Эффективность и отдаленные результаты комбинированного противовирусного лечения пегилированных интеирфероном-альфа-2а-рибавирином хронического гепатита у лиц с отягощенным алкогольным анамнезом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.47, кандидат медицинских наук Ондос, Шауки Ахмад

• Ондос, Шауки Ахмад
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ондос, Шауки Ахмад

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Введение.

1.2 Особенности алкогольного поражения печени.

1.2.1. Метаболизм этанола и механизмы повреждающего действия этанола на печень.

1.2.2 Механизмы повреждающего действия алкоголя на печень.

1.2.3 Понятие «токсической» дозы алкоголя.

1.2.4 Факторы, усиливающие гепатотоксическое влияние алкоголя.

1.2. Особенности патогенеза вирусного гепатита С.-.

1.2.1 Повреждающие механизмы воздействия вируса гепатита С на печень.-.,.

1.2.2. Факторы, предрасполагающие к прогрессированию хронического вирусного гепатита С.

1.3. Сочетанное алкогольно-вирусное поражение печени.

1.3.1. Патогенетические особенности сочетанного поражения.

1.3.2. Особенности течения алкогольно-вирусного поражения печени.

1.3.3. Риск развития гепатоцеллюлярной карциномы.

1.4. Эффективность противовирусной терапии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность и отдаленные результаты комбинированного противовирусного лечения пегилированных интеирфероном-альфа-2а-рибавирином хронического гепатита у лиц с отягощенным алкогольным анамнезом»

Широкая распространенность вирусного гепатита С, потенциальная опасность прогрессирования этого заболевания с развитием цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, неудовлетворительная эффективность разработанных на сегодняшний день схем «противовирусной терапии диктуют необходимость поиска новых стратегий ведения пациентов с целью уменьшить риск тяжелого поражения печени.

Установлено, что немалую долю среди инфицированных HCV составляют пациенты со смешанным, алкогольно-вирусным поражением печени. В такой ситуации при обследовании и выборе тактики ведения весьма важно оценить ведущий фактор повреждения печени, степень влияния употребляемого алкоголя на прогрессирование гепатита С и результаты противовирусной терапии.

Большинство исследований, в которых изучалось. влияние алкоголя на течение вирусного гепатита С, охватывало группы обследуемых, употребляющих алкоголь ежедневно в высоких дозах (более 50г\сутки). Доказано, что злоупотребление алкоголем ассоциируется с повышением частоты неблагоприятных исходов HCV-инфекции (повышенным риском формирования цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы), высоким уровнем виремии и низкой эффективностью противовирусной терапии [24].

Убедительно продемонстрировано, что прием этанола в высоких дозах стимулирует фиброгенез, репликацию HCV RNA. Процент пациентов, не ответивших на интерфероно- терапию среди пьющих лиц более высокий, чем в группах не употребляющих алкоголь. Возможным объяснениям этому могут служить секреция под влиянием алкоголя воспалительных субстанций (цитокинов), вмешивающихся во взаимодействие «вирус-хозяин» и в контроль воспаления.

Кроме того, показано, что существуют половые различия в действии высоких доз алкоголя на развитие фиброза печени и активность воспаления притепатите С.

В то же время проводилось мало исследований по изучению влияния длительного приема алкоголя в малых (10 - 20г этанола в сутки) и средних дозах (21-49 г этанола в. сутки ) на течение, прогноз и результаты лечения гепатита С специальных исследований, их результаты не всегда согласуются [93].

Таким образом, в настоящий^ момент остается недоказанным, что употребление малых и средних дозах алкоголя может оказывать неблагоприятное воздействие на течение HCV-инфекции. Подобных пациентов нельзя однозначно отнести к группе больных со смешанным поражением печени.

В то же время ряд авторов указывает на то, что эффективность противовирусной терапии снижается даже у тех пациентов, .которые * злоупотребляли алкоголем до лечения и воздерживаются от его приема во время терапии. Этот факт очень важен в клинической практике и также требует подтверждения в процессе клинических исследований.

Накопленные на сегодня^ данные не позволяют выработать четкие рекомендации в отношении описанной категории пациентов.

В работе Poynard et al. [95], Целью данного исследования было оценить влияет ли употребления высоких доз алкоголя на результат терапии интерфероном у пациентов с хроническим гепатитом С

Было обследовано 1,574 пациентов с хроническим вирусным гепатитом С не получавших противовирусную терапию, но подвергавшихся биопсия печени и имеющих историю употребления алкоголем. У пациентов со злоупотреблением алкоголя в анамнезе (более 50г этанола в сутки) уровень прогрессирования фиброза повышается на 34% в сравнение с непьющими пациентами.

