Окислительно-антиоксидантный потенциал липопротеинов низкой плотности и содержание окисленных производных холестерина в динамике развития коронарного атеросклероза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат биологических наук Каштанова, Елена Владимировна

• Каштанова, Елена Владимировна
• кандидат биологических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Каштанова, Елена Владимировна

На правах рукописи

14.00.16 - патологическая физиология 03.00.04 - биохимия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Научные руководители: д.м.н., М.И. Душкин д.м.н., Ю.И. Рагино

Новосибирск

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные представления о липопротеиновом обмене в норме и при патологии.

1.2. Структурные изменения липопротеинов низкой плотности при их окислении (экспериментальные и клинические данные).

1.3. Образование и вовлечение оксистеролов в атерогенез.

1.4. Участие окисленных липопротеинов низкой плотности в развитии атеросклероза.

1.5. Эффект антиоксидантной терапии на окислительную модификацию липопротеинов низкой плотности.

1.6. Оценка различных стадий определения резистентности липопротеинов низкой плотности к окислению в клинических исследованиях.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Липидный профиль крови, резистентность липопротеинов низкой плотности к окислению и содержание а-токоферола и ретинола в ЛНП у здоровых людей и при коронарном атеросклерозе.

3.1.1. Липидный профиль крови у практически здоровых мужчин и у мужчин с коронарным атеросклерозом.

3.1.2. Результаты исследования уровня а-токоферола и ретинола в крови и в липопротеинах низкой плотности и резистентности к окислению липопротеинов низкой плотности практически здоровых мужчин разного возраста.

3.1.3. Результаты исследования резистентности липопротеинов низкой плотности к окислению у мужчин с коронарным атеросклерозом.

3.1.4. Результаты исследования уровня а-токоферола и ретинола в сыворотке и в липопротеинах низкой плотности у мужчин с коронарным атеросклерозом.

3.2. Содержание оксистеролов, холестерина и его эфиров на разных стадиях развития атеромы человека.

3.3. Влияние 7-кето-холестерина и 27-ОН-холестерина на синтез эфиров холестерина и триглицеридов в макрофагах.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Окислительно-антиоксидантный потенциал липопротеинов низкой плотности и содержание окисленных производных холестерина в динамике развития коронарного атеросклероза»

Актуальность темы. Сердечно-сосудистые заболевания атеросклеротического генеза являются основной причиной смертности трудоспособного населения во всех высокоразвитых странах, включая Россию (Оганов Р. Г., 2004; Murray C.J, Lopez A.D., 1997).

В последние годы в патогенезе атеросклероза все большее признание получает концепция ключевой роли окисленных липопротеинов низкой плотности (ЛНП) как инициаторов, провокаторов и индукторов атерогенеза в сосудистой стенке (Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1995; Зенков Н.К., Меныцикова Е.Б., 1996; Heinecke J.W., 1987; Sparrow С.Р., 1989; Zhang Z. et al, 1990; Lamb D.J., 1992; Zieden В., 1992; Jessup W. et al., 1993; Keidar S. et al., 1994; Westhuyzen J., 1997). Окислительная модификация ЛНП способствует их быстрому и нерегулируемому захвату через скэвенджер-рецепторы макрофагов (МФ), что приводит к массивному внутриклеточному накоплению холестерина (ХС) и его эфиров и трансформации макрофагов в пенистые клетки (Никитин Ю.П. и др., 1998; Ланкин В.З. и др., 2000; Steinbrecher U.P., 1990; Krauss R. М., 1991; Westhuyzen J., 1997; Steinberg D., 2002). Атерогенность окисленных ЛНП связана не только с повышенным содержанием в них ХС, но и с их способностью стимулировать продукцию целого ряда воспалительных медиаторов: хемоатграктантов к моноцитам и лимфоцитам, цитокинов, активных кислородных метаболитов (АКМ) (Steinberg D. et al., 1989; Esterbauer H. et al, 1989-1993; Steinbrecher U.P., 1990; Leake D.S, 1991; Aviram M, 1993; Aviram M, 1995; Aviram M, 1998; Huang Y. et al, 1999; Petit L. et al, 1999).

Впервые исследовать степень "предрасположенности" ЛНП к окислительной модификации по показателю устойчивости ЛНП к окислению in vitro было предложено Г. Эстербауэром и соавт. (Esterbauer Н. et al, 1989). Они предложили оценивать продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ) в выделенных ультрацентрифугированием ЛНП в динамике их окисления в присутствии ионов металлов переменной валентности. Авторы назвали этот показатель резистентность липопротеинов низкой плотности к окислению in vitro. В дальнейшем было показано, что устойчивость ЛНП к окислению отражает баланс прооксидантов и антиоксидантов в крови и в ЛНП, нарушение которого ассоциируется с развитием атеросклероза (Esterbauer Н. et al., 1989; Cominacini L. et al., 1991). Этот комплексный показатель отражает, с одной стороны, количество в ЛНП полиненасыщенных жирных кислот (основного субстрата окисления) и продуктов ПОЛ (диены, малоновый диальдегид и др.) и, с другой стороны, антиоксидантный потенциал ЛНП (Cominacini L. et al., 1991).

