Хирургическое лечение и факторы прогноза у больных стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат психологических наук Архири, Петр Петрович

• Архири, Петр Петрович
• кандидат психологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат психологических наук Архири, Петр Петрович

ВВЕДЕНИЕ

1. ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Морфологические особенности ГИСО

1.1.1 Гистологическая структура стромальных опухолей желудка

1.1.2 Гистологическая структура стромальных опухолей тонкой кишки

1.1.3 Гистологические особенности стромальных опухолей других локализаций

1.1.4 Морфологические факторы прогноза ГИСО

1.2 Иммуногистохимические особенности стромальных опухолей ЖКТ

1.3 Молекулярно - генетические характеристики ГИСО

1.3.1 Первичные KIT мутации

1.3.2 Первичные PDGFRA мутации

1.3.3 ГИСО синдромы 23"

1.3.4 Таргетная терапия ГИСО

1.3.5 Вторичные мутации, развивающиеся в процессе лечения тирозинкиназными ингибиторами

1.3.6 Диагностическое и прогностическое значение первичных KIT и PDGFRA мутаций

1.4 Клиническая картина стромальных опухолей ЖКТ

1.5 Современные подходы в лечении больных ГИСО

1.5.1 Лечение больных с местно-распространенными ГИСО

1.5.2 Лечение больных с метастатическими и рецидивными ГИСО

2. ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Методы исследования

2.1.1 Клинический анализ материала

2.1.2 Морфологическое исследование материала

2.1.3 Иммуногистохимическое исследование материала

2.1.4 Анализ мутационного статуса

2.2 Общая характеристика больных

3. ГЛАВА 3 ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОИ КАРТИНЫ И ДИАГНОСТИКИ У БОЛЬНЫХ С ГИСО

3.1 Особенности клинической картины

3.2 Особенности диагностики

4. ГЛАВА 4 ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ СТРОМАЛЬНЫМИ ОПУХОЛЯМИ ЖКТ

4.1 Характеристика больных с ГИСО, оперированных в других лечебных учреждениях

4.2 Хирургическое лечение первичных больных с местно-распространенными стромальными опухолями ЖКТ

4.2.1 Непосредственные результаты хирургического лечения первичных больных с местно-распространенными стромальными опухолями ЖКТ

4.2.2 Интраоперационные осложнения

4.2.3 Послеоперационные осложнения

4.2.4 Отдаленные результаты хирургического лечения первичных больных с местно-распространенными стромальными опухолями ЖКТ

4.3 Хирургическое лечение больных с метастатическими и рецидивными стромальными опухолями ЖКТ

5. ГЛАВА 5 МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ГИСО

5.1 Макроописание

5.2 Микроописание

5.3 Иммуногистохимические характеристики ГИСО

6. ГЛАВА 6 МУТАЦИОННЫЙ СТАТУС СТРОМАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ ЖКТ

Многофакторный регрессионный анализ выживаемости Кокса

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Хирургическое лечение и факторы прогноза у больных стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта»

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (Gastrointestinal Stromal Tumours - ГИСО) - это мезенхимальные новообразования желудочно-кишечного тракта (ЖЕСТ) веретеноклеточного, эпителиоидно-клеточного или смешанного строения, экспрессирующие маркер CD117 (KIT), а также, с различной частотой - CD34, антигены гладкомышечной и/или нейрогенной дифференцировки [1,4, 41, 108].

Этот термин впервые был внедрен М.Т. Mazur и Н.В. Clark в 1983 г., когда они описали группу лейомиом и лейомиосарком, экспрессирующих маркеры, характерные для нейрогенных опухолей. Однако только после открытия в 1998 г. S. Hirota и соавт. мутации в гене KIT с гиперэкспрессией тирозинкиназного рецептора ЮТ, термин ГИСО получил современное понимание, и с 2000 г. выделен в отдельную нозологическую единицу [108].

Гастроинтестинальные стромальные опухоли являются редкой патологией (10—20 случаев на 1 млн.) и, по данным литературы, составляют 0.1 - 3% всех новообразований ЖЕСТ [95, 113, 131,].

Учитывая, что ГИСО имеют признаки как нервной, так и гладкомышечной ткани, а также являются KIT положительными, предполагается, что эти опухоли развиваются из клеток Кахала или их предшественников [8,84, 97,113]. Клетки Кахала являются промежуточными между гастроинтестинальной автономной нервной системой и гладкомышечными клетками, регулирующими гастроинтестинальную перистальтику[95, 113].

CD 117 (KIT) - основной иммуногистохимический маркер ГИСО, но при дифференциальной диагностике важно учитывать, что его также экспрессируют меланомы, сосудистые и некоторые другие опухоли [2, 5-9].

Гены KIT и PDGFRA локализованы на длинном плече 4 хромосомы 4ql2 и кодируют высоко гомологичные рецепторные тирозинкиназные белки, которые относятся к семейству тирозинкиназных рецепторов III класса, куда также входят PDGFRb, CSF-1 и FLT-3.

До 85% стромальных опухолей имеют мутации в гене KIT (экзоны 9, 11, 13, 17,) и 3 - 18% - в гене PDGFRA (экзоны 12, 14, 18). В 5% случаев не выявляются мутации в • генах KIT и PDGFRA. Мутационный статус, митотический индекс, размеры и локализация опухоли - самые значимые критерии, влияющие на прогноз и выбор тактики лечения больных с ГИСО.

ГИСО чаще всего локализуются в желудке (60—70%), тонкой кишке (25— 35%), двенадцатиперстной кишке (5%), толстой и прямой кишке (5%), пищеводе (1—5%). В 5% не удается обнаружить органную принадлежность ГИСО [5,8,9,97, ИЗ]. Описаны случаи стромальных опухолей поджелудочной железы, аппендикса, матки, предстательной железы. Гастроинтестинальные стромальные опухоли встречаются у пациентов с медианой возраста 58 лет, чаще у мужчин [108]. В педиатрической практике ГИСО встречаются исключительно редко.

Основным методом лечения стромальных опухолей ЖКТ в настоящий момент является хирургическое удаление опухоли. Однако эффективность хирургического метода ограничена и определяется степенью локальной распространенности болезни и радикальностью операции. До эпохи Гливека 5-летняя выживаемость больных после радикального хирургического лечения,в среднем, составляла 50 - 65%. У больных с опухолями более 10 см 5-летняя выживаемость составляла всего лишь 20% [10,142]. При локализованных ГИСО частота рецидивов после радикальных операций приближается к 35%, после комбинированных операций - к 90%. Медиана выживаемости пациентов, у которых возникали рецидивы после хирургического удаления ГИСО, составляла всего 9-16 мес [10,142].

Учитывая относительно низкие показатели выживаемости после применения только хирургического метода, возникает необходимость развития б комплексного подхода в лечении больных с первичными и рецидивными ГИСО, с обязательным использованием хирургического метода.

С 2000 года в лечение больных с гастроинтестинальными опухолями успешно используется тирозинкиназный ингибитор KIT и PDGFRA Иматиниб Мезилат (STI571, известный под коммерческим названием Гливек).

Иматиниб (Гливек) является низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназных рецепторов (KIT, PDGFRa, PDGFRb), а также внутриклеточных тирозиновых киназ (ABL, В CR-ABL), что приводит к снижению пролиферации клеток и инициации апоптоза. Терапевтический эффект Иматиниба зависит от локализации и типа мутации в генах KIT и PDGFRA. При локализации мутаций в 11 экзоне KIT ответ на лечение Иматинибом отмечается у 85% больных с ГИСО. В 14 - 19% случаев отмечается первичная резистентность к Иматинибу. Следует отметить, что в процессе лечения Иматинибом, как правило, развивается резистентность к препарату. Тем не менее, комбинированное лечение приводит к улучшению отдаленных результатов у больных с ГИСО.