В работе Loguercio,-C et al. исследовалось влияние алкоголя на течение хронического гепатита С и влияние его на результат терапии интерфероном -а [80]. В исследовании принимали участие 245 пациентов употребляющих алкоголь, с подтвержденным гистологически как вирусным, так и алкогольным поражением печени. Из результатов ясно, что 60-70% пациентов употребляют в среднем более 40гр этанола/день. И* только 50 % пациентов прекратили употреблять спиртные напитки после диагностирования у них повреждения печени:

Также авторы отмечают, что этанол оказывает стимулирующее воздействие на фиброз. Уровень HCV RNA был более низким при воздержании от приема алкоголя, чем у пьющих. Количество не ответивших на интерферонотерапию было существенно большим среди лиц, употребляющих алкоголь, при сравнении с группой больных, не употребляющих спиртные напитки. Таким образом, авторы пришли к выводу, что- алкоголь вызывает повреждение печени и усиливает его у пациентов с хронической гепатопатией, которые продолжают употреблять алкоголь, обратно влияя на результат терапии интерфероном.

В РФ Танащук Е.Л. и соавт. проведена работа по изучению хронических заболеваний печени у больных, злоупотребляющих алкоголем и инфицированных вирусами гепатита. Среди 105 больных алкогольной болезнью печени, включенных в исследование, маркеры HCV-инфекции выявлены в 45.7% случаев. [14].

Влияние малых доз алкоголя .на течение хронической вирусной инфекции и на результаты противовирусного лечения изучалось в работе Маевской М.В. [5]. В исследование включено 48 больных гепатитом С которые были разделены, на 3 группы в зависимости от алкогольного анамнеза: не употреблявшие алкоголь вообще, употреблявшие алкоголь эпизодически, и регулярно употреблявшие алкоголь в малых дозах. Исследование показало отсутствие статистически значимых различий между группами в стадии фиброза, эффективности и переносимости противовирусной терапии.

Цель работы: оценить влияние употребления средних доз алкоголя (21-39 г в сутки) на течение хронического гепатита С и результаты противовирусной терапии пегилированным интерфероном-альфа в сочетании с рибавирином.

Задачи исследования:

1. Сравнить биохимические и гистологические признаки хронического гепатита С у пациентов, не употребляющих алкоголь и употребляющих алкоголь в средних дозах (21-39 г в сутки). ,

2. Сравнить эффективность комбинированной противовирусной терапии пегилированным интерфероном-альфа-2а в сочетании с , t Ч' рибавирином у пациентов с хроническим гепатитом С, не употребляющих алкоголь и употребляющих алкоголь в средних дозах (21-39 г в сутки).

3. Сравнить переносимость комбинированной противовирусной терапии пегилированным интерфероном-альфа-2а в этих группах больных.

4. Изучить отдаленные результаты комбинированной противовирусной терапии пегилированным интерфероном-альфа-2а в сочетании с рибавирином в данных группах больных.

5. Изучить вклад различных факторов, влияющих на эффективность противовирусной терапии в группах больных, не употребляющих алкоголь и употребляющих алкоголь в средних дозах (21-39 г в сутки).

Научная новизна

1. Доказано отсутствие достоверных различий в лабораторных и гистологических признаках хронического гепатита С у пациентов, не употребляющих алкоголь и употребляющих его в средних дозах (21 -39 г в сутки).

2. Показано отсутствие достоверных различий в эффективности и переносимости комбинированной противовирусной терапии пегилированным интерфероном-альфа-2а в сочетании с рибавирином у пациентов, не употребляющих алкоголь и употребляющих его в средних дозах (21 -39 г в сутки).

3. Впервые проведен анализ отдаленных результатов комбинированного противовирусного лечения пегилированным интерфероном-альфа-2а в сочетании с рибавирином больных хроническим гепатитом С в зависимости от их алкогольного анамнеза. . г.

4. Выявлены независимые факторы, снижающие вероятность достижения вирусологического ответа в группах больных, не употребляющих алкоголь и употребляющих алкоголь в средних дозах (21-39 г в сутки).

Практическая значимость

• Полученные нами данные могут быть использованы в работе врачей интернистов, гастроэнтерологов и инфекционистов при прогнозировании стойкого вирусологического ответа у больных хроническим гепатитом С употребляющих алкоголь в «малых» и «средних» дозах, (10-20г и 21-39 г этанола в сутки соответственно).

• Пациенты ХГС употребляющие алкоголь в «малых» и «средних» дозах не должны исключаться из схем противовирусной терапии, т.к. ее эффективность и переносимость сопоставима с таковой у трезвенников.

• Пациентам ХГС, достигшим стойкого вирусологического ответа, рекомендуется продолжать динамическое наблюдение у врача в связи с вероятностью позднего рецидива инфекции (более чем через 24 недели после окончания терапии).

Внедрение в практику.

Основные положения диссертационной работы нашли практическое применение в амбулаторно-поликлиническом и клинических отделениях клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова (директор - академик РАМН, профессор В.Т. Ивашкин).

