Клинические особенности и жизненный прогноз больных алкогольным циррозом печени с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.47, кандидат медицинских наук Шарафеева, Ольга Петровна

• Шарафеева, Ольга Петровна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шарафеева, Ольга Петровна

Страница

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Частота инфицирования вирусом гепатита С у больных с алкогольными поражениями печени.

1.2. Особенности клиники и диагностики сочетанных алкогольно-вирусных (HCV) поражений печени.

1.3. Особенности течения сочетанных алкогольно-вирусных (HCV) поражений печени.

1.4. Прогноз и выживаемость больных с тяжёлыми формами сочетанных алкогольно-вирусных

HCV) поражений печени (ЦП).

Глава 2. Материалы и методы исследования.

Глава 3. Сравнительная характеристика больных циррозом печени различной этиологии.

Глава 4. Сравнительный анализ прогноза жизни больных циррозом печени различной этиологии: алкогольной, вирусной (HCV) и сочетанной алкоголь и вирус гепатита С).

4.1. Сравнительный анализ выживаемости больных алкогольным, вирусным С и сочетанным алкогольно-вирусным (HCV) циррозом печени.

4.2. Анализ независимых факторов риска, обусловливающих летальный исход заболевания у больных циррозом печени алкогольной, вирусной С и сочетанной алкогольно-вирусной (HCV) этиологии.

Глава 5. Влияние абстиненции на вирусную нагрузку у больных хроническим алкогольным гепатитом, инфицированных вирусом гепатита С.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические особенности и жизненный прогноз больных алкогольным циррозом печени с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита С»

Основными этиологическими факторами хронических диффузных заболеваний печени являются вирусы гепатита и алкоголь. За последние 15 -20 лет изучению хронического вирусного гепатита С (ХГС) посвящено множество клинических и экспериментальных исследований, в которых применялись новейшие технологии. Достигнуты немалые успехи в изучении строения вируса гепатита С (HCV), в раскрытии тонких механизмов повреждения и регенерации паренхимы печени, развития фиброза, злокачественной трансформации гепатоцитов. Вместе с тем, многие вопросы патогенеза ХГС остаются недостаточно изученными, а результаты научных исследований, проводимых в этом направлении, - противоречивыми. До настоящего времени отсутствует единая концепция о причинах формирования персистенции HCV [25, 27, 33, 45, 52, 66, 77, 159].

Чрезмерное употребление алкоголя может ухудшить течение и исход ХГС. Важно проводить различие между злоупотреблением алкоголя, которое должно лечиться само по себе, и тем воздействием, которое оказывает употребление алкоголя на прогрессирование, выраженность и результаты лечения ХГС.

Большинство исследований эффектов воздействия алкоголя на HCV касается пациентов с высоким уровнем ежедневного употребления алкоголя. Было выполнено только ограниченное число исследований, причём неблагоприятные эффекты воздействия высоких и умеренных количеств употребляемого алкоголя на HCV не были продемонстрированы с достаточной чёткостью [54, 109, 118, 165, 165].

В эффекте воздействия алкоголя на прогрессирование фиброза, так же, как и на выраженность ХГС, существуют половые различия. Как было отмечено, употребление алкоголя связано со снижением эффективности противовирусного лечения и, по данным некоторых исследований, с повышением уровня HCV RNA [29, 33, 37, 48, 50, 61, 64, 70, 82, 85, 105, 107, 133].

В результате в понимании механизмов взаимодействия алкоголя и HCV остаются многие нерешённые вопросы. Недостаток знаний, касающихся тонких механизмов взаимоотношений алкоголя и HCV с организмом больного, не позволяет однозначно установить факторы, определяющие прогноз заболевания, и разработать на этой основе специфические диагностические тесты и эффективные протоколы лечения.

Очевидным является тот факт, подтверждённый имеющимися данными, что злоупотребление алкоголем ухудшает исход HCV инфекции. Однако данные литературы пока не в состоянии дать окончательное заключение об эффекте воздействия малых и умеренных доз употребляемого алкоголя у пациентов с ХГС [34, 128, 129, 144].

Большинство исследований эффекта воздействия алкоголя на ХГС включали в себя пациентов, которые употребляли 40 г и более алкоголя в день. Эти дозы принимаемого алкоголя являются типичными для злоупотребления алкоголем. Как было продемонстрировано в последних исследованиях, многие из этих пациентов прекращают употребление алкоголя или значительно снижают дозу алкоголя после того, как узнают о своём диагнозе [30, 36, 85, 100, 164].

В заключение нужно отметить, что многочисленные исследования выявили увеличение прогрессирования фиброза, стадии цирроза и риска смерти у пациентов с ХГС, которые злоупотребляют алкоголем [46, 58, 114, 121, 140].

Всё вышеизложенное определяет актуальность изучения особенностей течения тяжёлых форм хронических диффузных заболеваний печени, вызванных двумя этиологическими факторами (алкоголем и HCV) и прогноза жизни таких пациентов, и служит предпосылкой для постановки цели и основных задач настоящего исследования.