Все вышеизложенное свидетельствует об актуальности проблемы и целесообразности данной работы.

Цель исследования:

Улучшение результатов лечения у больных со стромальными опухолями желудочно — кишечного тракта на основе оптимизации лечебной тактики, с учетом клинических, морфологических и молекулярно - генетических особенностей.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинического течения ГИСО.

2. Определить оптимальный объем хирургического вмешательства у больных с локализованными и диссеминированными формами заболевания.

3. Изучить непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения больных с первичными и рецидивными ГИСО.

4. Изучить морфологические и иммуногистохимические особенности ГИСО и их влияние на отдаленные результаты лечения.

5. Изучить мутационный статус ГИСО в зависимости от локализации и гистологического типа строения опухоли.

6. Определить значимость различных клинико-морфологических, иммуногистохимических и молекулярно-генетических факторов прогноза ГИСО с учетом отдаленных результатов лечения.

Научная новизна

Впервые в нашей стране изучены непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения больных с местно-распространенными и диссеминированными стромальными опухолями. На основании клинического материала оценена роль хирургического метода в плане лечения больных с местно-распространенными и диссеминированными стромальными опухолями ЖКТ.

Подробно представлена клиническая картина у больных с ГИСО в зависимости от локализации, гистологического типа строения, степени злокачественности и мутационного статуса.

Описаны морфологические и иммуногистохимические особенности в зависимости от локализации стромальных опухолей ЖКТ. Оценена роль мутационного статуса в выборе тактики лечения у больных с ГИСО.

Описаны клинические, морфологические и молекулярно-генетические факторы, влияющие на отдаленные результаты лечения больных с ГИСО.

Практическая значимость

Подробно представлена клиническая картина, морфологические и молекулярные особенности ГИСО, которые могут быть использованы для 8 оценки прогноза, чувствительности к терапии тирозинкиназными ингибиторами и проведения дифференциальной диагностики с другими мезенхимальными опухолями ЖКТ.

Впервые в России на основе анализа клинического материала изучены и представлены непосредственные и отдаленные результаты хирургического и комбинированного лечения больных с местно-распространенными и метастатическими ГИСО. Разработана схема оценки риска (в процентах) прогрессирования опухолевого процесса после радикального хирургического лечения в зависимости от локализации, размеров и митотического индекса стромальных опухолей ЖКТ.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Архири, Петр Петрович

выводы

1. Клинические симптомы стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта неспецифичны. Самыми частыми симптомами являются желудочно-кишечное кровотечение (34.02%) и диспепсический синдром (27.6%).

2. Основным методом лечения больных с первичными локализованными ГИСО является хирургический. Показатели выживаемости достоверно не отличаются в группах больных после экономных и стандартных резекций, что оправдывает выполнение экономных резекций у больных с локализованнми ГИСО.

3. У больных с рецидивными и метастатическими ГИСО лучшие показатели выживаемости отмечаются у тех, кому проводилось комбинированное лечение с применением пред- и послеоперационной терапии Иматинибом (3-летняя выживаемость - 64,8%, против 42,9% в группе больных, которым проводилось только послеоперационная терапия Иматинибом).

4. У больных стромальными опухолями желудка безрецидивная выживаемость достоверно лучше, чем у пациентов с ГИСО тонкой кишки (р = 0,0115). Эпителиоидно-клеточный вариант строения чаще всего ассоциирован со стромальными опухолями желудка (примерно в 90% случаев), а также с низким митотическим индексом (до 70% менее 5 митозов в 50 ПЗБУ). Однако выживаемость у них достоверно хуже по сравнению с веретеноклеточными ГИСО (р = 0,0285).

5. Наиболее интенсивно экспрессируют KIT стромальные опухоли тонкой кишки веретеноклеточного строения (гиперэкспрессия - в 93% случаев), хуже эпителиоидно-клеточные ГИСО (отрицательная и слабо выраженная экспрессия KIT - в 70,6% случаев). Прогноз больных с ГИСО не зависит от уровня экспрессии CD117.

6. В ГИСО KIT мутации встречаются в 76,9% случаев, PDGFRA мутации - в 13,5% и WT - в 9,6% случаев. Точечные замены и дупликации в 11 экзоне KIT ассоциированы с низким митотическим индексом и благоприятным прогнозом, тогда как делеции в 11 экзоне и дупликации в 9 экзоне KIT - с высоким митотическим индексом и плохим прогнозом. Стромальные опухоли желудка и тонкой кишки с делениями в 11 экзоне KIT прогностически не отличаются.

7. Основными факторами прогноза у больных с ГИСО являются: размеры и локализация первичной опухоли, тип клеточного строения, митотический индекс, локализация и тип мутации, вид и характер операции.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Гастроинтестинальные стромальные опухоли являются редкой патологией (15—20 случаев на 1 млн.) и, по данным литературы, составляют 0.1 — 3% всех новообразований ЖЕСТ. Несмотря на низкую распространенность, вопросы лечения ГИСО остро стоят на повестке дня современной онкологии ввиду отсутствия эффективных методов лечения.

Повышенный интерес к этой патологии появился после того, как в лечении стромальных опухолей эффективно стали применяться тирозинкиназные ингибиторы.

До недавнего времени хирургическое удаление опухоли (ШЗ резекция) считалось единственным эффективным методом лечения, поскольку ГИСО резистенты к лучевой и химиотерапии. Однако 5 — летняя выживаемость после хирургического удаления опухоли варьировала от 28 до 43% и примерно у 90% пациентов, в конечном счете, возникали рецидивы. Медиана выживаемости пациентов с ГИСО, у которых возникали рецидивы после хирургического удаления, обычно составляла всего 9-16 мес.

Несмотря на большой интерес к этой проблеме, в лечении ГИСО остаются нерешенные вопросы. До конца не решен вопрос о роли хирургического метода в плане лечения больных с рецидивными и метастатическими стромальными опухолями ЖКТ. Не выработан алгоритм тактики лечения, критерии отбора больных на предоперационную и послеоперационную терапию тирозинкиназными ингибиторами.

Целью исследования было улучшение результатов лечения на основе изучения клинических, морфологических, молекулярно - генетических особенностей стромальных опухолей и факторов прогноза, а также оптимизации лечебной тактики у больных со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта. Для этого нами было проведено изучение клинической картины, результатов хирургического лечения, морфологических,

121 ультраструктурных, иммуногистохимических и молекулярно - генетических характеристик 94 больных со стромальными опухолями ЖКТ.

Всем больным проводилось хирургическое лечение. Среди них были 51(54,3%) женщина и 43 (45,7%) мужчины. Возраст больных колебался от 33 до 78 лет, в среднем 58.2 лет (у мужчин - 55 и у женщин - 60 лет). У 59 больных (63.3%) опухоль располагалась в желудке, у 5 (5.4%) в двенадцатиперстной кишке, у 22 (22.7%) в тонкой кишке, у двух больных (2.15%) в ободочной кишке, у двух (2.15%) в прямой кишке и четыре пациента (4.3%) имели внеорганную локализацию.