Материалы диссертации доложены на XI конференциях «Гепатология сегодня» (март 2006г.), Гастронедели XII и XIII конференции «Человек и лекарство» (октябрь 2006г и октябрь 2007г., г. Москва). Данные, полученные в диссертации, используются при обучении студентов лечебного факультета в программе электива по гастроэнтерологии, врачей на' курс функциональной диагностики и фармакотерапии в гастроэнтерологии при кафедре семейной медицины факультета послевузовского профессионального образования врачей ММА им И.М. Сеченова и далее применяются ими в их клинической практике

По результатам диссертации опубликовано 7 работ.

Материалы диссертации могут быть использованы врачами разных специальностей: терапевтами, гастроэнтерологами, инфекционистами, психиатрами, как в амбулаторных, так и в стационарных условиях и позволяют добиться улучшения качества ведения и лечения.

Заключение диссертации по теме «Гастроэнтэрология», Ондос, Шауки Ахмад

Выводы

1. Уровень сывороточных трансаминаз и ГГТ у больных хроническим вирусным гепатитом С (ХВГ С), принимающих алкоголь в умеренных дозах (21-39 г этанола в сутки), оказывается более высоким, чем у пациентов, не употребляющих алкоголь. В то же время индекс гистологической активности воспаления и выраженности фиброза у больных ХВГ С, не употребляющих алкоголь и употребляющих его в умеренных дозах, существенно не различается, что дает основание рассматривать больных ХВГ С, умеренно употребляющих алкоголь, как кандидатов для проведения противовирусной терапии.

2. Эффективность комбинированной противовирусной терапии пегилированным интерфероном альфа 2а и Рибавирином в группах больных ХВГ С, не употребляющих и умеренно употребляющих алкоголь, заметно не различается. Показатели раннего вирусологического ответа и вирусологического ответа к моменту окончания терапии составляет в этих группах больных соответственно 80,7% и 85,0%, стойкого вирусологического ответа- 76,9% и 85,0%.

3. Переносимость комбинированной терапии у больных ХВГ С, не употребляющих и умеренно употребляющих алкоголь, остается хорошей. Частота основных побочных эффектов: гриппоподобной реакции (соответственно 100% и 100%), астенический синдром (42% и 62%), депрессии (3,8% и 19%), лейкопении (15% и 19%), тромбоцитопении (33% и 34%) существенно не различалась в обеих группах. Побочные эффекты были незначительно выраженными и не требовали прекращения лечения.

4. Частота отдаленных рецидивов ХВГ С после комбинированной противовирусной терапии пегилированным интерфероном альфа 2а и Рибавирином (при среднем сроке наблюдения 3,7 лет) не зависит от алкогольного анамнеза пациентов (отсутствия употребления алкоголя или его употребления в умеренных дозах).

5. На частоту достижения стойкого вирусологического ответа у больных ХВГ С, не употребляющих и умеренно употребляющих алкоголь, достоверно влияют только два фактора: генотип вируса и наличие раннего вирусологического ответа. Другие факторы (уровень гемоглобина, сывороточного железа и общего белка, показатели коэффициента Де Ритиса) существенного влияния на частоту стойкого вырусологического ответа не оказывают.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. Результаты полученной работы не дают оснований для полного исключения употребления алкоголя пациентами с ХГС и не имеющими алкогольной или наркотической зависимости.

2. Вместо запрета на алкоголь необходимо информировать пациентов о понятиях «опасной» и «безопасной» доз алкоголя, его влиянии на течение ХГС, индивидуальной переносимости алкоголя каждым человеком. Это еще раз подчеркивает важность индивидуального подхода к каждому пациенту во всех медицинских и общечеловеческих аспектах.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ондос, Шауки Ахмад, 2008 год

1. Буеверов А.О. Алкогольная болезнь печени / А. О. Буеверов // Нарколог. 2005. -N 1.-е. 23-28.

2. Ведерникова А.В., Маевская М.В., Ивашкин В.Т., Генерозов Э.В., Говорун В.М. Генетические аспекты алкогольной болезни печени. Результаты исследования.// Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2005 г. — Т. 15, №1,-С.

3. Ведерникова А.В. Особенности лечения больных с заболеваниями печени сочетанной алкогольной и вирусной (HCV) этиологии. Диссертация на соискание ученой степени канд. мед.наук. Москва, 2006 г.

4. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О., Маевская М.В., Надинская М.Ю., Золотаревский В.Б., ред. Болезни печени и желчевыводящих путей: • Руководство для врачей. 2-е изд-ООО «Изд.дом «М-Вести», 2005 536 с.)

5. Ивашкин В.Т., Маевская М.В. Алкогольно-вирусные заболевания i. печени: Литература, 2007.- 160 с.

6. Лопаткина Т.Н., Танащук Е.Л. Алкоголь и хроническая HCV-инфекция. // Информ. бюл. «Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы». 2000. - Т.1, №8. - С. 11-14.

7. Маевская М.В. Алкогольная болезнь печени. // Consilium medicum -Том 3 N 6-2001 г.

8. Маевская М.В. Клинические особенности алкогольно-вирусных поражений печени. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2004.-Т. 14, №2.-С. 17-21.

