Стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта (клинико-морфологический анализ и особенности дифференциальной диагностики) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Братанчук, Станислав Юрьевич

• Братанчук, Станислав Юрьевич
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Братанчук, Станислав Юрьевич

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Терминология и общие сведения.

1.21 Эпидемиология и клиническая картина.

1.3. Молекулярные и генетические аспекты.

1.4. Диагностика стромальных опухолей.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Характеристика больных.

2.2. Методика исследования.

ГЛАВА Ш. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ:.

3.1. Общая характеристика больных и особенности клинического течения заболевания.

3.2. Инструментальная диагностика.

3.3. Морфология и оценка злокачественного потенциала.

3.41 Иммуногистохимическая картина.

3.5. Ультраструктура.

3.6. Возможность применения полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (real-time PCR) для диагностики стромальных опухолей.

3.7. Перспектива использования таргетного препарата "Иматиниб" при лечении больных с метастатическими формами стромальных опухолей.

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта (клинико-морфологический анализ и особенности дифференциальной диагностики)»

За последние десять лет, в зарубежной литературе появилось большое количество публикаций, от объемньтх обзорных работ, до единичных наблюдений из практики посвященных проблемам диагностики, гистогенеза и лечения такой, сравнительно новой и малоизвестной отечественной онкологии, группе опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) мезенхимального происхождения, как стромальные опухоли.

Такой- активный интерес к изучению данной патологии, объясняется следующими причинами.

Стромальные опухоли (СО) желудочно-кишечного тракта (термин «Gastrointestinal stromal tumor» (GIST) или «Стромальная опухоль ЖКТ», впервые введен американскими патологами М.Т. Mazur и Н.В. Clark в 1983 г. для обозначения лейомиом и лейомиосарком желудка, экспрессирующих иммуногистохимические маркеры, характерные для опухолей с нейрогенным типом дифференцировки [Mazur М.Т., Clark Н.В. 1983]) наиболее часто встречающиеся бластомы среди неэпителиальных новообразований данной локализации, являются очень редкой группой неоплазий, на долю которых приходится около 0,1 - 3% от всех опухолей ЖКТ [DeMatteo R.P. et al., 2002, Rossi C.R. et al, 2003]. Большинство исследователей считает, что истинная частота СО занижена, поскольку до недавнего времени их классифицировали как лейомиомы, лейомисаркомы и шванномы \Miettinen М. et al., 1999, Pidhorecky I. et al., 2000, JoensuuH. et al., 2002].

Считается, что СО возникают из интерстициальных клеток Cajal (ICC) — пейсмейкеров ЖКТ, координирующих перистальтическую активность, но описанные в литературе единичные случаи внеорганных СО ставят под сомнение данную гипотезу [Perez-Atayde A.R. et al, 1993, Hirota S. et al, 1998, Kindblom L.G. etal., 1998, ReithJ.D. et al., 2000, MiettinenM. et al., 2006].

Изучение СО привело многих патологов к выводу о том, что GIST представляет собой гетерогенную по морфологическому составу группу новообразований, где фенотип опухоли варьирует от саркомоподобного («недифференцированного») до миогенного и/или нейрогенного [Hiermsted

B.М., étal., 1987, SaulS.H. et al, 1987, Pike A.M. étal., 1988; Erlandson R.A. étal., 1996, Suster S. 1996]. Это и объясняет отсутствие общих гистологических критериев для СО и г соответственно, значительно затрудняет морфологическую верификацию GIST при анализе микропрепаратов на световой микроскопии [Chan J.K. 1999, BermanJ, O'Leary T.J. 2001, Graadt van Roggen J.F. et al., 2001]. Поэтому для идентификации СО необходимо иммуногистохимическое исследование (ИГХ), а экспрессия c-kit/CD117 и ряда других вспомогательных маркеров является определяющим фактором, на основании которого удается поставить диагноз [Miettinen M. 1988, Sarlomo-Rikala M. et al, 1998, Demetri G.D. et al., 2002, Goldstein N.S., Silverman J.F. 2002, Goldstein N.S., Bosler D.S. 2006]. Однако выбор и количество онкомаркеров, включаемых в ИГХ-панель для описания наиболее полного иммунофенотипа СО, с учетом^ дифференцировки, до настоящего времени так и остается предметом дискуссий, [Hurlimann J. et al, 1991, Ueyama T. et al, 1992, Lauwers G. Y. et al, 1993- .Май

C.K. et al, 1993, Dhimes P. et al, 1995, Shanks J.H. et al, 1996, Graadt van Roggen J.F. étal., 2001].

