Клинико-инструментальная оценка эффективности последовательной эрадикационной терапии у больных эрозивно-язвенными поражениями желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированными с Helicobacter pylor тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Коровина, Татьяна Ивановна

• Коровина, Татьяна Ивановна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Коровина, Татьяна Ивановна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.Инфекция Helicobacter pylori и патология желудка и двенадцатиперстной кишки

1.2. Современная эрадикационная терапия инфекции Н. pylori и причины

неэффективности лечения

ГЛАВА 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Характеристика используемых методов исследования

2.3. Характеристика применяемых лекарственных средств

2.4. Общая характеристика обследованных больных

2.5. Распределение пациентов по нозологиям

2.6. Разделение больных по группам

2.7.Характеристика болевого синдрома у пациентов эрозивно — язвенными поражениями желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированными с Н. pylori

2.8. Характеристика диспепсического синдрома у больных эрозивно -язвенными поражениями желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированными с Н. pylori

2.9. Результаты объективного обследования больных при эрозивно -язвенных поражениях желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированными с Н. pylori

2.10. Данные клинического анализа крови и мочи, биохимического анализа крови и электрокардиографического исследования у больных эрозивно-язвенными поражениями желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированными с Н. pylori

2.11. Эндоскопическая характеристика эрозивно — язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированными с Н. pylori

2.12. Диагностика Н. pylori

2.13. Результаты ультразвукового исследования органов брюшной полости у больных эрозивно - язвенными поражениями желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированными с Н. pylori

2.14. Результаты копрологического исследования у пациентов эрозивно-язвенными поражениями желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированными с Н. pylori

2.15. Качество жизни у пациентов эрозивно-язвенными поражениями желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированными с Н. pylori, по

данным опросника SF-36

ГЛАВА 3. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ СХЕМ ЭРАДИКАЦИОННОЙ ТЕРАПИИ: КЛАССИЧЕСКОЙ ТРОЙНОЙ, ЧЕТЫРЕХКОМПОНЕНТНОЙ НА ОСНОВЕ ВИСМУТА ТРИКАЛИЯ Д И ЦИТРАТА, ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОЙ И МОДИФИЦИРОВАННОЙ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОЙ С ВКЛЮЧЕНИЕМ ВИСМУТА ТРИКАЛИЯ Д И ЦИТРАТА У БОЛЬНЫХ ЭРОЗИВНО - ЯЗВЕННЫМИ ПОРАЖЕНИЯМИ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ, АССОЦИИРОВАННЫМИ С HELICOBACTER PYLORI

3.1. Сравнение динамики клинической картины у пациентов эрозивно-язвенными поражениями желудка и ДНК, ассоциированными с H.pylori и получающих различные схемы антихеликобактерной терапии (классическую тройную, четырехкомпонентную на основе висмута трикалия дицитрата, последовательную, модифицированную последовательную)

3.2. Динамика показателей лабораторных и инструментальных методов исследования у пациентов эрозивно - язвенными поражениями желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированными с Н. pylori

3.3. Эрадикация Н. pylori

3.4. Качество жизни у больных эрозивно-язвенными поражениями желудка и ДПК, ассоциированными с Н.pylori

3.5. Клинические примеры

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АлАТ - аланинаминотрансфераза

АсАТ - аспартатаминотрансфераза

ГГТП - гаммаглутамилтранспептидаза

ГЭРБ - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ДГР - дуоденогастральный рефлюкс

ДНК - двенадцатиперстная кишка

ЖВП - желчевыводящие пути

ЖП - желчный пузырь

ЖКК - желудочно-кишечное кровотечение

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ЖКБ - желчнокаменная болезнь

ИЛ- интерлейкин

ИНН - ингибиторы протонной помпы

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

НАЖПБ - неалкогольная жировая болезнь печени

ПЖ - поджелудочная железа

СОЖ - слизистая оболочка желудка

СРК - синдром раздраженного кишечника

УДТ - уреазный дыхательный тест

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФНО - фактор некроза опухолей

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

ЯБ - язвенная болезнь

Н. pylori - Helicobacter pylori

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-инструментальная оценка эффективности последовательной эрадикационной терапии у больных эрозивно-язвенными поражениями желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированными с Helicobacter pylor»

ВВЕДЕНИЕ

С обнаружением австралийскими учеными Робином Уорреном и Барри Маршалом в 1983 году инфекции Helicobacter pylori (Н. pylori) начался новый этап в изучении этиопатогенеза многих наиболее часто встречающихся болезней гастродуоденальной зоны [175]. Это открытие определило фундаментальное направление дальнейших исследований на десятилетия вперед и заставило ведущих мировых исследователей пересмотреть ряд положений по патологии гастродуоденальной зоны и выделить целую группу /у/оп-ассоциированных заболеваний [38,129,166].

Большое внимание, уделяемое проблеме изучения свойств данного микроорганизма на протяжении последнего времени, было полностью оправдано полученными результатами. В странах Европы, Австралии и Северной Америки, где систематически разрабатывались и внедрялись в клиническую практику современные методы диагностирования и правильного лечения пилорического хеликобактера, отмечен значительный регресс заболеваемости хроническим гастродуоденитом и язвенной болезнью, ассоциированными с Н. pylori, кроме того отмечена некоторая тенденция в сторону уменьшения распространенности онкопатологии желудка [96, 116, 117, 120, 137, 142, 181].

Клинические данные также свидетельствуют о том, что полная эрадикация Н. pylori способствует предупреждению у большинства пациентов рецидивов дуоденальной и желудочной язв, а также предотвращает возникновение их осложнений [17, 27, 97].

На этом фоне главной проблемой выглядит постепенное снижение эффективности антихеликобактерной терапии, как при проведении исследований, так и в реальной клинической практике. В первую очередь это относится к наиболее применяемой тройной схеме первой линии, включающей ингибитор протонной помпы (ИНН), кларитромицин и

амоксициллин. Процент излечения при ее использовании не достигает минимального порога в 80-90% [56].

Существует очень много причин, снижающих эффективность стандартной тройной схемы: это и низкая приверженность лечению со стороны пациентов, и нежелательные реакции, связанные с лекарственной терапией и вредные привычки, в частности, курение, но без сомнения, главным препятствием для назначения вышеуказанной схемы служит резистентность Н. pylori к кларитромицину [43, 44]. К сожалению, из-за повсеместного, порой неоправданного, применения антибактериальных препаратов группы макролидов этот показатель практически во всем мире неуклонно растет. Многоцентровые исследования резистентности штаммов Н. pylori, проведенных в странах Европейского региона, выявили ее уровень в 21,3-28,0% для взрослых и в 24% для детей [85, 86].

В России складывается та же ситуация. Так, в 2006 году в Москве в популяции взрослых пациентов и в Санкт-Петербурге у детей резистентные штаммы регистрировались в 19,3% и 28% случаев [27,28]. А уже в 2009 г в Санкт-Петербурге у взрослых пациентов с язвенной болезнью уже 40% штаммов пилорического хеликобактера имели мутантные гены, обуславливающие отсутствие чувствительности к кларитромицину [5]. По другим данным уровень устойчивости Н. pylori еще выше [13].

В соответствии с рекомендации IV Маастрихтского соглашения (2010) выбор схемы эрадикационной терапии первой линии должен определяться по уровню резистентности Н. pylori к кларитромицину [41,42].

В регионах, где уровень резистентности к кларитромицину не достиг 15%, может использоваться стандартная трехкомпонентная схема с кларитромицином. Возможной альтернативой является классическая четырехкомпонентная терапия с препаратом висмута.

Если же чувствительность к антибактериальным препаратам у конкретного индивидуума до назначения лечения не определялась,

а резистентность к кларитромицину в данном регионе превышает 15%, тройную терапию назначать не следует. В этом случае имеет смысл отдать предпочтение квадротерапии на основе висмута трикалия дицитрата [41,42].

В регионах с высоким уровнем резистентности к кларитромицину рекомендованной эмпирической терапией первой линии является четырехкомпонентная схема с препаратами висмута. Если препараты висмута недоступны, можно назначить видоизмененный вариант терапии первой линии, так называемую последовательную терапию. Данная схема включает назначение на первые 5 дней с кратностью приема два раза в день ИПП в стандартной дозировке и амоксициллина 1000 мг, а на оставшиеся 5 дней амоксициллин заменяется на кларитромицин 500 мг и метронидазол/тинидазол 500мг [138].