Основным антиоксидантом в ЛНП является а-токоферол, количество которого в частицах ЛНП превалирует над другими липофильными антиоксидантами. Альфа-токоферол первым расходуется при окислении ЛНП (Esterbauer Н. et al., 1989,1992). Ретинол содержится в ЛНП в меньшем количестве, но также препятствует их окислительной модификации (Esterbauer Н. et al., 1992). Поскольку ЛНП крови являются основной мишенью процесса ПОЛ, их резистентность к окислению, в какой-то мере, может служить показателем, характеризующим окислительно-антиоксидантную систему в целом.

Окисление ЛНП сопровождается образованием окисленных производных ХС, называемых оксистеролами. В последнее время интерес к участию этих соединений в атерогенезе значительно повысился. Это связано с обнаружением высоких концентраций оксистеролов в атеросклеротических бляшках и в МФ/пенистых клетках (Bjorkhem L. et al., 1991; Mattsson L., 1996; Jessup W. et al., 1997).

Известно, что оксистеролы обладают индуцирующим атерогенным эффектом в сформированных атеросклеротических бляшках человека и кролика (Bjorkhem L. et al., 1994; Mattsson L. et al., 1996; Brown M.S. et al.,

1997, 1999). Однако, изменение количественного и качественного состава этих соединений в динамике стадийного развития атеросклероза мало изучено.

Таким образом, окисление ЛНП и образование оксистеролов в атеросклеротичекой бляшке являются важными показателями развития атеросклероза. Взаимосвязь же между степенью окисления ЛНП и содержанием оксистеролов (таких, как 7-кето-ХС) остается мало изученной. Более того, практически нет данных о степени выраженности окислительной модификации ЛНП в зависимости от распространенности в сосудах атеросклеротических очагов.

Цель исследования:

Изучить взаимосвязь между окислительно-антиоксидантным потенциалом липопротеинов низкой плотности и накоплением окисленных производных холестерина (оксистеролов) в процессе развития атеросклероза.

Задачи исследования:

1. Исследовать резистентность липопротеинов низкой плотности к окислению in vitro у пациентов с различной выраженностью атеросклеротического поражения коронарных артерий в сравнении с контрольной группой лиц.

2. Исследовать содержание а-токоферола и ретинола в липопротеинах низкой плотности у пациентов с различной степенью атеросклеротического поражения коронарных артерий в сравнении с контрольной группой лиц

3. Исследовать соотношение 7-кето-холестерина и 27-ОН-холестерина в процессе развития атероматозных бляшек коронарных артерий пациентов с коронарным атеросклерозом.

4. Исследовать регуляторную роль различных оксистеролов в процессах эстерификации холестерина и накопления липидов в атеросклеротических бляшках человека и на модели культивируемых макрофагов. Щ

Научная новизна

Впервые было обнаружено, что резистентность ЛИП к окислению связана с выраженностью и распространенностью поражения коронарных артерий атеросклерозом: при 2-,3-,4-сосудистом поражении этот показатель более низкий, по сравнению с одно-сосудистым поражением.

Впервые показано, что характер окисления холестерина зависит от * стадии развития атеросклеротической бляшки: на стадии раннего атеросклероза (липидное пятно) превалирует 27-ОН-ХС (продукт внутриклеточной гидроксилазы), стимулирующий эстерификацию ХС в МФ/пенистых клетках. На поздних стадиях атеросклероза основным оксистеролом в бляшке является 7-кето-ХС (продукт процесса аутоокисления ХС), который значительно в меньшей степени оказывает влияние на эстерификацию ХС.

Теоретическое и практическое значение работы. Теоретическое значение работы состоит в том, что установлены особенности накопления оксистеролов различного происхождения (основного продукта аутоокисления холестерина 7-кето-ХС и продукта ферментативного гидроксилирования холестерина 27-ОН-ХС) в динамике развития атеросклеротической бляшки. Установлено, что на ранних стадиях развития атеросклеротической бляшки в меньшей степени присутствует 7-кето-ХС, содержание которого увеличивается по мере развития & атеросклероза. В тоже время 27-ОН-ХС обнаруживается как на ранних, так и на поздних стадиях развития атеросклеротической бляшки. Эксперименты, проведенные на модели макрофагов, свидетельствуют, что эти оксистеролы могут являться стимуляторами накопления липидов в атеросклеротической бляшке.

Практическое значение работы заключается в том, что продемонстрирована возможность применения в клинической биохимии простого оригинального и информативного способа оценки показателя окислительной резистентности ЛНП, низкое значение которого может являться дополнительным маркером атеросклероза. Показатель уровней а-токоферола и ретинола непосредственно в ЛНП является более информативным, чем определение этих антиоксидантов в крови, поскольку реально отражает окислительно-антиоксидантный дисбаланс в ЛНП.

Положения, выносимые на защиту:

1. Характерными показателями, отражающими окислительно-антиоксидантный дисбаланс при коронарном атеросклерозе, являются сниженные окислительная резистентность и антиоксидантный потенциал липопротеинов низкой плотности. Эти изменения более выражены при значительном распространении атеросклеротического поражения коронарных артерий.

2. На ранних стадиях развития атеросклеротического поражения наблюдается более низкое содержание аутоокисленных форм холестерина по отношению к продуктам ферментативного гидроксилирования холестерина. На поздних стадиях развития атеросклеротического поражения соотношение этих оксистеролов сдвигается в сторону увеличения концентрации 7-кето-ХС.