Клинические симптомы стромальных опухолей ЖКТ неспецифичны и часто встречаются при других патологиях. Из 94 наблюдаемых больных клинические симптомы отмечались у 56 (59.5%) и у 38 (40.4%) болезнь протекала бессимптомно. Самым частым симптомом этих опухолей является желудочно-кишечное кровотечение, которое наблюдалось у 32 (34.02%) больных. Боли отмечались у 28 (29.7%), диспепсические симптомы у 26 (27.6%), пальпируемая опухоль в животе у 26 (27.6%). Бессимптомное течение заболевания на ранних стадиях приводит к тому, что большинство больных обращаются с запущенным опухолевым процессом, что значительно ухудшает отдаленные результаты больных с ГИСО.

Анализ информации, полученной при обследовании на дооперационном этапе, позволяет объективно оценить клиническую ситуацию в каждом отдельном случае. Оценка степени распространенности опухолевого процесса на предоперационном этапе влияет на выбор тактики лечения у больных со стромальными опухолями ЖКТ.

Несмотря на успехи терапии тирозинкиназными ингибиторами, лечение больных с ГИСО представляет собой сложную, до конца не решенную проблему. Основным методом лечения стромальных опухолей ЖКТ в настоящее время остается хирургическое удаление опухоли. Однако,

122 многообразие подходов и методов оперативных вмешательств указывает на отсутствие четкой и обоснованной тактики лечения этих новообразований.

Всем больным проводилось хирургическое лечение. 26 (27.6%) пациентам с первичными ГИСО хирургическое лечение проводилось в лечебных учреждениях по месту жительства. Из них радикально (R0) были оперированы 17 (65.4%) пациентов, 6 (23.07%) больным произведены паллиативные операции и 3 (11.53%) - эксплоративная лапаротомия. Резекция большого сальника проводилась всего 5 (19.2%) больным. У 13 из 17 радикально оперированных больных развились рецидивы заболевания. Медиана безрецидивной выживаемости в этой группе больных составила 15 месяцев. Из 9 больных после пробных лапаротомий и нерадикальных операций по месту жительства в РОНЦ им. H.H. Блохина 4 больным удалось выполнить радикальные хирургические вмешательства и 5 пациентам максимальные циторедуктивные операции (3 из них после предоперационной терапии Иматинибом).

Из 94 исследуемых больных у 6 (6,4%), к моменту обращения уже имелись отдаленные метастазы. По поводу первичных местно-распространенных стромальных опухолей ЖЕСТ в РОНЦ им. H.H. Блохина были оперированы 62 больных. Другие 26 - в лечебных учреждениях по месту жительства. В экстренном порядке были оперированы 7 больных. Трое больных - в РОНЦ им. H.H. Блохина (2 пациента - по поводу желудочно-кишечного кровотечения и 1 пациент - по поводу перфорации опухоли) и 4 пациентов - по месту жительства.

Опухоль удалялась в пределах здоровых тканей без повреждения капсулы, отступая от края резекции не менее чем на 2 см. Объем оперативного вмешательства выбирался в зависимости от локализации, размеров, характера роста, врастания опухоли в соседние органы.

Из 97 оперативных вмешательств по поводу первичных локализованных ГИСО выполнено 83 (85,6%) радикальных, 11 (11,3%) паллиативных и 3 (3,1%) пробных операции (все были выполнены по месту жительства)

В 94.4% случаев применялся стандартный, срединный чрезбрюшинный доступ, в 3 (3.4%) случаях оперативные вмешательства были выполнены лапароскопически и в 2-х (2.2%) - из комбинированного торакоабдоминального доступа. Лапароскопический метод применялся у больных с размером опухоли не более 5 см. Во всех 3-х случаях после лапароскопических операций прогрессирование заболевания не было отмечено (при этом время наблюдения каждого случая более 40 месяцев). Комбинированный доступ применялся при массивных распространенных стромальных опухолях ЖКТ.

Из 97 оперативных вмешательств по поводу первичных локализованных и местно-распространенных ГИСО 78 (80,7%) больным выполнялись операции без резекции смежных органов. Комбинированные операции выполнялись 19 (19.3%) пациентам.

Больным, которым проводились комбинированные операции, наиболее часто выполнялись резекции поджелудочной железы (41,1%), селезенки (35.2%), тонкой и ободочной кишок (17.6% и 11.7% соответственно) и реже печени (11.7%), диафрагмы (11.7%), матки с придатками (5.8%), мочевого пузыря (5.8%).

Кровопотеря при выполнении комбинированных операций в среднем составила 1.5 литра, при простых операциях кровопотеря была незначительна.

Как правило, оперативные вмешательства по поводу первичных локализованных ГИСО проходили без технических трудностей и не сопровождались интраоперационными осложнениями.

После комбинированных операций осложнения развивались чаще (35,2%, 6/17), чем после стандартных операций (12.6%, 9/71). При этом половина из этих осложнений являлись гнойно-септическими.

Метастазы в лимфоузлах были обнаружены у 2 (4,6%) больных, поэтому лимфодиссекцию нужно проводить только при обнаружении увеличенных лимфоузлов при интраоперационной ревизии.

Отдаленные результаты лечения удалось проследить у 74 больных из 94, наблюдаемых. Среди них 47 больных живы и 27 больных умерли.

Общая 5 - летняя выживаемость больных с ГИСО после хирургического лечения составила 59,3 ± 6,6%, 3 - летняя выживаемость - 78,3 ± 4,8 %. Медиана общей выживаемости не достигнута. Общая 5 -летняя безрецидивная выживаемость составила 47,9 ± 6,2%. Медиана безрецидивной выживаемости -50 месяцев.

По поводу локализованных стромальных опухолей желудка и 12 перстной кишки 18 больным были выполнены радикальные экономные резекции и 22 -стандартные резекции. При анализе отдаленных результатов, в зависимости от объема оперативного вмешательства, достоверных различий выживаемости в обеих группах больных не было выявлено, что оправдывает выполнение экономных резекций у больных с ГИСО.

Комбинированные операции были выполнены 19 пациентам и некомбинированные - 55. Пятилетняя выживаемость в группе больных после операций без резекции смежных органов составила 67,4 ± 7,7%, по сравнению с 39,3 ± 11,8% в группе больных после комбинированных операций.

После радикальных операций 3 - летняя выживаемость составила 84,1 ± 4,6%, а 5 — летняя - 66,8 ± 6,7%, после паллиативных операций 3 - летняя выживаемость составила 54,5 ± 15%, а 5 - летняя - 36,4 ± 14,5%. Медиана выживаемости в этой группе составило 34 месяца (р = 0,0002).

Показатели выживаемости оказались достоверно лучше у больных после радикальных операций без резекции смежных органов, чем после комбинированных. Это объясняется тем, что ГИСО у больных после комбинированных операций, как правило, были ассоциированы с большими

125 размерами и высоким митотическим индексом. Худшие показатели выживаемости у больных после комбинированных операций косвенно может свидетельствовать о том, что прорастание капсулы опухоли является неблагоприятным прогностическим признаком.

Учитывая относительно плохие показатели выживаемости после комбинированных операций, этим больным целесообразно проведение предоперационной терапии тирозинкиназными ингибиторами. Проводимая терапия условно-операбельным больным направлена на уменьшение объема и снижение биологической активности опухолевых узлов, что, возможно, может улучшить показатели выживаемости и условия для хирургического лечения.

Для оценки эффективности хирургического лечения при метастатической болезни нами проанализированы результаты лечения 29 больных с рецидивными диссеминированными ГИСО.

Хирургическое лечение проводилось 21 больному, 8 больным проведена только терапия Иматинибом (от предложенного хирургического лечения 6 больных отказались).