Большинство СО (около 95%) высоко резистентны к лучевой терапии и системной химиотерапии с использованием традиционных цитостатиков, последняя коррелирует с высоким уровнем экспрессии в опухолевых клетках гена множественной лекарственной резистентности [Casper E.S. 2000, Plaat В.Е. et al, 2000, Joensuu H et al, 2001, Rossi C.R. et al, 2003]. Поэтому единственным методом лечения СО с локализованными и местно распространенными формами до 2001' г. являлся хирургический, а 5-летняя выживаемость после проведенных радикальных оперативных пособий, по данным R.P. DeMatteo и соавт., составила 54% [Ng E.H. et al, 1992, Lehnet T. et al, 1998, DeMatteo R.P. et al., 2000, Knoop M. et al., 2000, Roberts P.J. et al., 2002]. К сожалению, многие СО при первичной диагностике либо неоперабельны, либо имеют отдаленные метастазы, а медиана выживаемости у таких больных колеблется от 10 до 21 мес. [DeMatteo R.P. et al., 2000, Piere J.P. et al., 2001, Joensuu H. et al., 2002, Stugeron C. et ah, 2003].

Данные обстоятельства стали основанием для разработки принципиально новых подходов к лечению этой патологии.

В апреле 2001 г. было опубликовано сообщение о первом успешном применении препарата иматиниб (CGP 57148, Glivec, STI 571) - представителя нового класса специфических ингибиторов тирозинкиназных рецепторов трех видов — c-kit, Bcr-Abl, PDGF-R у больной 50 лет с метастатической СО желудка [Joensuu Н. 2001]. Впервые иматиниб был использован для лечения больных с хроническим миелолейкозом (ХМЛ) в хронической стадии при неэффективности терапии интерфероном-альфа (ИНФ-а) в фазе акселерации и бластного криза [Qiu F.H. et al., 1988, Druker B.J. et al., 1996, Carrol M. et al., 1997, Goldman J.M, MeloJ.V. 2003, DagherR. et ah, 2003].

В мае 2001 г. на конференции Американского общества по клинической онкологии (ASCO) С. Blanke и соват. сообщили о первых впечатляющих результатах лечения 36 больных с неоперабельными и диссеменированными СО препаратом иматиниб в дозе 400 мг/сут. и 600 мг/сут., где у 54% больных отмечен частичный регресс в короткие сроки - от 1 до 3 месяцев. Кроме того, у 89% больных зафиксировано клиническое улучшение (начиная с 1-й нед. терапии), и только у 11% больных наблюдалось прогрессирование заболевания [.Blanke C.D. et al., 2001]. Данные полученные С. Blanke и соват., были подтверждены исследованием EORTC, а результаты были представлены А.Т. van Oosterom и соват. на конференции ASCO, где сообщалось о поразительно высокой терапевтической активности иматиниба в отношении метастатических GIST [van Oosterom А.Т. et ah, 2002, Verweij J. et al., 2003]. Дальнейшие исследования продемонстрировали, что пациентов с неоперабельными и метастатическими СО можно лечить препаратом иматиниб в дозах от 400 до 800 мг/сут. с минимальными побочными эффектами, где частичный ответ (ЧО), по данным разных авторов, составляет от 62 до 69%, а стабилизация процесса от 15 до 20% [.Demetri G.D. et ah, 2002, von Mehren M. et ah, 2002, BenjaminRS. et al.-, 2003,][ В. связи с чем в настоящее время иматиниб de facto признан препаратом монохимиотерапии * (МХТ) первой линии у больных с диссеминированными и неоперабельными СО [DeMatteo R.P. et ah, 2002, Joensuu H. et al., 2002, Bumming P. et al., 2003, Eisenberg B.L. et al., 2003, Hohenberger PI et al., 2003; Мещеряков.A. A. 2002, Поддубная И.В. 2005].

Таким образом, редкость данной патологии, неясность гистогенеза, отсутствие общих гистологических критериев для СО, противоречивые сведения относительно иммуногистохимической, картины GIST и* как следствие - затруднения в проведении дифференциальной, диагностики, а также высокая эффективность таргетной терапии, являются» теми объективными причинами, требующими уточнения и изучения; целого, ряда аспектов, данной проблемы, решение которых, позволит снизить число диагностических ошибок, влияющих на выбор и эффективность лечебных мероприятий.

Цель исследования.

Разработка^ комплекса рекомендаций, по выявлению стромальных опухолей, направленных на минимизацию диагностических ошибок и улучшение результатов лечения.

Задачи исследования.

