Диагностика и течение активного алкогольного гепатита у больных циррозом печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Петухова, Светлана Вячеславовна

• Петухова, Светлана Вячеславовна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Петухова, Светлана Вячеславовна

Принятые сокращения

Введение 4

Глава 1. Обзор литературы 9

1.1. Клинические варианты алкогольной болезни печени 9

1.2. Диагностика активного алкогольного гепатита 18

1.3. Оценка тяжести активного алкогольного гепатита 24-

Глава 2. Материалы и методы исследования 32-

Глава 3. Результаты собственного исследования 37

3.1. Клиническая характеристика больных 37

3.2. Лабораторная характеристика больных 46

3.3. Характеристика артериального печеночного кровотока у больных активным алкогольным гепатитом с циррозом печени 49

3.4. Оценка тяжести и прогноз болезни 62-

Глава 4. Обсуждение результатов 78-86 Выводы 87-88 Практические рекомендации 89 Список литературы 90

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

АБП - алкогольная болезнь печени

АГ - алкогольный гепатит

ААГ - активный алкогольный гепатит

AJIT - аланиновая аминотрансфераза

ACT - аспарагиновая аминотрансфераза

ГТТ - гамма-глутамилтранспептидаза

ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома

ИЛ - интерлейкин

ИФА - иммуноферментный анализ

ККЛИ - комбинированный клинико-лабораторный индекс

ФИО - фактор некроза опухоли

ФРО - фактор роста опухоли

ХАИ - хроническая алкогольная интоксикация

ЦП - цирроз печени

ЩФ - щелочная фосфатаза

DF - Discriminant function - дискриминантная функция

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностика и течение активного алкогольного гепатита у больных циррозом печени»

Актуальность темы.

Хроническая алкогольная интоксикация (ХАИ) была и остается серьезной проблемой, влияющей на здоровье и продолжительность жизни населения, в том числе, в России. По оценкам ВОЗ в развитых странах злоупотребление алкоголем является причиной 10-11% всех заболеваний и случаев смерти ежегодно. К наиболее частым непосредственным причинам смерти, связанной с алкоголем, относятся цирроз печени (ЦП), алкогольные психозы, панкреатит, дорожно-транспортные происшествия, травмы и отравления, рак верхних отделов пищеварительного тракта и поджелудочной железы (Rehn N., Room R. и Edwards G., 2001). С другой стороны, алкоголь является наиболее частой причиной заболеваний печени, вызывая, по данным некоторых авторов, до 50% случаев хронических заболеваний печени (Saunders С. и Devereaux А., 2002). В связи с этим, своевременная и правильная диагностика алкогольной болезни печени (АБП) является особенно актуальной.

АБП обычно рассматривается как последовательно сменяющие друг друга формы-стадии поражения печени: стеатоз, гепатит и цирроз (Baptista А.с соавт., 1981; Ishak K.G. с соавт., 1991; Hall Р. с соавт., 1995, Burt A.D. с соавт., 1998). Стеатоз печени присутствует у большинства хронически злоупотребляющих алкоголем людей и развивается за относительно короткий период времени. В 20-40% случаев при ХАИ наблюдаются более тяжелые и потенциально опасные для жизни формы поражения печени: алкогольный гепатит (АГ), фиброз и цирроз (Ishak K.G. с соавт., 1991; Lindros К. с соавт., 1995). У 50% больных АГ наблюдается цирроз печени, у 50% остальных цирроз печени развивается, несмотря на последующее воздержание от алкоголя (Olivera-Martinez А. и Zetterman В. , 2000).

Особенно серьезным прогноз является в группе больных тяжелыми формами АГ с ЦП. Смертность в этой группе больных составляет до 60% в первые 4 недели госпитализации (Hardison W.G. и Lee F.A., 1966).

Подходы к лечению активного алкогольного гепатита зависят от степени его тяжести. Больным тяжелыми формами алкогольного гепатита рекомендуется назначение глюкокортикостероидных гормонов, которые значительно улучшают выживаемость (Mathurin Р. с соавт., 2002). При более легких формах АГ лечение может быть менее агрессивным. Предложено несколько способов оценки тяжести АГ, но их сравнительная прогностическая ценность является недостаточно изученной (Maddrey W.G., 1978; Orrego Н. с соавт. 1978,1983; Мухин А.С., 1980).