3. Оксистеролы 27-ОН-ХС и 7-кето-ХС, накапливающиеся в атеросклеротической бляшке по мере ее развития, стимулируют синтез липидов в макрофаг/пенистых клетках.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Каштанова, Елена Владимировна

ВЫВОДЫ:

1. У мужчин с коронарным атеросклерозом значительно повышен исходный уровень продуктов перекисного окисления липидов в липопротеинах низкои плотности и снижена резистентность липопротеинов низкой плотности к окислению по сравнению с практически здоровыми мужчинами.

2. При выраженной распространенности атеросклеротического процесса (4-х сосудистое атеросклеротическое поражение коронарных артерий) исходный уровень продуктов перекисного окисления липидов в липопротеинах низкой плотности выше, а резистентность липопротеинов низкой плотности к окислению ниже в сравнении с менее распространенным атеросклеротическим процессом (одно-сосудистое поражение).

3. У мужчин с коронарным атеросклерозом снижена концентрация в липопротеинах низкой плотности а-токоферола и ретинола по сравнению с практически здоровыми мужчинами. При выраженной распространенности атеросклеротического процесса (4-х сосудистое атеросклеротическое поражение коронарных артерий) уровень а-токоферола и ретинола в сыворотке крови ниже в сравнении с менее распространенным атеросклеротическим процессом (одно-сосудистое поражение).

4. При коронарном атеросклерозе, в процессе развития атеросклеротического поражения в коронарных артериях от липидного пятна к фиброзной бляшке уровень 27-ОН-ХС увеличивается в 2 раза, а содержание 7-кето-ХС повышается в 6 раз.

5. В атеросклеротических поражениях, по мере развития и if трансформации липидного пятна в фиброзную бляшку, повышенный уровень оксистеролов, ассоциируется с увеличением эфиров холестерина.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Каштанова, Елена Владимировна, 2004 год

1. Борец В.М. Метаболизм витаминов и их применение при ишемической болезни. // Вопросы медицинской химии. 1992. - №4. -С.37-42.

2. Душкин М.И., Зыков А.А., Пивоварова Е.Н. Влияние природных полифенольных соединений на окислительную модификацию липопротеинов низкой плотности. // Бюлл. экспер. биол. мед. 1993. -№10. - С.393-395.

3. Душкин М.И., Зенков Н.К., Менщикова Е.Б. и др. Влияние ингибиторов цитохрома Р-450 на окислительную модификацию липопротеинов низкой плотности. // Вопр. мед. химии. 1996. - №1. - С.23-29.

4. Зенков Н.К., Меныцикова Е.Б., Шергин С.М. Окислительный стресс: диагностика, терапия, профилактика. // Новосибирск. 1993. -С.181-200.

5. Зенков Н.К., Душкин М.И., Меныцикова Е.Б., Рагино Ю.И. Ингибирование мелатонином окисления липопротеинов низкой плотности. // Бюллетень эксперим. биологии и медицины. -1996. № 10. - С.399-402.

6. Зенков Н.К., Меньшикова Е.Б. Окислительная модификация липопротеинов низкой плотности. // Успехи совр. биол. 1996. - Т. 116. -С.729-748.

7. Карманский И.М., Шпикитер В.О. Действие гепарина на сывороточные липопротеиды низкой плотности. // Биохимия. 1981. - №5. - С.859-862.

8. Климов А.Н. Биохимические основы патогенеза атеросклероза. // Москва. 1980. - С. 3-45.

9. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липопротеиды, дислипопротеидемии и атеросклероз. // Ленинград: Медицина. 1984. -168с.

10. Климов А.Н., Гуревич B.C., Никифорова А.А. и др. Аитиоксидаитная активность липопротеидов высокой плотности. // Бюллетень экспер. биологии. 1992. - № 7. - С.40-42.

11. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. // Санкт-Питербург: Питер Пресс. 1995. - 298с.

12. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. // Санкт-Питербург: Питер Ком. 1999. - 505с.

13. Ланкин В.З., Закирова А.Н., Касаткина Л.В. и др. Перекиси липидов и атеросклероз. Содержание продуктов перекисного окисления липидов в крови больных ишемической болезнью сердца. // Кардиология. -1979. №10. - С.69-72.

14. Ланкин В.З., Вихерт A.M., Тихазе А.К., Согоян С.М., Бондарь Т.Н. Роль перекисного окисления липидов в этиологии и патогенезе атеросклероза. //Вопросы мед. химии. 1989. - № 3. - С.18-24.

15. Лопухин Ю.М., Арчаков А.И., Владимиров Ю.А., Коган Э.М. Холестериноз. //М.: Медицина. -1983. -351с.

16. Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., Шергин С.М. Биохимия окислительного стресса: оксиданты и антиоксиданты. // Новосибирск. -1994.-203с.

17. Оганов Р.Г., Сидоренко Б.А., Грацианский Н.А., Перова Н.В., Лякишев А.А., Шевченко О.П., Белоусов Ю.Б. и др. Клиническое значение гиперхолестеринемии и ее коррекция. // Кардиология. -1991. -№ 12. -С.95-112.

18. Орехов А.Н., Тертов В.В., Назарова В.Л. Множественные модификации липопротеидов низкой плотности в крови больныхатеросклерозом. II Бюллетень эксперимент. Биологии и Медицины. 1995. -№8. - С.118-121.