1. Используя иммуногистохимический метод, выявить среди» истинных гладкомышечных, нейрогенных новообразований и веретеноклеточных сарком стромальные опухоли1 и оценить их частоту в зависимости от локализации, пола и возраста:

2. Проанализировать особенности клинического течения, пути* метастазирования и морфологическую картину стромальных, истинных гладкомышечных, нейрогенных опухолей и веретеноклеточных сарком.

3; Уточнить наиболее оптимальный состав панели* антител и изучить частоту экспрессии иммуногистохимических маркеров в зависимости от гистологического строения и локализации стромальных опухолей;

4. Определить возможности- использования в дифференциальной диагностике стромальных опухолей в качестве дополнительных методов^ электронную микроскопию и полимеразную цепную реакцию в режиме реального времени (real-time PGR).

5. Оценить, перспективы^ лекарственной/ терапии метастатических форм? стромальных новообразований.

Научная новизна

На объемном; отечественном? материале: проведена! оценка- частоты стромальных опухолей экстраорганной локализации с подробным; описанием? их имму ногистохимического профиля.

На основании иммуногистохимического анализа с использованием широкой панели антител, изучена, частота экспрессии онкомаркеров в стромальных опухолях в? зависимости от гистологического строения! и локализации новообразования:

Обоснована целесообразность применения электронной микроскопии в дифференциальной диагностике стромальных опухолей для; определения на ультраструктурном уровне направления дифференцировки новообразования.

Впервые продемонстрирована перспектива5 использования в диагностике стромальных новообразований молекулярно-генетического метода — полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (real-time PGR), позволяющего количественно оценить, экспрессию гена c-kit в опухолевой ткани.

Подробно проанализирована клиническая картина: и особенности метастазирования стромальных опухолей.

Практическая значимость На основании исследованного материала разработан диагностический алгоритм по выявлению стромальных опухолей, что позволяет уменьшить число диагностических ошибок и улучшить результаты лечения.

Положения, выносимые на защиту

1. Стромальные опухоли - наиболее часто встречающиеся мезенхимальные новообразования, которые локализуются не только в желудочно-кишечном тракте, но и в забрюшинном пространстве.

2. Клиническое течение, макроскопическая картина и гистологическое строение опухоли (при анализе микропрепаратов с помощью световой микроскопии с рутинными окрасками) не информативны в плане дифференциальной диагностики.

3. Постановка диагноза «стромальная опухоль», может быть реализована только с применением иммуногистохимического метода и использованием панели антител, куда в обязательном порядке должны включаться CD 117, CD34 в качестве основных онкомаркеров, а десмин, виментин, SMA, MSA, S-100 белок, NSE и синаптофизин для г определения компонентов дифференцировки в качестве вспомогательных.

4. Электронная микроскопия и полимеразная цепная реакция в режиме реального времени (real-time PCR), могут применяться в диагностике стромальных опухолей, как дополнительные методы.

Апробация

Материалы диссертационной работы доложены на конференции «Актуальные вопросы абдоминальной онкологии», посвященной памяти профессора P.A. Мельникова (Санкт-Петербург, ноябрь 2005) , на конференции «Современные проблемы клинической патоморфологии», посвященной памяти чл.-корр. РАМН, профессора O.K. Хмельницкого (Санкт-Петербург, ноябрь 2005), на семинаре для онкологов, посвященного проблемам диагностики и лечения стромальных опухолей областного клинического онкологического диспансера (Архангельск, март 2007), на заседании научного общества патологоанатомов Санкт-Петербурга (Санкт-Петербург, апрель 2007).

Публикации и внедрение в практику Основные положения диссертации внедрены в работу отделения патоморфологии ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Росмедтехнологии и включены в учебный процесс кафедры онкологии с курсом клинической радиологии СПб МАЛО РФ.

По теме диссертации опубликованы 4 печатные работы, в том числе 2 в журнале «Архив патологии», рекомендованном ВАК. Принято к печати приложение «Стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта» к журналу «Архив патологии».

Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материала и методов, главы собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 172 источника. Работа изложена на 184 страницах, иллюстрирована 34 таблицами и 55 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Братанчук, Станислав Юрьевич

162 ВЫВОДЫ

1. Стромальные опухоли, локализующиеся в различных отделах желудочно-кишечного тракта, являются наиболее часто встречаемыми мезенхимальными новообразованиями ЖКТ, составляя более половины (53,1%) наблюдений от истинных гладкомышечных, нейрогенных и саркомоподобных бластом. Наиболее распространенной органной- локализацией стромальных новообразований является желудок (55,2%). Стромальные опухоли, локализуются не только в желудочно-кишечном тракте, но и в забрюшинном пространстве в 14,1% наблюдений, достоверно чаще преобладая у лиц женского пола (82,0%). Наиболее часто стромальне опухоли выявляются в возрасте от 40 до 60 лет (с медианой 55,5 лет) с одинаковой частотой как у мужчин так и у женщин, что составляет 44,8% и 55,1% случаев соответственно.

