Цитокины и активность воспалительного процесса в печени при аутоиммунном перекресте аутоиммуного гепатита и первичного билиарного цирроза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Ешану, Валентина Сергеевна

• Ешану, Валентина Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ешану, Валентина Сергеевна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Современные представления об аутоиммунных заболеваниях печени.

1.1.1. Характеристика основных аутоиммунных заболеваний печени.

1.1.2. Синдром перекреста аутоиммунных заболеваний печени (overlap-syndrom).

1.2. Общая характеристика цитокинов.

1.2.1. Определение, механизмы действия, классификация и основные продуценты цитокинов.

1.2.2. Характеристика основных провоспалительных и противовоспалительных цитокинов.

1.3. Роль цитокинов в иммунном повреждении печени.

1.3.1. Роль цитокинов в патогенезе аутоиммунных заболеваний печени.

1.3.2. Цитокиновый статус больных аутоиммунными заболеваниями печени.

1.4. Динамика цитокинов на фоне лечения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Цитокины и активность воспалительного процесса в печени при аутоиммунном перекресте аутоиммуного гепатита и первичного билиарного цирроза»

До настоящего времени в изучении этиологии, патогенеза и течения аутоиммунных заболеваний печени остается много вопросов. Синдром перекреста («overlap» syndrom) аутоиммунных заболеваний печени - одна из малоизученных и сложных в диагностическом и лечебном аспекте проблем.

Термин перекрестный синдром (ПС) означает сочетание у одного пациента признаков двух различных аутоиммунных поражений печени. Среди пациентов с аутоиммунным гепатитом по данным зарубежных авторов синдром перекреста встречается в 10% случаях [10J. По России такая статистика отсутствует.

Наиболее полно описаны клинические варианты синдрома перекреста, включающие аутоиммунный гепатит и первичный билиарный цирроз и аутоиммунный гепатит и первичный склерозирующий холангит [5, 10].

Целью терапии при синдроме перекреста (в частности, при сочетании аутоиммунного гепатита и первичного билиарного цирроза) служит достижение стойкой ремиссии и улучшение жизненного прогноза пациентов.

Синдром перекреста аутоиммунных заболеваний печени иммуннопатологическое заболевание. По современным представлениям ведущая роль в развитии аутоиммунных заболеваний печени принадлежит дефекту иммунорегуляции, что ведет к образованию клонов лимфоцитов, которые сенсибилизированы к аутоантигенам гепатоцитов и/или холангиоцитов, и оказывают тем самым повреждающее воздействие [5, 10]. Важную роль в контроле степени воспаления и фиброза ткани печени играют цитокины. Цитокины являются биологически активными медиаторами, регулирующими межклеточные взаимодействия и принимают непосредственное участие в развитии иммунного ответа, которые формируют реакцию повреждения, воспаления и последующей регенерации печени. Представляется актуальным исследование корреляции уровня цитокиНОв сыворотки крови с различными клиническими, лабораторными и гистологическими показателями, отражающими эффективность лечения и улучшение жизненного прогноза у больных с ПС.

По поводу терапии различных клинических вариантов синдрома перекреста аутоиммунных заболеваний печени в литературе существуют противоречивые данные. Большинство авторов отмечает, что наряду с использованием иммуносупрессантов (преднизолон, азатиоприн и др.), эффективна комбинированная терапия с включением в схему урсодезоксихолевой кислоты (УДХК), что улучшает жизненный прогноз. Актуальным представляется изучение динамики цитокинового профиля на фоне терапии с включением в схему УДХК.

Вышеизложенное определяет актуальность изучения цитокинового профиля сыворотки крови больных с синдромом перекреста аутоиммунных заболеваний печени и служит предпосылкой для постановки цели и основных задач настоящего исследования.

Цель настоящей работы: обосновать клиническую информативность уровня цитокинов сыворотки крови и их изменений в сопоставлении с эффективностью лечения и прогнозом жизни у больных с синдромом перекреста аутоиммунных заболеваний печени.

Задачи исследования:

1. Определить содержание основных провоспалительных цитокинов TNFa, IL-12 и IFNy и противовоспалительных цитокинов IL-4, IL-10 в сыворотке крови больных с синдромом перекреста при аутоиммунных заболеваниях печени.