19. Проказова Н.В., Звездина Н.Д., Коротаева А.А. Влияние лизофосфатидилхолина на передачу трансмембранного сигнала внутрь клетки. // Биохимия. 1998. - №63. - С.38-45.

20. Рагино Ю.И., Душкин М.И. Простой метод исследования резистентности к окислению гепарин-осажденных (3-липопротеинов сыворотки крови. // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. - №3. - С.6-9.

21. Рагино Ю.И., Каштанова Е.В. Простой способ оценки концентрации витаминов Е и А в липопротеинах низкой плотности. // Клиническая лабораторная диагностика. 2002. - №12. - С.11-13.

22. Томпсон Г.Р. Руководство по гиперлипидемии. // Югославия: Gorenjski Tisk. 1992.- С.5-10.

23. Холодова Ю.Д., Чаяло П.П. Липопротеины крови. // Киев: Наукова Думка. -1990. -206 с.

24. Шпикитер В.О. Роль модификаций липопротеидов в атерогенезе. // Вопросы медицинской химии. 1987. - №33. - С.2-8.

25. Abbev М., Nestel P.J. and Baghurst P.A. Antioxidant Vitamins and Low-Density lipoprotein oxidation. // Am.J. Clin. Nutr. -1993. -V. 58. -P.525-532.

26. Anami Y., Sobori K., Sakai M. Human migrating very low density lipoprotein induces from cell formation in human mesangial cells // Atherosclerosis. -1997. V.135, №2. - P.225-234.

27. Austin M.A. Epidemiology of hypertrigliceridemia and cardiovascular disease // Am. J. Cardiol. 1999. - V.83. - P.13-16.

28. Aviram M., Dankner G., Cogan U. et al. Lovastatin inhibits low-density lipoprotein oxidation and alters its fluidity and uptake by macrophages: in vitro and in vivo studies. // Metabolism. 1992. - V. 41. - P.229-235.

29. Aviram M., Rosenblat M. Macrophage-mediated oxidation of LDL requires the binding of the lipoprotein to its receptor. // Circulation. 1992. -V.1.-P.211.

30. Aviram M. Modified forms of LDL and atherosclerosis. // Atherosclerosis. -199? V.98. P. 1-9.

31. Aviram M., Kasem E. Dietary olive oil reduces the susceptibility of low-density lipoprotein to lipid peroxidation and inhibits lipoprotein uptake by macrophages. //Ann Nutr Metabol. 1993. -V.37. - P.75-84.

32. Aviram M. Oxidative modification of low density lipoprotein and its relation to atherosclerosis. // Isr. J. Med. Sci. 1995. - V.31. - P.241-249.

33. Aviram M. Macrophages, LDL oxidation and atherosclerosis. // Atherosclerosis XI. - 1998. - P.483-492.

34. Aviriam M, Fuhrman B. LDL oxidation by arterial wall macrophages depends on the oxidative status in the lipoprotein and the cells: role of prooxidants vs. antioxidants. Mol Cell Biochem. 1998; V.188 (1-2). - P.149-159.

35. Balkan J, Dogru-Abbasoglu S, Aykas-Toker G, Uysal M. Serum pro-oxidant-antioxidant balance and low-density lipoprotein oxidation in healthy subjects with different cholesterol levels. Clin Exp Med. 2004. - V3(4). -P.237-42.

36. Bjorkhem L., Henriksson A., Breuer O., Diczfalusy U., Berglund L., Henriksson P. The antioxidant BHT protects against atherosclerosis //Arterioscler. Thromb., -1991. V.ll. - P.15-22.

37. Boissonneault, Henning А. В., Ouyang C-M. Oxysterols, cholesterol biosynthesis, and vascular endothelial cell monolayer barrier function //Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1991. V.196. -P.338-343.

38. Brown M.S., Goldstein J.L. Lipoprotein metabolism in the macrophage: implications for cholesterol deposition in atherosclerosis. // Annu. Rev. Biochem. 1983. - V.52. - P.223-261

39. Brown M.S., Goldstein J.L. Lipoprotein receptors in the liver. Control signals for cholesterol traffic. //J. Clin. Invest. 1983. - V.72. - P.734-747.

40. Brown M.S., Goldstein J.L. A receptor mediated pathway for cholesterol homeostasis. // Science. 1986. - V.232. - P.34-39.

41. Bruckdorfer K.R. Free radicals, lipid peroxidation and atherosclerosis. // Curr Opin Lipidol. 1990. - V.l. - P.529-535.

42. Burstein M., Scholnik H.R. Lipoprotein-polyanion-metal interactions. // Adv. Lipid Res. -1973. V.l 1. - P.63-108.

43. Byrne C.D. Triglyceride-rich lipoproteins: are links with atherosclerosis mediated by a procoagulant and proinflammatory phenotype? // Atherosclerosis. 1999. - V.145. - №1. -P.l-15.

44. Cominacini L., Garbin U., Cenci B. et al. Predisposition to LDL oxidation during copper-catalyzed oxidative modification and its relation to a-tocopherol content in humans. // Clin. Chem. Acta. 1991. - V.204. - P.57-68.

45. Craig W.Y., Poulin S.E., Palomaki G.E. et al. Oxidation-related analytes and lipid and lipoprotein concentrations in healthy subjects. // Arterioscler Thrombosis and Vascular Biology. 1995. - V.15. - P.733-739.