9. Маевская М.В., Шарафеева О.П., Ведерникова А.В., Ивашкин В.Т. Влияние вирусов гепатита на продолжительность жизни больных алкогольным циррозом печени. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол.,колопроктол. 2004. - Т. 14, №2. - С. 22-28.103

10. Ю.Маевская М.В. Диссертация на соискание ученой степени докт. мед.наук «». М., 2006.

11. Махов В. М. Алкогольная болезнь печени и поджелудочной железы. // Практикующий врач 2004 - №1.

12. Мухин А.С. Алкогольная болезнь печени. Автореф. дис. докт. мед. наук., М., 1980.

13. Павлов Ч.С. Метаболизм железа у больных хроническими вирусными гепатитами. Дисс. канд. мед. наук. — Москва, 2000. - 133 с.

14. Танащук E.JI. Хронические заболевания печени у больных, злоупотребляющих алкоголем и инфицированных вирусами гепатита: Автореф.дис. канд.мед.наук. М., 1999.

15. Хазанов А.И., Васильев А.П., Пехташев С.Г. и соавт. Значение- . основных и добавочных этиологических факторов в развитии HCV- и HBV-циррозов печени. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.— 2001. * -Т. 11, №4.-С. 8-11.-ч **1

16. Шарафеева О.П. «Клинические особенности и жизненный прогноз больных алкогольным циррозом печени с сопутстсвующей инфекцией вирусом гепатита С». Диссертация на соискание ученой степени канд мед. Наук. Москва, 2005 г.

17. Шульпекова «Цитокиновый профиль сыворотки крови больных хроническим вирусным гепатитом С». Диссертация на соискание ученой степени канд мед. Наук. Москва, 2001 г.18.Учебник биохимии.19.Патологическая анатомия.

18. Aizawa Y., Shibamoto Y., Takagi I. et al. Analysis of factors affecting the appearance of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C. A longterm follow-up study after histologic diagnosis. // Cancer, 2000 — V. 89 P. 53-59.104

19. Alberti A, Chemello L, Benvegnu L. Natural history of hepatitis C. // J Hepatol. 1999;31 Suppl 1:17-24.

20. Befrits R., Hedman L., Blomquist L. et al. Chronic hepatitis С in alcoholic patients: prevalence, genotypes and correlation to liver disease. // Scand. J. Gastroenterol. 1995.-V. 30.-P. 1113-1118.

21. Bellentani S, Saccoccio G, Costa G et al. Drinking habits as cofactors of risk for alcohol induced liver damage. The Dionysos Study Group. Gut. 1997 Dec;41(6):845-50.

22. Bellentani S, Pozzato G, Saccoccio G et al. Clinical course and risk factors for hepatitis С virus related liver disease in the general population: report from the Dyonisos study.// Gut, 1999; 44: P. 847-880.

23. Brillianti S., Masci C., Siringo S. et al. Serological and histological aspects of hepatitis С virus infection in alcoholic patients. // J. Hepatol. 1991. — V. 13.-P. 347-350.

24. Bruno S., Battezzati P.M., Belati G. et al. Lond-tern beneticial effects in sustained responders to interferon-alpha therapy of chronic hepatitis C.'// J Hepatol 2001; 34:748-755.

25. Brunt W.J., Kew M.C., Scheuer P.J. et al. Studies in alcoholic liver disease in Britain. Clinical and pathological patterns related to natural history. Gut, 1974, 15: 52-58.

26. Cacciarelli T.V., Martinez O.M., Gish R.G. et al. Immunoregulatory cytokines in chronic hepatitis С virus infection: pre- and posttreatment with interferon alfa. // Hepatology, 1996. V. 24. - N 1. - P. 6-9.

27. Caldwell S.H., Jeffers L.J., Ditomaso A. et al. Antibody to hepatitis С is common among patients with alcoholic liver disease with and without risk factors. Am. J. Gastroenterol, 1991, 86: 1219-1223.

28. Camma C., Guinta M., Pinzello G. et al. Chronic hepatitis С and105interferon-alpha: conventional and cumulative meta-analyses of randomized controlled trials. Am. J. Gastroenterol, 1999, 94: 581-595.

29. Carr L., Hartleroad J., Liang Y. et al. Polymorphism at the P450IIE1 locus is not assotiated with aicoholic liver disease in Caucasian men // Alcohol.Clin.Exp.Res. 1995 Feb;19(l): 182-4.

30. Castillo I, Rodriguez-Inigo E, Lopez-Alcorocho JM. et al Hepatitis С virus replicates in the liver of patients who have a sustained response to antiviral treatment. Clin Infect Dis. 2006 Nov 15;43(10):1277-83.

31. Cerny A., Chisari F.V. Pathogenesis of chronic hepatitis C: immunological features of hepatic injury and viral persistence. // Hepatology, 1999. -V. 30. -N3.-P. 595-601.

32. Chao Y., Liou S., Chung Y. Et al. Polymorphism of alcohol and aldehyde dehydrogenase genes and alcoholic cirrhosis in Chinese patients // Hepatology. 1994; 19, 360-366.