Традиционно диагноз алкогольного поражения печени основывается на расспросе пациента, при котором уточняется количество принимаемого алкоголя и длительность злоупотребления. Однако многие пациенты болезненно реагируют на вопросы, связанные с алкогольной тематикой, преднамеренно или случайно занижают количество употребляемого алкоголя. Настойчивость врача может привести к снижению доверия со стороны пациента, утрате контакта. Кроме того, наблюдаются значительные индивидуальные различия в чувствительности печени к повреждающему действию алкоголя, что может в значительной степени обесценить полученную при расспросе информацию (Bosron W.F. с соавт., 1993). Другим важным способом диагностики алкогольного поражения печени является гистологическое исследование ткани печени, при котором могут быть выявлены признаки, специфичные для АГ. Однако, больным АГ с ЦП, биопсия нередко противопоказана из-за высокого риска кровотечений. Таким образом, совершенствование диагностики АГ, основанной на объективных неинвазивных методах исследования, является насущной необходимостью.

Цель работы: Оптимизировать объективную диагностику активного алкогольного' гепатита, протекающего на фоне цирроза печени, и выявить факторы, влияющие на его прогноз.

В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи исследования:

1. Изучить частоту выявления клинических признаков поражения печени, хронической алкогольной интоксикации (ХАИ), сопутствующих болезней у больных ААГ, протекающем на фоне алкогольного или смешанного (вирусного, алкогольного) цирроза печени.

2. Выявить особенности клинической картины и изменения лабораторных показателей у больных ААГ, протекающего на фоне ЦП смешанной (вирусной, алкогольной) этиологии.

3. Изучить особенности артериального печеночного кровотока у больных ААГ, протекающим на фоне ЦП.

4. Оценить чувствительность и специфичность лабораторных и допплерографических показателей и их динамику в течение ААГ у больных ЦП.

5. Сравнить различные подходы к оценке тяжести ААГ, протекающего на фоне ЦП

6. Установить факторы, влияющие на раннюю выживаемость больных ААГ, протекающего на фоне ЦП.

Научная новизна:

Впервые за последние 25 лет дана подробная характеристика поздним формам активного алкогольного гепатита, протекающего на фоне цирроза печени. Современный уровень вирусологической, лабораторной и инструментальной диагностики позволил обновить классические представления об этой форме заболевания печени.

Впервые показаны возможности допплерографического метода диагностики ААГ, охарактеризованы особенности артериального печеночного кровотока у больных ААГ с ЦП.

Впервые проведено сравнение различных способов оценки тяжести ААГ у больных ЦП. Изучена их чувствительность и специфичность в отношении прогнозирования выживаемости больных в первые 30 дней госпитализации.

Практическая значимость:

Результаты проведенного исследования имеют значение для улучшения диагностики, оценки течения и прогноза у больных ААГ, протекающим на стадии ЦП.

Обоснована необходимость определения допплерографического исследования с изучением ИР и скорости кровотока в печеночной артерии для ранней диагностики ААГ у больных алкогольным и смешанным (вирусным, алкогольным) циррозом печени.

При принятии решения о выборе лечебной тактики у больных ААГ, протекающем на фоне ЦП, следует учитывать степень расширения вен пищевода, наличие печеночной энцефалопатии, содержание общего белка, гемоглобина, лейкоцитов.

Показаны преимущества ККЛИ перед другими способами интегральной оценки тяжести ААГ, протекающего на фоне ЦП (дискриминантной функцией Maddrey W.G. , оценками, предложенными А.С. Мухиным, , критериями Child-Pugh).

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Структура диссертации традиционна. Она состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка цитированной литературы. Работа включает 12 рисунков и 23 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Петухова, Светлана Вячеславовна

ВЫВОДЫ.

1) На стадии цирроза печени (ЦП) различий в клинических проявлениях у больных активным алкогольным гепатитом (ААГ) в отсутствие и при наличии сопутствующей инфекции HBV и/или HCV, а также при декомпенсации неактивного алкогольного ЦП выявлено не было. Ни признаки хронической алкогольной интоксикации, ни печеночные проявления не могут служить надежными ключами в дифференциальной диагностике ААГ и неактивного цирроза.