46. Day A.P., Kemp H.J., Bolton C. et al. Effect of concentrated red grape juice consumption on serum antioxidant capacity and low-density lipoprotein oxidation. // Annals of Nutrition and Metabolism. 1997. - V.41. - P.353-357.

47. Deckert V., Lantoine F., Lizard G. Impairment of nitric oxide release and endothelium-dependent arterial relaxation by cholesterol oxides //Atherosclerosis. 1997. V.134. - P.240.

48. Demant Т., Packard C. In vivo studies of VLDL metabolism and LDL heterogeneity. //Europ. Heart J. 1998. - V.19. - P.7-10.

49. Denisenko A.D., Kuznetsov A.S., Vinogradov A.G. et al. Low density lipoproteins of patients with ischemic heart disease. Certain physicochemicaland biological properties. // Phys. Chem. Biol. Med. 1993. - V.l. - № 1. - P.47-54.

50. Dushkin M.I., Schwartz Ya.Sh. Effect of verapamil and nifedipine on cholesteryl ester metabolism and low density lipoprotein oxidation in macrophages. //Biochem. Pharmacol. 1995. - V.49. - № 3. - P.389-397.

51. Dushkin M.I., Zenkov N.K., Menshikova E.B., Pivovarova E.N., Lyubimov G.Yu., Volsky N.N. Ketokonazole inhibits oxidative modification of LDL. // Atherosclerosis. 1995. - V.l 14. - P.9-18.

52. Ehrenwald E., Chisolm G.M., Fox O.L. Intact human ceruloplasmin oxidatively modifies low density lipoprotein. // J. Clin. Invest. 1994. - V93(4). -P.1493-501.

53. Esterbauer H., Jurgens G., Quehenberger O., Koller E. Autoxidation of human low density lipoprotein: loss of polyunsaturated fatty acids and vitamin E and generation of aldehydes. // J. Lipid Res. 1987. - V.28. - P.495-509.

54. Esterbauer H., Striege G., Puhl H., Rotheneder M. Continuous monitiring of in vitro oxidation of human LDL. // Free Rad. Res. Commun. -1989. V.6. - P.67-72.

55. Esterbauer H., Dieber-Rotheneder M., Waeg G. et al. Biochemical, structural and functional properties of oxidised low-density lipoprotein. // Chem Res Toxicol. 1990. - V.3. - P.77-92.

56. Esterbauer H., Puhl H., Dieber-Rotheneder M. et al. Effec of antioxidants on oxidative modification of LDL. // Annals of Medicine. 1991. -V.23. - P.573-581.

57. Esterbauer H., Dieber-Rotheneder M., Striegl G., Waeg G. Role of vitamin E in prevention of LDL oxidation. // Am. J. Clin. Nutr. 1991. - V.53. -P.3145-3215.

58. Esterbauer H., Gebicki J., Puhl H., Jurgens G. The role lipid peroxidation and antioxidants in oxidative modification of LDL. // Free Radic. Biol. Med. 1992. -V.13. - P.341-390.

59. Esterbauer H. and Jurgens G. Mechanistic and genetic aspects of susceptibility of LDL to oxidation. // Current Opinion in Lipidology. 1993. -V.4. - P.114-124.

60. Esterbauer H., Wag G., Puhl H. Lipid peroxidation and its role in atherosclerosis. // British Medical Bulletin. 1993. - V.49. - P.566-576.

61. Faggiotto A., Ross R. Studies of hypercholesterolemia in the njnhuman primate. II. Fatty streak conversion to fibrous plague. // Arteriosclerosis. 1984. - V4(4). - P.341-56.

62. Filipe P, Haigle J, Silva JN, Freitas J, Fernandes A, Maziere JC, Maziere C, Santus R, Morliere P. Anti- and pro-oxidant effects of quercetin in copper-induced low density lipoprotein oxidation. Eur J Biochem. 2004. -V.271(10). - P.1991-1999.

63. Fuhrman В., Oiknine J., Aviram M. Iron induces lipid peroxidation incultured macrophage and affects their secretor properties. // Atherosclerosis. 1994. - V.ll. - P.65-78.

64. Fuhrman В., Lavy A., Aviram M. Consumption of red wine with meals reduces the susceptibility of human plasma and low-density lipoprotein to lipid peroxidation. // Am. J. Clin. Nutr. 1995. - V.61. - P.549-554.

65. Fuhrman В., Ben-Yaish L., Attias J., Hayek Т., Aviram M. Tomato's lycopene and (3-carotene inhibit low-density lipoprotein oxidation and this effect depends on the lipoprotein vitamin E content. // Nutr Metab Cardiovasc Dis. -1997.-V.7.-P. 433-443.

66. Gerrity N.G., Antonov A.S., Munn D.H., Bell F. P., Virmani R., Kologie F. The macrophage in human and experimental atherosclerosis. // Atherosclerosis X (E.F. Woodford, J.Davignon, A.Sniderman eds.) Elsevier Science B.V.- 1995.-P.577-581.

67. Gey K.F., Puska P. Plasma vitamins E and A inversely correlated to mortality from ischemic heart disease in crosscultural epidemiology. // Ann. NY Acad.Sci. 1989. - V.570. - P.268-282.

68. Gey K.F., Puska P., Jordan P., Moser U.K. Inverse correlation between plasma vitamin E and mortality from ischemic heart disease in cross-cultural epidemiology. //Am. J. Clin. Nutr. 1991. - V.53. - P.326S-334S.