В Италии и Испании была проведена серия клинических исследований последовательного режима эрадикационной терапии, результат которых оказался многообещающим: процент эрадикации составил 91-95%. Следует отметить, что пациентами данная схема переносилась хорошо и тот факт, что работа проводилась в странах с высоким уровнем резистентности Н. pylori к кларитромицину [87,98].

В последнее время также рекомендуется включать висмута трикалия дицитрат в схемы эрадикации, не только при эрозивно - язвенных поражениях желудка и двенадцатиперстной кишки (ДИК), но и при хроническом хеликобактерном гастрите, что способствует более быстрому купированию явлений воспаления и может замедлять прогрессирование атрофии. Висмута трикалия дицитрат предотвращает повреждение эпителиоцитов слизистой оболочки желудка и ДИК, а потенцирование образования новых клеток может способствовать регрессу атрофических изменений, что может служить профилактикой такой широко распространенной онкологической патологии, ежегодно приводящей к гибели тысячи человек, как рак желудка [159].

Суммируя вышесказанное можно заключить, что последовательная терапия (классическая и в сочетании с висмутом трикалия дицитрат) на сегодняшний день является наиболее обещающей схемой эрадикационной терапии.

В данной работе планируется провести сравнение указанных схем с классическим режимом тройной терапии и с четырехкомпонентной схемой на основе висмута, что позволит уточнить место последовательной терапии среди схем первой линии эрадикации.

Цель исследования: Изучить клинико-эндоскопическую эффективность, переносимость и безопасность последовательного режима эрадикационной терапии и модифицированных схем первой линии с включением висмута трикалия дицитрат, и сравнить полученные результаты с данными стандартной трехкомпонентной схемы лечения.

Задачи исследования:

1. Оценить клинические проявления эрозивно-язвенных поражений желудка и ДИК и влияние изучаемых схем эрадикации H.pylori на их динамику.

2. Сравнить эрадикационную эффективность последовательного, модифицированного последовательного режимов антихеликобактерной терапии и четырехкомпонентной схемы лечения Н. pylori на основе цитопротектора висмута трикалия дицитрат с классической тройной схемой.

3. Выявить преимущества последовательной терапии по сравнению со стандартной схемой лечения.

4. Оценить переносимость, безопасность и динамику показателей качества жизни у пациентов, применяющих последовательную, модифицированную последовательную, классическую тройную и четырехкомпонентную терапии.

Научная новизна

Впервые в Московском регионе у хеликобактер - позитивных больных, страдающих язвенной болезнью желудка и ДПК и эрозивным гастритом, нами была комплексно изучена эффективность последовательной антихеликобактерной терапии и модифицированных схем лечения с включением цитопротектора висмута трикалия дицитрат.

Так же, на основе тщательного анализа клинической картины вышеназванной патологии выявлен феномен «перекреста» клинических проявлений основного заболевания с симптомами ГЭРБ и СРК, дана его клиническая оценка и анализ динамики на основе проведенной эрадикации Н.ру1оп. в том числе схемой с включением препарата висмута.

Практическая ценность.

Предложенные автором схемы эрадикационной терапии с включением висмута трикалия дицитрата в практическом плане способствуют быстрому достижению клинико-эндоскопического и эрадицирующего эффектов.

Практически значимо: хорошая переносимость лечения, минимально выраженные нежелательные реакции, не повлекшие за собой отмены лечения.

Внедрение результатов диссертационной работы

Основные результаты исследования диссертации доложены на совместных заседаниях и практических конференциях отделений терапии и гастроэнтерологии клинических баз кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И.Евдокимова Минздрава России», представлены на Научно-практической конференции «Заболевания поджелудочной железы - проблема терапевтов, хирургов, реаниматологов», Москва, 2011 г, на XXXIII Итоговой конференции молодых ученых ГБОУ ВПО «МГМСУ Минздрава России» 2012г, на

Восемнадцатой Российской Гастроэнтерологической Неделе, Москва, 2012г.

Результаты исследования внедрены в клиническую практику терапевтического отделения поликлиники и третьего терапевтического отделения стационара ГБУЗ «МСЧ №33 Департамента здравоохранения города Москвы». Полученные данные используются в работе кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России. Они включены в материалы лекций, семинарских и практических занятий со студентами и слушателями сертификационных курсов ФПДО ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ (5 статей и 1 тезис), в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования РФ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. В клинических проявлениях эрозивно-язвенного поражения гастродуоденальной зоны с высокой частотой (25,52% и 38,97%) встречается перекрест симптомов, характерных для ГЭРБ и СРК соответственно.

2. Использование висмута трикалия дицитрата в схемах лечения больных эрозивно-язвенными поражениями желудка и ДНК приводит к существенному улучшению показателей клинико-эндоскопической картины заболевания.

3. Назначение классической тройной терапии в достоверно меньшем проценте случаев приводит к положительной клинико-эндоскопической динамике заболевания, по сравнению с другими изучаемыми схемами антихеликобактерной терапии.

4. Последовательная эрадикационная терапия имеет некоторые преимущества перед классической тройной терапией - на уровне тенденции, к улучшению клинико-эндоскопических и эрадикационных показателей.

5. Добавление висмута трикалия дицитрат к компонентам классической тройной и последовательной схем эрадикации позволяет сохранить высокие показатели эрадикационной терапии первой линии и не сопровождается значимым количеством нежелательных реакций.

6. Быстрое купирование основных клинических проявлений эрозивно-язвенных поражений желудка и ДПК приводит к значительному улучшению показателей качества жизни пациентов.

ГЛАВА 1: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ: 1.1. Инфекция Helicobacter pylori и патология желудка и двенадцатиперстной кишки.

В 1983 году в гастроэнтерологии произошло знаменательное событие, которое пролило свет на понимание патогенеза многих длительно текущих заболеваний желудка и ДНК - австралийским ученым Барри Маршаллу и Робину Уоррену удалось выделить из биоптата слизистой оболочки желудка больного хроническим гастритом бактерии, получившие название Helicobacter pylori. О значимости этого открытия говорит и Нобелевская премия, присужденная авторам в 2005 году «за открытие бактерии Н. pylori и исследование ее роли при язве желудка и гастрите» [141]. «Благодаря данному открытию язва желудка и ДНК перестала быть хроническим заболеванием, теперь эту патологию можно лечить за короткий период антибиотиками и ингибиторами кислотной секреции», - говорится в представлении Нобелевского комитета.

Рис. 1.1. Я. pylori

Н.pylori - (рис. 1.1) мелкие, грамотрицательные, неспорообразующие, микроаэрофильные бактерии в форме S-образно изогнутой палочки с закругленными полюсами, несколько реже (при определенных условиях) встречаются спиралевидная, U-образная, V-образная форма [111]. Если микроорганизм растет на искусственных питательных средах, он принимает форму палочки. При длительной культивации, стареющие

бактериальные клетки теряют характерную спиралевидную форму и переходят в кокковую. Трансформация бактерий в кокковую форму может происходить и при неблагоприятных воздействиях факторов окружающей среды (pH или изменение температуры), либо при нерациональном приеме антибактериальных средств. В этом случае кокковые формы бактерии утрачивают ферментативную активность и способность к делению, обмен веществ их редуцируется, в таком виде они сохраняются в просвете кишечника и внешней среде, и как, следствие, могут передаваться фекально-оральным путем от человека к человеку. После попадания в желудок, микроб вновь трансформируется в активные спиралевидные формы, способные колонизировать слизистую оболочку желудка [69, 93, 118, 179].

Кокковые формы микроорганизма имеют большое клиническое значение. Их присутствие может привести к ошибкам в диагностике инфекции, так как эти формы не культивируются на искусственных питательных средах, не имеют характерных для Н. pylori морфологических признаков, а также продуцируют уреазу в минимальных количествах или не продуцируют ее вообще. Помимо этого, кокковые формы нечувствительны к действию антибиотиков [69].

Н. pylori - чрезвычайно изменчивый микроорганизмом, чем он заметно и отличается от других бактерий. Его изменчивость объясняется небольшими размерами его генома и высокой частотой рекомбинационных событий и мутаций [157].