Цель настоящей работы

Изучить роль вируса гепатита С в определении степени тяжести, особенностях течения и жизненного прогноза больных с алкогольным циррозом печени и сопутствующей инфекцией HCV.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать особенности течения алкогольного цирроза печени у больных с сопутствующей инфекцией HCV.

2. Дать сравнительный анализ прогноза жизни больных циррозом печени различной этиологии: алкогольной, вирусной (HCV) и сочетанной (алкоголь и HCV).

3. Оценить роль HCV как независимого фактора риска летального исхода алкогольного цирроза печени с сопутствующей инфекцией HCV.

4. Изучить влияние абстиненции на вирусную нагрузку у больных с алкргольно-вирусным поражением печени.

Научная новизна

1. Впервые в анализ особенностей течения алкогольного ЦП с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита С включены только те пациенты, которые имели признаки репликации вируса (HCV RNA+).

2. Получены данные, что вирус гепатита С, по сравнению с продолжающимся употреблением алкоголя, оказывает меньшее влияние на тяжесть течения и жизненный прогноз больных с алкогольным циррозом печени.

3. Собственные результаты свидетельствуют о том, что соблюдение абстиненции достоверно уменьшает вирусную нагрузку у больных хроническим гепатитом С, злоупотребляющих алкоголем.

Практическая значимость

Показано, что продолжающееся употребление алкоголя относится к независимым факторам риска летального исхода при алкогольном ЦП. Следовательно, лечение больных алкогольным ЦП, вне зависимости от сопутствующей инфекции вирусом гепатита С, в первую очередь должно быть направлено на устранение повреждающего действия алкоголя и лечение алкогольной зависимости. Только после этого внимание врача необходимо акцентировать на определении лечебной тактики в отношении сопутствующей вирусной инфекции, если таковая присутствует.

Результаты выполненной работы еще раз диктуют необходимость создания и внедрения образовательных программ, наглядно демонстрирующих вред, оказываемый алкоголем.

Внедрение в практику

Основные положения диссертационной работы нашли практическое применение в клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии ММА им. И. М. Сеченова (директор клиники - академик РАМН, профессор В. Т. Ивашкин).

Материалы диссертации доложены на 7, 8, 9, 10-ых Всероссийских конференциях "Гепатология сегодня" (март 2002 г, март 2003 г., март 2004 г., март 2005 г., Москва); 24-й Осенней сессии Национальной Школы гастроэнтерологов, гепатологов "Гастроэнтерология, основанная на доказательствах" (октябрь 2004 г., Москва); Декабрьских чтениях в клинике им. Е. М. Тареева "Хронические диффузные заболевания печени -достижения и перспективы" (декабрь 2003 г., Москва).

Объём и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 141 странице машинописного текста. Работа включает: введение, шесть глав, выводы и практические рекомендации. Библиографический указатель содержит 170 источников литературы (24 отечественных и 146 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 23 таблицами и 30 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Гастроэнтэрология», Шарафеева, Ольга Петровна

Выводы

1. Клинические особенности и результаты обследования больных алкогольным ЦП, инфицированных HCV, заметно не отличаются от таковых у больных с изолированно протекающим алкогольным ЦП, за исключением уровня АЛТ, который у больных первой группы оказывается достоверно выше.

2. Сопутствующая инфекция вирусом гепатита С у больных алкогольным ЦП существенно не влияет на тяжесть заболевания: выраженность портальной гипертензии и печёночной энцефалопатии, частоту кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода.

3. Оценка кумулятивной выживаемости с помощью кривых Каплана-Майера свидетельствует о том, что наличие или отсутствие сопутствующей инфекции HCV достоверно не влияет на показатели пятилетней выживаемости больных алкогольным ЦП.

4. Анализ независимых факторов риска летального исхода алкогольного ЦП с использованием модели Кокса показал, что к их числу относятся продолжающееся употребление алкоголя, класс С ЦП по шкале Child-Pugh, признаки алкогольного гепатита тяжёлого течения (индекс Маддрея > 32). Наличие у больных алкогольным ЦП сопутствующей инфекции HCV не является независимым фактором риска летального исхода.

5. Соблюдение абстиненции приводит к достоверному уменьшению вирусной нагрузки у больных алкогольным гепатитом, инфицированных HCV, тогда как при продолжении употребления алкоголя отмечается тенденция к её увеличению.

Практические рекомендации

1. Учитывая высокую частоту сочетанных (алкоголь + вирус гепатита С) поражений печени, необходимо исследование маркёров гепатита С у больных с алкогольными поражениями печени и тщательный сбор алкогольного анамнеза у пациентов с вирусными гепатитами и циррозами печени.

2. Больным алкогольным циррозом печени с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита С необходим категорический отказ от употребления алкоголя, которое является основным фактором, влияющим на их жизненный прогноз.

3. Больным хроническим гепатитом С противопоказано злоупотребление алкоголем из-за усиления репликации вируса. Напротив, отказ больных от приёма алкоголя способствует снижению вирусной нагрузки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шарафеева, Ольга Петровна, 2006 год

1. Анохина И. П., Коган Б. М. Процессы метаболизма при алкоголизме. // Вопр. наркол., 1988, Т. 3. - Стр. 3-6.