2. Клинические проявления стромальных опухолей, их макроскопический вид и гистологическое строение не являются специфическими и малоинформативны при проведении дифференциальной диагностики. Стромальные опухоли Ш степени злокачественности по FNCLCC метастазируют в 90,0% случаев, а I степени в 7,6% случаев преимущественно гематогенным путем в печень (47,8%) и имплантационным путем по брюшине (34,7%), поэтому ни одна стромальная бластома вне зависимости от размеров и величины митотического индекса не может рассматриваться как доброкачественная. Лимфогенный путь метастазирования для стромальных опухолей не характерен (4,2%).

3. Постановка диагноза «стромальная опухоль», должна осуществляться только с использованием иммуногистохимического исследования, с применением панели антител, куда должны быть включены CD 117, CD34, десмин, В' обязательном порядке, а также виментин, SMA, MS A, S-100 белок, NSE, синаптофизин в качестве вспомогательных маркеров, для выявления неполного, мышечного и/или нейрогенного компонентов дифференцировки.

Иммунофенотип етромальной опухоли характеризуется обязательной экспрессией CD117 (100%), непостоянной экспрессией CD34 (83,3%), виментина (83,3%), SMA (70,5%), MSA (50,0%), S-100 белка (47,7%), NSE (62,8%), редкой экспрессией синаптофизина (8,9%), десмин выявляется в 19,2% наблюдений.

4. При отсутствии возможности определить направление дифференцировки в етромальной опухоли при проведении дифференциального диагноза, в качестве дополнительного метода, используется электронная микроскопия для анализа ультраструктуры новообразования. ПЦР в режиме реального времени (real-time PCR) позволяет количественно оценить экспрессию гена c-kit в опухолевой ткани на уровне мРНК и рассматривается как перспективное направление в дифференциальной диагностике стромальных опухолей.

5. Лечение диссеменированных форм стромальных опухолей, должно проводится с использованием таргетного препарата иматиниб, а динамическое наблюдение пациентов, после радикального оперативного пособия, вне зависимости от степени злокачественности етромальной бластомы по FNCLCC, должно осуществляется не определенно долгое время.

Практические рекомендации При анализе биоптата и/или операционного материала, наличие гистологической картины лейомиомы, лейомиосаркомы, шванномьъ веретеноклеточной саркомы как органной (ЖКТ), так и внеорганной (забрюшинной) локализации, является обязательным показанием для проведения иммуногистохимического исследования.

Иммуногистохимический анализ рекомендуется проводить с использованием целой панели антител, в которой CD 117, GD34 и десмин являются основными; а виментин, SMA, MSA, S-100, NSE, синапотфизин -вспомогательными;

Дополнять иммуногистохимическое исследование электронно-микроскопическим анализом ультраструктуры опухоли целесообразно в двух случаях:

1. При отсутствии возможности включения в иммуногистохимическую панель антител к миогенному и нейрогенному компонентам иммунофенотипа.

2. При наличии экспрессии в опухоли мышечного генеза CD 117, а также маркеров только к миогенной дифференцировке и отсутствием экспрессии маркеров к нервной ткани.

Постановка диагноза «стромальная опухоль» обязательно должна сопровождаться определением степени злокачественности по алгоритму FNCLCC в1 целях планирования тактики лечения при диссеменированных формах и процесса динамического наблюдения за пациентом после оперативного вмешательства.

Схематично процесс верификации диагноза «стромальная опухоль» представлен на рис. 55.

Рис.55.

Схема верификации диагноза «стромальная опухоль»

166

Заключение

Основываясь на результатах нашей работы, можно подвестиг общий итог и заключить, что ни клиническая картина, ни характер роста и макроскопический вид опухоли, ни ее гистологическое строение не являются специфическими для СО ЖКТ и могут быть использованы в диагностическом процессе лишь как вероятностные признаки, требующие применения основного диагностического метода - иммуногистохимического исследования с применением целой палитры антител, среди которых решающее значение HMeioTCD117HCD34.

Именно это, ставит онкоморфолога в положение основного диагноста данного заболевания, а факт более чем успешного лечения этой группы злокачественных (или потенциально злокачественных) опухолей иматинибом (Glivec), накладывает на клинического патолога особую ответственность.