Длина Н. pylori 2 - 6,5 мкм, ширина - в пределах 0,5 - 0,6 мкм. На одном из полюсов бактериальной клетки расположено несколько жгутиков (от 2 до 6), которые покрыты гладкой оболочкой. Спиралевидная форма, присутствие жгутиков и гладкой клеточной оболочки помогает Н. pylori передвигаться «виляющими» движениями внутри слизи вдоль градиента pH и служит одним из факторов его вирулентности. Кроме этого, жгутики

способствуют колонизации Н. pylori эпителиальной поверхности слизистой оболочки желудка [147].

Клеточная стенка бактерии в своем составе имеет углеводсодержащие полимеры, которые нужны для адгезии микроорганизма к поверхности эпителиоцитов. Наиболее прочно Н. pylori связывается с экстрактом глицеролипидов эпителиальных клеток антрального отдела слизистой оболочки желудка, которые и являются для них специфическими рецепторами.

Н. pylori имеет достаточно широкий набор факторов вирулентности и патогенности, позволяющих бактерии успешно колонизировать слизистую оболочку, вызывая ряд заболеваний верхних отделов ЖКТ. К ним относят подвижность, способность к адгезии на эпителиальных клетках за счет выработки многочисленных адгезинов, резистентность к действию соляной кислоты, а также продукцию нескольких белковых токсинов.

Местом обитания бактерии является слой желудочной слизи, лежащий на поверхности эпителия, однако около 10% адгезируются на поверхности эпителиальных клеток желудка, используя при этом многочисленные специализированные молекулы. Наиболее хорошо изучены с точки зрения важности для колонизации белки BabA, OipA, SabA [68,124].

Большая часть штаммов Н. pylori вырабатывают липополисахарид, который по сравнению с другими грамотрицательными бактериями, является слабым активатором иммунной системы и, по-видимому, не играет большой роли в механизмах иммунных реакций на этот микроорганизм. В то же время, его наличие представляет собой форму молекулярной мимикрии, позволяющей бактерии уклониться от действия факторов иммунитета, и обеспечивающей персистенцию инфекции.

Основным фактором, обеспечивающим выживание бактерии в кислой среде желудка, является уреаза. Данный фермент разлагает мочевину до углекислого газа и ионов аммония, что ведет к образованию вокруг каждой

бактерии своеобразного аммиачного облачка, которое нейтрализует ионы водорода и повышает pH окружающей среды. Уреаза способна усиливать местные воспалительные реакции за счет активации нейтрофилов и макрофагов, стимуляции гиперпродукции цитокинов и потенцирования реакций оксидантного стресса. Важную роль в патогенезе инфекции играют и образующийся в результате распада мочевины аммиак, обладающий выраженными цитотоксическими свойствами в отношении желудочного эпителия [124].

Кроме ферментов и адгезинов многие штаммы Н. pylori синтезируют и ряд цитотоксинов, которые играют определенную роль в патогенезе язвенной болезни и рака желудка [142]. Наиболее хорошо изучены VacA и CagA цитотоксины.

Цитотоксин CagA (от «цитотоксин-асооциированный ген А») является высокоиммуногенным белком с молекулярной массой 140 кДа. Ген CagA присутствует у 50-70% штаммов Н. pylori и служит маркером так называемого островка патогенности, гены которого кодируют от 27 до 31 различных белков, во многом определяющих патогенные свойства возбудителя [124].

Часть из этих белков входят в состав секреторной системы IV типа, играющей роль «молекулярного шприца», функцией которого является доставка в цитоплазму через мембрану эпителиальной клетки CagA, пептидогликана и других бактериальных факторов патогенности. В цитоплазме хозяина CagA взаимодействует с рядом сигнальных молекул, что ведет к морфологическим изменениям и пролиферации эпителиальных клеток слизистой оболочки желудка. Помимо этого CagA повреждает межклеточные контакты, повреждая процессы взаимодействия между эпителиоцитами. Продукты генов CagA-островка патогенности через стимуляцию апоптоза Т-лимфоцитов и индукцию синтеза эпителиальными клетками провоспалительных цитокинов интерлейкин - 8 (ИЛ-8) оказывают

влияние и на иммунный ответ. Причем, последний эффект обусловлен, по всей вероятности, действием пептидогликана Н. pylori [68,124].

В западных странах клинические исследования показали, что пациенты, инфицированные CagA+ штаммами, имеют более высокую степень воспалительных изменений в слизистой оболочке и достоверно больший риск развития ЯБ и рака желудка. В азиатской популяции такая четкая взаимосвязь показана не была. Немаловажным является и тот факт, что при инфицированности штаммом с островком патогенности растет вероятность мутации в гене р53. В целом, несмотря на ассоциацию CagA-несущих штаммов Н. pylori имеющих с более тяжелым течением заболевания, у больных раком желудка и язвенной болезнью выделяются и CagA" штаммы, хотя и с меньшей частотой [68,124].

VacA (вакуолизирующий цитотоксин) представляет собой высокоиммуногенный белок с молекулярной массой 95 кДа. VacA продуцируют примерно 50% штаммов Н. pylori, хотя его ген обнаруживается у всех микроорганизмов этого вида. В экспериментальных условиях после адгезии бактерии к эпителиальной клетке, VacA индуцирует образование в цитоплазме последней большого количества вакуолей [75,76,173]. Функционально активными являются обе фракции токсина.

Вакуолизирующий цитотоксин формирует каналы в мембране эпителиоцитов, через которые из клетки выходят мочевина и анионы. Он обладает способностью нарушать эндосомальную и лизосомальную активность и функционирование микрофиламентов цитоскелета, а также негативно воздействует на механизмы межклеточного взаимодействия. VacA индуцирует процессы воспаления и апоптоза париетальных клеток, что может вести к нарушению процессов клеточного обновления и развитию атрофии слизистой оболочки желудка. Проникая в собственную пластинку

слизистой VacA модулирует функцию В - и Т-лимфоцитов, ингибируя процесс презентации антигена и их пролиферацию [68].

Таким образом, Н. pylori обладает целым рядом факторов вирулентности и патогенности. Однако, ни один из них, по-видимому, не может считаться независимым предиктором тяжести течения и исхода заболевания. Ключ к пониманию этих вопросов лежит в расшифровке тонкого взаимодействия между бактерией и организмом человека со всеми его индивидуальными особенностями.

Для инфекции Н. pylori свойственно длительное, практически пожизненное персистирование в организме человека, связанное со способностью взаимодействовать с иммунной системой и адаптироваться к действию факторов антибактериальной защиты макроорганизма. Другой особенностью хеликобактериоза является его ассоциация с достаточно большим числом заболеваний, к которым относят неатрофический и атрофический хронический гастрит, язвенную болезнь желудка и ДНК, аденокарциному и MALT-лимфому желудка. Несмотря на такое многообразие клинических форм в основе их лежит общий патогенетический механизм — воспаление слизистой оболочки желудка, отражающее особенности иммунного ответа организма хозяина [68].

Морфологически это характеризуется в инфильтрации собственной пластинки слизистой оболочки нейтрофилами, лимфоцитами, плазматическими клетками, макрофагами, появлением нехарактерных для желудка лимфоидных фолликулов с повреждением эпителия, степень которого может быть различной.

Персистенция Н. pylori всегда ведет к развитию гуморального и клеточного иммунного ответа, который, однако, полной элиминации возбудителя почти никогда не происходит. Н. pylori вызывает первый тип иммунного ответа, который сопровождается активацией клеточного звена иммунитета. Этим пилорический хеликобактер отличается от других

возбудителей, расположенных внутриклеточно. Такой результат достигается благодаря взаимодействию бактерии с эпителиоцитами и макрофагами собственной пластинки, в результате которого повышается уровень секреции ряда провоспалительных цитокинов, в особенности ИЛ-12. Он, свою очередь, стимулирует дифференцировку наивных Т-хелперов до Т-хелперов 1 типа, обеспечивающих формирование иммунного ответа первого типа [179].

Развитие нейтрофильной инфильтрации эпителия и собственной пластинки слизистой оболочки связано с двумя различными механизмами: прямым, через выделение Н. pylori белка, активирующего нейтрофилы, и опосредованным, через экспрессию эпителиоцитами ИЛ-8 с последующим запуском всего провоспалительного каскада у 100% инфицированных [149,150,151,152]. При этом выраженность нейтрофильной инфильтрации коррелирует со степенью обсеменения Н. pylori слизистой оболочки [146,178]. На фоне прогрессирования воспаления в одних случаях имеет место повреждение и гибель эпителиоцитов с формированием эрозивных и язвенных дефектов, а в других постепенно формируются атрофия, метаплазия и неоплазия слизистой оболочки.