33. Chavalitdhamrong D., Tanwandee T. Long-term outcomes of chronic hepatitis С patients with sustained virological response at 6-months after the end of treatment. // World J Gastroenterol 2006; 12 (34): 5532-5535.

34. Chisari F.V. Cytotoxic T Cells and Viral Hepatitis. // J Clin Invest, 1997. V. 99. - N 7. - P. 1472-1477.

35. Corrao G, Arico S. Independent and combined action of hepatitis С virus infection and alcohol consumption on the risk of symptomatic liver cirrhosis. // Hepatology. 1998 Apr;27(4):914-9.

36. Corrao G, Arico S, Lepore R et al. Amount and duration of alcohol intake as risk factors of symptomatic liver cirrhosis: a case-control study. // J Clin Epidemiol. 1993 Jul;46(7):601-7.

37. Corrao G, Arico S, Zambon A, Torchio P, Di Orio F. Female sex and the risk of liver cirrhosis. Collaborative Groups for the Study of Liver Diseases in Italy. Scand J Gastroenterol. 1997 Nov;32(l 1):1174-80.

38. Corrao G, Bagnardi V, Zambon A, Torchio P. Meta-analysis of alcohol intake in relation to risk of liver cirrhosis. Alcohol Alcohol. 1998 Jul-Aug;33(4):381-92.

39. Corrao G, Bagnardi V, Zambon A, Arico S. Exploring the dose-response relationship between alcohol consumption and the risk of several alcohol-related conditions: a meta-analysis. Addiction. 1999 0ct;94(10): 1551-73.

40. Corrao G, Lepore AR, Torchio P ey al. Interaction between dietary pattern and alcohol intake on the risk of liver cirrhosis. The Provincial Group for the Study of Chronic Liver Disease. Rev Epidemiol Sante Publique. 1995;43(1):7-17:~

41. Corrao G, Torchio P, Zambon A et al. Alcohol consumption and micronutrient intake as risk factors for liver cirrhosis: a case-control study. The Provincial Group for the study of Chronic Liver Disease. // Ann Epidemiol. 1998 Apr;8(3): 154-9.

42. Couzigou P., Fleury B.,Groppi A. et al. Role of alcohol dehydrogenase polymorphism in ethanol metabolism and alcohol-related diseases // Adv. Exp. Med. Biol. 1991;284:263-270.

43. Cromie S.L., Jenkins P.J., Bowden D.S., Dudley F.J. Chronic hepatitis C: effect of alcohol on hepatic activity and viral titre. // J Hepatol, 1996 V. 25 - P. 821-826.

44. Day C., James O., Bassendine M.F. et al. Alcohol dehydrogenase polymorphism and predisposition to alcoholic cirrhosis (Letter) // Hepatology. -1993; 18,230-232.

45. Donato F., Tagger A., Gelatti U. et al. Alcohol and hepatocellular carcinoma: the effect of lifetime intake and hepatitis virus infections in men and women. // Am J Epidemiol, 2002 V. 155 - P. 323-331.

46. Dusheiko G., Schmilovitz-Weiss H., Brown D. et al. Hepatitis С virus genotypes: an investigation of type-specific differences in geographic origin and disease. Hepatology, 1994, 19: 13-18.

47. Ethanol and the Liver Mechanisms and Management Ed. by D.I.N. Sherman, V. Preedy, R.R.Watson 2002, Taylor & Francis, NY, USA, pp. 1 689.

48. Frezza M., di Padova C., Pozzato G. Et al. High blood alcohol levels in women. The role of decreased gastric alcohol dehydrogenase activitry and first-pass metabolism // N. Engl. J. Med. 1990;322:95-99.

49. Galle P.R., Hofmann W.J., Walczak H. et al. Involvement of the CD95 (APO-l/Fas) receptor and ligand in liver damage. // J. Exp. Med., 1995. V. 182. -N5.-P. 1223-1230.

50. Gantner F., Leist M., Lohse A.W. et al. Concanavalin A-induced T-cell-mediated hepatic injury in mice: the role of tumor necrosis factor. // Hepatology, 1995.-V. 21.-N l.-P. 190-198.

51. Harris H.E., Ramsay M.E., Andrews N, Eldridge K.P. Clinical course of hepatitis С virus infection during the first decade of infection: cohort study.// BMJ, 2002;324:P. 450-453.

52. Harris D.R., Gonin R., Alter H.J. et al. The relationship of acute transfusion-associated hepatitis to the development of cirrhosis in the presence of alcohol abuse.// Ann Intern Med, 2001 V. 134 - P. 120-124.

53. Heathcote EJ. Prevention of hepatitis С virus-related hepatocellular carcinoma.Gastroenterology. 2004 Nov;127(5 Suppl l):S294-302.

54. Hempel J., Kaiser R., Jornvall H. Human liver mitochondrial aldehyde dehydrogenase: a C-terminal segment position and defines the structure corresponding to the one reported to differ in the Oriental enzyme variant // FEBS Lett. 1984; 173,367-373.