2. Изучить связь между показателями сывороточной концентрации цитокинов и основными клинико-морфологическими параметрами, характеризующими эффективность лечения и прогноз жизни у больных с синдромом перекреста при аутоиммунных заболеваниях печени.

3. Исследовать изменение сывороточной концентрации цитокинов на фоне терапии с включением в схему УДХК.

4. На основе полученных результатов оценить клиническую значимость показателей сывороточной концентрации цитокинов при синдроме перекреста аутоиммунных заболеваний печени и дать рекомендации по их практическому использованию.

Научная новизна

1. Охарактеризовано содержание основных провоспалительных (1L-12, TNFa, IFNy) и противовоспалительных (IL-4, IL-10) цитокинов в сыворотке крови больных с синдромом аутоиммунного перекреста. Установлено достоверное повышение уровня IL-12, TNFa, IFNy у больных по сравнению со здоровыми лицами контрольной группы.

2. Установлена достоверная связь сывороточной концентрации IL-10, IL-12, TNFa, IFNy с основными клинико-лабораторными и морфологическими показателями пациентов с синдромом перекреста аутоиммунных заболеваний печени.

3. Выявлена тенденция к повышению уровня провоспалительных цитокинов у пациентов с доминированием признаков АИГ и противовоспалительных цитокинов у пациентов с доминированием признаков ПБЦ.

4. Охарактеризована динамика сывороточной концентрации цитокинов (IL-4, IL-10, IL-12, TNFa, IFNy) на фоне терапии.

Практическая значимость

1. Показано, что оценка цитокинового профиля больных с синдромом аутоиммунного перекреста на основе определения концентрации IL-10, IL-12, TNFa, IFNy может служить дополнительным критерием для характеристики активности заболевания, контроля эффективности терапии и жизненного прогноза пациентов.

2. Уставлено, что у больных с доминированием признаков АИГ имеется тенденция к повышению содержания провоспалительных цитокинов IL-12, TNFa, IFNy, а у больных с доминированием признаков ПБЦ имеется тенденция к повышению уровня противоспалительных цитокинов IL-4, IL-10, что позволяет выдвинуть предположение, что дисбаланс про- и противовоспалительных цитокинов определяет вариант перекрестного синдрома (доминирование признаков АИГ или ПБЦ).

3. Установлено, что ИГА имеет достоверную связь с уровнем IFNy. Следовательно, уровень IFNy может служить информативным критерием для косвенной оценки активности заболевания и эффективности терапии.

4. Полученные данные свидетельствуют о том, что оценка динамики сывороточных показателей IL-12, TNFa, IFNy служит информативным тестом для контроля эффективности терапии. У больных с положительной динамикой клинико-лабораторных показателей через 6 месяцев терапии отмечается существенное снижение сывороточной концентрации перечисленных цитокинов.

Внедрение в практику.

Основные положения диссертационной работы нашли практическое применение в клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х Василенко ММА им. И.М. Сеченова (директор -академик РАМН проф. Ивашкин В.Т.).

11

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Ешану, Валентина Сергеевна

Выводы.

1. Синдром перекреста аутоиммунного гепатита с первичным билиарным циррозом (АИГ/ПБЦ) может протекать в двух вариантах: с доминированием гистологических признаков аутоиммунного гепатита (1-й вариант) или первичного билиарного цирроза (2-й вариант). У больных с 1-ым вариантом отмечается более выраженная лихорадка, желтуха, синдром цитолиза, мезенхимального воспаления и активность воспалительного процесса в печени.

2. Определение концентрации цитокинов в сыворотке крови больных с синдромом перекреста аутоиммунных заболеваний печени (ПБЦ/АИГ) позволяет оценить активность заболевания, эффективность терапии и жизненный прогноз пациентов. Панель информативных тестов включает определение концентрации IL-10. IL-12, TNFa, IFNy.

3. Уровень провоспалительных цитокинов (IL-12, TNFa, IFNy) достоверно выше у больных с перекрестным синдромом по сравнению с показателями здоровых лиц контрольной группы и пациентов с ПБЦ, что отражает более высокую активность иммунокомпетентных клеток при перекрестном синдроме (ПС). Уровень IL-10 ниже у больных с перекрестным синдромом по сравнению с показателями здоровых лиц (р>0,05) и практически не отличается от показателей пациентов с ПБЦ, что говорит о преобладании Thl звена иммунного ответа при ПС. Уровень IL- 4 у пациентов с ПС существенно не отличается от показателей контрольной группы здоровых лиц и больных с ПБЦ. , , • .