Очевидно, что с выделением СО никуда не исчезли лейомиомы, лейомиосаркомы и шванномы ЖКТ - просто их число сократилось.

Следует отчетливо понимать, что СО являются лишь частью большой группы c-kit-позитивных опухолей, включающих в себя злокачественные фиброзные гистиоцитомы, некоторые глиомы, хордомы, меланомы, светлоклеточные саркомы, мелкоклеточный рак легкого, саркому Юинга, крупноклеточную анапластическую лимфому, лимфогрануломатоз (клетки Штернберга), герминому, мастоцитоз, хронический миелолейкоз и острую миелоидную лейкемию.

Подобная «c-kit-позитивность» открывает широкие перспективы для использования иматиниба и его таргетных аналогов при этих новообразованиях. Проблема находится в стадии накопления и обобщения получаемых данных, однако практика показывает, что применение иматиниба оказывает выраженное клиническое воздействие на вышеперечисленные опухоли. Их список, без сомнения, будет расширяться. Так, мы располагаем клиническим наблюдением злокачественной опухоли периферического нервного ствола средостения с метастазами в легкие, в котором выраженный эффект в виде начинающегося распада метастазов был отмечен уже после второго приема иматиниба. Из этого не следует, что надо назначать иматиниб при любой мягкотканой (или иной другой) опухоли - это не оправдано ни теоретически, ни экономически, однако из этого также следует и то, что спектр применения CD117 в практике патолога должен быть расширен, и вероятно, в скором времени клинициста будет интересовать не только (а может быть и не столько) нозологический диагноз той или иной бластомы, сколько ее «c-kit-позитивность» в плане мишени для таргетной терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Братанчук, Станислав Юрьевич, 2008 год

1. Анурова O.A., Снигур П.В., Филиппова H.A., Сельчук В.Ю.

2. Морфологическая характеристика стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта // Арх. пат. 2006. - Вып. 1. - С. 10-13.

3. Краевский A.A., Смоляников A.B., Саркисов Д.С. Патологическаядиагностика опухолей человека. Руководство в 2 томах. 4-е изд. - М.: «Медицина», 1993.

4. Мещеряков A.A. Гливек — патогенетическая терапия злокачественныхновообразований // Современ. онкол. 2002. - Т. 4. - С. 9 - 11.

5. Медведева Б.М., Лукьянченко А.Б. КТ-проявления гастроинтестинальныхстромальных опухолей // Вест. М. Онкол. Общества. 2005. - №11. -С.З.

6. Петров C.B., Райхлин Н.Т. Руководство по иммуногистохимическойдиагностике опухолей человека. Казань, 2000.

7. Портной Л.М. Современная лучевая диагностика в гастроэнтерологии игастроэнтероонкологии. — М.: «Издательский дом Видар-М», 2001.

8. Пальцев М. А., Аничков H. М. Атлас патологии опухолей человека. М.:

9. Медицина», 2005. С. 230 - 231.

10. Поддубная И.В. Гастроинтестинальные стромальные опухоли //

11. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. Издание 2-е дополненное и переработанное / Под ред. Н.И. Переводчиковой М.: «Практическая медицина», 2005. - С. 253-254.

12. Снигур П.В., Анурова O.A., Петровичев H.H., Сельчук В.Ю. Клиникоморфологические особенности стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта // Вопр. онкол. 2003. - Т. 49. - № 6. - С. 705-710.

13. Снигур П.В. Стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта: клиника,диагностика, лечение: Автореф. дис. канд. мед. наук. — М:, 2004.

14. Уикли Б. Электронная микроскопия для начинающих / Перевод санглийского. М.: «Мир», 1975.

15. Щепотин И., Эванс С.Р.Т. Рак желудка: практическое руководство попрофилактике, диагностике и лечению / Перевод с английского. — Киев.: «Книга Плюс», 2000.

16. Эллиниди В.Н., Аникеева Н.А., Максимова Н.А. Практическаяиммуногистохимия (методические рекомендации). — Спб.: ВЦЭРМ МЧС чРосси, 2002.

17. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработкаданных медицинских исследований. Спб.: ВМедА, 2005.

18. Яицкий Н.А., Седов В.М:, Васильев С.В. Опухоли толстой кишки. М.:1. МЕДпресс-информ», 2004.

19. Appelman H.D., Helwig Е.В. Gastric epithelioid leiomyoma andleiomyosarcoma (leiomyoblastoma) // Cancer. 1976. - Vol. 38. - P. 709 -728.