Чаще всего стромальные опухоли ЖКТ метастазируют гематогенно в печень и имплантационно по брюшине - 90,2%. Большинство метастазов по брюшине локализовались в большом сальнике (32,4%), в связи, с чем и рекомендуется удаление большого сальника при хирургических вмешательствах. Лимфогенные и гематогенные метастазы в других органах встречаются редко. При сравнительном анализе выживаемости выявлено, что отдаленные результаты лучше в группе больных, которым было проведено комбинированное лечение. 3 - летняя выживаемость у больных после хирургического лечения составила 14,3%, после комбинированного лечения -54,7%, после лечения только Иматинибом - 30,0%.

Тенденция к улучшению показателей выживаемости отмечается в группе больных после комбинированного лечения, которым проводилось

126 хирургическое лечение с пред- и послеоперационной терапией Иматинибом. Трехлетняя выживаемость в этой группе составила 64,8% против 42,9% -которым проводилось хирургическое лечение с послеоперационной терапией Иматинибом.

Из 94 наблюдений у 70 (74.4%) больных стромальные опухоли имели веретеноклеточный, у 17 (18%) эпителиоидно-клеточный и у 7 (7.6%) смешанный вариант строения.

Эпителиоидно-клеточный вариант строения чаще всего ассоциирован со стромальными опухолями желудка (примерно в 90% случаев) с низким митотическим индексом (до 70% менее 5 митозов в 50 ПЗБУ). Тогда как в ГИСО веретеноклеточного и смешанного строения связи с локализацией и митотическим индексом не отметили.

Стромальные опухоли 12 перстной и тонкой кишок, как правило, имеют веретеноклеточный или смешанный вариант строения (96,3%) высокий митотический индекс (80% более 5 митозов в 50 ПЗБУ), по сравнению с стромальными опухолями желудка.

При анализе макро- и микроскопических характеристик выявили, что значимыми прогностическими морфологическими факторами у больных со стромальными опухолями ЖКТ являются: локализация, размеры, митотический индекс и тип клеточного строения опухоли.

Из 94 исследуемых нами больных стромальными опухолями ЖКТ у 89 (95%) больных отмечалась экспрессия рецептора KIT (CD117), у 66 (71%) -рецептора CD34, у 61 (65%) - виментина, гладкомышечного актина - у 29 (31%) и в меньшей степени других рецепторов. Уровень экспрессии KIT не зависит от размеров опухоли, митотического индекса и степени злокачественности. Прогноз больных с ГИСО не зависит от уровня экспрессии KIT, что подтверждает данные литературы.

Веретеноклеточные стромальные опухоли ЖКТ экспрессируют KIT чаще и интенсивнее, чем эпителиоидные. Наиболее интенсивно экспрессируют KIT стромальные опухоли тонкой кишки веретеноклеточного строения (гиперэкспрессия (++ и +++) в 93% случаев). Корреляционная связь между экспрессией других рецепторов и вариантами строения, локализацией, степенью злокачественности, размерами опухоли и выживаемостью больных, не была выявлена.

Электронно-микроскопическое исследование ультраструктуры стромальных опухолей ЖКТ проведено 16 больным (9 - стромальные опухоли желудка и 7 -тонкой кишки). Исследование ультраструктуры позволяет определить направленность дифференцировки опухолевых клеток: с гладкомышечной, с нейрогенной и с фибробластоподобной дифференцировкой. В строме опухоли тонкой кишки скопления коллагеновых «скеноидных» волокон наблюдались в 42,7% (в 3-х случаях из 7), тогда как в опухолях желудка встречались значительно реже, и их количество было минимальным. Все 3 случая стромальных опухолей тонкой кишки, в строме которых присутствовали «скеноидные» волокна, были ассоциированы с низким митотическим индексом и степенью злокачественности, отсутствием некрозов и хорошими показателями отдаленных результатов (продолжительность безрецидивного наблюдения после хирургического лечения более 40 месяцев).

Подразделение стромальных опухолей ЖКТ на миогенные и нейрогенные на основании иммуногистохимических и . ультраструктурных признаках прогностически незначимо.

Исследование мутационного статуса опухоли проводилось 52 больным. Мутации в гене KIT выявленны у 40 больных (76,9%), в гене PDGFRA - у 7 больных (13,5%) и отсутствие мутаций (WT - дикий тип генов) - у 5 (9,6%).

Чаще всего мутации определялись в 11 экзоне KIT - у 34 больных (65,4%). В 9 экзоне KIT мутации были выявлены у 5 (9,7%) больных. В одном случае (1,9%) была выявлена точечная замена в 13 экзоне KIT (ТК1 домен).

Мутации в гене PDGFRA чаще всего локализовались в 18 экзоне (ТК2 домен по соотношению к рецептору) - у 7 (14,2%) больных. В одном случае (1,9%) выявлена точечная «silent» замена в 12 экзоне, которая не приводит к изменениям на уровне рецептора. Мутаций в 14 экзоне PDGFRA (ТК1) нами не выявлены.

В стромальных опухолях желудка с KIT мутациями чаще всего определялись делеции и точечные замены (примерно в равных пропорциях). Тогда как в стромальных опухолях тонкой кишки доминировали делеции в 11 экзоне (8 из 10 случаев - 80%) и дупликации 9 экзона KIT ( во всех 4 случаях).

В стромальных опухолях размером менее 10 см чаще встречались точечные замены (10 из 32 случаев - 31,3%) и делеции (5 из 32 случаев - 15,6%) KIT. Следует отметить, что в этой группе дупликации локализовались, в основном, в стромальных опухолях желудка (4 из 5 - 80%). В опухолях более 10 см доминировали делеции KIT (10 из 16 случаев - 62,5%) и большинство стромальных опухолей тонкой кишки с дупликациями в 9 экзоне KIT (3 из 4 -75%). Большинство PDGFRA мутаций (6 из 7 случаев - 85,7%) встречались в стромальных опухолях менее 10 см в диаметре.

Веретеноклеточные стромальные опухоли, как правило, ассоциированы с KIT мутациями (89,6%), тогда как, эпителиоидноклеточные опухоли - с PDGFRA (55,6%), что подтверждается данными литературы [68,127,149,150].

Уровень экспрессии KIT (CD 117) ниже в стромальных опухолях, связанных с PDGFRA мутациями. Гиперэкспрессия (+++) CD117 в стромальных опухолях

ЖКТ, связанных с PDGFRA мутациями, не наблюдалась. Однако корреляционной связи у больных с ГИСО между уровнем экспрессии CD 117, локализацией и типом мутаций KIT не отмечали. Митотический индекс в

129 стромальных опухолях с локализацией мутации в гене PDGFRA ниже, чем в KIT, что соответствует данными литературы [55,59,71,82,83,121,150].

Пятилетняя выживаемость у больных стромальными опухолями ЖКТ с PDGFRA мутациями составила 83,3 ± 15,2%, против 58,4 ± 10,1% в группе больных с KIT мутациями (р = 0,6236).

При анализе показателей выживаемости у больных стромальными опухолями ЖКТ с KIT мутациями выявлено, что наилучшие результаты отмечались у больных с точечными заменами (независимо от локализации опухоли) и дупликациями в 11 экзоне KIT, хуже - у больных с делециями (независимо от локализации опухоли) и дупликациями в 9 экзоне KIT. Пятилетняя выживаемость у больных с точечными заменами KIT составила 75,0 ± 21,7%; с делециями - 48,4 ± 14,1% и с дупликациями в стромальных опухолях тонкой кишки (9 экзон) - 25,0 ± 21,7% (х2 =10,67; Р = 0,0136). Все 4 больные с дупликациями KIT в стромальных опухолях желудка наблюдались более 36 мес. без признаков прогрессирования заболевания после проведения хирургического лечения.