4. Сывороточная концентрация IL-12 и TNFa у больных с ПС имеет достоверную прямую связь с уровнем сывороточного билирубина, что позволяет использовать эти показатели для оценки жизненного прогноза пациентов. Сывороточная концентрация IFNy имеет достоверную прямую связь с индексом гистологической активности, поэтому данную методику можно применять при наличии противопоказаний к проведению биопсии печени. Уровень сывороточной концентрация IL-10 коррелирует с выраженностью синдрома мезенхимального воспаления (уровнем у-глобулинов) и синдрома холестаза (уровнем ГГТ и ЩФ). Достоверной связи между уровнем IL-4 и клинико-лабораторными и морфологическими показателями пациентов с ПС не выявлено.

5. При сравнении цитокинового профиля у больных с разными вариантами перекрестного синдрома достоверных различий не выявлено. У пациентов с доминированием признаков АИГ отмечена тенденция к более высокому уровню провоспалительных цитокинов (IL-12, TNFa, IFNy), что коррелирует с более высокой активностью заболевания.

6. На фоне терапии отмечается существенное снижение уровня сывороточных трансаминаз, ЩФ, у-глобулинов, IgG, что сопровождается достоверным уменьшением уровня провоспалительных цитокинов IL-12, TNFa, IFNy, поэтому исследование уровня цитокинов в динамике позволяет оценить эффективность проводимой терапии.

Практические рекомендации.

1. При доминировании признаков АИГ показано назначение комбинированной терапии (УДХК + преднизолон и/или азатиоприн), что позволяет достичь ремиссии у 70% больных. При доминировании признаков ПБЦ показано назначение УДХК, что позволяет улучшить клиническую картину, снизить уровень маркеров холестаза, достичь снижения уровня индекса Мэйо.

2. Уровень IFNy служит дополнительным критерием активности воспалительного процесса в печени, что можно учитывать при невозможности проведения биопсии печени у пациентов с ПС, так как индекс гистологической активности имеет достоверную прямую связь с уровнем сывороточной концентрации IFNy.

142

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ешану, Валентина Сергеевна, 2005 год

1. Астахин А.В., Левитан Б.Н., Дудина О.С. и соавт. Регуляторные цитокины в сыворотке крови при хронических гепатитах и циррозах печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, 2002. Т 12. - № 5. с.80.

2. Бюрроуз Э. Первичный билиарный цирроз. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и гепатологии, 2001. № 4 - с. 61.

3. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М., Практика, 1999.

4. Голованова Б.В., Ильченко Л.Ю., Царегородцева Т.М., Серова Т.И., ГудковаР.Б. Исследование профиля цитокинов при первичном билиарном циррозе. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2003. № 3 - с. 133.

5. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста. М., М-Вести, 2001. - 102 с.

6. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Аутоиммунный гепатит, и Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и гепатологии. 2001. -№ 2 -с. 2.

7. Ивашкин В.Т., ред. Болезни печени и желчевыводящих путей. М. Медицина, 2002. - с. 92-102, 432 с.

8. Клеточная и молекулярная биология воспаления печени. // Российский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. 1998. Т. VIII. - № 5. - с.57-60.

9. Ковальчук Л.В. Новый класс биологически активных пептидов -иммуноцитокинов в клинической практике // Российский медицинский журнал, 1997,- V.6. -№1.- с.59-61.

10. Ю.Лейшнер У. Аутоиммунные заболевания печени и перекрестный синдром. JVL, Анахарсис, 2Q05. - 174 с.

11. Лукина Е.А. Система мононуклеарных фагоцитов и биологические эффекты провоспалительных цитокинов. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1998. Т.VIII. -№ 5- с.7-13.

12. Патогенетическое лечение первичного билиарного цирроза и первичного склерозирующего холангита (редакционная статья). // Клинические перспективы гастроэнтерологии и гепатологии, 2004. № 6-с. 2-10.

13. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. М., Мир, 2000. - 432 с.

14. Н.Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология,- М., Медицина. 2000. -430 с.

15. Царегородцева Т.М., Серова Т.И. Цитокины в гастроэнтерологии. -М., Анахарсис. 2003. 94 с.