20. Appelman H.D., Helwig E.B. Sarcomas of the stomach // Am. J. Clin. Pathol.1977. Vol. 67.-P. 2-10.

21. Ando N., Goto H Niwa Y. et al. The diagnosis of GI stromal tumors with.EUSguided fine needle aspiration with immunohistochemical analysis // Gastrointest. Endosc. 2002. - Vol. 55. - P. 37 - 43.

22. Antoch G., Kanja J., Bauer S. et al. Comparison of PET, CT, and dual-modality

23. PET/CT imaging for monitoring of imatinib (STI571) therapy in patients with gastrointestinal stromal tumors // J. Nucl Med. Commun. 2004. - Vol. 45.-P. 357-365.

24. Basso N., Rosato P., De Leo A. et all Laparoscopic treatment of gastric stromaltumors//Surg. Endoscop. -2000. Vol. 14.-P. 524-526.

25. Berman J., O'Leary TJ. Gastrointestinal stromal tumor workshop // Hum.

26. Pathol.- 2001. Vol; 32. - P. 578 - 582.

27. Beghini A., Tibiletti M., Roversi G. et al. Germline mutation in thejuxtamembrane domain of the KIT gene in a family with? gastrointestinal! stromal tumors and urticaria pigmentosa // Cancer. 2001. - Vol. 92. - P. 657-66Z

28. Bellone G., Garbone A., Sibona N. et al., Aberrant activation of c-kit protectscolon carcinoma cells against apoptosis and enhances their invasive potential1 II Cancer Res.- 2001. Vol.61.- P. 2200-2206.

29. Benjamin R.S., Rankin C., Fletcher C. et al. Phase III dose-randomized study ofimatinib mesylate (STI571) for GIST: Intergroup S0033 early results // Proc: Am. Soc. Clin. Oncol. 2003. - Vol. 22.- P. 814 (abstract 3271).

30. Coindre J.M., Trojani M., Contesso G. et al. Reproducibility of a histopathologicgrading system for adult soft tissue sarcoma // Cancer. 1986. - Vol. 58. -P. 306-309.

31. Carroll M., Ohno-Jones S., Tamura S. et al. CGP 57148, a tyrosine kinaseinhibitor, inhibits the growth of cells expressing BCR-ABL, TEL-ABL, and TEL-PDGFR fusion proteins // Blood. 1997. - Vol. 90. - P. 4947 - 4952.

32. Chak A., Canto M.I., Rosch T. et al. Endosconographic differentiation of benignand malignant stromal cell tumors // Gastrointest. Endosc. — 1997. Vol. 45. -P. 468-473.

33. Carney J.A. Gastric stromal sarcoma, pulmonary chonrdoma, and extra-adrenalparaganglioma (Carney triad): natural history, adrenocortical component, and possible familial occurrence // Mayo Clin. Proc. 1999. - Vol. 74. - P. 543 -552.

34. Chan J.K. Mesenchymal tumors of the gastrointestinal: a paradise for acronyms

35. STUMP, GIST, GANT, and now GIPACT), implication of c-kit in genesis, and yet another of many emerging roles of the interstitial cell of Cajal in the pathogenesis of gastrointestinal diseases ? // Adv. Anat. Pathol. 1999. -Vol. 6.-P. 19-40.

36. Casper E.S. Gastrointestinal stromal tumors // Curr. Treat. Options Oncol. —2000. Vol. 1. - P. 267 - 273.

37. Catena F., Pasqualine E., Campione O. Gastrointestinal stromal tumors:experience of an emergency surgery department // Dig. Surg. 2000. - Vol. 17.-P. 503-507.

38. Clary B.M., DeMatteo R.P., Lewis J.J. et al. Gastrointestinal stromal tumors andleiomyosarcoma of the and retroperitoneum: a clinical comparison // Ann. Surg. Oncol. 2001. - Vol. 8. - P. 290 - 299.

39. Crosby J.A., Catton C.N., Davis A. et al. Malignant gastrointestinal stromaltumors of the small intestine: a review of 50 cases from a prospective database // Ann. Surg. Oncol. 2001. - Vol. 8. - P. 50 - 59.

40. Capdeville R., Silberman S., Dimitrijevic S. Imatinib: the first 3 years // Eur. J.

41. Cancer. 2002. - Vol. 38. - Suppl. 5. - P. S77 - S82. 40: Connoly E.M, Gaffney E., Reynolds J.V. Gastrointestinal stromal tumorurs // Br. J. Surg. - 2003. - Vol. 90. - P. 1178 - 1186.