2. Беляева Н. Ю., Пауков В. С., Свистухин А. И. и др. Патогенез алкогольной болезни. // Арх. пат., 1982, №8. - Стр. 25 - 32.

3. Болезни печени и желчевыводящих путей. Руководство для врачей под редакцией В. Т. Ивашкина. // М., Издательский дом "М-Вести", 2002.

4. Гланц С. Медико-биологическая статистика. // М.: Практика, 1999.

5. Зиновьева И. А. Морфогенез пневмонии при алкогольной интоксикации. // Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук. Москва, 1992.

6. Ивашкин В. Т. Вирус гепатита С и алкогольная болезнь печени. // Доклад на "Тареевских чтениях", 2004.7; Логинов А. С., Джалалов К. Д., Блок Ю. Е. Патогенез, диагностика и лечение алкогольного поражения печени. // М.; 1985, Стр. 2-8.

7. Назаренко Г. И., Кишкун А. А. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. // М., Медицина, 2002.

8. Никитин А. Г., Кузнецов С. Л., Люляева О. Д., Сторожаков Г. И, Кисляков В. А., Усков Ю. И. Результаты лечения а-интерфероном вирусного гепатита С у лиц с хроническим алкоголизмом. // Клиническая медицина, 1998, Т. 76. - No. 8. - Стр. 33 - 35.

9. Пауков В. С. Клинико-морфологические аспекты алкогольной болезни. //Арх. пат., 1994,-Т. 1. Стр. 38-45.

10. Пауков В. С., Беляева Р. Ю., Воронина Т. М. Алкоголизм и алкогольная болезнь. // Терапевтический архив, 2001, №2. - Стр. 65 - 67.

11. Пауков В. С., Попова И. В., Огурцов П. П., Зайцев В. Г., Алимова С. В. Морфологические особенности хронической гепатопатии при сочетании

12. HCV-инфекции и хронической алкогольной интоксикации. // Архив патологии, 2001, Т. 63. - No. 2. - Стр. - 16 - 20.

13. Подымова С. Д. Механизмы алкогольного повреждения печени. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, 1998. № 5. - Т. 8. - Стр. 21-25.

14. Пропедевтика внутренних болезней. Под редакцией В. Т. Ивашкина и В. А. Султанова. Второе издание. // М.: Питер, 2003.

15. Серов В. В. Морфологическая верификация хронических вирусных и алкогольных гепатитов. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии., 1998, Т. 8. - No. 5. - Стр. 26 - 29.

16. Серов В. В., Лапиш К. Морфологическая диагностика заболеваний печени. М.; 1989, Стр. 111-139.

17. Танащук Е. Л. Хронические заболевания печени у больных, злоупотребляющих алкоголем и инфицированных вирусами гепатита. // Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук. Москва, 1999.

18. Танащук Е. Л., Секамова С. М., Серов В. В., Попова И. В. Хронический вирусный гепатит и алкогольная печень: клинико-морфологические корреляции. // Архив патологии, 2000, Т. 62. - No. 3. - Стр. - 37 - 42.

19. Угрюмов А. И. Межорганные взаимоотношения при алкогольной интоксикации. // Дис. на соискание учёной степени доктора мед. наук. М.; 1992.

20. Угрюмов А. И. Полиорганное поражение при алкогольной болезни. // Вопр. наркол., 1990, Т. 3. - Стр. 47 - 50.

21. Успенский А. Е. Токсикологическая характеристика этанола. // Итоги науки и техники. Сер.: Токсикология. М.; 1984, Т. 13. - Стр. 6 - 44.

22. Чехонин В. П., Диджиева Р. Ц. Нейрохимические процессы при алкоголизме. // Нейрохимия, 1990, Т. 2. - Стр. 241 - 246.

23. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и жёлчных путей. // М., Издательский дом "Гэотар-мед", 2002.

24. Шульпекова Ю. О. Цитокиновый профиль сыворотки крови больных хроническим вирусным гепатитом С. // Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук. Москва, 2001.

25. Alberti A., Benvegnu L., Boccato S., Ferrari A., Sebastiani G. Natural history of initially mild chronic hepatitis C. // Dig. Liver Dis., 2004, Oct. Vol. 36. -No 10.-P. 646-654.

26. Alter H. J. To С or not to C: these are the questions. // Blood, 1995, Vol. 85. -P. 1681 - 1695.

27. Anand B. S., Valez M. Does alcohol abuse influence hepatitis С virus replication? // Gastroenterology, 1997, Vol. 112. - P. 1211 - 1217.

28. Anand В. C., Velez M. Influence of chronic alcohol abuse on hepatitis С virus replication. //Dig. Dis., 2000, Vol. 18. - No. 3. - P. 168 - 171.

29. Anderson S., Nevins C. L., Green L. K., El-Zimaity H., Anand B. S. Assessment of liver histology in chronic alcoholics with and without hepatitis С virus infection. // Dig. Dis. Sci., 2001, Vol. 46. - No. 7, Jul. - P. 1393 -1398.