16. Царегородцева Т.М. и соавт. Прогностическое значение интерлейкинов при хронических заболеваниях печени // Российский гастроэнтерологический журнал, 2001. № 2 - с. 156-157.

17. Шапиро И.Я. Сек Ок Сун Б. Молекулярные механизмы повреждения при аутоиммунном гепатите /7 Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, 2001. Т. 11. - № 12. -с.20.

18. Шерлок Ш., Дули Д. Заболевания печени и желчных путей М., 1999.

19. Шульпекова Ю.О. Цитокиновый профиль сыворотки больных хроническими вирусным гепатитом С. дисс. канд. мед. наук. М., 2001,- 170 с.

20. Ярилин А.А. Контактные межклеточные взаимодействия при иммунном ответе. // Медицинская иммунология, 1999. Т.I. -№ 1-2. с. 37-46.

21. Ярилин А.А. Никонова М.Ф. Ярилина А.А. и соавт. Апоптрз, роль^в ^ патологии и значимость его оценки при клинико-иммунологическомобследовании больных. // Медицинская иммунология, 2000. Т.2.- № 1. - с.7-17.

22. Adams D.H., Shields P.L., Lymphocyte recruitment and activation in primary biliary cirrhosis. In: Neuberger J (Hrsg). Primary biliary cirrhosis. West and Studios Ltd, Eastbourne, England, 1999,15-26.

23. Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, et al. International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. // J Hepatol. 1999;31:929-938.

24. Banchereu J., Steinman R.M. Dendritic cells and the control of immunity.// Nature 1998; 392: 245-252.

25. Baragiotta A, James O.F.W. Craig W, et al. Autoimmune hepatitis: clinical spectrum of disease defined by revised International Autoimmune Hepatitis Group (IAHG) scoring system. /7 J Hepatoi. 2002:35(suppl 1):261.

26. Berg PA, Klein R. Autoimmune hepatitis and overlap syndrome: diagnosis. Sclnveiz Rundch Med Prax. 2002 Aug 21; 91(34): 1339-46.

27. Beuers U. Hepatic overlap syndromes. // J Hepatol. 2005:42: 93-99.

28. Boberg CK.M., Aadland Т., Jahnsen J. et al. Incidence and prevalence of primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis and autoimmune hepatitis in a Norwegian population // Scan. J. Gastroenterol.-1998,-Vol.33.-p.99-103.

29. Butcher E.C., Picker L.J. Lymphocyte homing and homeostasis. Science. 1996;272:60-66.

30. Carpenter HA, Czaja AJ. The role of histologic evalution in the diagnosis and management of autoimmune hepatitis and its variants. // Clin. Liver1. J <- ^ v „

31. Di§. 2002 Aug; 6(3): 397-417.

32. Chazouilleres О. The variant forms cholestatic disease involving small bile ducts in aduls // J Hepatol. 2000. -Vol.32(suppl.2).- p/16-18.

33. Chazonilleres O., Wertdum D., Serfaty C. et al. Primary biliary cirrhosis -autoimmune hepatitis overlap syndrome: clinical features and response to therapy // J Hepatol. 1998. Vol.28. - p.296-301.

34. Colombato L.A., Alvarez F., Cote I. et al. Autoimmune cholangiopathy: the result of consecutive primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis? // J.Gastroenterol. 1994:107:1839-1843.

35. Czaja A.J. Autoimmune hepatitis//' Handbook of Liver Disease. 1998. - p. 63-83.

36. Czaja A.J. Autoimmune hepatitis with incidental histologic features of bile duct injury. // Hepatology, 2001,- vol.34, No 10,- p. 659-665.

37. Czaja A.J. Autoimmune liver disease. Curr Opin Gastroenterol 1999; 15: 240-248.

38. Czaja A.J. The variants forms of autoimmune hepatitis. Ann. Intern. Med 1996; 125: 588-598.

39. Czaja A.J, Cookson S, Constantini PK, Clare M, Underhill JA. Donaldson PT. Cytokine polymorphisms associated with clinical features and treatment outcome in type 1 autoimmune hepatitis. Gastroenterology. 1999; 117:645652.

40. Czaja A.J. Frequency and nature of the variant syndromes of autoimmune liver disease.// Hepatology, 1998. vol.8, No 2. - p.360-365.