Анализ мутационного статуса у больных стромальными опухолями ЖКТ имеет важное клиническое и прогностическое значение. KIT мутации определялись в 76,9% случаев ГИСО, независимо от локализации, степени злокачественности и типа строения опухоли, PDGFRA мутации - в 13,5% случаев и, как правило, были связаны со стромальными опухолями желудка эпителиоидноклеточного типа строения.

Стромальные опухоли ЖКТ с локализацией мутации в гене KIT, как правило, ассоциированы с более высоким митотическим индексом и худшим прогнозом, чем опухоли с PDGFRA мутациями.

В стромальных опухолях тонкой кишки, как правило, доминируют делеции и дупликации (9 экзона KIT), тогда как в желудке доминируют точечные замены и делеции (примерно в равных пропорциях) в 11 экзоне KIT.

130

Наилучший прогноз в группе больных стромальными опухолями ЖКТ с KIT мутациями отмечается у пациентах с заменами и дупликациями (11 экзона) KIT. Худший прогноз отмечается у больных с делениями (11 экзона) и дупликациями (9 экзона) KIT.

Достоверных различий в выживаемости у больных стромальными опухолями желудка и тонкой кишки с делениями KIT не отмечено.

Основными факторами, влияющими на выживаемость больных с ГИСО являются: размеры, локализация, митотический индекс, вариант клеточного строения, локализация и тип мутации.

Список литературы диссертационного исследования кандидат психологических наук Архири, Петр Петрович, 2010 год

1. Анурова О. А Морфологическая и иммуногистохимическая диагностика гастроинтестинальных опухолей ЖКТ / Современная онкология. -экстра выпуск 2007.- Р 79-99.

2. Анурова О.А. Морфологические характеристики Стромальных опухолей ЖКТ. / Снигур П.В., Филиппова Н.А., Сельчук В.Ю. // Архив патол. -2006.-Т. 268. -№1,-С. 10-13.

3. Беляков И.С. Мутации генов c-Kit и PDGFRA и клинико-морфологические особенности стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта. / О.А.Анурова, П.В.Снигур, И.В.Цыганова, В.Ю.Сельчук, Н.Н.Мазуренко. // Вопр. Онкол. 2007. Т 53, - № 6, - С. 677-81.

4. Казанцева И.А. Морфологические особенности ГИСО / Современная онкология. экстра выпуск 2007. - Р. 50-79.

5. Никулин М.П. //Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО). Эпидемиология, диагностика, современные подходы к лечению. / Стилиди И.С. // Современная онкология. Экстра выпуск 2007. С. 3-50.

6. Снигур П.В. Возможности иммуногистохимического метода в диагностике стромальных опухолей ЖКТ. / Анурова О.А., Филиппова Н.А. // Актуальные вопросы онкогастроэнтерологии. Материалы межрегионной научной конф. 6-7 июня 2003. Барнаул 2003. - Т-2, с-89-91.

7. Снигур П.В. Клинико-морфологические особенности стромальных опухолей ЖКТ / Анурова О.А., Петровичев Н.Н., Сельчук В.Ю. // Вопросы онкологии 2003. - Т 49, - № 6, - С. 705-710.

8. Снигур П.В. Стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта. Клиника, диагностика, лечение. / Дис. канд. мед. наук. Москва 2004.

9. Снигур П.В., Стромальные опухоли двенадцатиперстной кишки. / Анурова О.А. // Хирургия 2003. - №11, - С. 46-48.

10. Abbas Agaimy. Minute Gastric Sclerosing Stromal Tumors (GIST

11. Tumorlets) Are Common in Adults and Frequently Show c-KIT Mutations. / Peter H.

12. Wunsch, Ferdinand Hofstaedter, Hagen Blaszyk, Petra Rummele, Andrias Gaumann,134

13. Wolfgang Dietmaier, Arndt Hartmann. // Am. J. Surg. Pathol. 2007. Vol. 3, -P.113-120.

14. Agaimy A. Minute gastric sclerosing stromal tumors (THCO tumorlets) are common in adults and frequently show c-KIT mutations. / Wunsch PH, Hofstaedter F // Am. J. Surg. Pathol. 2007. Vol. 31, - P. 113-120.

15. Andersson J. Gastrointestinal stromal tumors with KIT exon 11 deletions are associated with poor prognosis. / Bumming P, Meis-Kindblom JM // Gastroenterology 2006. -Vol. 130, P. 1573-1581.

16. Andersson J. NF1-associated gastrointestinal stromal tumors have unique clinical, phenotypic, and genotypic characteristics. / Sihto H, Meis-Kindblom JM // Am. J. Surg. Pathol. 2005; №29; - P. 1170-1176.

17. Andtbacka RH. Surgical resection of gastrointestinal stromal tumors after treatment with imatinib. / Ng CS, Scaife CL // Ann Surg Oncol 2007. №14, -P. 14-24.

18. Aparicio T. Prognostic factors after surgery of primary resectable gastrointestinal stromal tumours. / Boige V, Sabourin JC // Eur J Surg Oncol 2004; -№30,-P. 1098-1103.

19. Bauer S. Imatinib may enable complete resection in previously unresectable or metastatic GIST. / Hartmann JT, Lang H // Proc Am Soc Clin Oncol 2004; №23, - P.819, abstract 9023.

20. Bauer S. KIT oncogenic signaling mechanisms in imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor: PI3-kinase / AKT is a crucial survival pathway. / Duensing A, Demetri GD // Oncogene 2007; №26; - P.7560-7568.

21. Benjamin RS. for the Sarcoma Intergroup. Phase III dose-randomized study of imatinib mesylate (ST1571) for GIST: Intergroup S0033 early results. / Rankin C, Fletcher C // Proc Am Soc Clin Oncol 2003; № 22, - P. 814.

22. Bertucci F. Acquired resistance to imatinib and secondary KIT exon 13 mutation in gastrointestinal stromal tumour. / Goncalves A, Monges G // Oncol. Rep. 2006; №97; - P.97-101.

23. Bonvalot S. Surgical treatment of GIST in the era of Gleevec. / Ann Chir 2005; №130,-P.144-151.

24. Carney JA. Gastric stromal sarcoma, pulmonary chondroma, and extra-adrenal paraganglioma (Carney triad): natural history, adrenocortical component, and possible familial occurrence. / Mayo Clin Proc 1999; №74, - P.543- 52.

25. Carney JA. The triad of gastric leiomyosarcoma, functioning extra-adrenal paraganglioma and pulmonary chondroma. / Sheps SG, GoVL, Gordon H.N // Engl J Med 1977; №296, - P. 1517 - 8.

26. Chan P.M. Autoinhibition of the kit receptor tyrosine kinase by the cytosolic juxtamembrane region. / Ilangumaran S, La Rose J., Chakrabartty A, Rottapel R. //Mol. Cell. Biol. 2003. Vol.23. - P.3067-3078.

27. Chen H. Polyclonal nature of diffuse proliferation of interstitial cells of Cajal in patients with familial and multiple gastrointestinal stromal tumours. / Hirota S, Isozaki K. // Gut 2002. Vol. 51, - |P. 793-796.

28. Chen LL. A missense mutation in KIT domain 1 correlates with imatinib resistance in gastrointestinal stromal tumors. / Trent JC, Wu EF // Cancer Res. 2004; № 64; - P.5913-5919.