55. Hosogaya S, Ozaki Y, Enomoto N, Akahane Y. Analysis of prognostic factors in therapeutic responses to interferon in patients with chronic hepatitis C. Transl Res. 2006 Aug;148(2):79-86)

56. Hozo I, Miric D, Ljutic D et al. Relation between the quantity, type and duration of alcohol drinking and the development of alcoholic liver cirrhosis. Med Arh. 1995;49(l-2):5-8.

57. Jarvelainen H., Lukkari Т., Heinaro S. et al. The antiestrogen toremifene protects against alcoholic liver injury in female rats // J. of Hepatol. -2001;35(l):46-52.

58. Kasahara A., Hayashi N., Mochizuki A. et al. Risk factors forhepatocellular carcinoma and its incidence after interferon treatment in patients109with chronic hepatits C. Osaka Liver Disease Study Group. // Hepatology 1998; 27: 1394-1402.

59. Kevin D., Mullen M.B., Dasarathy S. Potential new therapies for alcocholic liver disease. Clin. Liv. Dis., 1998, 2, 4: 853-874.

60. Khan K.N., Yatsuhashi H. Effect of alcohol consumption on the progression of hepatitis С virus infection and risk of hepatocellular carcinoma in Japanese patients. Alcohol Alcohol, 2000 V. 35 - P. 286-295.

61. Kim W.R., Gross J.B. Jr., Poterucha J.J. et al. Outcome of hospital care of liver disease accociated with hepatitis С in the United States. // Hepatology, 2001 -V. 33-P. 201-206.

62. Koff R.S., Dienstag J.L. Extrahepatic manifestations of hepatitis С and the associacion with alcoholic liver disease. Semin. Liv. Dis., 1995, 15: 101-109.

63. Koivisto Т., Mishin V., Мак К. et al. Induction of cytochrome P-4502E1 BY ethanol in ret Kupffer cells // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1996; 20:207-2-12.

64. Kopun M.,Propping P. The kinetics of ethanol absorption and eliminationсin twins and supplementary repetitive experiments in singleton subjects // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1977; 11,337-344.

65. Kubo S., Kinoshita H., Hirohashi K. et al. High malignansy of hepatocellular carcinoma in alcoholic patients with hepatitis С virus. // Surgery, 1997 V. 121 - P. 425-429.

66. Kuntz E., Kuntz H.D. Hepatology Principles and Practice Springer-Verlag Berlin, Heiderberg. 2002. - P. 52-54.

67. Kurose I., Higuchi H., Miura S. et al. Oxidative stress-mediated apoptosis of hepatocytes exposed to acute ethanol intoxication. Hepatology, 1997, 25: 368378.

68. Larghi A., Tagger A., Crosignani A. et al. Clinical significance of hepatic HUCV RNA in patients with chronic hepatitis С demonstrating long-term sustained response to interferon- alpha therapy. // J Med Virol 1998; 55: 7-11.

69. Lee D.H., На M.H., Christiani D.C. Body weight, alcohol consumption and liver enzyme activity—a 4-year follow-up study.// International Journal of Epidemiology 2001;30:766-770.

70. Liaw Y.F., Lee C.S., Tsai S.L. et al. T-cell mediated autologous hepatocytotoxicity in patients with chronic hepatitis С virus infection». // Hepatology, 1995. - V. 22. - N 5. - P. 1368-1373.

71. Lieber C.S. Metabolism of alcohol. Clin. Liv. Dis., 1998, 2, 4: 673-702.

72. Lieber C. Alcoholic liver disease: new insight in pathogenesis lead to new treatments //J. Hepatology. 2000;suppl No. 1;32:113-128.

73. Limuro Y., Frankenberg M., Arteel G. et al. Female rats exhibit greater susceptibility to early alcohol-induced liver injury than males // Am. J. Physiol. -1997;272:G1186-G1194.

74. Leist M., Gantner F., Kunstle G. et al. The 55-kD tumor necrosis factor receptor and CD95 independently signal murine hepatocyte apoptosis and subsequent liver failure.//Mol Med, 1996.-V. 2.-N l.-P. 109-124.

75. Loguercio C., Di Pierro M., Di Marino M.P. et al. Drinking habits of subjects with hepatitis С virus-related chronic liver disease: prevalence and effect on clinical, virological and pathological aspects. // Alcohol Alcohol, 2000 — V. 35 — P. 296-301.

76. MarcellinP., BoyerN., Gervais A. et al. Long-term histological improvement and loss of detectable intrahepatic HCV-RNA in patients with chronic hepatits С and sustained response to interferon-alpha therapy. // Ann Intern Med 1997; 127: 875-881.

77. Marra F., Romanelli R.G., Giannini С., etal. Monocle chemotactic protein-1 as a chemoattractant for human hepatic stellate cells. // Hepatology, 1999. V.29. -Nl. -P.140-148.