30. Associate Editors: Guadalupe Garcia-Tsao and Ronald Oude Elferink. In vino Veritas? J. Hepatol., 2003, Vol. 38. - P. 245 - 246.

31. Barefoot J. C., Gronbaek M., Feaganes J. R., McPherson R. S., Williams R. В., Siegler I. C. Alcoholic beverage preference, diet, and health habits in the UNC Alumni Heart Study.//Am. J. Clin. Nutr., 2002, Vol. 76. - P. 466 - 472.

32. Bayati N., Nadir A., Sekhon J., Silverman A., Dmuchowski C., Gordon S. Demographic features and clinical outcomes in hepatitis C. // Gastroenterology, 1997, Vol. 112. - P. A367 - A3 84.

33. Becker U., Gronbaek M., Johansen D., Sorensen Т. I. Lower risk for alcohol-induced cirrhosis in wine drinkers. //J. Hepatol., 2002, Feb. Vol. 35.-No. 2.-P. 868-875.

34. Befrits R., Herdman M., Blomquist L., Allander Т., Grillner L., Kinnman N., Rubio C., et al. Chronic hepatitis С in alcoholic patients: prevalence, genotypes, and correlation to liver disease. //Scand. J. Gastroenterol., 1995.-Vol. 30.- P.1113-1118.

35. Bellentani S., Saccoccio G., Costa G., Tiribelli C., Manenti F., Sodde M., et al. Drinking habits as cofactors of risk for alcohol induced liver damage. The Dionysos Study Group. //Gut., 1997, Vol. 41. - P. 845 - 850.

36. Bellentani S., Tiribelli C., Saccoccio G., Soddle M., Frutti N., DeMartin C., Christianni G. et al. Prevalence of chronic liver disease in general population of Northern Italy. The Dionysos Study. // Hepatology, 1994, Vol. 20. - P. 1442 - 1449.

37. Blot W. J., Day N. E. Synergism and interaction: are they equivalent? // Am. J.Epidemiol., 1979,-Vol. 110.-P. 99-101.

38. Brent С., Rumak N. Covalent protein adducts in the liver as a result of ethanol metabolism and lipid peroxidation. // Lab. Invest., 1993, Vol. 70. -P. 537-546.

39. Cooksley W. Chronic liver disease: do alcohol and hepatitis С virus interact? // J. Gastroenterol Hepatol., 1996, Vol. 11. - P. 187 - 192.

40. Corrao G., Arico S. Independent and Combined Action of Hepatitis С Virus Infection and Alcohol Consumption on the Risk of Symptomatic Liver Cirrhosis. // Hepatology, 1998, Vol. 27. - No. 4. - P. 914 - 919.

41. Corrao G., Bagnardi V., Zambon A. et al. Meta-analysis of alcohol intake in relation to risk of liver cirrhosis. //Alcohol-Alcohol, 1998. Vol. 33. - No. 4. -P. 381 -392.

42. Cromie S. L, Jenkins P. J., Bowden D. S, et al. Chronic hepatitis C: effect of alcohol on hepatic activity and viral titre. // J. Hepatol., 1996, Vol. 25. - P. 821 -826.

43. Degos F. Hepatitis С and alcohol. // J. Hepatol., 1999, Vol. 31 (Suppl., 1). -P. 113-118.

44. Desmet V., Gerber M., Hoofnagle J. et al. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading, and staging. // Hepatology, 1995. Vol. 19. - No. 6. - P. 1513 - 1520.

45. Di Bisceglie A. M., Goodman Z. D., Ishak K. G., Hoofnagle J. H., Melpoler J. J., Alter H. J. Long-term clinical and histopathological follow-up of chronic posttransfusion hepatitis. // Hepatology, 1991, Vol. 14. - P. 969 - 974.

46. Dufour M. C. What is moderate drinking? // Alcohol Research Health, 1999. -Vol. 23.-P. 5-14.

47. El-Serag H. В., Mason A. C. Rising incidence of hepatocellular carcinoma in the United States. // N. Engl. J. Med, 1999, Vol. 340. - P. 745 - 750.

48. Everhart J. E, Herion D. Hepatitis С virus infection and alcohol. In: Liang J, Hoofnagle J. H., editors. //Hepatitis C, San Diego: Academic Press, 1999.

49. Fattovich G, Giustina G, Degos F., et al. Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C: a retrospective follow-up study of 384 patients. // Gastroenterology, 1997, Vol. 112. - P. 463 - 472.

50. Folts J. D. Potential Health benefits from the flavonoids in grape products on vascular disease. //Adv. Exp. Med. Biol, 2002, Vol. 505. - P. 95 - 111.

51. Gronbaek M., Deis A., Sorensen Т. I., Becker U., Schnohr P., Jensen G. Mortality associated with moderate intakes of wine, beer, or spirits. //Br. Med. J., 1995,-Vol. 310.-P. 1165- 1169.

52. Harris D. R., Gonin R., Alter H. J., et al. The relationship of acute transfusion-associated hepatitis to the development of cirrhosis in the presence of alcohol abuse.//Ann Intern Med., 2001,- Vol. 134.-P. 120- 124.