Что же касается влияния на секрецию гастрина энтероэндокринными G-клетками желудка, то многие провоспалительные цитокины (интерферону, ИЛ-lß, ИЛ-8, ФНО-а) оказывают на этот процесс ярко выраженное стимулирующее действие. Причем наибольшие показатели гипергастринемии наблюдаются у пациентов, инфицированных штаммами с CagA-островками патогенности. Одновременно с этим интерферон-у и ФНО-а ингибируют экспрессию соматостатина в D-клетках [178].

Влияние описанных выше механизмов модуляции желудочной секреции на патогенез Н. /ту/ог/-ассоциированных заболеваний трудно переоценить. По современным представлениям именно особенности регуляции секреции соляной кислоты провоспалительными цитокинами

могут определять топографию поражения желудка при хроническом гастрите, а значит и риск развития ЯБ и рака желудка [157,179].

У всех инфицированных Н. pylori хронический хеликобактерный гастрит обязательно разовьется, но какие-либо его проявления появляются не у всех пациентов [1].

Что же касается прогноза хеликобактериоза, то, у Н. pylori-инфицированных больных возможность развития язвенной болезни и рака желудка составляет соответственно 10-20 и 1-2% [1, 124]. Считается, что вероятность возникновения этих заболеваний может зависеть от вирулентных и патогенных свойств бактериального штамма, генетических особенностей организма хозяина и факторов окружающей среды, которые, в свою очередь, и определяют топографию и прогноз хронического гастрита [2].

Между язвенной болезнью и инфицированием Н. pylori слизистой оболочки желудка с помощью большого количества исследований была доказана сильная корреляционная взаимосвязь. В настоящее время известно, что 100% язв ДНК и 80% язв желудка ассоциированы с Н. pylori. [40,124].

Окончательно подтвердили тесную взаимосвязь между инфекцией Н. pylori и язвенной болезнью результаты внедрения в клиническую практику антихеликобактерной терапии, позволяющей значительно снизить риск рецидивирования, а значит, по сути, и полностью вылечить пациента. При этом в странах Западной Европы, США и Австралии наблюдается существенное понижение заболеваемости хеликобактер - ассоциированной язвенной болезнью, связанное, помимо широкого применения эффективных схем эрадикации, с постепенным уменьшением уровня инфицированности Н. pylori в популяции [40,124].

Язвенная болезнь всегда ассоциируется с гастродуоденитом, а дефект слизистой оболочки локализуется преимущественно в месте максимальной активности воспаления, что даже нашло отражение в понятии

«гастритассоциированная ЯБ» [172]. Как отмечалось выше, у пациентов с пангастритом и пониженной кислотностью желудочного сока язвенный дефект чаще образуется на границе тела и антрального отдела желудка. У лиц с антральным гастритом и гиперацидностью воспаление наиболее выражено в слизистой пилорического канала и луковице ДПК, что и определяет локализацию язв у данной категории пациентов [1, 94].

Доминирующим в нынешний период времени является мнение, по которому язвенная болезнь - это следствие нарушения равновесия между механизмами защиты и агрессии, а Н. pylori при этом способна не только усиливать агрессивные воздействия, но и подавлять защитные факторы. Бактерия действует на слизистый слой, который покрывает эпителиоциты, нарушая его состав, свойства и структуру, снижая гидрофобность. Липополисахарид наружной мембраны Н. pylori действует нарушая целостность эпителиального слоя и образуя в нем происходит микродефекты. Ионы аммония, являющиеся продуктами гидролиза мочевины, так же обладают токсическими свойствами на эпителиоциты. Повреждают эндотелий мелких сосудов и лейкоциты воспалительного инфильтрата, нарушая микроциркуляцию, что, в свою очередь, негативно влияет на трофику слизистой оболочки и становится причиной снижения продукции бикарбонатов [21].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Коровина, Татьяна Ивановна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аруин Л.И. Из 100 инфицированных H.pylori рак желудка возникает у двоих. Кто они? // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2004.-№1.-С. 12-18.

2. Аруин Л.И. Качество заживления гастродуоденальных язв: функциональная морфология, роль методов патогенетической терапии // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2006. — №5 (репринт). - С. 1-5.

3. Аруин Л.И., Григорьев П.Я., Исаков В.А., Яковенко Э.П. Хронический гастрит. Амстердам. - 1993.

4. Афанасьева Т.С., Перевозщикова Е.Э., Вахрушев Я.М. Клиническая эффективность Де-нола у больных язвенной болезнью. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2008. - №4. С. 31-34.

5. Барышникова Н.В., Денисова Е.В., Корниенко Е.А., с соавт. Эпидемиологическое исследование резистентности Helicobacter pylori к кларитромицину у жителей Санкт-Петербурга с язвенной болезнью // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2009. - № 5 — С. 7376.

6. Бацков С.С. Ультразвуковой метод исследования в гастроэнтерологии. - СПб.: 1995. - 182 с.

7. Белоусов Ю.Б., Дженерики - мифы и реалии // Remedium - 2003.- № 7-8 - С. 4-9.

8. Виноградов В.М, Каткова Е.Б., Мухин Е.А., Фармакология с рецептурой.// СПб .: - 2002.- С.201-203.

9. Ганская Ж.Ю., Домарева И.В., Подгорбунских Е.И., Кудрявцева Л.В, Маев И.В., Исаков В.А., Иванников И.О. Эффективностьй тройной терапии на основе колллоидного субцитрата висмута, фуразолидона и тетрациклина у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, инфицированных

H.pylori, резистентной к производным метронидазола // Ж.Педиатрия — 2002.

— №2. — С.36 — 40.

10. Гланц С. Медико-биологическая статистика. / Перевод с английского.

- М.: Практика, 1999. - 459 с.

11. Григорьев П.Я. Диагностика и лечение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. - М.: Медицина, 1986. - 224 с.

12. Дехнич Н.Н., Козлов С.Н. Кларитромицин (Клацид) - роль в эрадикации Helicobacter pylori- инфекции// Фарматека-2007.-№13,- С. 1-6.

13. Жебрун А.Б., Сварваль А.В., Ферман Р.С. Исследование антибиотикорезистентности штаммов Н. pylori, циркулирующих в Санкт-петербурге в современный период // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2008. - № 2 (приложение 1). - С. 18-19.

14. Захарова Н.В. Пути повышения эффективности и безопасности схем эрадикации Helicobacter pylori II Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии — 2006. — № 3. - С. 45-51.

15. Зубарев А.В. Диагностический ультразвук. - Можайск.: «Реальное Время»; 1999. - 175 с.

16. Ивашкин В.Т., Мегро Ф., Лапина Т.Л. Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии. -М.: Триада-Х, 1999.-255 с.

17. Ивашкин В.Т., Степанов Е.В., Баранская Е.К., Лапшин А.В., Склянская О.А. Взаимосвязь лазерного 13С-уреазного дыхательного теста и морфологического состояния гастродуоденальной слизистой оболочки при различных Н. /^/оп-ассоциированных заболеваниях. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2006. - № 3. - С. 77 - 85.

18. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Лапина Т.Л. Хронический гастрит, вызванный инфекцией Helicobacter pylori: диагностика, клиническое значение, прогноз. Пособие для врачей. - Москва. - 2009. - 24 с.

19. Исаков В.А. Ингибиторы протонного насоса: их свойства и применение в гастроэнтерологии. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2001. - 304 с.

20. Исаков В.А. Коллоидный субцитрат висмута (Де-Нол): новые данные о механизмах действия и перспективы применения при заболеваниях, ассоциированных с Helicobacter pylori II Сб. материалов VIII тематической сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori - 1999 г., Уфа. -С. 16-20.

21. Исаков В.А., Домарадский И.В. Хеликобактериоз - М.: Медпрактика -М, 2003.-412 с.

22. Калинин A.B. Хронический гастрит. В кн.: Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение. М.: Миклош, 2007. С. 59-92.

23. Калинин A.B., Резистентность Helicobacter pylori к антибиотикам и пути ее преодоления. Место Де - Нола в современных схемах эрадикационной терапии // Терапевтический Архив. - 2001.- №8.- С. 73-75.

24. Клинические рекомендации. Гастроэнтерология / под ред. В.Т. Ивашкина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 208 с.