78. McClain C.J., Barbe S., Deaciuc I. et al. Cytokines in alcoholic liver disease. // Seminars in Liver Disease, 1999. V. 19. - N 2. - P. 205-219.

79. Meagher E.A., Barry O.P., Burke A. et al. Alcohol-induced generation of lipid peroxidation products in humans // J Clin Invest, September 1999, Volume 104, Number 6, 805-813. f>

80. Mendelhall C.L., Seeff L., Diehl A.M. et al. Autoantibodies to hepatitis В virus and hepatitis С vims in alcoholic hepatitis and cirrhosis: their prevalence. Hepatology, 1991, 14: 581-589.f

81. Montosi G., Garuti C., Martinelli S. et al. Hepatic stellate cells are not subjected to oxidant stress during iron-induced fibrogenesis in rodents. // Hepatology, 1998.-V. 27.-N6.-P. 1611-1622.

82. Monzoni A., Masutti F., Saccoccio G. Et al. Genetic determinants of ethanol-induced liver damage // Mol. Med. 2001 Apr;7(4) 255-62.

83. Nagaki M., Sugiyama A., Osawa Y. et al. Lethal hepatic apoptosis mediated by tumor necrosis factor receptor, unlike Fas-mediated apoptosis, requireshepatocyte sensitization in mice. // J Hepatol, 1999. V. 31. - N 6. - P. 997-1005.112

84. Napoli J., Bishop G.A., McGuinness P.H. et al. Progressive liver injury in chronic hepatitis С infection correlates with increased intrahepatic expression of Th 1-associated cytokines».//Hepatology, 1996. V. 24.- N 4.- P. 759-765.

85. Nishiguchi S., Kuroki Г., Jabusako Т. et al. Detection of hepatitis С virus; antibodies and hepatitis С virus RNA in patients with alcoholic liver disease. Hepatology, 1991, 14: 985-989.

86. National Institutes of Health Consensus Development Conference Management of Hepatitis; С: 2002 // Hepatology. 2002;36;Suppl.l :S220-225 .

87. Ostapowicz G., Watson K.J.R., Locarnini S.A., Desmond P.V. Role of: alcohol in the progression of liver disease caused by hepatitis С virus infection. Hepatology, 1998,27: 1730-1735.

88. Pares A., Barrela J.M., Caballeria J. et al. Hepatitis virus antibodies in chronic alcoholic patients: associations with severity of liver injury. Hepatology, 1990, 12: 1295-1299.

89. Pawlosky RJ, Salem N Jr. Alcohol consumption in rhesus monkeys depletes tissues of polyunsaturated fatty acids and alters essential fatty acid metabolism. Alcohol Clin Exp Res. 1999 Feb;23(2):311-7.

90. Pelletier S, Vaucher E, Aider R, Martin S, Perney P, Balmes JL, Nalpas B. Wine consumption is not associated with a decreased risk of alcoholic cirrhosis in heavy drinkers. Alcohol Alcohol. 2002 Nov-Dec;37(6):618-21.

91. Pessione F., Degos F., Marcellin P. et al. Effect of alcohol consumption on serum hepatitis С virus RNA and histological lesions in chronic hepatitis C. // Hepatology, 1998 V. 27 - P. 1717-1722.

92. Peters M.G, Terrault N.A. Alcohol use and hepatitis C. // Hepatology, 2002 V. 36, N 5 - P. 220-225.

93. Poynard T, Bedossa P, Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and DOSVIRC groups.// Lancer, 1997;349; P. 825-832.

94. Raucy J., Schultz E., Kearins M. et al. CYP2E1 expression in human lymphocytes from various ethnic populations // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1999 Dec;23( 12): 1868-74.

95. Reichard O., Glaummann H., Fryden A. et al. Long-term follow-up of chronic hepatits С patients wuth sustained virological response to alpha-interferon. // J Hepatol 1999; 32:783-787.

96. Roitt I., Brostoff J., Male D., ed. Immunology. Ftfth Edition. London: ' Mosby International Ltd, 1998. - P. 423.

97. Romero-Gomez M., Grande L., Nogales M.C. et al. Intrahepatic hepatitis С virus replication is increased in patients with regular alcohol consumption. // Dig Liver Dis, 2001 V. 33 - P. 698-702.

98. Rosman A.S., Waraich A., Galvin K. et al. Alcoholism is associated with hepatitis С but not hepatitis В in an urban populations. Am. J. Gastroenterol., 1996,91:498-505.

99. Sata M., Fukuizumi K., Uchimura J. et al. Hepatitis С virus infection in patients with clinically diagnosed alcoholic liver diseases. J. Viral Hepatol., 1996,3: 143-148.

100. Sherman D., Ward R., Yoshida A., Peters T. Alcohol and acetaldehyde -dehydrogenase gene polymorphism and alcoholism // EXS. 1994; 71, 291-300.