2) В группе больных ААГ с циррозом смешанной (вирусной, алкогольной) этиологии чаще наблюдалась полинейропатия (35%) по сравнению с группой больных ААГ с алкогольным ЦП (11%, р=0,033), что можно объяснить участием вирусов гепатита в патогенезе полинейропатии у больных алкогольным ЦП. В группе больных ААГ с ЦП смешанной (вирусной, алкогольной) этиологии значения показателей острой фазы воспаления и активности ГГТ выше, чем в группе больных ААГ с ЦП, не инфицированных вирусами гепатита. Значения показателей активности AJIT и ACT в указанных группах больных достоверно не различались.

3) Больным ААГ с ЦП присущ гиперкинетический (высокоскоростной, низкорезистентный) тип артериального печеночного кровотока. Характеристики артериального печеночного кровотока могут быть использованы для диагностики ААГ у больных алкогольным ЦП. Пороговым значением (точкой разделения) ИР, обладающим наилучшими соотношениями чувствительности (84%) и специфичности (88%), в диагностике ААГ у больных алкогольным и смешанным циррозами печени является значение ИР < 0,66.

4) Низкий ИР (<0,66) является ранним диагностическим признаком ААГ у больных ЦП. Лейкоцитоз появляется после первой недели воздержания. Уменьшение активности ГГТ в течение ААГ является важным диагностическим критерием при длительном наблюдении за больным, но низкие пороговые значения ГГТ уступают ИР в специфичности (78%), а высокие - в чувствительности (68%-31%). Показатели среднего объема эритроцита, коэффициент де Ритиса, иммуноглобулины А имеют меньшую ценность в диагностике ААГ у больных алкогольным ЦП. Их значения остаются высокими, не изменяясь существенно в первые 50 дней воздержания от алкоголя.

5) Среди интегральных способов оценки риска ранней смертности от ААГ у больных ЦП, наилучшими значениями чувствительности (83%) и специфичности (79%) обладает ККЛИ. Холестаз не является показателем тяжести алкогольного гепатита у больных ЦП. Лейкоцитоз и признаки омоложения белого кровяного ростка в периферической крови отражают тяжесть ААГ у больных ЦП.

6) Прогностическими критериями ранней выживаемости больных ААГ с ЦП являются нормальное (или высокое) содержание общего белка в сыворотке крови, отсутствие значительного увеличения вен пищевода, анемии и печеночной энцефалопатии.

Практические рекомендации:

1. Всем больным с признаками активного гепатита на стадии цирроза печени необходимо проведение допплерографического исследования с оценкой кровотока в печеночной артерии в первые сутки госпитализации. Выявление низкого (менее 0,66) ИР печеночной артерии повышает вероятность наличия ААГ и требует проведения повторных исследований через 10-14 дней.

2. Нарастание степени выраженности портальной гипертензии, изменения показателей функционального состояния печени, наличие анемии и нарастание лейкоцитоза являются неблагоприятными прогностическими факторами течения ААГ на фоне ЦП.

3. При выборе оптимального способа интегральной оценки тяжести поражения печени у больных ААГ с ЦП целесообразно проводить расчет ККЛИ согласно Orrego Н. с соавт. (1983).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Петухова, Светлана Вячеславовна, 2006 год

1. Зубарев А.В., Шипов О.Ю., Сюткин В.Е., Иваников И.О. Портальная гипертензия: диагностические возможности допплеровских ультразвуковых методик. Эхография, 2001 ;2(1) с.6-13

2. Мухин А.С. Алкогольная болезнь печени. Дис. д-ра мед наук. М., 1980г.

3. Мухин А.С. Этиологическая идентификация алкогольных циррозов печени. Клин. Мед. 1978; 8: 108 112.

4. Мухин А.С. Естественная эволюция острого алкогольного гепатита. Материалы YIII пленума правления Всероссийского научного медицинского общества терапевтов. М. 1978, с. 77 78.

5. Мухин А.С., Виноградова Л.Г., Блинков И.Л. Диагностика острого алкогольного гепатита. Клин. Мед. 1978; 4: 113 116.