25. Козловская JI.B., Мартынова М.А. Учебное пособие по клиническим лабораторным методам исследования (с элементами программирования). -М.: Медицина, 1975. - 352 с.

26. Кононов A.B. Цитопротекция слизистой оболочки желудка: молекулярно-клеточные механизмы // Российский журнал гастроэнтерологии гепатологии и колопроктологии - 2006. - №3. - С. 12-16.

27. Корниенко Е.А., Паролова Н.И. Антибиотикорезистентность Helicobacter pylori у детей и выбор терапии // Вопросы современной педиатрии. - 2006.-№5.-С.46-50.

28. Кудрявцева JI.B. Биологические свойства Helicobacter pylori I I Альманах клинической медицины. - 2006. - Том XIV. - С. 39-46.

29. Лапина Т., Коньков М., Ивашкин В. с соавт. Отдаленные результаты эрадикационной терапии Н. pylori при атрофическом гастрите // Врач. - 2009. — №3. — С. 47-50.

30. Лапина Т.Л. Амоксициллин в гастроэнтерологической практике: компонент стандартной эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori. II Consilium-medicum. - 2006. - № 7.

31. Лапина Т. Л. Возможности лекарственного воздействия на цитопротективные свойства гастродуоденальной слизистой оболочки // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии -2006.-№5.-С. 75-80.

32. Лемешко З.А. Методическое ультразвуковое исследование брюшной полости. // Клиническая медицина - 1987. - № 2. - с. 134-141.

33. Лемешко З.А. Ультразвуковая диагностика в гастроэнтерологии: возможности совершенствования. // Российский журнал гастроэнтерологии гепатологии и колопроктологии. — 2003. - № 1. - С. 36-42.

34. Логинов А.С., Аруин Л.И., Ильченко А.А. Язвенная болезнь и Helicobacter pylori новые аспекты патогенетической терапии. - М. - 1993. — 230 с.

35. Лопина О.Д. Механизм действия ингибиторов протонной помпы. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2002. - № 2. - С. 38 - 44.

36. Маев И.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т., Гончаренко А.Ю., Фармакотерапевтические аспекты применения ингибиторов протонной помпы // Медицинский вестник МВД. - 2013. Т.54., №3.- С.9 - 14.

37. Маев И.В., Бурков С.Г., Ультразвуковая диагностика заболеваний органов пищеварения. М. - ГОУ ВУНМЦ. - 2001.- С. 14 - 16.

38. Маев И.В., Голубев Н.Н. Принципы диагностики и рациональной фармакотерапии хронического гастрита. Рус. мед. журн. Болезни органов пищеварения. -2010. № 28. - С. 1702-1706.

39. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Оганесян Т.С. Аллельный полиморфизм интерлейкина-ip при геликобактериозе // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2008. - №5. - С. 4-11.

40. Маев И.В., Самсонов А.А. Болезни двенадцатиперстной кишки. - М.: МЕДпресс - информ, 2005. - 511 с.

41. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н., Кочетов С.А., Андреев Н.Г., Дичева Д.Т., Современные аспекты диагностики и лечения инфекции Helicobacter pylori (по материалам консенсуса Маастрихт IV, Флоренция 2010) //Медицинский совет. - 2012. - №8. - С.10-19.

42. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н., Андреев Н.Г., Важные практические результаты и современные тенденции в изучении заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки (обзор материалов семнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели, 10-12 октября 2011г. Москва) // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии.-2012.-№4.-С.17-26.

43. Маев И.В., Самсонов А.А., Голубев Н.Н. и др. Опыт применения кларитромицина в семи- и четырнадцатидневных схемах эрадикационной терапии при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Лечащий врач. -2007.-№6.-С. 88-89.

44. Маев И.В., Самсонов А.А., Голубев Н.Н., Кларитромицин как неотъемлемый компонент антихеликобактерной терапии // Фарматека. -2009.- №6 - С. 22 - 29

45. Маев И.В., Трухманов А.С. Лекарственная терапия рефлюксной болезни.// Русский медицинский журнал. - 2004.- Т.12.-№ 24.- С.1402-1409.

46. Мегро Ф. Резистентности Helicobacter pylori к антибиотикам // Российский журнал гастроэнтерологии , гепатологии и колопроктологии. -2002.-№3.-С. 71-80.

47. Никифоров П.А. Место эндоскопии в современной гастроэнтерологии. Кремлевская медицина. Клинический вестник. - 2002. -№ 1.-С. 41-43.

48. Новик А.А., Ионова Т.Н. // Руководство по исследованию качества жизни в медицине. - М., 2007. - С.314.

49. Новик А.А., Ионова Т.Н., Кайнд П. Концепция исследования качества жизни в медицине. - Спб.: «Элби»,1999. - 140с.

50. Петри А. Сэбин К. Наглядная статистика в медицине. Перевод с английского. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. - 144 с.

51. Плетнева Н.Г., Лещенко В.И. Диагностические возможности копрограммы. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктол. - 1998. - № 6. - С. 26 - 30.

52. Потапов А.С.,. Пахомовская Н.Л, Дублина Е.С.,. Щербаков П.Л. Оценка эффективности и безопасности тройной эрадикационной терапии хеликобактериоза у детей препаратами хелол, де-нол и флемоксин солютаб. Научный центр здоровья детей РАМН. Альманах клинической медицины. 2006, том XIV, с. 87-94.

53. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения: Рук. для практикующих врачей / В.Т. Ивашкин, Т.Л. Лапина и др.; Под общ. ред. В.Т. Ивашкина. - М.: Литтерра, 2003. - 1046 с.

54. Рачина С.А., Страчунский Л.С., Козлов Р.С. Кларитромицин: есть ли потенциал для клинического применения в XXI веке? // Клин, микробиол. антимикроб, химиотер. - 2005. - № 4. - С. 369-392.

55. Савельев B.C., Буянов В.М., Лухомский Г.И. Руководство по клинической эндоскопии. — М., 1985. — 544 с.

56. Самсонов А.А. Антибиотики схем эрадикации Helicobacter pylori. Чем мы ограничены в выборе препаратов? Российский журнал гастроэнтерологии гепатологии и колопроктолии. - 2008.- № 4. - С. 63-68.

57. Соколова Т.Н. Эндоскопическая картина деформированной луковицы двенадцатиперстной кишки. / В кн.: Актуальные вопросы гастроэнтерологии, сборник трудов ЦНИ гастроэнтерологии. - М., 1976, с. 122-125.

58. Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (Четвертое московское

соглашение). Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2010. - №5. — С. - 113-118.

59. Старостин Б.Д. Опыт использования двухэтапной антихеликобактерной терапии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2008. - №5 (приложение 32). — С. 38.

60. Страчунский JI.C., Белоусов Ю.Б., Козлов С.М. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. - М.: БОРГЕС, 2002.- 384 с.

61. Страчунский JI.C., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. - Смоленск: Русич. - 1998.-303 с.

62. Успенский Ю.П., Барышникова Н.В. Helicobacter pylori -ассоциированные заболевания: патогенез, особенности диагностики и дифференцированное лечение: учеб.-метод. пособие / Успенский Ю.П., Барышникова Н.В. - СПб., 2010. - 64 с.

63. Успенский Ю.П., Барышникова Н.В., Белоусова JI.H., Смирнова А.С. Разработка Расширенного Алгоритма Диагностики Инфекции Helicobacter pylori./ Методические рекомендации - СПб., 2011. - 7-11 с.

64. Ушакова Е.А. Проблемы фальсификации лекарственных средств: фокус на антимикробные препараты // Клин. Микробиол. Антимикроб. Химиотер.- 2005.-№2- С. 167-173.

65. Циммерман Я.С. Ведерников В.Е. Хронические гастродуоденальные эрозии: клинико-патогенетическая характеристика, классификация, дифференцированное лечение Клин, медицина. 2001; 6: 30-36.

66. Яковенко А.В., Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Агафонова Н.А. , Прянишникова А.С., Иванов А.Н., Алдиярова М.А., Солуянова И.П., Анашкин В.А., Оприщенко И.В. Цитопротекторы в терапии заболеваний желудка. Оптимальный подход к выбору препарата // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2006. — №2. - с.1-4.

67. Яковенко Э.П., Иванов А.Н., Агафонова H.A., Яковенко A.B., Прянишникова A.C. Влияние эрадикации Helicobacter pylori на течение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни при язвенной болезни. Альманах клинической медицины. - 2006. - № 14. - С. 35-39.