29. Cho S. Deletion of the KIT gene is associated with liver metastasis and poor prognosis in patients with gastrointestinal stromal tumor in the stomach. / Kitadai Y, Yoshida S //Int. J. Oncol. 2006. Vol. 28, - P. 1361-1367.

30. Chompret A. PDGFRA germline mutation in a family with multiple cases of gastrointestinal stromal tumor. / Kannengiesser C, Barrois M // Gastroenterology 2004; №126; -P.318- 321.

31. Corless CL, Biology of gastrointestinal stromal tumors. / Fletcher JA, Heinrich MC. // J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 22, - P. 3813-3825.

32. Corless CL. KIT gene deletion at the intron 10-exon 11 boundry in GI stromal tumors. / Mc Greevey L, Town A J. // Mol. Diag. 2004. Vol. 6, - P. 366370.

33. Corless CL. KIT mutations are common in incidental gastrointestinal stromal tumors one centimeter or less in size. / Mc Greevey L, Haley A Am. // J. Pathol. 2002. Vol. 160; 1567-1572.

34. Corless CL. PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors: frequency, spectrum and in vitro sensitivity to imatinib. / Schroeder A, Griffith D // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23, - P. 5357-5364.

35. Corless CL. PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors: frequency, spectrum and in vitro sensitivity to imatinib. / Schroeder A, Griffith D // J. Clin. Oncol. 2005. № 23. - P.5357-5364.

36. Corless CL. PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors: frequency, spectrum and in vitro sensitivity to imatinib. / Schroeder A, Griffith D // J. Clin. Oncol. 2005; №23; - P. 5357-5364.

37. Crosby J.A. Malignant gastrointestinal stromal tumors of the small intestine: a review of 50 cases from a prospective database. / Catton C.N, Davis // A.Ann Surg Oncol 2001; -Vol.8: P.50-9.

38. De Matteo R.P Clinical management of gastro-intestinal stromal tumors: before end after STI-571 / Heinrich M.C, El-Rifai W.M. // Hum. Patho. J.- 1999. № 30,-P. 1213-20.

39. Debiec-Rychter M. Mechanisms of resistence to imatinib mesylate in gastrointestinal stromal tumors and activity of the PKC412 inhibitor against imatinibresistant mutants. / Cools J, Dumez H. // Gastroentereology 2005. Vol. 128, - P. 270-279.

40. Demetri G.D. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. / von Mehren M, Blanke C.D.N. // Engl. J. Med. 2002. Vol.347, - P.472-80.

41. Demetri GD. Identification and treatment of chemoresistant inoperable or metastatic THCO: experience with the selective tyrosine kinase inhibitor imatinib mesylate (STI571). / Eur. J. Cancer 2002; Vol. 38 (Suppl. 5); - P.52-S59.

42. Duensing A. Mechanisms of oncogenic KIT signal transduction in primary gastrointestinal stromal tumours (rHCOs). / Medeiros F, Mc Conarty B. // Oncogene 2004. Vol. 23, -P. 3999^1006.

43. Eisenberg BL. Combining imatinib mesylate with surgery for patients with gastrointestinal stromal tumors: Rationale and ongoing trials. / Monographs in Gastrointestinal Stromal Tumors 2004; Vol.1; - № 1 and 2, - P. 9-14.

44. Eisenberg BL. Surgery and imatinib in the management of GIST: Emerging approaches to adjuvant and neoadjuvant therapy. / Judson I. // Ann Surg Oncol 2004; №11, -P. 465^175.

45. Ernst SI. KIT mutation portends poor prognosis in gastrointestinal stromal /smooth muscle tumors. / Hubbs AE, Przygodzki RM // Lab. Invest. 1998; -№78; P.1633-1636.

46. Feng F. Expression and mutation of c-kit gene in gastrointestinal stromal tumors. / Liu XH, Xie Q. // World J. Gastroenterol. 2003. T. 9, - P. 2548-2551.

47. Fletcher J.A, Mechanisms of resistance to imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. / Corless C.L , Dimitrijevic S.Proc. // Am. Soc. Clin. Oncol. 2003; Vol.22: - P.815 (A3275).

48. Fletcher JA. Role of KIT and platelet-derived growth factor receptors as oncoproteins. / Semin. Oncol. 2004. Vol. 31, - Suppl. 6, - P. 4-11.

49. Gronchi A. Surgeiy of residual disease following imatinib mesylate iniadvanced gastrointestinal stromal tumors (GIST). / Fiore M, Bertulli R // J Clin Oncol 2005; Suppl, 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings, - 825s; abstract 9038.

50. Gupta M. Outcome following surgical therapy for gastrointestinal stromal tumors. / Sheppard BC, Corless CL // J Gastrointest Surg 2006, №0: -P.1099-1105.

51. Haller F. Site-dependent differential KIT and PDGFRA expression in gastric and intestinal stromal tumors. / Happel N, Schulten H-J // Mod. Pathol. 2007, -Vol. 20,-P. 1103-1111.

52. Haller F. Site-dependent differential KIT and PDGFRA expression in gastric and intestinal stromal tumors. / Happel N, Schulten H-J // Mod. Pathol. 2007; №20; - P. 1103-1 111.

53. Haller F. Surgical management after neoadjuvant imatinib therapy in gastrointestinal stromal tumours (GISTs) with respect to imatinib resistance caused by secondary KIT mutations. / Detken S, Schulten HJ // Ann. Surg. Oncol. 2007; -№14; P.526-532.

54. Hartmann K. Novel germline mutation of KIT associated with familial gastrointestinal stromal tumors and mastocytosis. / Wardelmann E, Ma Y // Gastroenterology 2005; №129; - P. 1042-1046.

55. He HY. c-kit and PDGFRS mutations in 60 cases of gastrointestinal tumors (THCOs). / Xiang YN, Zhong HH Beijing // Da Xue Xue Bao 2005. Vol. 37, - P. 320-324.

56. Heinrich M.C. Kinase mutations and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor. / Corless C.L ,Demetri G.D. // J. Clin. Oncol. 2003; Vol.21:- P.4342- 9.

57. Heinrich MC. Molecular correlates of imatinib resistance in gastrointestinal stromal tumors. / Corless CL, Blanke CD // J. Clin. Oncol. 2006; -№24; P.4764-4774.

58. Heinrich MC. PDGFRA activating mutations in gastrointestinal stromal tumors. / Corless CL, Duensing A // Science 2003. Vol. 299, - P. 708-710.

59. Hirota S, Gain-of-function mutation at the extracellular domain of KIT in gastrointestinal stromal tumours. / Nishida T, Isozaki K // J. Pathol. 2001. Vol. 193,-P. 505-510.

60. Hirota S. Cause of familial and multiple gastrointestinal autonomic nerve tumors with hyperplasia of interstitial cells of Cajal is germline mutation of the c-kit gene. / Okazaki T, Kitamura Y Am. // J. Surg. Pathol. 2000; №24; - P.326-327.

61. Hirota S. Familial gastrointestinal stromal tumors associated with dysphagia and novel type germline mutation of KIT gene. / Nishida T, Isozaki K // Gastroenterology 2002; -№ 122; P. 1493-1499.

62. Hirota S. Gain-of-function mutations of platelet-derived growth factor receptor alpha gene in gastrointestinal stromal tumors. / Ohashi A, Nishida T // Gastroenterology 2003; №125; - P.660-667.

63. Hopkins T.G. Sunitinib in the management of gastrointestinal stromal tumours (GISTs). / J. Marples M, D. Stark. // Cane. Surg. 2008. Vol.34, - P. 844850.