6. Мухин А.С., Лебедев С.П. Острый алкогольный гепатит как нозологическая форма. Тер. Архив. 1975; 9: 22 25.

7. Серов В.В., Лебедев С.П., Мухин А.С. Динамика морфологических изменений печени при хроническом алкоголизме. Тер. Архив. 1976; 9: 41-48.

8. Танащук Е.Н. Характеристика заболеваний печени смешанной (алкогольной, вирусной) этиологии. Автореф. Канд. Дисс., М. 2000.

9. Тареев Е.М., Мухин А.С. с соавт. Некоторые аспекты дифференциальной диагностики острого вирусного, лекарственного и алкогольного гепатитов. Вестник АМН СССР, 1977; 9: 30 35.

10. Ю.Шерлок Ш., Дули Д. Заболевания печени и желчных путей. Пер. с англ. ГЭОТАР- Медицина. М., 1999.

11. Шипов О.Ю., Зубарев А.В., Сюткин В.Е., Петухова С.В., Иваников И.О. Изменение печеночной гемодинамики у больных алкогольнымциррозом печени при атаке острого алкогольного гепатита. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2002 т.1, №2; С. 2629

12. Adachi Y, Moore LE, Bradford BU, et al. Antibiotics prevent liver injury in rats following long term exposure to ethanol. Gastroenterology 1995; 108:218 224.

13. Balistery W.F.h Rej R., 1994. Liver function. In Tietz textbook of clinical chemistry, 2nd ed. pp 1449 1512. Philadelphia: W.B. Saunders.

14. Baptista A., Bianchi L., deGroote., et al. Alcoholic liver disease: morphological manifestations. Revied by an international group. Lancet 1981; i, 707-711

15. Behrens UJ, Hoerner M, Lasker JM, Lieber CS. Formation of acetaldehyde adducts with ethanol-inducible Р450ИЕ1 in vivo.Biochem Biophys Res Commun. 1988; 154(2): 584-90.

16. Behrens UJ, Worner TM, Lieber CS. Changes in carbohydrate-deficient transferrin levels after alcohol withdrawal.Alcohol Clin Exp Res. 1988; 12(4): 539-44.

17. Bolondi L, Zironi G, Gaiani S. et al. Caliber of splenic and hepatic arteries and spleen size in cirrhosis of different etiology. Liver. 1991; 11(4): 198205.

18. Bomford AB, Munro HN. Transferrin and its receptor: their roles in cell function. Hepatology. 1985; 5(5): 870-5.

19. Bosron W.F., Ehrig Т., Li Т.К. 1993 Genetic factors in alcoholic metabolism and alcoholism. Sem Liv Dis. 13,126-135

20. Bude R., Rubin J. Effect of downstream cross-sectional area of an arterial bed on the resistive index and the early sistolic acceleration. Radiology 1999; 212: 732-738

21. Burt AD, Mutton A, Day CP. Diagnosis and interpretation of steatosis and steatohepatitis.Semin Diagn Pathol. 1998; 15(4): 246-58.

22. Carithers R.L. Jr et al., Methylprednisolone therapy in patients with severe alcoholic hepatitis. A randomized multicenter trial, Ann Intern Med 110 (1989) 685-690.

23. Colell A, Garcia-Ruiz C, Miranda M, et al. Selective glutathione depletion of mitochondria by ethanol sensitizes hepatocytes to tumor necrosis factor. Gastroenterology 1998; 115: 1541-1551.

24. Colli A., Cocciolo M., Mumoli N., et al. Hepatic artery resistance in alcoholic liver disease. Hepatology 1998; 28: 1182-1186.

25. Day CP. Apoptosis in alcoholic hepatitis: a novel therapeutic target? J Hepatol. 2001;34(2):330-333.

26. Denk H, Stumptner C, Zatloukal K. Mallory bodies revisited. J Hepatol. 2000;32(4):689-702.

27. Dunn W, Jamil LH, Brown LS, et al. MELD accurately predicts mortality in patients with alcoholic hepatitis. Hepatology. 2005; 41(2): 353-8

28. Dolle W. Diagnosis and therapy of chronic inflammatory liver diseases including cirrhosis. Med Welt. 1973; 24(21): 857-62.