68. Amieva M.R., Е.М. El-Omar. Host-bacterial interactions in Helicobacter pylori infection // Gastroenterology. - 2008. - Vol. 134. - P. 306-323.

69. Bode G., Mauch F., Malfertheiner P. The coccoid forms of Helicobacter pylori - criteria for their viability // Epydemiol. Infect. - 1993. - Vol. 111. - P. 483-490.

70. Bogaerts P., Berhin C., Nizet H., et al. Prevalence and mechanisms of resistance to fluoroquinolones in Helicobacter pylori strains from patients living in Belgium // Helicobacter. - 2006. - Vol. 11. - P. 441-445.

71. Bianchi R., Dajani E., Casler J. Gastric anti-ulcer and antisecretory effects of bismuth salts in the rat. // Pharmacologist. - 1980. - Vol. 22. - 168A.

72. Boyanova L., Mentis A., Gubina M., et al. The status of antimicrobial resistance of Helicobacter pylori in eastern Europe // Clin Microbiol Infect. -2002.-Vol. 8.-P. 388-396.

73. Broutet N., Tchamgoue S., Pereira E., et al. Risk factors for failure of Helicobacter pylori therapy - results of an individual data analysis of 2751 patients // Aliment Pharmacol Ther. - 2003. - Vol. 17. - P. 99-109.

74. Bruce M.G., Brüden P.L., McMahon B.J., et al. Alaska sentinel surveillance for antimicrobial resistance in Helicobacter pylori isolates from Alaska native persons, 1999-2003 // Helicobacter. - 2006. - Vol. 11. - 581-588.

75. Cattoir V., Nectoux J., Lascols C., et al. Update on fluoroquinolone resistance in Helicobacter pylori: new mutations leading to resistance and first description of a gyrA polymorphism associated with hypersusceptibility // Int J Antimicrob Agents. - 2007. - Vol. 29. - P. 389-396.

76. Cover T.L., M.J. Blaser. Purification and characterization of the vacuolating toxin from Helicobacter pylori II J. Biol. Chem. - 1992. - Vol. 267. -P. 10570-10575.

77. Coudron P.E., Stratton C.W. The bactericidal activity of clarithromycin versus ampicillin alone and in combination with omeprazole and/or bismuth against clarithromycin-susceptible and clarithromycin-resistant strains of Helicobacter pylori. Diagn Microbiol Infect Dis. - 1998. Vol. 32(1). - P. - 39-44.

78. Chan F.K., Chung S.C., Suen B.Y., et al. Preventing recurrent upper gastrointestinal bleeding in patients with Helicobacter pylori infection who are taking low-dose aspirin or naproxen // N Engl J Med. - 2001. - Vol. 344. - P. 967973.

79. Chey W D., Wong B. C. Y. American College of Gastroenterology Guideline on Management of Helicobacter pylori Infection // Am. J. Gastroenterol. -2007.- Vol. 102. - P . 1808-1825.

80. Cover T.L., M.J. Blaser. Purification and characterization of the vacuolating toxin from Helicobacter pylori II J. Biol. Chem. - 1992. - Vol. 267. — P. 10570-10575.

81. Correa P. A human model of gastric carcinogenesis. // Cancer Res. - 1988. -Vol. 48.-P. 3554-3560.

82. Correa P., Houghton J. Carcinogenesis of Helicobacter pylori II Gastroenterology. - 2007. - Vol. 133. - P. 659-672.

83. Cockburn J., Gibberd R.W., Reid A.L., et al. Determinants of noncompliance with short-term antibiotic regimens // Br Med J (Clin Res Ed). -1987. - Vol. 295. - P. 814-818.

84. De Francesco V., Margiotta M., Zullo A. et al. Prevalence of primary clarithromycin resistance in Helicobacter pylori strains over a 15 year period in Italy // J. Antimicrob. Chemother. - 2007. - Vol. 59. - P. 783-785.

85. De Francesco V., Margiotta M., Zullo A., Hassan C., et al. Claritromycin resistance and Helicobacter pylori genotypes in Italy // J. Microbiol. - 2006. — Vol. 44.-P. 660-664.

86. De Francesco V., Delia Valle N., Stoppino V., et al. Effectiveness and pharmaceutical cost of sequential treatment for Helicobacter pylori in patients with non-ulcer dyspepsia // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol. 19. - P. 993-998.

87. De Francesco V., Zullo A., Hassan C., et al. The prolongation of triple therapy for Helicobacter pylori does not allow reaching therapeutic outcome of sequential scheme: a prospective, randomized study // Dig. Liver Dis. - 2004. -36. -P. 322-326.

88. De Wit N.J., de Boert W.A., Geldof H., et al. Treatment of gastroesophageal reflux disease with rabeprazole in primary and secondary care: Does Helicobacter pylori infection affect proton pump inhibitor effectiveness? // Aliment Pharmacol Ther. - 2004. - Vol. 20. - P. 451-458.

89. DuBois S., Kearney D. Iron-deficiency anemia and Helicobacter pylori infection: A review of evidence // Am J Gastroenterol. - 2005. - Vol. 100. - P. 453—459.

90. Dent J. Review article: pharmacology of esomeprazole. Aliment Pharmacol Ther. - 2003. - Vol. - 17. - Sappl 1. - P. - 5-9.

91. Duck W.M., Sobel J., Pruckler J.M., et al. Antimicrobial resistance incidence and risk factors among Helicobacter pylori-infected persons, United States // Emerg Infect Dis. -2004. - Vol. 10. - P. 1088-1094.

92. Dzierzanowska-Fangrat K., Rozynek., Celinska-Cedro D. et al. Antimicrobial resistance of Helicobacter pylori in Poland: a multicentre study // Antimicrob. Agents. - 2005. - Vol. 26. - 230A.

93. Enroth H.K., Rigo W.R., et al. In vitro aging of Helicobacter pylori: changes in morphology, intracellular composition and surface properties // Helicobacter. - 1999. - Vol. 4. - P. 7-16.

94. El-Zimaity H. Gastritis and Gastric Atrophy // Curr Opin Gastroenterol. -2008. - Vol. 24. - P. 682-686.

95. Fischbach L.A., van Zanten S., Dickason J. Meta-analysis: the efficacy, adverse events, and adherence related to first-line anti-Helicobacter pylori quadruple therapies // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol. 20. - 10711082.

96. Fuccio L., Zagari R.M., Minardi M.E., Bazzoli F. Systematic Review: Helicobacter Pylori Eradication for the Prevention of Gastric Cancer // Aliment Pharmacol Ther. -2007. - Vol. 25. - P. 133-141.

97. Ford A.C., Delaney B.C., Forman D. Moayyedi P. Eradication therapy for peptic ulcer disease in Helicobacter pylori positive patients // Cochrane Database Syst Rev. - 2006. -CD003840.

98. Francavilla R., Lionetti E., Castellaneta S.P., et al. Improved efficacy of 10-day sequential treatment for Helicobacter pylori eradication in children: a randomized trial. Gastroenterol. - 2005. - 129. - P. 1414-1419.

99. Gisbert J.P., Gonzalez L., Calvet X. Systematic review and meta-analysis: proton pump inhibitor vs. ranitidine bismuth citrate plus two antibiotics in Helicobacter pylori eradication. Helicobacter. - 2005.-Vol. - 10(3). - P.- 15771.

100. Gasbarrini A., Franceschi F., Tartaglione R., et al. Regression of autoimmune thrombocytopenia after eradication of Helicobacter pylori II Lancet. -1998.-Vol. 352.-P. 878.

101. Giannini E.G., Bilardi C., Dulbecco P., et al. A study of 4- and 7-day triple therapy with rabeprazole, high-dose Levofloxacin and tinidazole rescue treatment for Helicobacter pylori eradication // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2006. - Vol. 23.-P. 281-287.

102. Gilster J., Bacon K., Marlink K., et al. Bismuth subsalicylate increases intracellular Ca2+, MAP-kinase activity, and cell proliferation in normal human

gastric mucous epithelial cells // Digestive Diseases and Sciences. - 2004. - Vol. 49.-P. 370-378.

103. Gisbert J.P. Second-line Rescue Therapy of Helicobacter pylori infection // Ther Adv Gastroenterol. - 2009. - Vol. 2. - P. 331-56.