69. Glickman R.M., Sabesin S.M. Lipoprotein metabolism. // In: The liver: Biology and Pathology (eds. Arias I.M., Jakoby W.B., Popper H. et al.). Raven Press, Ltd, New York. 1988. - P.331-354.

70. Griffith R.L., Vierella J.G., Stevenson H.C., Lopes-Virella M.S. LDL metabolism by humann macrophages activated with LDL-immune complex: a possible mechanism of foam cells formation. // J. Exp. Med. -1988. V.168. -P.1041-1059.

71. Gokkusu C, Ademoglu E, Tamer S, Alkan G. Oxidant-antioxidant profiles of platelet rich plasma in smokers. Addict Biol. 2001. - V6(4). -P.325-330.

72. Haberland M.E., Olch C.L., Fogelman A.M. Role of lysines in mediating interaction of modified low-density lipoproteins with the scavenger receptor of human monocyte macrophages. // J. Biol. Chem. 1988. - V.259. -№18. -P.l 1305-11311.

73. Hamilton JA, Myers D, Jessup W, Cochrane F, Byrne R, Whitty G, and Moss S. Oxidized LDL can induce macrophage survival, DNA synthesis, and enhanced proliferative response to CSF-1 and GM-CSF. Arterioscler Thromb Vase Biol. -1999. V.19. - P98-105.

74. Hayek Т., Oiknine J., Dankner G. et al. HDL apolipoprotein A-I attenuates oxidative modification of low-density lipoprotein: studies in transgenic mice. // Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 1995. - V. 33. - P. 721725.

75. Heinecke J.W., Baker L., Rosen H., Chait A. Superoxide-mediated modification of low density lipoprotein by arterial smooth muscle cells. // J. Clin. Invest. 1986. - V.77. - P.757-763.

76. Heinecke J.W. Free radical modification of low density lipoproteins: mechanisms and biological consequences. //Free Radical Biol. Med. 1987. -V.3. - P.65-73.

77. Henriksen Т., Mahoney E.M., Steinberg D. Enhanced macrophage degradation of biologically modified low density lipoprotein. // Arteriosclerosis. -1983.-V3(2).-P.149-59.

78. Hofnagel 0, Luechtenborg B, Plenz G, and Robenek H. Expression of the novel scavenger receptor SR-PSOX in cultured aortic smooth muscle cellsand umbilican endothelial cells. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2002. - V22. -P.710-711.

79. Huang Y, Mironova M, and Lopes-Virella MF. Oxidized LDL stimulates matrix metalloproteinase-1 expression in Human vascular endothelialcells. Arterioscler Thromb Vase Biol. 1999. - V19. - P.2640-2647.

80. Hughes H., Mathews В., Lenz M. L., Guyton J. R. Cytotoxicity of oxidized LDL to porcine aortic smooth muscle cells is associated with the oxysterols 7-ketocholestero and 7-hydroxycholesterol // Arterioscler. Thromb. -1994. V.14. -P.l 177-1185.

81. Jessup W., Rankm S.M., De Whalley C.V. et al. Alpha-Tocopherol Consumption During Low-Density Lipoprotein Oxidation. // Biochem. J. 1990.- V.265. -P.399-405.

82. Jessup W., Simpson J.A.,Dean R.T. Does superoxide radical have a role in macrophage-mediated oxidative modification of LDL? // Atherosclerosis. 1993.-V.99.-P.107-121.

83. Jessup W., Mander E. L., Brown A. J., Gelissen J. C., Kritharides L., Dean R. T. Cholesterol and oxysterol metabolism and subcellular distribution in macrophage foam cells // Atherosclerosis. 1997. - V.134. - P.231.

84. Jialal I., Norkus E.P., Cristol E. and Grundy S.M. Beta-Carotene Inhibits the Oxidative Modification of Low-Density Lipoprotein. // Biochem. Biophys. Acta. -1991. V.1086. - P.134-138.

85. Jones A.A., Disilvestro R.A., Coleman M., Wagner T.L. Copper supplementation of adult men: effects on blood copper enzyme activities and indicators of cardiovascular disease risk. // Metabolism Clinical and Experimental. - 1997. - V.46. -P.1380-1383.

86. Keidar S., Shapira C., Kaplan M., Brook J.G., Aviram M. Low-density lipoprotein isolated from hypertensive patients exhibits increased propensity for oxidation and enhanced uptake by macrophages. // Harefua. -1992.-V.122.-P.415-418.

87. Keidar S., Brook J.G., Rosenblat M., Fuhrman В., Dunkner G., Aviram M. Involvement of macrophage LDL receptor binding domains in the uptake of oxidized LDL. // Arterioscler. Thromb. 1994. - V.12. - P.484-493.

88. Kita Т., Nagano Y., Yokodi M. et al. Probucol prevents the progression of atherosclerosis in atanabe heritable hyperlipidemic rabbits: an animal model for familial hyperholesterolemia. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1987.-V.84.-P.5928-5931.

89. Kleinveld H.A., Hak-Lemmers H.L.M., Stalenhoef A.F.H., Demacker P.N.M. Improved measurement of low density lipoprotein susceptibility to copper-induced oxidation. // Clin. Chem. 1992. - V.38. - P.2066-2072.