29. Edmondson HA, Peters RL, Frankel HH, Borowsky S. The early stage of liver injury in the alcoholic. Medicine (Baltimore). 1967; 46(2): 119-29.

30. EDMONDSON HA, PETERS RL, REYNOLDS ТВ, KUZMA ОТ. SCLEROSING HYALINE NECROSIS OF THE LIVER IN THE CHRONIC ALCOHOLIC. A RECOGNIZABLE CLINICAL SYNDROME. Ann Intern Med. 1963;59:646-73.

31. Fletcher LM, Kwoh-Gain I, Powell EE, Powell LW, Halliday JWMarkers of chronic alcohol ingestion in patients with nonalcoholic steatohepatitis: an aid to diagnosis. Hepatology. 1991; 13(3):455-9.

32. French SW, Nash J, Shitabata P, Kachi К, Нага C, Chedid A, Mendenhall CL. Pathology of alcoholic liver disease. VA Cooperative Study Group 119. Semin Liver Dis. 1993; 13(2): 154-69.

33. Hall P. Pathological spectrum of alcoholic liver disease. In Alcoholic liver disease: Pathology and Pathogenesis. 1995; 2nd ed. pp. 41 68. London: Edward Arnold.

34. Нап S.-H.B., Rice S., Cohen S.M., et al. Duplex Doppler ultrasound of the hepatic artery in patients with acute alcoholic hepatitis. J Clin Gastroenterol 2002;34(5):573-577.

35. Galambos JT. Alcohol and liver disease.Am J Dig Dis. 1969; 14(7): 477-90.

36. Galambos JT, Shapira R. Natural history of alcoholic hepatitis. IV. Glycosaminoglycuronans and collagen in the hepatic connective tissue. J Clin Invest. 1973; 52(11): 2952-62.

37. Ghosh P, Okoh C, Liu QH, Lakshman MR. Effects of chronic ethanol on enzymes regulating sialylation and desialylation of transferrin in rats .Alcohol Clin Exp Res. 1993; 17(3): 576-9

38. Han S.-H.B., Rice S., Cohen S.M., et al. Duplex Doppler ultrasound of the hepatic artery in patients with acute alcoholic hepatitis. J Clin Gastroenterol 2002; 34(5): 573-577

39. Hardison WG, Lee FI. Prognosis in the acute liver disease of the alcoholic patients. N Engl J Med 1966; 275: 61-66.

40. Hines IN, Wheeler MD. Recent advances in alcoholic liver disease III. Role of the innate immune response in alcoholic hepatitis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2004; 287(2): G310-4.

41. Honchel R, Ray RB, Marsano L, et al. Tumor necrosis factor in alcohol enhanced endotoxin liver injury. Alcohol Clin Exp Res 1992; 16: 665-669.

42. Iwao Т., Toyonaga A., Oho K., et al. Value of Doppler ultrasound parameters of portal vein and hepatic artery in the diagnosis of cirrhosis and portal hypertension. Am J Gastroenterol 1997;92(6):1012-1017

43. Joynt L.K., Piatt J.F., Rubin J.M., et al. Hepatic artery resistance before and after standard meal in subjects with diseased and healthy livers. Radiology 1995;196:489-492

44. Iwao Т., Toyonaga A., Oho K., et al. Value of Doppler ultrasound parameters of portal vein and hepatic artery in the diagnosis of cirrhosis and portal hypertension. Am J Gastroenterol 1997; 92(6): 1012-1017

45. Jensen K, Gluud C. The Mallory body: morphological, clinical and experimental studies (Part 1 of a literature survey). Hepatology. 1994; 20(4 Pt 1): 1061-77. (a)

46. Jensen K, Gluud C. The Mallory body: theories on development and pathological significance (Part 2 of a literature survey). Hepatology. 1994; 20(5): 1330-42. (b)

47. Joynt L.K., Piatt J.F., Rubin J.M., et al. Hepatic artery resistance before and after standard meal in subjects with diseased and healthy livers. Radiology 1995;196:489-492

48. Kamper-Jorgensen M, Gronbaek M, Tolstrup J, Becker U. Alcohol and cirrhosis: dose-response or threshold effect? J Hepatol. 2004; 41(1): 25-30.