104. Gisbert J.P., Boixeda D., Bermejo F., et al. Re-treatment after Helicobacter pylori eradication failure // Eur J Gastroenterol Hepatol. - 1999. Vol. 11. - P. 1049-1054.

105. Gisbert J.P., Gisbert, J.L., Marcos, S., et al. Empirical rescue therapy after Helicobacter pylori treatment failure: a 10-year single-centre study of 500 patients // Aliment Pharmacol Ther. - 2008 - Vol. 27. - P. 346-354.

106. Gisbert J.P., Khorrami S., Carballo F., et al. H. pylori eradication therapy vs. antisecretory non-eradication therapy (with or without long-termmaintenance antisecretory therapy) for the prevention of recurrent bleeding from peptic ulcer // Cochrane Database Syst Rev. - 2004. - 2. - CD004062.

107. Gisbert J.P., Pajares J.M. Review article: C-urea breath test in the diagnosis of Helicobacter pylori infection: a critical review // Aliment Pharmacol Ther.-2004.-Vol. 20.-P. 1001-1017.

108. Gisbert J.P., Gisbert J.L, Marcos S., et al. Third-line rescue therapy with levofloxacin is more effective than rifabutin rescue regimen after two Helicobacter pylori treatment failures // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2006. - Vol. 24. - P. 14691474.

109. Gisbert J.P., MorenaF. Systematic review and meta-analysis: levofloxacin-based rescue regimens after Helicobacter pylori treatment failure // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2006. - Vol. 23. - P. 35-44.

110. Gustavson L.E., Kaiser J.F., Edmonds A.L., et al. Effect of omeprazole on concentrations of clarithromycin in plasma and gastric tissue at steady state. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1995. - Vol. 39. - P. 2078-2083.

111. Goodwin C.S., Worsley B.W. Microbiology of Helicobacter pylori. Gastroenterol. Clin. North. Am. - 1993. - Vol. - 22. - P. - 5.

112. Goddard A., Jessa M., Barrett et al. Effect of omeprazole on the distribution of metronidazol, amoxicillin, and clarithromycin in human gastric juice // Gastroenterology. - 1996. - Vol. 111. - P. 358-367.

113. Graham D.Y., Lew G.M., Malaty H.M., et al. Factors influencing the eradication of Helicobacter pylori with triple therapy // Gastroenterology. - 1992. -Vol. 102.-P. 493-496.

114. Gene E., Calvert X., Azagra R., et. al. Triple vs quadruple therapy for treating Helicobacter pylori infection: An updated meta-analysis //Aliment. Pharmacol. Ther. - 2003. - Vol. 18. - P. 543-544.

115. Huang J.Q., Sridhar S., Hunt R.H. Role of Helicobacter pylori infection and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in peptic-ulcer disease: a meta-analysis // Lancet. - 2002. - Vol. 359 - P. 14-22.

116. Halldorsdottir A.M., Sigurdardottir M., Jonasson J.G., et al. Spasmolytic Polypeptide-Expressing Metaplasia (SPEM) Associated with Gastric Cancer in Iceland//Digestive Diseases and Sciences.-2003.-Vol. 48.-P. 431-441.

117. HassanC., De Francesco V., ZulloA., et al. Sequential treatment for Helicobacter pylori eradication in duodenal ulcer patients: improving the cost of pharmacotherapy // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2003. - Vol. 18. - P. 641-646.

118. Hirschl A.M., Makristathis A. Methods to detect Helicobacter pylori: from culture to molecular biology // Helicobacter. - 2007. - Vol. 12 (suppl 2). - P. 6-11.

119. Ho B., Marshall B.J. Accurate diagnosis of Helicobacter pylori II Serologic testing. Gastroenterol Clin N Am. - 2000. - Vol. 29. - P. 853-862.

120. Huang J.Q., Sridhar S., Hunt R.H. Role of Helicobacter pylori infection and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in peptic-ulcer disease: a meta-analysis // Lancet. - 2002. - Vol. 359 - P. 14-22.

121. Huang X., Qu X., Yan W., et al. Iron deficiency anaemia can be improved after eradication of Helicobacter pylori //Postgrad Med J. - 2010. - Vol. 86. - P. 272-278.

122. Isakov V., Domareva I., Koudryavtseva L., et al. Furazolidone-based triple «rescue therapy» vs. quadruple «rescue therapy» for the eradication of Helicobacter pylori resistant to metronidazole // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2002.-Vol. 16.-P. 793-798.

123. Jafri N.S., Hornung C.A., Howden C.W. Meta-analysis: Sequential Therapy Appears Superior to Standard Therapy for Helicobacter pylori Infection in Patients Naive to Treatment. Ann. Intern. Med. - 2008.-Vol. - 148.-P. - 923-931.

124. Küsters J.G., van Vliet A.H.M., Kuipers E.J. Pathogenesis of Helicobacter pylori Infection // Clin Microbiol Rev. - 2006. - Vol. 19. - P. 449-490.

125. Kahl B.S. Update: gastric MALT lymphoma // Curr Opin Oncol. - 2003. -Vol. 15.-P. 347-352.

126. Koletzko S., Richy F., Bontems P., et al. Prospective multicentre study on antibiotic resistance of Helicobacter pylori strains obtained from children living in Europe//Gut.-2006.-Vol. 55.- P. - 1711-1716.

127. Kobayashi I., Murakami K. Kato M. et al. Changing antimicrobial susceptibility epidemiology of Helicobacter pylori strains in Japan between 2002 and 2005 // Clin Microbiol. - 2007. - Vol. 45. - P. 4006-4010.

128. Labenz J., Tillenburg B., Peitz U., et al. Long-term consequences of Helicobacter pylori eradication: clinical aspects. // Scand. J. Gastroenterol. - 1996. -Vol.215.-P. 111-115.

129. Lassen A.T. Acid-related disorders and use of antisecretory medication. Dan Med Bull. -2007. Vol. - 54(1).-P.- 18-30.

130. Laine L. It is time for quadruple therapy to be first line. // Can. J.

Gastroenterol. - 2003. - Vol. 17 (Suppl B). - 33B-5B.

___ 11

131. Logan R.P.H. The C urea breath test. // Helicobacter pylori: techniques for clinical diagnosis and basic research. / Ed. A. Lee, F. Megraud. - London: Saunders, 1996. - P. 74-82.

132. Laine L., HuntR., El-Zimaity H., et al. Bismuth-based quadruple therapy using a single capsule of bismuth biskalcitrate, metronidazole, and tetracycline

given with omeprazole versus omeprazole, amoxicillin, and clarithromycin for eradication of Helicobacter pylori in duodenal ulcer patients: a prospective, randomized, multicenter, North American trial // Am. J. Gastroenterol. - 2003. — Vol. 98.-P. 562-567.

133. Lai C.H., Kuo C.H., Chen P.Y., et al. Association of antibiotic resistance and higher internalization activity in resistant Helicobacter pylori isolates // J Antimicrob Chemother - 2006. - Vol. 57. - P. 466-471.

134. Lindseil D.K.M. Iltrasound imaging of pancreas and biliary tract. // Lancet. -1990.-Vol.33.-P.390.

135. Lehours P., Mégraud F. Helicobacter pylori infection and gastric MALT lymphoma // Annales Academiae Medicae Bialostocensis. - Vol. 50. - 2005. - P. 54-61.

136. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C.A. et al. Management of Helicobacter pylori infection the Maastricht IV// Florence Consensus Report. Gut. — 2012. — Vol. 61. — P. 646-664.

137. Malfertheiner P.: Bismuth improves PPI- based triple therapy for H. pylori eradication // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. — 2010. —Vol. 7. — P. 538-539.

138. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C. et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection - The Maastricht III

Consensus Report // Gut. - 2007. - Vol. 56. - P. 772-781.

139. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain C, et al. Current European concepts in the management of Helicobacter pylori infectionethe Maastricht consensus report. The European Helicobacter pylori study group (EHPSG). Eur J Gastroenterol Hepatol. - 1997.-Vol. -9. -P.- 1-2.

140. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain C, et al; European Helicobacter Study Group. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht IV/ Florence Consensus Report // Gut. - 2012. - Vol. - 61(5). - P. - 646-64.

141. Marshall B. Helicobacter pylori: уроки прошлого и новые возможности // Эксперимент, и клин, гастроэнтерол. - 2008. - №. 8. - С. 6-11.