90. Lankin V.Z., Bikhert A.M. Lipid peroxidation in the etiology and pathogenesis of atherosclerosis. // Arch. Pathol. 1989. - V.51. - P.80-84.

91. Lamb D.J., Willins G.M., Leake D.S. The oxidative modification of LDL by human lymphocytes. // Atherosclerosis. 1992. - V.92. - P.87-91.

92. Leake D.S., Rankin S.H. The oxidative modidication of LDL by macrophages. // Biochem. J. 1990. - V.270. - P.741-748.

93. Leake D.S. Effects of mildly oxidise low-density lipoprotein on endothelial cell function. // Curr. Opin. Lipidol. -1991. V.2. - P.301-305.

94. Li W, Yuan XM, and Brunk UT. OxLDL-induced macrophage cytotoxicity is mediated by lysosomal rupture and modified by intralysosomal redox-active iron. Free Radic Res. -1998. V.29. -P.389-398.

95. Libby P., Warner S.J.C., Salomon R.N., Birinyi L.K. Production of platelet-derived growth factor-like mitogen by smooth-muscle ceiis from human atheroma. //N. Engl. J. Med., V.318. -P.1493-1498.

96. Lindgren F.T., Silvers A., Jutagir R. et al. A comparison of simplified methods for lipoprotein quantification using the analitic ultracentrifuge as a standart. // Lipids. 1977. - V.12. - P.278-282.

97. Lizard G., Lemaire S., Monier S., Guddry S., Neel D., Gambert P. Induction of apoptosis and IL -ip secretion by 7 beta- hydroxycholesterol ahd 7-ketochjlesterol: partual inhibition by Bel-2 overexpression // FEBS Letters. -1997.-V.419.-P.276-286.

98. Lizard G., Monier S., Gueldry S., Deckert V., Gambert P. 7-ketocholesterol induces similar features of apoptosis in human and bovine vascular endothelial cells // Atherosclerosis. 1997. - Vol.134. - P.243.

99. Lougheed M., Steinbrecher U.P. Mechanism of uptake of copper-oxidized low density lipoprotein in macrophages is dependent on its extent of oxidation//J. Biol. Chem. 1996. - V271(20). -P. 11798-805.

100. Lowry H., Roenbrought N.J., Farr A.L., Randall R.J. Protein measurement with the Folin phenol reagent. // J. Biol. Chem. 1951. - V.193. -№1. - P.265-275.

101. Lund E., Bjorkhem I. Role of oxysterols in the regulation of cholesterol homeostasis: a critical evaluation. // Accounts of Chem. Res. 1995. - V.28. - N.6. - P.241-249.

102. Mackness M.I., Mackness В., Durrington P.N. et al. Paraoxonase: biochemistry, genetics and relationship to plasma lipoproteins. // Curr. Opin. Lipid. 1996. - V.7.-P.69-76.

103. Martens JS, Lougheed M, Gomez-Munoz A, and Steinbrecher UP. A modification of apolipoprotein В accounts for most of the induction of macrophage growth by oxidized low density lipoprotein. J Biol Chem. 1999. -V.274. -P.10903-10910.

104. Masuda J., Ross R. Atherogenesis during low level hypercholesterolemia in the njnhuman primate. I. Fatty streak formation. // Arteriosclerosis. 1990. - V.10(2). - P. 164-56.

105. Mattsson L., Lindmark H., Diczfalusy U. et al. Oxysterols presented in atherosclerotic tissue decrease the expression of lipoprotein lipase messenger RNA in human monocyte-derived macrophages // J. Clin. Invest. 1996. -V.97. -P.461-468.

106. Matsummura T, Sakai M, Matsuda K, Furukawa N, Kaneko K, and Shichiri M. Cis-acting DNA elements of mouse granulocyte/macrophage colony-stimulating factor gene responsive to oxidized low density lipoprotein. J Biol Chem. 1999. - V.274. - P.37665-37672.

107. Murray C.J., Lopez A.D. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: global burden of disease study. Lancet. 1997. -V.349. -P.1498-1504.

108. Obrien R.C,, Luo M. The effects of gliclazide and other sulfonylureas on low-density lipoprotein oxidation in vitro. // Metabolism -Clinical and Experimental. 1997. - V.46. - P.22-25.

109. Otero P., Viana M., Herreta E., Bonet B. Antioxidant and prooxidant effects of ascorbic acid, dehydroascorbic acid and flavonoids on LDL submitted to different degrees of oxidation. // Free radical research. 1997. - V.27. - P.619-626.

110. Palinski W., Rosenfeld M.E., Yla-Herttuala A. et al. Low density lipoprotein undergoes oxidative modification in vivo. // Proc. Natl. Sci. USA. -1989. V.86. - P.1372-1376.

111. Parthasarathy S., Young S.G., Witztum J.L., Pittman R.C., Steinberg D. Probucol ihibits oxidative modification of low density lipoprotein. // J. Clin. Invest. 1986. - V.77. - P.641-644.

112. Peng S., Taylor С. В., Hill C., Morin R. J. Cholesterol oxidation derivatives and arterial endothelial damage // Atherosclerosis. 1985. - V.41. -P.255-266.

113. Qin X.F., Swertfeder D.K., Zheng S.Q. et al. Apolipoprotein AIV: a potent endogenous inhibitor of lipid oxidation. // Am. J. Physiology Heart and circulatory physiology. - 1998. - V.43. - P.1836-1840.