49. Kapur A, Wild G, Milford-Ward A, Triger DR. Carbohydrate deficient transferrin: a marker for alcohol abuse. BMJ. 1989 12; 299(6696) :427-31.

50. Kawahara H, Matsuda Y, Takase S. Is apoptosis involved in alcoholic hepatitis? Alcohol Alcohol Suppl. 1994; 29(1): 113-8.

51. Kono H, Rusyn I, Yin M, et al. NADPH oxidase-derived free radicals are key oxidants in alcohol-induced liver disease. J Clin Invest. 2000; 106(7): 867-72.

52. Koop DR, Klopfenstein B, Iimuro Y, Thurman RG Gadolinium chloride blocks alcohol-dependent liver toxicity in rats treated chronically with intragastric alcohol despite the induction of Cyp2El. Mol Pharmacol 1997; 51:944-950.

53. Leist M, Cantner F, Bohlinger I, et al. Murine hepatocyte apoptosis induced in vitro and in vivo by TNF-alpha requires transcriptional arrest. J Immunol 1994; 153: 1778-1788.

54. Lieber CS, DeCarli LM. An experimental model of alcohol feeding and liver injury in the baboon. J Med Primatol. 1974; 3(3): 153-63.

55. Lindenbaum J. Hematologic complications of alcohol abuse. Semin Liver Dis. 1987; 7(3): 169-81.

56. Lof K, Lindros K, Seppa K, Fukunaga T, Badger T, Ronis M, Sillanaukee P. The effect of ethanol or hepatotoxin exposure on rat transferrin desialylation. Alcohol Alcohol. 1996; 31(5): 445-51.

57. Maddrey W.C., Boitnott JK, Bedine MS et al., Corticosteroid therapy of alcoholic hepatitis, Gastroenterology. 1978; 75(2): 193-199.

58. McClain CJ, Hill DB, Song Z, et al. S-Adenosylmethionine, cytokines, and alcoholic liver disease. Alcohol. 2002; 27(3): 185-92.

59. McClain CJ, Song Z, Barve SS, Hill DB, Deaciuc I. Recent advances in alcoholic liver disease. IV. Dysregulated cytokine metabolism in alcoholic liver disease. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2004; 287(3): G497-502.

60. McCullough AJ, O'Connor JF. Alcoholic liver disease: proposed recommendations for the American College of Gastroenterology. Gastroenterol 1998; 93:2022-2036.

61. Morgan MY, Camilo ME, Luck W, Sherlock S, Hoffbrand AV. Macrocytosis in alcohol-related liver disease: its value for screening.Clin Lab Haematol. 1981; 3(1): 35-44.

62. Morgan MY, Sherlock S, Scheuer PJ. Acute cholestasis, hepatic failure, and fatty liver in the alcoholic. Scand J Gastroenterol 1978; 13(3): 299-303.

63. Moussavian SN, Becker RC, Piepmeyer JL, Mezey E, Bozian RC.Serum gamma-glutamyl transpeptidase and chronic alcoholism. Influence of alcohol ingestion and liver disease. Dig Dis Sci. 1985; 30(3): 211-4.

64. Nalpas B, Hispard E, Thepot V, Pot S, Dally S, Berthelot P. A comparative study between carbohydrate-deficient transferrin and gamma-glutamyltransferase for the diagnosis of excessive drinking in a liver unit. J Hepatol. 1997; 27(6): 1003-8.

65. Nalpas B, Vassault A, Charpin S, Lacour B, Berthelot P Serum mitochondrial aspartate aminotransferase as a marker of chronic alcoholism: diagnostic value and interpretation in a liver unit Hepatology. 1986; 6(4): 608-14.

66. Nanji AA, Khettry U, Sadrzadeh SM. Lactobacillus feeding reduces endotoxemia and severity of exp imental alcoholic liver disease. Proc Soc Exp Biol Med 1994; 205:243-247.

67. Niemela O, Sorvajarvi K, Blake JE, Israel Y.Carbohydrate-deficient transferrin as a marker of alcohol abuse: relationship to alcohol consumption, severity of liver disease, and fibrogenesis. Alcohol Clin Exp Res. 1995; 19(5): 1203-8

68. Orrego H, Israel Y, Blake JE, Medline A. Assessment of prognostic factors in alcoholic liver disease: toward a global quantitative expression of severity. Hepatology. 1983; 3(6): 896-905.