41. Czaja A.J., Freese D.K. Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis.// Hepatology, 2002. vol. 36, No 2. p. 479-496.

42. Czaja AJ, Kruger M, Santrach PJ, Moore SB, Manns MP. Genetic distinctions between types 1 and 2 autoimmune hepatitis. Am J Gastroenterol. 1997;92:2197-2200.

43. Czaja AJ,.Manns MP, McFarkane IG et al. Autoimmune hepatitis: the investigational and clinical challenges. Hepatology 2000; 31:1194-1200. '

44. Czaja AJ, Strettell MD, Thomson LJ, et al. Associations between alleles of the major histocompatibility complex and type 1 autoimmune hepatitis. Hepatology. 1997;25:317-323.

45. De Carli M., D'Elios M.M., Zancuoghi G. et.al. Human Thl and Tn2 cells: functional properties, regulation of development and role in autoimmunity. Autoimmunity, 1994; 18:301-308.

46. Dienes HP, Erberich H., Dries V., Schirmaciier P., Lohse A. Autoimmune hepatitis and overlap syndromes. // Clin. Liver Dis. 2002 May; 6 (2): 34962.

47. Donaldson P Т., Genetics of autoimmune liver desease. In:Manns M.P., Paumgartner G., Leuschner U. (Hrsg). Immunology and liver. Kluvver. Dordrecht, Boston, Lonlon, 2000, 115-132.

48. Durazzo M., Premoli A., Fagoonee S. Pelicano R. Overlap syndromes of autoimmune hepatitis: what as know so far. /'/' Dig. Dis. Sci. 2003. 48(3) 423-30.

49. Faust TW. Recurrent primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis and autoimmune hepatitis alter transplantation. // Liver Transpl. 2001 Nov;7(ll): 99-108.

50. Gordon SC. Diagnostic criteria, clinical manifestations and natural history of autoimmune hepatitis. In: Krawitt EL, Wiesner EH, Nishoka M. Autoimmune Liver Disease, 2. AufL Amsterdam, Elsevier; 1998, s. 343360.

51. Harada K. Van de Water J., Leung P.S., et al. In situ nucleic acid hydridization of cytikines in primary biliary cirrhosis: Predominance of the Thl subset. /7 J.Hepatol. 1997; 25: 791-796.

52. Haydon GH, Neuberger J. PBC: an infectious disease? Gut. 2000;47:586-588.- 53,Heathcote E.J. Management of primary biliary cirrhosis. // Hepatology; ^ 2000.-vol. 31, No 4. p. 1005-1013. . . ^

53. Heathcote E.J. Overlap of autoimmune hepatitis and primary biliary cirrhosis: an evalution of a modified scoring system. // Am. J. Gastroenterology 2002 May; 97(5): 1090-2.

54. Heathcote J. Overlap syndromes and changing diagnosis. In: Manns M.P., Paumgartner G., Leuschner U (Hrsg). Immunology and liver. Kluwer, Dordrecht, Boston, London, 2000, 288-295.

55. Heathcote J. Variant syndromes of autoimmune hepatitis. // Clin. Liver Dis. 2002 Aug; 6(3): 381-96.

56. Jones D.E., Palmer J.M., James O.F. et al. T-cell responsed to the components of pimvate dehydrogenase complex in primary biliary cirrhosis. // J.Hepatology 1995; 21: 995-1002.

57. Joplin R.E., Neuberger J.M. Immunopatology of primary biliary cirrhosis // Eur. J. Gastroenteroi. Hepatol. 1999. - Vol.11. -p. 587-595.

58. Kerkar N. Hadzic N. Davies ET. et al. De-novo autoimmune hepatitis after transplantation. Lancet 1998; 353: 409-413.

59. Leuschner U. Autoimmunkrakheiten der Leber und Overlapsyndrom. UNI-MED Verlag AG; 2001.

60. Li C.P., Tong M.J., Hwang S.J. et al. Autoimmune cholangitis with features of autoimmune hepatitis: Successful treatment with immunosuppressive agents and ursodeoxycholic acid // J.Gastroenterol. Hepatol. 2000: 15. -p.95-98.

61. Lindor K.D., Dickson E.R. Primary biliary cirrhosis // Schiff s disease of the liver. 8th ed. Lippincott-Raven, 1999.-p.679-692.