142. Marshall B.J., Windsor H.M. The relation of Helicobacter pylori to gastric adenocarcinoma and lymphoma: pathophysiology, epidemiology, screening, clinical presentation, treatment, and prevention // Med. Clin. North Am. - 2005. — Vol. 89.-P. 313-344.

143. Megraud F. H. pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and advances in testing // Gut. - 2004. - Vol. 53. - P. 1374-1384.

144. Murakami K., Okimoto T., Kodama M., et al. Evaluation of three different proton pump inhibitors with amoxicillin and metronidazole in retreatment for Helicobacter pylori infection // J. Clin. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 42. - P. 139142.

145. Miyachi H., Miki I., Aoyama N., et al. Primary levofloxacin resistance and gyrPJB mutations among Helicobacter pylori in Japan // Helicobacter. - 2006. -Vol. 11.-P. 243-249.

146. Necchi V., Candusso M.E., Tava F., et al. Intracellular, intercellular, and stromal invasion of gastric mucosa, preneoplastic lesions, and cancer by Helicobacter pylori II Gastroenterology. - 2007. - Vol. 132. - P. 1009-1023.

147. O'Toole P.W., Lane M.C., Porwollik S. Helicobacter pylori motility // Microbes Infect. -2000. - Vol. 2. - P. 1207-1214.

148. Onder G., Aydin A., Akarca U., et al., High Helicobacter pylori resistance rate to clanthromycin in Turkey // J. Clin. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 41. - P. 747-750.

149. Ricci C, Holton J, Vaira D. Diagnosis of Helicobacter pylori: invasive and non-invasive tests // Best Pract Res Clin Gastroenterol. - 2007. Vol. - 21. - P. -299-313.

150. Rugge M., Correa P., Di Mario F. et al. OLGA staging for gastritis: A tutorial // Digestive and Liver Disease. - 2008 - Vol. 40. - P. 650-658.

151. Rugge M., Correa P., Dixon M.F. et al. Gastric mucosal atrophy: interobserver consistency using new criteria for classification and grading // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 2002. - Vol. 16. - P. 1249-1259.

152. Rugge M., De Boni M., Pennelli G., et al. Gastritis OLGA-staging and gastric cancer risk: a twelve-year clinico-pathological follow-up study // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 2010. - Vol. 31. - P. 1104-1 111.

153. Rugge M., Genta R.M. Staging and grading of chronic gastritis // Human Pathology. - 2005. - Vol. 36. - P. 228-233.

154. Rugge M., Meggio A., Pennelli G., et al. Gastritis staging in clinical practice: the OLGA staging system // Gut. - 2007. - Vol. 56. - P. 631-636.

155. Rinaldi V., Zullo A., Pugliano F., et al. The management of failed dual or triple therapy for Helicobacter pylori eradication // Aliment. Pharmacol. Ther. -1997.-Vol. 11. P. 929-933.

156. Suzuki T., Matsuo K., Ito H., et al. Smoking increases the treatment failure for Helicobacter pylori eradication // Am J Med. - 2006. - Vol. 119. - P. 217-224.

157. Scott D., Weeks D., Melchers K., Sachs G. The life and death of Helicobacter pylori II Gut. - 1998. - Vol. 43 (Suppl. 1). - P. S56-S60.

158. Sullivan B., Coyle W., Nemec R., et al. Comparison of azithromycin and clarithromycin in triple therapy regimens for the eradication of Helicobacter pylori II Am. J. Gastroenterol. - 2002. - Vol. 97 - P. 2536-2539

159. Sun Q., Liang X., Zheng Q. et al. High efficacy of 14-Daytriple therapy-based, bismuth-containing quadruple therapyfor initial Helicobacter pylori eradication I I Helicobacter. —2010— Vol. 15. — P. 233-238.

160. Schubert M.L., Peura D.A. Control of gastric acid secretion in health and disease // Gastroenterology. - 2008. - Vol. 134. - P. 1842-1860.

161. Tankovic J., Lascols C., Sculo Q., et al. Single and double mutations in gyrA but not in gyrB are associated with low- and high-level fluoroquinolone resistance in Helicobacter pylori II Antimicrob Agents Chemother. - 2003. - Vol. 47. - P. 3942-3944.

162. Tonkic A, Tonkic M, Lehours P, Mégraud F. Epidemiology and diagnosis of Helicobacter pylori infection // Helicobacter. - 2012.-Vol. - Sep (17) Suppl 1.-P.-l -8.

163. Tong J.L., Ran Z.H., Shen J., et al. Meta-analysis: the effect of supplementation with probiotics on eradication rates and adverse events during Helicobacter pylori eradication therapy // Aliment Pharmacol Ther. 2007.-Vol. 25.-P. 155-168.

164. Toyokawa T., Suwaki K., MiyakeY., et al. Eradication of Helicobacter pylori Infection Improved Gastric Mucosal Atrophy and Prevented Progression of Intestinal Metaplasia, Especially in the Elderly Population: A Long-term Prospective Cohort Study // J Gastroenterol Hepatol. - 2010. - Vol. 25. - P. 544547.

165. Treiber G., Lambert J.R. The impact of Helicobacter pylori eradication on peptic ulcer healing. // Am. J. Gastroenterol. - 1998. - Vol. 93 (7). - P. 1080 - 1084.

166. Yamaoka Y. Mechanisms of disease: Helicobacter pylori virulence factors. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. -2010.-Vol. - 7 (11). -P. - 629-641.

167. Treiber G., Malfertheiner P., Klotz U. Treatment and dosing of Helicobacter pylori infection: when pharmacology meets clinic // Exp Opin Pharmacother. - 2007. - Vol. 8. - P. 329-350.

168. Treiber G., Ammon S., Malfertheiner P., Klotz U. Impact of furazolidone-based quadruple therapy for eradication of Helicobacter pylori after previous treatment failures // Helicobacter - 2002. - Vol. 7. - P. 225-231

169. Tytgat G.N. No Helicobacter pylori, no Helicobacter pylori-associated peptic ulcer disease. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 1995. - Vol. 9 (Suppl. 1). - P. 39-42

170. Vaira D., Zullo A., Vakil N., et al. Sequential therapy versus standard triple-drug therapy for Helicobacter pylori eradication: a randomized trial. Ann. Intern. Med. - 2007.-Vol. -146.- P. - 556-563.

171. Vakil N., Megraud F. Eradication therapy for Helicobacter pylor // Gastroenterology. - 2007. - Vol. 133. - P. 985-1001.

172. van Zanten V., Dixon M.F., Lee A. The gastric transitional zones: neglected links between gastroduodenal pathology and Helicobacter ecology. // Gastroenterology. - 1999. - Vol. 116. - P. 1217-1229.

173. Wada A., Yamasaki E., Hirayama T. Helicobacter pylori vacuolating cytotoxin, VacA, is responsible for gastric ulceration // J. Biochem. (Tokyo). — 2004. - Vol. 136. - P. 741-746.

174. Ware J.E., Snow K.K., Kosinski M. et al. SF-36 healt survey:Manual and Interpretation Guide.- MA: Boston, 1993.-143 p.

175. Warren J.R., Marshall B.J. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic Gastritis. Lancet. - 1983. - Vol. - 1. - P. - 1273-1275.

176. Weiriks J., Hespe W., Jality K.D., et al. Pharmacological properties of colloidal bismuth subcitrate (CBS, De-Nol) // Scand. J. Gastroenterol. - 1982. -Vol. 17 (Suppl 80).-P. 11-16.

177. Weill F.S. Ultrasound diagnosis of digestive diseases (3 rd. Ed.) Berlin: Heidelberg, 1990.

178. Wilcox C. Mel. Atlas of clinical gastrointestinal endoscopy. -Philadelphia: W.B. Saunders Company. - 1995. - P. 161-205.

179. Williams C.L. Helicobacter pylori: bacteriology and laboratory diagnosis // J. Infect. -1997. - Vol. 34. - P. 1-5.

180. Wilson K.T., Crabtree J.E. Immunology of Helicobacter pylori: insights into the failure of the immune response and perspectives on vaccine studies // Gastroenterology.-2007. - Vol. 133. -P. 288-308.

181. WongW.M., Wong B.C., LuH., et al. One-week omeprazole, furazolidone and sequential treatment //Aliment. Pharmacol. Ther. - 2003.-Vol. 17. - P. 719726,793-798.