101. Sherman K.E., Rouster S.D., Mendenhall C., Thee D. Hepatitis cRNA quasispecies complexity in patients with alcoholic liver disease. // Hepatology, 1999; 30; 265-270. *

102. Shiratori Y., Imazeki F., Moriyama M. et al. Histologic improvementrof fibrosis in patients with hepatitis С who have sustained response to interferon therapy. // Ann Intern Med 2000; 132:517-524.

103. Schiff E.R. Hepatitis С and alcohol. Hepatology, 1997, 26, Suppl. 1: 39S-42S.

104. Simpson K.J., Lukacs N.W., Colletti L. et al. Cytokines and the liver. // Journal of Hepatology, 1997. -V. 27. -N 6. P. 1120-1132.

105. Snoeck E, Wade JF, Duff F, Lamb M. (Predicting sustained virological response and anemia in chronic hepatitis С patients treated with peginterferon alfa-2a(40KD) plus ribavirin. British journal of clinical pharmacology. 2006 Dec;62(6):699-709).

106. Tabone M., Sidoli L., Laudi C. et al. Alcohol abstinence does not offset the strong negative effect of lifetime alcohol consumption on the outcome of interferon therapy. // J. Viral. Hepatol. 2002. - V. 9. - P. 288-294.

107. Takahashi K., Takahashi Т., Takahashi S. et al. // Difference in quasispecies of the hypervariable region 1 of hepatitis С virus between alcoholic and non-alcoholic patients. // О Gastroenterol Hepatol, 2001 V. 16 - P. 416-423.

108. Tanaka F., Shiratori Y.,Yokosuka O. et al. High incidence of ADH2* 1/ALDG2*1 genes among Japanese alcohol dependents and patients with alcoholic liver disease // Hepatology. 1996; 23,234-239.

109. Tanaka F., Shiratori Y., Yokosuka O. et al. Polymorphism of alcohol-metabolizing genes affects drinking behavior and alcoholic liver disease in

110. Japanese men // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1997; 21, 596-601.

111. Taub R., Greenbaum L. E., Peng Y. Transcriptional Regulatory

112. Signals Define Cytokine-Dependent and Independent Pathways in Livers

113. Regeneration. // Seminars in Liver Disease, 1999. V. 19. - N 2.- P.117-127.с

114. Teon N.C., Farrell G.C. Management of chronic hepatitis С virus infection: a new era of disease control. Intern Med J 2004; 34: 324-337.

115. Thomas D.L., Astemborski J., Rai R.M. et al. The natural history of hepatitis С virus infection: host, viral, and environmental factors.// JAMA, 2000 -V. 284-P. 450-456.

116. Thurman R. Mechanisms of hepatic toxicity II. Alcoholic liver injury involves activation of Kupffer cells by endotoxin // Am. J. Physiol. -1998;275:G605-G611.

117. Trautwein C., Rakemann Т., Brenner D.A. et al. Concanavalin A-induced liver cell damage: activation of intracellular pathways triggered by tumor necrosis factor in mice. // Gastroenterology, 1998. V. 114. - N 5. - P. 1035-1045.

118. Veldt В.J., Saracco G., Boyer N. et al. Long-term clinical outcomes of chronic hepatitis С patients with sustained virological response to interferon monotherapy. Gut 2004; 53: 1504-1508.

119. Walsh K., Alexander G. Alcoholic liver disease.// Postgrad Med J 2000;76:280-286 (May).

120. Westin J., Lagging L.M., Spak F. et al. Moderate alcohol intake increases fibrosis progression in untreated patients with hepatitis С virus infection.// J Viral Hepat, 2002-V. 9-P. 235-241.

121. Wiley ТЕ, McCarthy M, Breidi L, Layden TJ. Impact of alcohol on the histological and clinical progression of hepatitis С infection.// Hepatology, 1998; 28; 805-809.ti

122. Worner T.M., Lieber C.S. Perivenular fibrosis as precursor lesion of cirrhosis. JAMA, 1985, 254: 627-630.

123. Xie Y, Xu DZ, Lu ZM, Luo KX. Predictive factors for sustained response ti interferon treatment in patients with chronic hepatitis C: a randomized, open, and multi-center controlled trial. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2005 May;4(2):213-9)

124. Xu Y., Jones B.E., Neufeld D.S., Czaja M.J. Glutathione modulates rat and mouse hepatocyte sensitivity to tumor necrosis factor-a toxicity. // Gastroenterology, 1998.-V. 115.-N 5.-P. 1229-1237.

125. Yamauchi M., Maezawa Y., Toda G. et al. Association of a restriction fragment length polymorphism in the alcohol dehydrogenase-2 gene with Japanese alcoholic liver cirrhosis // J. Hepatol. 1995; 23, 519-523.

126. Yoshida A., Huang I., Ikawa M. Molecular abnormality of an inactive aldehyde dehydrogenase variant commonly found in Orientals // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1984; 81,258-261.

127. Zhang S., Lui S., Liu H., Zhu W. Genotyping cytochrome P450IIE1 in alcoholic liver disease and its significance // Zhonghua Gan. Zang. Bing. Za. Zhi. -2000 Dec;8(6):338-9.