62. Lolir H., Fleuscher В., Gerken G. et al. Autoreactive liver infiltrating T cells in primary biliary cirrhosis recognize inner mitichondrial epitomes and the pyruvate dehydrogenase comlex. //J.Hepatology, 1993; 18:322-327.

63. Lohse A.W., Meyer zum Buchenfelde K.H., Franz B. et al. Characterization of overlap syndrome of PBC and autoimmune hepatitis: evidence for it being a hepatitic form of PBC in genetically susceptibale individuals // J Hepatol. 1999;29:1078-1084.

64. Ma Y, Underbill J, Bogdanos DP, Cheeseman P, Mieli-Vergani G, Vergani D. Reactivity to soluble liver antigen is associated with HLA A1-B8-DR3 in patients with autoimmune liver disease // J Hepatol. 2002;36(suppl 1):264.

65. Mabee C. Thieie D.L. Mechanisms of autoimmune liver disease.// Clin. In Liver Desease, 2000: 4: 431-445.

66. Mabee C, Brown G.R. Thieie D.L., Soluble fas expression in increased in autoimmune hepatitis. // J.Hepatology 1998; 28: 403A.

67. Maher J.J. Cytokines: overview. // Seminar in Liver Disease, 1999. V.19.2. p.109-115.71 .Manns M.P. Autoimmune hepatitis // In: Schiff s diseases of the liver. 8th ed. Lippincott-Raven. - 1999. -p. 919-935.

68. Martinez O.M., Villanueva J.C., Gershvin M.E. et al. Cytokine patterns and cytotoxic mediators in primary biliary cirrhosis.// J. Hepatology, 1995;21: 113-119.

69. McFarlane IG. Relationship between autoimmune markers and different clinical syndromes in autoimmune hepatitis. Gut 1998; 42: 599-602.

70. Meyer zum Buchenfelde K.H., Hoofnagle J., Manns M.P. Immunology andliver// Dordrecht: Kluwer Academic Publishers. 1993. -p.277-283.^

71. Michieletti P., Wanless I.R., Katz A. et al. Antimitochondrial antibody negative primary biliary cirrhosis: a distinct syndrome of autoimmune cholangitis// Gut 1994; 35: 260-265.

72. Miloshevski M., Serafimovski V., Trajanovski M. et al. Long-term ursodeoxycholic acid therapy in the patients with primaiy biliary cirrhosis // J.Hepatol.- 2000.-Vol.32 (supl.2). 157A.

73. Muratori L., Cassani F., Pappas G., Guidi M., Mele L., Lorenza V., Lenzi M., Bianchi FB., Muraturi P. The hepatitic/cholestatic «overlap» syndrome: an Italian experience. // Autoimmunity. 2002 Dec; 35(8): 565-8.

74. Nagata S., Apoptosis by death factor, Cell, 1997; 88: 355-365.79.0bermayer-Straub P., Strassburg C.P., Manns M.P. Autoimmune hepatitis.

75. Hepatology, 2000. vol. 32, No 1. p. 181-197.

76. Papatheodoridis G.V., Deutsch M., Hadziyannis E. at al. Ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis: final results of a 12-year prspective rendomised controlled trial//J. Hepatol.-2000.- Vol. 32(suppl.2).-40A.

77. Parziale A, Durazzo M, Solerio E, et al. Inheritance of low IL-10 and TNF-alpha producing genotypes is associated with a higher risk of liver failure in primary biliary cirrhosis// J Hepatol. 2002; 36(suppl.l):153.

78. Poupon R.E. Autoimmunne overlapping syndromes. Clin Liver Dis 2003; 7: 865-878.

79. Poupon R.E. «Overlap» syndromes. Autoimmune hepatitis primary biliary liver cirrhosis; autoimmune hepatitis - primary sclerosing cholangitis. Presse Med. 2001 Jan 13; 30 (1)^25-7. " 4 ^ '

80. Poupon R.E. Management of primary biliary cirrhosis resistant to UDCA therapy 11J Hepatol. 2000. -Vol.32 (suppl.2). p. 19-20.

81. Poupon R.E., Bonnard.A.M., Chretien Y. et al. Ten-year survival in ursodeoxycholic acid treated patients with primary biliary cirrhosis // J Hepatol. 1999. -Vol.29. p.1668-1671.