53. Harris H. E., Ramsay M. E., Andrews N., Eldridge K. P. Clinical course of hepatitis С virus during the first decade of infection: cohort study. // BMJ, 2002, Vol. 324. - P. 450 - 453.

54. Henry J. A., Moloney C., Rivas C., Goldin R. D. Increase in alcoholic related deaths: is hepatitis С a factor? // J. Clin. Pathol., 2002, Sep., Vol. 55. - No. 9.-P. 704-707.

55. Hirata K., Fujiwara K., Yamada S. Contribution of alcohol to chronic hepatitis С virus infection. // Am. J. Gastroenterology, 1991, Vol. 86. - No. 2.-P. 249-250.

56. Holtzmuller K., Rholl J., Squire O., Sjogren M. Does ethnic background, gender or alcohol have a role in clinical severity of hepatitis C? // Hepatology, 1996, Vol. 24. - P. 379A - 782A.

57. Howard A., Chopra M., Thurnham D., Strain J., Fuhrman В., Aviram M. Red wine consumption and inhibition of LDL oxidation: what are the important components? //Med. Hypotheses, 2002, Vol. 59. - P. 101 - 104.

58. Ichida F., Takahashi T. Clinical and morphological sings of alcohol disease, // Asian. Med. J., 1998, Vol. 3. - No 10. - P. 570 - 575.

59. Ince N., Wands J. R. The increasing incidence of hepatocellular carcinoma. // N. Engl. J. Med., 1999, Vol. 340. - P. 798 - 799.

60. IzumiN., Enomoto N., Uchihara M., Murakami Т., Ono K., Noguchi O., Miyake S., et al. Hepatic iron contents and response to interferon-a in patients with chronic hepatitis C. // Dig. Dis. Sci., 1996, Vol. 41. - P. 989 - 994.

61. Jenkins P. J., Cromie S. L., Roberts S. K., Finch C. F., Dudley F. J. Chronic hepatitis C, alcohol and hepatic fibrosis. // Hepatology, 1996, Vol. 24. - P. 154A- 157A.

62. Jensen M. K., Andersen А. Т., Sorensen Т. I., Becker U., Thorsen Т., Gronaek M. Alcoholic beverage preference and risk of becoming a heavy drinker. //Epidemiology, 2002, Vol. 13. - P. 127 - 132.

63. Khan K. N., Yatsuhashi H. Effect of alcohol consumption on the progression of hepatitis С virus infection and risk of hepatocellular carcinoma in Japanese patients. // Alcohol Alcohol., 2000, Vol. 35. - P. 286 - 295.

64. Kim W. R., Gross G. В., Gey R., et al. Outcome of hospital care of liver disease associated with hepatitis С in the USA. // Hepatology, 2001. Vol. В 3.-P. 201 -206.

65. Koff R. S., Dienstag J. L. Extrahepatic manifestations of hepatitis С and the association with alcoholic liver disease. //Semin. Liver Dis., 1995.- Vol. 15.-P. 101-109.

66. Kubo S., Kinoshita H., Hirohashi К., Tanaka H., Tsukamoto Т., Shuto Т., Kuroki T. High malignancy of hepatocellular carcinoma in alcoholic patients with hepatitis С virus. // Surgery, 1997, Vol. 121. - P. 425 - 429.

67. Kupper L., Hogan M. D. Interaction in epidemiologic studies. // Am. J. Epidemiol., 1978,-Vol. 108.-P. 447-453.

68. Kyriacou E., Simmonds P., Miller E. Liver biopsy findings in patients with alcoholic liver disease complicated by chronic hepatitis С virus infection. // Eur. J. of Gastro. & Hep., 1995, Vol. 7.-P. 331 -334.

69. Larrea E., Beloqui O., Munoz-Navas M. A., et al. Superoxide dismutase in patients with chronic hepatitis С virus infection. // Free Rad. Bio. Med., 1998, -Vol. 24.-P. 1235- 1241.

70. Leo M. A., Rosman A., Lieber C. S. Differential depletion of carotenoids and tocopherol in liver diseases. // Hepatology, 1993, Vol. 17. - P. 977 - 986.

71. Lieber. C. S. Hepatitis С and Alcohol. // J. Clin. Gastroenterol., 2003, Vol. 36.-No 2.-P. 100- 102.

72. Lieber C. S. Liver diseases by alcohol and hepatitis C: early detention and insights in pathogenesis lead to improved treatment. //Am. J. Addictions, 2001a,-Vol. 10 (Suppl.). P. 29-50.

73. Lieber C. S. Role of oxidative stress and antioxidant therapy in alcoholic and non-alcoholic liver diseases. In: Sies H. ed. // Adv. Pharmacol. San Diego, CA: Academic Press, 1997, Vol. 38. - P. 601 - 628.

74. Lieberman D., Clot P., Tabone M., Arico S., Albano E. Monitoring oxidative damage in patients with liver cirrhosis and different daily alcohol intake. // Gut, 1995, Vol. 35. - P. 1637 - 1652.