64. Hopkins T.G., Sunitinib in the management of gastrointestinal stromal tumours (GISTs). / M. Marples*, D. Stark // EJSO 2008. - №34, - P. 844 - 850.

65. Hostein I, Detection of a new mutation in KIT exon 9 in a gastrointestinal stromal tumor. / Longy M, Gastaldello B // Int. J. Cancer 2006; -№ 118;- P.2089-2091.

66. Hostein I. Detection of a new mutation in KIT exon 9 in a gastrointestinal stromal tumor. / Longy M, Gastaldello B // Int. J. Cancer 2006; № 118; - P.2089-2091.

67. Huizinga J.D. Gastrointestinal peristalsis: joint action of enteric nerves, smooth muscle, and interstitial cells of Cajal. / Microsc. Res. Tech. 1999; Vol.47; -P.239-247.

68. Isozaki K. Germline-activating mutation in the kinase domain on KIT gene in familial gastrointestinal stromal tumors. / Terris B, Belghiti J Am. // J. Pathol. 2001;-№ 157; -P.1581-1585.

69. Joensuu H. Effect of tyrosine kinase inhibitor STI571 in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumor. / Roberts PJ, Sarlomo-Rikala M. // Engl. J. Med. 2001. Vol. 344, - P. 1052-1056.

70. Kang DY. Multiple gastrointestinal stromal tumors: clinicopathologic and genetic analysis of 12 patients. / Park CK, Choi JS // Am. J. Surg. Pathol. 2007; -№31; P.224-232.

71. Kang H.J. Correlation of KIT and platelet derived growth factor receptor a mutations with gene activation and expression profiles in gastrointestinal stromal tumors. / Nam SW, Kim H // Oncogene 2005. T 24, - P. 1066-1074.

72. Kemmer K. KIT mutations are common in testicular seminomas. / Corless CL, Fletcher JA. // Am. J. Pathol. 2004. - № 164, - P. 305-313.

73. Kikuchi H. Immunohistochemical and genetic features of gastric and metastatic liver gastrointestinal stromal tumors: sequential analyses. / Yamashita K, Kawabata T // Cancer Sci. 2006; №97; - P. 127-132.

74. Kim TW. Prognostic significance of c-kit mutation in localized gastrointestinal stromal tumors. / Lee H, Kang Y-K // Clin. Cancer Res. 2004; №10; -P. 3076-3081.

75. Kinoshita K. Absence of c-kit gene mutations in gastrointestinal stromal tumours from neurofibromatosis type 1 patients. / Hirota S, Isozaki K // J. Pathol. 2004; №202; - P. 80-85.

76. Lasota J, Mutations in exons 9 and 13 of KIT gene are rare events in gastrointestinal stromal tumors. A study of two hundred cases. / Wozniak A, Sarlomo-Rikala M // Am. J. Pathol. 2000; Vol. 157, - P. 1091-1095.

77. Lasota J. A great majority of GISTs with PDGFRA mutations represents gastric tumors of low or no malignant potential. / Dansonka-Mieszkowska A, Sobin LH. //Lab. Invest. 2004; №84; -P. 874-883.

78. Lasota J. A great majority of THCOs with PDGFRA mutations represents gastric tumors of low or no malignant potential. / Dansonka-Mieszkowska A, Sobin LH // Lab. Invest. 2004; №84; - P. 874-883.

79. Lasota J. A new familial GIST identified. / Miettinen M. // Am. J. Surg. Pathol. 2006; №30; - P. 1342.

80. Lasota J. Clinicopathologic profile of gastrointestinal stromal tumors (GISTs) with primaiy KIT exon 13 or exon 17 mutations. A multi-center study on 54 cases. / Corless CL, Heinrich MC // Mod. Pathol. 2008. Epub ahead of print.

81. Lasota J. Clinicopathologic profile of gastrointestinal stromal tumors (GISTs) with primary KIT exon 13 or exon 17 mutations. A multi-center study on 54 cases. / Corless CL, Heinrich MC // Mod. Pathol. 2008; Epub ahead of print.

82. Lasota J. GISTs with PDGFRA exon 14 mutations represent subset of clinically favorable gastric tumors with epithelioid morphology. / Stachura J, Miettinen M.Lab.// Invest. 2006; №86; - P.94-100.

83. Lasota J. KIT and PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors (THCOs). / Miettinen M. // Semin. Diagn. Pathol. 2006. Vol. 23, - P. 91-102.

84. Lasota J. Mutations in exon 11 of c-kit occur preferentially in malignant versus benign gastrointestinal stromal tumors and do not occur in leiomyomas or leiomyosarcomas. / Jasinski M, Sarlomo-Rikala M 1. // Am. J. Pathol. 1999. - № 154,-P. 53-60.

85. Lasota J. Mutations in exon 11 of c-kit occur preferentially in malignant versus benign gastrointestinal stromal tumors and do not occur in leiomyomas or leiomyosarcomas. / Jasinski M, Sarlomo-Rikala M // Am. J. Pathol. 1999; №154; -P.53-60.

86. Lasota J.; Clinical significance of oncogenic KIT and PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumours. / Miettinen M.: Department of Soft Tissue Pathology, Armed Forces Institute of Pathology, Washington DC. USA Histopathology 2008. - P. 4-16.

87. Li FP. Familial gastrointestinal stromal tumor syndrome: phenotypic and molecular features in a kindred. / Fletcher JA, Heinrich MC // J. Clin. Oncol. 2005; -№23; P.2735-2743.

88. Longley BJ. Somatic c-KIT activating mutation in urticaria pigmentosa and aggressive mastocytosis: establishment of clonality in a human mast cell neoplasm. / Tyrrell L, Lu S-Z / Nat. Genet. 1996; № 12; - P.312-314.

89. Lux ML, KIT extracellular and kinase domain mutations in gastrointestinal stromal tumors. / Rubin BP, Biase TL // Am. J. Pathol. 2000. Vol. 156,-P. 791-795.

90. Ma Y, Cunningham M. Inhibition of spontaneous receptor phosphorylation by residues in putative alpha-helix in the KIT intracellular juxtamembrane region. / Wang X, Ghosh I, Regan L, Longley B. // Biol. Chem. 1999. Vol.274, - P. 13399-13402.

91. Miettinen M, Evaluation of malignancy and prognosis of gastrointestinal stromal tumors: a review. El-Rifai W, L HLS // Hum Pathol 2002, №33, -P. 478483.

92. Miettinen M. Gastrointestinal stromal tumors (GISTs) of the stomach—a clinicopathologic, immunohistochemical and molecular genetic study of 1756 cases with long-term follow-up. / Sobin LH, Lasota J. // Am. J. Surg. Pathol. 2005; №29;- P.52-68.

93. Miettinen M. Gastrointestinal stromal tumors (rHCOs): definition,occurrence, pathology, differential diagnosis and molecular genetics / Lasota J. // Pol. J. Pathol. 2003. - № 54, - P. 3-24.

94. Miettinen M. Gastrointestinal stromal tumors definition, clinical, histological, immunohistochemical, and molecular genetic features and differential diagnosis. / Lasota J // Virchows Archiv 2001. № 438: - P. 1-12.

95. Miettinen M. Gastrointestinal stromal tumors in patients with neurofibromatosis 1: a clinicopathologic and molecular genetic study of 45 cases. / Fetsch JF, Sobin LH// Am. J. Surg. Pathol. 2006; -№30; P.90-96. 80.

96. Miettinen M. Gastrointestinal stromal tumors of the stomach: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic studies of 1765 cases with long-term follow-up. / Sobin LH, Lasota J. // Am J. Surg. Pathol. 2005. Vol.29,- P.52-68.