82. Ratter F., Gassner C., Shatrov V., Lehmann V. Modulation of tumor necrosis factor a- mediated cytotoxicity by changes of the cellular methylation state: mechanism and in vivo relevance. // International Immunology, 1999. V. 11. - № 4. - p.519-527.

83. Ratziu V., Samuel D., Sebagh M. et al. Long-term follow up after liver transplantation for autoimmune hepatitis: evidence of reccurence of primary disease. J Hepatology 1999:30: 121-141.

84. Ray W. Ronald Dikson E. Timing of liver transplantation.// Seminars in liver disease, 2000 -vol.20 № 4. p.451- 463.

85. Robe A, Palmer J, Kirby J. Jones D. Characterization of liver infiltrating T-cell antigen specificity in a mouse model of primary biliary cirrhosis. J Hepatol. 2002;36(suppl 1 >: 153

86. Roberts S.K., Therneau T.M., Czaja A.J. Prognosis of histological in type 1 autoimmune hepatitis // Gastroenterology.-1996.-Vol.110.-p.848-857.

87. Schweiz R. Autoimmune hepatitis and overlap syndrome: therapy. // Med Prax.,2002 Aug 21 ;91 (34). p. 1347-1351.

88. Shindo M., Muliin G.T., Bnm-Elwert L. et al. Cytokine mRNA expression in the liver of patients with primary biliary cirrhosis and chronac hepatitis B. // Clin. Exp. Immunol. 1996; 105: 254-259.

89. Simpson K. J., Lucacs N.W., Collrtti L. et al. Cytocines and the liver. // Journal of Hepatology, 1997. V.27.-№ 6.-p. 1120-1132.

90. Strassburg CP, Obermayer-Straub P, Manns MP. Autoimmunity in liver diseases. Clin Rev Allergy Immunol. 2000;18:127-139.t / — V ^

91. Talwalkar J. A., Keach J.C., Angulo P., Lindor K. D. Overlap of autoimmune hepatitis and primary biliary cirrhosis: an evalution of a modified scoring system. // The American Journal of gastroenterology, 2001.-vol.97, No 5. p. 1191-1197.

92. Tanaka A, Quaranta S, Mattalia A, et al. The tumor necrosis factor-alpha promoter correlates with progression of primary biliary cirrhosis. J Hepatol. 1999;30:826-829.

93. Taub R., Greenbaum L.E., Peng Y. Transcriptional Regulatory Signal Define Cytokine-Dependent and Independent Pathways in Liver Regeneration. // Seminar in Liver Disease, 1999. - V. 19. - № 2. - p. 117127.

94. Tilmann H.L., Jackel E., Manns M. Liver transplantation in autoimmune liver disease—selection of patients. // Hepatogastroenterologv, 1999. vol. 36.-No 11-12.-p. 3053-3059.

95. Underhill J, Ma Y, Bogdanos DP, Cheeseman P, Mieli-Vergani G, Vergani D. Different immunogenetic background in autoimmune hepatitis type 1. type 2 and autoimmune sclerosing cholangitis. J Hepatol. 2002;36(suppl 1):156.

96. Van Hoogstraten H.J.F. Hansen B.E. Prognostic factors and long-term effects of ursodeoxycholic acid on liver biochemical parameters in patients with primary biliary cirrhosis // Hepatology.-1999.-vol.31. p.256-262.

97. Van de Water J., Ansari A., Prindiville T. et al. Heterogeneity of autireactive T cell clones specific for the E2 component of the pymvate dehydrogenase complex in primary biliary cirrhosis.// J. Exp. Ed, 1995; 181: 723-733.

98. Vergany D., Mieli-Vergani G. The role of T cells in autoimmune hepatitis. In:Manns M.P., Paumgartner G., Leuschner U. (Hrsg). Immunology and liver. Kluwer, Dordrecht, Boston, Lonlon, 2000, 133-136.

99. Villami A.G. et al. Overlap-syndrome PBC/AIH: prevalence, long term evolution and prognostic factors // J. Hepatology. -2004 . vol.40. p. 163.

100. Woodward J., Neuberger J Autoimmunne overlap syndromes. J. Hepatology 2001; 33: 994-1002.

101. Zein Nyizar N., Czaja A. J., Sievers C. Natura and behavior of serum cytokines in type 1 autoimmune hepatitis // Dig.Disease and Sci. 2000. vol.45 №5. p. 1028-1035.