75. McCusker M. Influence of hepatitis С status on alcohol consumption in opiate users in treatment. //Addiction, 2001 Jul. Vol. 96. - No. 7. - P. 10071014.

76. Mendenhall С. L., Moritz Т., Chedid A., Polito A. J., Quan S., Rouster S., Roselle G. Relevance of anti-HCV reactivity in patients with alcoholic hepatitis: VA cooperative study group #275. // Gastroenterol. Jpn., 1993, -Vol. 28 (Suppl.).-P. 95- 100.

77. Mendenhall CI., Moritz Т., Rouster S., Roselle G., Polito A., Quan S., KiNelle R. K., et al. Epidemiology of hepatitis С among veterans with alcoholic liver disease. // Am. J. Gastroenterol., 1993.- Vol. 88.- P. 10221026.

78. Miettinen O. S. Causal and preventive interdependence. // Scand. J. Work Environ Health, 1982, Vol. 8. - P. 159 - 168.

79. Miyakawa H., Izumi N., Maruno F., Sato C. Roles of alcohol, hepatitis virus infection, and gender in the development of hepatocellular carcinoma in patients with liver cirrhosis. // Alcohol Clin. Exp. Res., 1996, Vol. 20 (Suppl.).-P. 91A-94A.

80. Nakano M., Maruyama K., Okuyama K. The characteristics of alcoholics with HCV infection: Histopathological comparison with alcoholics without HCV infection and Chronic hepatitis C. // Alcohol & Alcoholism, 1993, Vol. 28 (SIB).-P. 35-40.

81. Nalpas В., Driss F., Pol S. Association between HCV and HBV infection in hepatocellular carcinoma and alcoholic liver disease. // J. Hepatol., 1991, -Vol. 12.-P. 70-74.

82. Nalpas В, Feitelsol M., Brechot С, Rubin E. Alcohol, hepatotropic viruses, and hepatocellular carcinoma. Editorial. // Alcohol Clin. Exp. Res, 1995, -Vol. 19.-P. 1089- 1095.

83. Nalpas B, Thiers V, Pol S, Driss F, Thepot V, Berthelot P, Brechot C. Hepatitis С viremia and anti-HCV antibodies in alcoholics. // J. Hepatol, 1992,-Vol. 14.-P. 381 -384.

84. Nevins C. L, Malaty H, Velez M. E, Anand B. S. Interaction of alcohol and hepatitis С virus infection on severity of liver disease. // Dig. Dis. Sci, 1999, Jun, Vol. 44. - No. 6. - P. 1234 - 1242.

85. Nishiguchi S, Kuroki T, Yabusako T, Seki S, Kobayashi K, Monna T, Otani S, et al. Detection of hepatitis С virus antibodies and hepatitis С virus RNA in patients with alcoholic liver disease. // Hepatology, 1991, Vol. 14. -P. 985-989.

86. Nordmann K, Sommer T, Wolf D. H. Endoplasmic reticulum degradation: reverse protein flow of no return. // FASEB J, 1992, Vol. 11. - P. 1227 -1233.

87. Oshita M., Hayashi N., Kashahara A., Hagiwara H., Mita E., Naito M., Katayama K., et al. Increased serum hepatitis С virus RNA levels among alcoholic patients with chronic hepatitis C. // Hepatology, 1994, Vol. 20. -P. 1115-1120.

88. Ostapowicz G., Watson K. J., Locarnini S. A., Desmond P. V. Role of alcohol in the progression of liver disease caused by hepatitis С virus infection. // Hepatology, 1998, Vol. 27. - P. 1730 - 1735.

89. Palker K., Jenkins W. Morphogenesis of ADH. // Gut., 1982, Vol. 23. -No. 9.-P. 733 -739.

90. Paradis V., Mathurin P., Kollinger M., et al. In situ detection of lipid peroxidation in chronic hepatitis C: Correlation with pathological features. // J. Clin. Pathol., 1997, Vol. 50. - P. - 401 - 406.

91. Pares A., Barrera J. M., Caballeria J., Ercilla G., Bruguera M., Caballeria L., Castillo R., et al. Hepatitis virus antibodies in chronic alcoholic patients: association with severity of liver injury. // Hepatology, 1990, Vol. 12. - P. 1295-1299.

92. Pessione F., Degos F., Marcellin P., et al. Effect of alcohol consumption on serum hepatitis С virus RNA and histological lesions in chronic hepatitis C. // Hepatology, 1998,-Vol. 27.-P. 1717- 1722.

93. Peters M. G., Terrault N. A. Alcohol Use and Hepatitis C. // Hepatology, 2002, Vol. 36. - No. 5. Suppl. 1. - P. 5220-5225.

94. Pol S., Berthelot P., Bechot C. Oxidative stress and antioxidant defense in alcoholic liver disease and chronic hepatitis C. // Orv.-Hetil., 2000, Jul., Vol. 23.-No. 30.-P. 1655- 1659.

95. Powell E. E. Role of alcohol, nutrition and other factors in the progression of HCV-related chronic liver disease; implications for patient counselling. //Semin. Liver Dis., 2002, -Vol. 12.-No. 6-P. 94-100.