42. Croom K.F., Perry C.M. Imatinib mesylate: in the treatment of gastrointestinalstromal tumours // Drugs. 2003. - Vol. 63. - P. 513 - 522.

43. Corless CL, Fletcher J A, Heinrich MC. Biology of gastrointestinal stromaltumors // J. Clin. Oncol. 2004. - Vol. 22. - P. 3813 - 3825.

44. Corless C.L., Schroeder A., Griffith D. et al. PDGFRA mutations ingastrointestinal stromal tumors: frequency, spectrum and in vitro sensitivity to imatinib // J. Clin. Oncol. 2005. - Vol. 23. - P. 5357 - 5364.

45. Dhimes P., Lopez-Carreria M., Ortega-Serrano M.P. et al. Gastrointestinalautonomic nerve tumours: an ultrastructural and immunohistochemical study of seven cases // Virchows Arch. A Anat. Pathol. Histopathol. 1995. - Vol. 426.-P. 27-35.

46. Druker B.J., Tamura S., Buchdunger E. et al. Effects of selective inhibitor of the

47. ABL tyrosine kinase on the growth of BCR-ABL positive cells // Nat: Med; 1996. - Vol. 2: - P. 561 - 566.

48. Damiani S., Pasquinelli G., Eusebi V. GANT-like gastrointestinal pacemakercell tumours with oncocytic features // Virchows Arch. 1999. - Vol. 435. -P. 143-150.

49. DeMatteo R.P., Lewis J.J., Leung D. et al. // Two hundred gastrointestinalstromal tumors: recurrence patterns and prognostic factors for survival // Ann. Surg. 2000. - Vol. 231. - P. 51 - 58.

50. Dagher R., Cohen M., Williams G. et al. Approval summary: imatinib mesylatein the treatment of metastatic and/or unresectable malignant gastrointestinal stromal tumors // Clin. Cancer Res. 2002. - Vol. 8. - P. 3034 - 3038.

51. DeMatteo R.P., Heinrich M.C., El-Rifal W.M., Demetri G. Clinical managementof gastrointestinal stromal tumor: before and after STI-571 // Hum. Pathol. -2002.-Vol. 33.-P. 466-477.

52. DeMatteo R.P., Heinrich M.C., El-Rifai W.M. et al. Clinical management ofgastrointestinal stromal tumors: before and after STI-571 //Hum. Pathol. -2002. Vol. 33. - P. 466 - 477.

53. Demetri G.D., von Mehren M., Blanke C.D. et al. Efficacy and safety ofimatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol. 347. - P. 472 - 480.

54. Duensing A., Joseph N.E., Medeiros F. et al. Protein Kinase C theta (PKC-theta)expression and constitutive activation in gastrointestinal stromal tumors (GISTs)//Clin. Cancer Res.-2004. Vol. 64.-P. 5127-5131.

55. Erlandson R.A., Klimstra D.S., Woodruff J.M. Subclassification ofgastrointestinal stromal tumors based on evaluation by electron microscopy and immunohistochemistry //Ultrasrtuct. Pathol. 1996. - Vol. 20. - P.373 — 393.

56. Emory T.S., Sobin L.H., Lukes L. et al. Prognosis of gastrointestinal smoothmuscle (stromal) tumors: dependence on anatomic site // Am. J. Surg. Path. — 1999. Vol. 23.-P. 82-87.

57. Eyden B., Chrneyko K.A., Shanks J.H. Contribution of electron microscopy tounderstanding cellular differentiation in mesenchymal tumors of the gastrointestinal tract: a study of 82 tumors // Ultrasruct. Pathol. 2000. -Vol. 26.-P. 269-285.

58. Eisenberg B.L., von Mehren M. Pharmacotherapy of gastrointestinal stromaltumors // Expect. Opin Pharmacother. 2003. - Vol. 4. - P. 869 - 874.

59. Flanagan J.G., Leder P. The KIT ligand: a'cell surface molecule altered in steelmutant fibroblasts // Cell. 1990. - Vol. 63. - P. 185 - 194.

60. Fong Y., Coit D.G., Woodruff J.M. et al. Lymph node metastasis from softtissue sarcoma in adults: analysis of data from a prospective database of 1772 sarcoma patients // An. Surg. 1993. - Vol. 217. - P. 72 - 77.

61. Fraquemont D.W. Differentiation and risk assessment of gastrointestinal stromaltumors // Am. J. Clin. Pathol. 1995. - Vol. 103. - P. 41 - 47.