114. Raal F.J., Areias A.J. and Joffe B.I. Low density lipoproteins and atherosclerosis quantity or quality? // Redox Report. - 1995. - V.l. - P. 171-176.

115. Salonen J.T., Nyyssonen К., Salonen R., Porkkalasarataho E., Tuomainen T.P., Diczfalusy U., Bjorkhem I. Lipoprotein oxidation and progression of carotid atherosclerosis. Circulation. 1997. - V.95. -P.840-845.

116. Schwartz C.J., Valente A.J. The monocyte-macrophage in atheroscl lerosis: historical background and overview. // Atherosclerosis X (F.P.Woodford, J.Davignon, A.Snidermaneds.) Elsevier Science B.V. 1995. -P.571-576.

117. Schuh J., Fairclough G.F. and Haschemeyer R.H. Oxygen-mediated heterogeneity of apo-low density lipoprotein. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1978.-V.75.-P.3173-3179.

118. Shaikh M., Martini S., Quiney J.R. et all. Modified plasma-derived lipoproteins in human atherosclerotic plaques. // Atherosclerosis. 1988. -V.69. -P165-172.

119. Sparrow C.P., Parthasarathy S., Steinberg D. A macrophage receptor that recognized oxidized LDL but not acetylated LDL. // J. Biol. Chem. 1989. -V.264. - P.2599-2604.

120. Stampfer M.J., Rimm E.B. Epidemiologic evidence for vitamin E in the prevention of cardiovascular disease. // Am. J. Clin. Nutr. 1995. - V.62 (suppl.). - P.1365S-1369S.

121. Steinberg D., Parthasarathy S., Carew Т.Е., Khoo J.C., Witztum J.L. Beyond cholesterol: modification of low density lipoprotein that increase its atherogenicity. //N. Engl. J. Med. 1989. - V.320. - P.915-924.

122. Steinberg D., Witztum J.L. Lipoproteins and atherogenesis. // Current Concepts. JAMA. 1990. - V.264. - P.3047-3052.

123. Steinberg D. and workshop participants. Antioxidants in the prevention of human atherosclerosis. // Circulation. 1992. - V.85. - P.2338-2344.

124. Steinberg D. LDL oxidation and atherogenesis. // Atherosclerosis IX, R and L Creative Commun. Ltd., Tel Aviv, Israel. 1992. - P.41-46.

125. Steinbrecher U.P. Oxidatively modified lipoproteins. // Curr. Opin. Lipidol. 1990. - V.l. - P.411-415.

126. Stephens N.J., Parsons A., Schofield P.M. et al. Randomised controlled trial of vitamin E in patients with coronary disease: Cambridge Heart Antioxidant Study. // Lancet. 1996. - V.347. - P.781-786.

127. Tesoriere L, D'Arpa D, Maggio A, Giaccone V, Pedone E, Livrea MA. Oxidation resistance of LDL is correlated with vitamin E status in beta-thalassemia intermedia. Atherosclerosis. 1998. - V.137(2). - P.429-35.

128. Tesoriere L, Butera D, D'Arpa D, Di Gaudio F, Allegra M, Gentile C, Livrea MA. Increased resistance to oxidation of betalain-enriched huma low density lipoproteins. Free Radic Res. 2003. - V.37(6). - P.689-696.

129. Tronel H., Antebi H., Felden F. et al. Low density lipoprotein ability to generate lipoperoxides in healthy subjects: variations according to age. // Ann. Nutr. Metab. 1997. - V.41. - P.160-165.

130. Vanjaarsveld H., Pool G.F., Barnard H.C. Influence of ferritin levels on LDL cholesterol concentration in women. // Research Communications in molecular pathology and pharmacology. 1997. - V.98. -P.201-208.

131. Watson К. E., Bostrom K., Ravindranath R., Lam Т., Norton В., Demer L. L. TGF-p and 25-hydroxycholesterol stimulate osteoblast-like vascular cells to calcify // J. Clin. Invest. 1994. - V.93. - P.2106-2113.

132. Westhuyzen J. The oxidation hypothesis of atherosclerosis: an update. // Source Ann Clin Lab Sci. 1997. - V.27. - P.l-10

133. Yla-Herttuala S. Biochemistry of the arterial wall in developing atherosclerosis. // Ann. NY Acad. Sci. 1991. - V.623. - P.40-59.

134. Yla-Herttuala S. Macrophages and oxidized low density lipoproteins in the pathogenesis of atherosclerosis. // Ann. Med. -1991. V.23. - P.561-567.

135. Yokozawa Т., Dong E.B. Influence of green tea and its three major components upon low-density lipoprotein oxidation. // Experimental and toxicologic pathology. 1997. - V.49. - P.329-335.

136. Zhang Z., Basra H.J.K., Steinbercher U.P. Effects of oxidatively modified LDL on cholesterol esterification in cultured macrophages. // J. Lipid Res. 1990. - V.31. - P.1361-1369.

137. Zieden В., Molgaard J., Olsson A.G. Low-density lipoprotein oxidation and coronary atherosclerosis. // Lancet. 1992. - V.340. - P.727-728.

138. Zhou Q., Smith T. L., Kummerov F. A. Cytotoxicity of oxysterols on cultured smooth muscle ceels from human umbilical arteries // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. -1993. V.202. - P.75-80.