96. Poynard Т., Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and DOSVIRC Groups. // Lancet, 1997, Vol. 349. - P. 825 -832.

97. Poynard Т., Ratziu V., Charlotte F., Goodman Z., McHutchison J., Albrecht J. Rates and risk factors of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C.//J. Hepatol., 2001, May, Vol. 34.-No. 5.-P. 730-739.

98. Provenzale D., et al. Drinking habits of Veterans with hepatitis С virus infection. II Am. J. Gast., 1997, Vol. 39. - P. 797 - 802.

99. Ramstedt M. Per capita alcohol consumption and liver cirrhosis mortality in 14 European countries. // Addiction, 2001, Feb., Vol. 96. Suppl. 1. - P. S19 -S33.

100. Rosman A. S., Paronetto F., Galvin K., Williams R. J., Lieber C. S. Hepatitis С virus antibody in alcoholic patients: association with the presenceof portal and/or lobular hepatitis. // Arch. Intern. Med., 1993, Vol. 153. - P. 965 - 960.

101. Rosman A. S., Waraich A., Galvin K., Casiano J., Paronetto F., Lieber C. S. Alcoholism is associated with hepatitis С but not hepatitis В in an urban population. // Am. J. Gastroenterol., 1996, Vol. 91. - P. 498 - 505.

102. Rothman K. J. Synergy and antagonism in cause-effect relationship. // Am. J. Epidemiol., 1974, Vol. 99. - P. 385 - 388.

103. Rothman K. J., Greenland S., Walker A. M. Concepts of interaction. // 1980,-Vol. 112.-P. 467-470.

104. Roubin E. Alcoholism and Alcohol Disease. // Fed. Prog., 1982, Vol. 41. -No. 8. - P. 2460 - 2464.

105. Sachithanandan S., Kay E., Leader M., Fielding J. F. The effect of light drinking on HCV liver disease: the jury is still out. // Biomed. & Pharmacother., 1997, Vol. 51. - No. 6/7. - P. 295 - 297.

106. Safdar K., Schiff E. R. Alcohol and Hepatitis C. // Semin. Liver Dis., 2004, -Vol. 24.-P. 305 -315.

107. Sata M., Fukuizumi K., Uchimura Y., Nakano Н/. Ishii K., Kumashiro R., Mizokami M., et al. Hepatitis С virus infection in patients with clinically diagnosed alcoholic liver diseases. // J. Viral. Hepatol., 1996, Vol. 3. - P. 143 - 148.

108. Sato Y, Okabe K. Studies on .the incidence of hepatocellular carcinoma in heavy drinkers with liver cirrhosis. // Alcohol Alcoholism Suppl, 1993, Vol. IB.-P. 109-114.

109. Sawada M, Takada A, Takase S, Takada N. Effects of alcohol on the replication of hepatitis С virus. // Alcohol, 1993, (Suppl. IB). - P. 85 - 90.

110. Schiff Eugene R. Hepatitis С and Alcohol. //Hepatology, 1997.-Vol. 26.-No.3.-Suppl.l.-P. 398-401.

111. Seeff L. B. Natural History of Hepatitis C. // Hepatology, 1997, Vol. 26. -No. 3. Suppl.-P. 215 -285.

112. Seeff L. B, Buskell-Bales Z, Wright E. C, Durato S. J, Alter H. J, Iber F. L, et al. Long term mortality after transfusion-associated nonA, nonB hepatitis. //N. Engl. J. Med, 1992, Vol. 27.-P. 1906- 1911.

113. Schiff E. R, Sorrell M. F, Maddrey W. C. Schiff s Diseases of the liver. Eighth edition. // Lippincott-Raven publishers, 1998.

114. Selvey L, Sririjalingam M, Crawford D, Leggett B, Cooksley W. Alcohol does not play a significant role in promoting cirrhosis in chronic hepatitis C: analysis of 102 patients. // Hepatology, 1994, Vol. 20. - P. 254A - 261 A.

115. Serra M. A, Escudero A, Rodriguez F, del Olmo J. A, Rodrigo J. M. Effect of Hepatitis С Virus Infection and Abstinence From Alcohol on Survival in Patients With Alcohol Cirrhosis. //J. Clin. Gastroenterol, 2003. -Vol. 36. No. 2. - P. 170-174.

116. Shioni S, Kuroki T, Minamitani S. Effect of drinking on the outcome of cirrhosis in patients with hepatitis В or С. //J. Gastroenterol. Hepatology, 1982,-Vol. 7.-P. 274-276.

117. Skinner H. A., Sheu W. J. Reliability of alcohol use indices: lifetime drinking history and MAST. // J/ Stud. Alcohol, 1982, Vol. 43. - P. 1157 -1170.

118. Smart R. G. Behavioral and social consequences related to the consumption of different beverage types. //J. Stud. Alcohol, 1996, Vol. 57. -P. 77 - 84.

119. Strasser S. I., Watson K. J. R., Lee C. S., Coghlan P. J., Desmond P. V. Risk factors and predictors of outcome in an Australian Cohort with hepatitis С virus infection. // Med. J. Aust., 1995, Vol. 162. - P. 355 - 358.