97. Miettinen M. Gastrointestinal Stromal Tumors. Review on Morphology, Molecular Pathology, Prognosis, and Differential Diagnosis / Lasota J. // Arch. Pathol. Lab. Med. 2006. —№ 130, - P. 1466 - 1476.

98. Min K.W. Interstitial Cells of Cajal (ICC) and Gastrointestinal Stromal Tumor (THCO): facts, speculations, and myths. / Leabu M.J. // Cell. Mol. Med. -2006. T 10, - № 4, - P. 995-1013.

99. Miselli F. C-KIT/PDGFRA gene status alterations possibly related to primary imatinib resistance in gastrointestinal stromal tumors. / Casieri P, Negri T // Clin. Cancer Res. 2007; 13; 2369-2377.

100. Mol CD. Structural basis for the autoinhibition and STI-571 inhibition of c-Kit tyrosine kinase. / Dougan DR, Schneider TR J. Biol. // Chem. 2004. Vol. 279, -P. 31655-31663.

101. Morabito A. Clinical benefit of intermittent administration of imatinib in a patient with metastatic gastrointestinal stromal tumour. / Longo R, Carilio G // Clin Oncol 2005; №17, - P.96-97.

102. Mudan S.S. Salvage surgery for patients with recurrent gastrointestinal sarcoma: prognostic factors to guide patient selectiaon. / Conlon K.C, Woodruff J.M. // Cancer 2000; -Vol.88, P.66-74.

103. Neuhaus SJ. Surgeiy for gastrointestinal stromal tumour in the post-imatinib era. / Clark MA, Hayes AJ ANZ // J Surg 2005; №75, - P. 165-172.

104. Nishida T, Familial gastrointestinal stromal tumours with germline mutation of the KIT gene. / Hirota S, Taniguchi M Nat. // Genet. 1998; -№19; -P.323-324.

105. Pauls K. PDGFRa and c-kit mutated gastrointestinal stromal tumours (GISTs) are characterized by distinctive histological and immunohistochemical features. / Merkelbach-Bruse S. // Thai D Histopathology 2005. - Vol. 46, - P. 166175.

106. Pauls K. PDGFRa- and c-kitmutated gastrointestinal stromal tumours (THCOs) are characterized by distinctive histological and immunohistochemicalfeatures. / Merkelbach-Bruse S, Thai D // Histopathology 2005; №46; - P.166-175.

107. Pawlik TM. Results of a single-center experience with resection and ablation for sarcoma metastatic to the liver. / Vauthey JN, Abdalla EK // Arch Surg 2006, №141, P.537-543.

108. Pawson T. Regulation and targets of receptor tyrosine kinases. / Eur. J. Cancer 2002. Vol. 38. - P. 3-10.

109. Penzel R. The location of KIT and PDGFRA gene mutations in gastrointestinal stromal tumours is site and phenotype associated. / Aulmann S, Moock M. // J. Clin. Pathol. 2005; №58; - P. 634-639.

110. Pierie J.P. The effect of surgery and grade on outcome of gastrointestinal stromal tumors. / Choudry U, Muzikansky A, Yeap B.Y, Souba W.W, Ott MJ. // Arch. Surg. 2001. Vol.136, - P.383-9.

111. Robson ME. Pleomorphic characteristics of a germ-line KIT mutation in a large kindred with gastrointestinal stromal tumors, hyperpigmentation, and dysphagia. / Glogowski E, Sommer G // Clin. Cancer Res. 2004; №10; - P.1250-1254.

112. Rubin B.P. Gastrointestinal stromal tumour. / Heinrich M.C, Corless // C.L.Lancet 2007. Vol.368, - P. 1731-1741.

113. Rubin BP, KIT activation is a ubiquitous feature of gastrointestinal stromal tumors. Cancer Res. 2001 / Singer S., Tsao C. // № 61, - P. 8118-8121. 7.

114. Rubin BP. KIT activation is a ubiquitous feature of gastrointestinal stromal tumors. / Singer S, Tsao C // Cancer Res. 2001; №61; - P.8118-8121.

115. Rutkowski P. Surgical treatment of patients with initially inoperable and/or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST) during therapy with imatinib mesylate. / Nowecki Z, Nyckowski P // J Surg Oncol 2006, №93, -P. 304-311.

116. Sakurai S. Myxoid epithelioid gastrointestinal stromal tumor (THCO) with mast cell infiltrations: a subtype of THCO with mutations of platelet-derived growth factor receptor alfa gene. / Hasegawa T, Sakuma Y // Human Pathol. 2004; -№35; P.1223-1230.

117. Scaife CL. Is there a role for surgery in patients with "unresectable" cKIT gastrointestinal stromal tumors treated with imatinib mesylate? / Hunt KK, Patel SR Am J Surg 2003; № 186, - P. 665-669.

118. Taniguchi M. Effect of c-kit mutation on prognosis of gastrointestinal stromal tumors. /Nishida T, Hirota S // Cancer Res. 1999; №59; - P.4297-4300.

119. Tarn C. Analysis of KIT mutations in sporadic and familial gastrointestinal stromal tumors: therapeutic implications through protein modeling. / Merkel E, Canutescu AA // Clin. Cancer Res. 2005; -№11;- P.3668-3677.

120. Tarn C. Therapeutic effect of imatinib in gastrointestinal stromal tumors: AKT signaling dependent and independent mechanisms. / Skorobogatko YV, Taguchi T, Eisenberg B, von Mehren M, Godwin AK. // Cancer Res. 2006; №66; -P.5477—5486.

121. Tuveson DA. STI571 inactivation of the gastrointestinal stromal c-KIT oncoprotein: biological and clinical implications. / Willis NA, Jacks T // Oncogene 2001; №20; - P.5054-5058.

122. Verweij J. Progression free survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib: randomised trial. / Casali P.G, Zalcberg J. // Lancet 2004, -Vol.364,-P. 1127-34.

123. Wakai T. Late resistance to imatinib therapy in a metastatic gastrointestinal stromal tumour is associated with second KIT mutation. / Kanda T, Hirota S // Br. J. Cancer 2004; № 90; - P.2059-2061.

124. Wardelmann E. Acquired resistance to imatinib in gastrointestinal stromal tumours caused by multiple KIT mutations. / Thomas N, Merkelbach-Bruse S //Lancet Oncol. 2005; -№ 6; P.249-251.

125. Wardelmann E. c-kit mutations in gastrointestinal stromal tumors occur preferentially in the spindle rather than in the epithelioid cell variant. / Neidt I, BierhoffE. //Mod. Pathol. 2002; Vol.15; -P.125-136.

126. Wardelmann E. c-kit mutations in gastrointestinal stromal tumors occur preferentially in the spindle rather than in the epithelioid cell variant. / Neidt I, Bierhoff E // Mod. Pathol. 2002; № 15; - P.125-136.

127. Wardelmann E. Polyclonal evolution of multiple secondary KIT mutations in gastrointestinal stromal tumors under treatment with imatinib mesylate. / Merkelbach-Bruse S, Pauls K // Clin. Cancer Res. 2006; №12; - P.1743-1749.

128. Williams DE. Identification of a ligand for the c-kit protooncogene. / Eisenman J, Baird A // Cell 1990. Vol. 63, - P. 167-174.

129. Yantiss R. et al. Multiple gastrointestinal stromal tumors in type I neurofibromatosis: a pathologic and molecular study. / Rosenberg AE, Sarran L // Mod. Pathol. 2005; №18; -P.475^84.