69. Orrego H, Kalant H, Israel Y, et al. Effect of short-term therapy with propylthiouracil in patients with alcoholic liver disease Gastroenterology. 1978; 75(1): 105-15.

70. Pastorino JG, Hoek JB. Ethanol potentiates tumor necrosis factor-alpha cytotoxicity in cells and primary rat hepatocytes by promoting induction of the mitochondrial permeability transition. Hepatology 2000; 31:1141-1152.

71. Pierce M.E., Sewell R. Identification of hepatic cirrhosis by duplex Doppler ultrasound value of the hepatic artery resistive index. Australas Radiol 1990; 34(4): 331-333

72. Piscaglia F., Gaiani S., Calderoni D., et al. Influence of liver fibrosis on hepatic artery Doppler resistance index in chronic hepatitis of viral origin. Scand J Gastroenterol. 2001; 36(6): 647-652

73. Piscaglia F., Gaiani S., Zironi G., et al. Intra- and extrahepatic arterial resistances in chronic hepatitis and liver cirrhosis. Ultrasound Med Biol 1997;23:675-682.

74. Potter BJ, Chapman RW, Nunes RM, Sorrentino D, Sherlock S. Transferrin metabolism in alcoholic liver disease. Hepatology. 1985; 5(5): 714-21.

75. Pugh RNH, Murray Lyon IM, Dawson JL, Pietroni MC, Williams R. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. Brit. J Surg. 1973; 60 (8): 646-649

76. Ramond M.J. et al., A randomized trial of prednisolone in patients with severe alcoholic hepatitis, N Engl J Med 326 (1992) 507-512

77. Rao RK, Seth A, Sheth P. Recent Advances in Alcoholic Liver Disease I. Role of intestinal permeability and endotoxemia in alcoholic liver disease. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2004; 286(6): G881-4

78. Reeves HL, Burt AD, Wood S, Day CP. Hepatic stellate cell activation occurs in the absence of hepatitis in alcoholic liver disease and correlates with the severity of steatosis. J Hepatol. 1996; 25(5):677-83.

79. Rehn N., Room R.h Edwards G. Алкоголь в Европейском регионе ВОЗ -потребление, вред и политика. Всемирная организация здравоохранения. Европейское региональное бюро. 2001. 147 стр.

80. Rosman AS, Lieber CS Diagnostic utility of laboratory tests in alcoholic liver disease. ClinChem. 1994;40(8): 1641-51.

81. Rosmorduc 0, Richardet JP, Lageron A, et al. Severe hepatic steatosis: a cause of sudden death in the alcoholic patient. Gastroenterol Clin Biol. 1992;16(10):801-4

82. Rubin E, Lieber CS. Relation of alcoholic liver injury to cirrhosis Clin Gastroenterol. 1975; 4(2): 247-72.

83. Sacerdoti D., Gaiani S., Buonamico P., et al. Interobserver and interequipment variability of hepatic, splenic, and renal arterial Doppler resistance indices in normal subjects and patients with cirrhosis. J Hepatol 1997;27:986-992

84. Sacerdoti D., Merkel C., Bolognesi M., et al. Hepatic arterial resistance in cirrhosis with and without portal vein thrombosis: relationships with portal hemodynamics. Gastroenterology 1995; 108: 1152-1158

85. Salaspuro M. Characteristics of laboratory markers in alcohol-related organ damage.Scand J Gastroenterol. 1989; 24(7):769-80.

86. Salaspuro M Conventional and coming laboratory markers of alcoholism and heavy drinking. Alcohol Clin Exp Res. 1986;10 (6 Suppl):5S-12S.

87. Schaffher F, Popper H. Alcoholic hepatitis in the spectrum of ethanol-induced liver injury. Scand J Gastroenterol Suppl. 1970;7:69-78.

88. Schneider A.W., Kalk J.F., Klein Ch.P. Hepatic arterial pulsatility index in cirrhosis: correlation with portal pressure. J of Hepatol 1999; 30: 876-881.