120. Tabone et al. Difficulties in treatment of patients with alcohol abuse and chronic hepatitis С virus infection. // Hepatology. 2003, Vol. 27. - P. 1113 — 1118.

121. Takada A., Matsuda Y., Takase S. A national surveillance study on alcoholic liver disease in Japan. (1986 1991). // Nippon Shokakibyo Gakkai Zasshi, 1994, - Vol. 91. - P. 887 - 898.

122. Takahashi N., Yamada G., Miyamoto R., Doi Т., Endo H., Tsuji T. Natural history of chronic hepatitis C. // Am. J. Gastroenterol., 1993, Vol. 88. - P. 240-243.

123. Takase S., Matsuda Y., Sawada M., Takada N., Takada A. Effect of alcohol abuse on HCV replication. // Gastroenterologia Japonica, 1993, Vol. 28. - P. 322-329.

124. Takase S., Takada N.,"Enomoto N., Yasuhara M., Takada A. Different types of chronic hepatitis in alcoholic patients: does chronic hepatitis induced by alcohol exist? // Hepatology, 1991, Vol. 13. - P. 876 - 881.

125. Takase S., Tsutsumi M., Kawahara H., Takada N., Takada A. The alcohol-altered liver membrane antibody and hepatitis С virus infection in the progression of alcoholic liver disease. // Hepatology, 1993, Vol. 17. - P. 1374- 1379.

126. Tassopoulos N. C. Patterns of progression: Unpredictability and risk of decompensated cirrhosis. //Dig. Dis. Sci., 1996, Vol. 41. - No. 12. - P. 41S -48S.

127. Tate I., Meister D. Evidence of proteasome-mediated cytochrome P-450 degradation. // J. Biol. Chem., 1981, Vol. 272.-P. 9771 -9778.

128. Tong M. J., El-Farra N. S, Reikes A. R., Co R. L. Clinical outcomes after transfusion-associated hepatitis C. // N. Engl. J. Med., 1995, Vol. 332. - P. 1463- 1466.

129. Tsukamoto H. Oxidative stress, antioxidants, and alcoholic liver fibrogenesis. // Alcohol, 1993, Vol. 134. - P. 465 - 467.

130. Tsutsumi M., Ishizaki M., Takada A. Relative risk for the development of hepatocellular carcinoma in alcoholic patients with cirrhosis: a multiple logistic-regression coefficient analysis. // Alcohol Clin. Exp. Res., 1996, -Vol. 20.-P. 758-762.

131. Tsutsumi M., Takase S. Diagnosis and treatment of alcoholic liver disease with HCV. // Nippon Rinsho, 2004, Jul, Vol. 62. Suppl. 7. - No. 1. - P. 649 -653.

132. Uchimura Y, Sata M, Kage M, Abe H., Tanikawa K. A gistopathological study of alcoholics with chronic HCV infection: comparison with chronic hepatitis С and alcoholic liver disease, // Liver, 1995, Vol. 15. - P. 300 -306.

133. Uriz J, Briz R. Natural history of hepatitis С virus infection. I I An Sist Sanit Navar, 2004, Vol. 27 Suppl. - P. 51 - 58.

134. Van E, Striclland R. G., William R. C. Inhibitors of leukocyte chemotaxis in alcohol liver disease. // Am. J. of Medicine, 1975, Vol. 59. - P. 200 - 207.

135. Verbaan H, Widell A, Bondeson L, Andersson K, Eriksson S. Factors associated with cirrhosis development in chronic hepatitis С patients from anarea of low prevalence. // J. Viral. Hepat, 1998, Jan, Vol. 5. - No. 1. - P. 43 -51.

136. Walter S. D, Holford T. R. Additive, multiplicative and other models for disease risks. // Am. J. Epidemiol, 1978, Vol. 108. - P. 341 - 346.

137. Westin J, Lagging L. M, Spak F, Aires N, Svensson E, Lindh M, Dhillon A. P, et al. Moderate alcohol intake increases fibrosis progression in untreated patients with hepatitis С virus infection. // J. Viral. Hepat, 2002, -Vol. 9.-P. 235-241.

138. Wiley Т. E, McCarthy M, Breidi L, et al. Impact of alcohol on the histological and clinical progression of hepatitis С infection. // Hepatology,1998,-Vol. 28.-P. 805-809.

139. Young G. P, Dudley F. J, Van Der Weyden M. B. Suppressive effect of alcoholic liver disease sera on lymphocyte transformation, // Gut, 1979, -Vol. 20.-P. 833 -839.

140. Zmelnitzky A. C. Hepatitis С and alcohol: notes for consensus. // Acta-Gastroenterol.-Latinoam, 2001, Mar, Vol. 31. - No. 1. - P. 37 - 38.

141. Zylberberg H, Fontaine H, Thepot V, Nalpas B, Brechot C, Pol S. Triggering of acute alcoholic hepatitis by a-interferon therapy. // J. Hepatol,1999, Apr, Vol. 30. - No. 4. - P. 722 - 725.