - Vol.372, N.2. - P.285-294.

194. Sato Y. Lipid peroxide level in plasma of diabetic pacients / Y. Sato, N. Hotta, N. Sakamoto // Biochem. Med. -1979. - Vol.21.- P. 104-107.

195. Sethi S. Modulation of Polymorphonuclear Leukocytes Function by Nitric Oxide / S. Sethi, M. Dikshit // Thrombosis Research. - 2000. - Vol.100.-P.223-247.

196. Sharpe P.S. Glucose induced oxidative stress in vascular contractile cells: comparison of aortic smooth muscle cells and retinal pericytes / P.S. Sharpe, W.H. Liu, K.K. Yue // Diabetes. - 1998. - Vol.47, N.5. - P.801- 809.

197. Schleicher E. Specific quantitation by HPLC of protein (lysine) bound glucose in human serum albumin and other glycosylated proteins./ E. Schleicher, O.H. Wieland // J. Clin. Chem. Clin. Biochem. - 1981. - Vol.19. -P.81-87.

198. Schleicher E.D. Increased Accumulation of the Glycoxidation Product N-(carboxymethyl)lysine in Human Tissues in Diabetes and Aging / E. D. Schleicher, E. Wagner, A. G. Nerlich // J. Clin. Invest. - 1997. - Vol. 99, N . 3 . - P. 457-468.

199. S-nitrosothiols do not induce oxidative stress, contrary to other nitric oxide donors, in cultures of vascular endothelial or smooth muscle cells / K. Jaworski, F. Kinard, D. Goldstein et. al. // Eur. J. Pharmacol. - 2001. - Vol.425,Nl.-P.ll-9.

200. Sobenin LA. Optimization of the assay for sialic acid determination in low density lipoprotein / LA. Sobenin, V.V. Tertov, A.N. Orekhov // J. 1.ipid Res. -1998. - Vol. 39. - P. 2293-2299.

201. Soutar A. K. Familial hypercholesterolemia and LDL receptor mutations / A.K. Soutar // J. Intern. Med. - 1992. - Vol.231. - P.633-641.

202. Steinberg D. Natural Antioxidants in Human Health and Disease / D. Steinberg. - N. Engl. J. Med., Mar . - 1995. - 688p.

203. Stern M.P. Dyslipidemia in type II diabetes. Implications for therapeutic intervention / M.P. Stern, S.M. Haffner // Diabetes Care. - 1991.-Vol. 14.-P. 1144-1159.

204. Superoxide Anion From the Adventitia of the Rat Thoracic Aorta Inactivates Nitric Oxide/ H. D. Wang, P. J. Pagano, Y. Du et al. // Circ. Res. - 1998 . - Vol.82. - P.810 - 818.

205. Tauber A.I. Flavanoid inhibiton of the human neutrophil NADPH- oxidase / A.I. Tauber A.I., I.R. Fau, M.A. Marietta // Biochem. Pharmacol. - 1984. - Vol.33, N.8. - P.1367-1369.

206. Tertov V.V. Modified (desialylated) low-density lipoprotein measured in serum by lectin-sorbent assay / V.V. Tertov, LA. Sobenin, A.N. Orekhov // Clin. Chem. -1995. -Vol. 41. - P.1018 -1021. ) 1 5

207. Tesoriere L. Oxidation resistance of LDL is correlated with vitamin E status in p-thalassemia intermedia / L. Tesoriere, D'Arpa, A. Maggio // Atherosclerosis. - 1998. - Vol.137. - P.429-435.

208. The relationship of oxidized lipids to coronary artery stenosis/ Kummerow F.A., Olinescu R.M., Fleischer L. et al.// Atherosclerosis - 2000.-V.149.-J.1.-P.181-190.

209. Vogel R.A. Cholesterol Lowering and Endothelial Function / R.A. Vogel // The American Journal of Medicine. - 1999. - Vol.107. - P.479- 487.

210. Watts G.F. Dyslipoproteinemia and hiperoxidative stress in the patogenesis of endotelial dysfunction in non-insulin dependent diabetes mellitus: an hypothesis / G.F. Watts, D.A. Playford // Atherosclerosis. - 1998.- Vol.141. -P.17-30.

211. Wayner D.D.M. Role oxidative stress in the development of complications in diabetes / D.D.M. Wayner, G.W. Burton, K.U. Ingold, J.W. Baynes //Diabetes. -1991. - Vol.40. - P.405-410.

212. Wever R.M.F. Nitric oxide and hypercholesterolemia: a matter of oxidation and reduction / R. Wever, E. Stroes, T.J. Rabelink // Atherosclerosis. -1998. - Vol.137. - P.S51-S60.

213. Wever R.M.F. Atherosclerosis and the Two Faces of Endothelial Nitric Oxide Synthase / R. M. F. Wever, T. F. Luscher, F. Cosentino, T. J. Rabelink // Circulation. - 1998. - Vol. 97. - P. 108 -112.

214. Witztum J.L. Role of oxidized low density lipoprotein in atherogenesis / J.L. Witztum, D. Steinberg // J. Clin. Invest. - 1991. - Vol.88. - P.1785- 1792.

215. Wolin M.S. How Could a Genetic Variant of the p22phox Component of NAD(P)H Oxidases Contribute to the Progression of Coronary Atherosclerosis? / M. S. Wolin // Circ. Res. - 2000. - Vol. 86. - P. 365 - 366.

216. Wolin M.S. Interactions of Oxidants With Vascular Signaling Systems / M. S. Wolin // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2000. - Vol. 20. - P. 1430 -1442.

217. Yudkin J.S. Inflammation, obesity, stress and coronary heart disease: is interleukin-6 the link? / J.S. Yudkin, M. Kumari, S.E. Humphries // Atherosclerosis. - 1998. - Vol.148. - P.209-214.