89. Seppa K, Laippala P, Saarni M. Macrocytosis as a consequence of alcohol abuse among patients in general practice. Alcohol Clin Exp Res. 1991;15(5): 871-6.

90. Sherlock S. European livers. Lancet. 1993; 6;342(8880): 1127-8.

91. Sillanaukee P. Laboratory markers of alcohol abuse.Alcohol Alcohol. 1996;31(6):613-6.

92. Sillanaukee P, Massot N, Jousilahti P, Vartiainen E, Sundvall J, Olsson U, Poikolainen K, Ponnio M, Allen JP, Alho H. Dose response of laboratory markers to alcohol consumption in a general population. Am J Epidemiol. 2000; 15: 152(8): 747-51.

93. Sillanaukee P, Strid N, Allen JP, Litten RZ. Possible reasons why heavy drinking increases carbohydrate-deficient transferrin.Alcohol Clin Exp Res. 2001; 25(l):34-40.

94. Srikureja W, Kyulo NL, Runyon BA, Hu KQ. MELD score is a better prognostic model than Child-Turcotte-Pugh score or Discriminant Function score in patients with alcoholic hepatitis. J Hepatol. 2005;42(5):700-6.

95. Stibler H. Carbohydrate-deficient transferrin in serum: a new marker of potentially harmful alcohol consumption reviewed.Clin Chem. 1991;37(12):2029-37

96. Stibler H, Borg S. Carbohydrate composition of serum transferrin in alcoholic patients. Alcohol Clin Exp Res. 1986;10(l):61-4.

97. Stibler H, Borg S. Glycoprotein glycosyltransferase activities in serum in alcohol-abusing patients and healthy controls. Scand J Clin Lab Invest. 1991;51(1):43-51.

98. Stibler H, Kjellin KG. Isoelectric focusing and electrophoresis of the CSF proteins in tremor of different origins.J Neurol Sci. 1976;30(2-3):269-85.

99. Stowell LI, Fawcett JP, Brooke M, Robinson GM, Stanton WR.Comparison of two commercial test kits for quantification of serum carbohydrate-deficient transferrin. Alcohol Alcohol. 1997;32(4):507-16.

100. Teli MR, Day CP, Burt AD, Bennett MK, James OF. Determinants of progression to cirrhosis or fibrosis in pure alcoholic fatty liver. Lancet. 1995;346 (8981): 987-90^

101. Thiele GM, Miller JA, Klassen LW, Tuma DJ. Long-term ethanol administration alters the degradation of acetaldehyde adducts by liver endothelial cells. Hepatology. 1996;24(3):643-8.

102. Tsukamoto H, Home W, Kamimura S, Niemela O, Parkkila S, Yla-Herttuala S, Brittenham GM. Experimental liver cirrhosis induced by alcohol and iron. J Clin Invest. 1995;96(l):620-30.

103. Tsutsumi M, Wang JS, Takada A. Microheterogeneity of serum glycoproteins in alcoholics: is desialo-transferrin the marker of chronicalcohol drinking or alcoholic liver injury? Alcohol Clin Exp Res. 1994;18(2):392-7

104. Watson RR, Mohs ME, Eskelson C, Sampliner RE, Hartmann B. Identification of alcohol abuse and alcoholism with biological parameters .Alcohol Clin Exp Res. 1986;10(4):364-85.

105. Weiner F.R., Degli Esposti, S. And Zern M.A. Ethanol and the liver. In The Liver: Biology and Pathobiology, 3rd ed., 1994, pp 1383 1411, New York: Raven Press.

106. Worner TM, Lieber CS. Perivenular fibrosis as precursor lesion of cirrhosis. JAMA. 1985;254(5):627-30.

107. Xin Y, Lasker JM, Lieber CS. Serum carbohydrate-deficient transferrin: mechanism of increase after chronic alcohol intake. Hepatology. 1995;22(5):1462-8.

108. Yin M, Wheeler MD, Kono H, et al. Essential role of tumor necrosis factor alpha in alcohol-induced liver injury in mice. Gastroenterology 1999; 117: 942-952.

109. You M, Crabb DW. Recent advances in alcoholic liver disease II. Minireview: molecular mechanisms of alcoholic fatty liver. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2004;287(l):Gl-6.