62. Fletcher C.D.M., Berman J.J., Corless C. et al. Diagnosis of gastrointestinal'stromal tumors: a consensus approach // Hum. Pathol. 2002. - Vol. 4. — P. 459-465.

63. Fu K., Eloubeidi MA., Jhala N.C. et al. Diagnosis of gstrointestinal stromaltumors by endoscopic ultrasound- guided fine needle aspiration biopsy — a potential pitfall // Ann. Diag. Pathol. 2002. - Vol. 6. - P. 294 - 301.

64. Fletcher JA, Rubin BP. KIT mutations in GIST // Curr. Opin. Genet. Dev.2007.-Vol. 17.-P. 3-7.

65. Golden T., Stout A.P. Smooth muscle tumors of the gastrointestinal tract andretroperitoneal tissues // Surg. Gynecol. Obstet. 1941. - Vol. 73. - P. 784 -810.

66. Graadt van Roggen J.F., van Velthuysen MIL., Hogendoorn P.C. Thehistopathological differential diagnosis of gasrtointestinal stromal tumors // J. Clin. Pathol. 2001. - Vol. 54. - P. 96 - 103.

67. Goldstein N.S., Silverman J.F. Immunohistoehemistry of the Gastrointestinal

68. Tract; Pancreas, Bile Ducts, Gallbladder / Diagnostic Immunohistoehemistry / Ed. DJ.Dabbs, Churchill Livingstone. New-York. - 2002. - P. 333 - 406.

69. Ghanem N., Altehoefer C., Furtwangler A. et al. Computed tomography ingastrointestinal stromal tumors // Eur. Radiol: 2003. - Vol. 13. - P. 1669 -16678.

70. Goldman J.M., MeloJ.V-. Chronic myeloid leukemia-advances in biology andnew approaches to treatment: a review // N. Engl. J. Med. 2003. - Vol. 349:-P. 1451-1464.

71. Goldstein N.S., Bosler D.S. Immunohistoehemistry of the Gastrointestinal Tract,

72. Pancreas, Bile Ducts, Gallbladder / Diagnostic Immunohistoehemistry, 2nd ed. (ed. DlJ.Dabbs), Churchill Livingstone. New-York. - 2006. - P. 333 -406.

73. Hiermsted B.M:, Sobin L.H., Helwig E.B. Stromal tumors of gastrointestinaltract: myogenic or neurogenic ? // Am. J. Pathol. 1987. - Vol. 11.,- P. 383 -386.

74. Hurlimann J., Gardiol D. Gastrointestinal stromal tumors. Animmunohistochemical study of 165 cases // Histopathology. 1991. - Vol. 19.-P.311-320.

75. Hirota S., Isozaki K., Moriyama Y., et al. Gain-of-function mutations of c-kit inhuman gastrointestinal stromal tumors // Science. 1998: - Vol. 279. - P. 577-580.

76. Hirota S., Nishida T., Isozaki K. et al; Gain-of-function mutation at theexstracellular domain? of c-kit in gastrointestinal stromal tumours // Am. J. Pathol.-2001. Vol. 193.-P. 505-510.

77. Heinrich M.C., Rubin B.P., Longley B,J. et al. Biology and genetic aspects ofgastrointestinal stromal tumors: KIT activation and cytogenetic alterations // Hum. Pathol. 2002. - Vol. 33. - P. 484 - 495.

78. Hohenberger P., Bauer S., Schneider U. et al. Tumor resection followingimatinib pretreatment in GI stromal tumors // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. — 2003. Vol. 22. - P. 818 (abstract 3288).

79. Hughes B., YipD., Goldstein D. et al. Cerebral relapse of metastaticgastrointestinal stromal tumor during treatment with imatinib mesylate: case report // BMC Cancer. 2004. - Vol. 4. - P. 74 - 80.

80. Hirota S., Isozaki K. Pathology of gastrointestinal stromal tumors // Pathol. Int.- 2006. -Vol. 56.-P. 1-9.

81. Ikeda H., Kanakura Y., Tamaki T. et al. Expression and functional role of theproto-oncogene c-kit in acute myeloblastic leukemia cells // Blood. 1991. -Vol. 78.-P. 2962-2968.

82. Ishida T., Wada I., Horiuchi H. et al. Multiple small intestinal stromal tumorswith skeinoid fibres in association with neurofibromatosis I (von Reclinghausen's disease) // Pathol. Int. 1996. - Vol. 46. - P. 689 - 695.

83. Joensuu H., Dimitrijevic S. Tyrosine kinase inhibitor imatinib (STI 571) as ananticancer agent for solid tumors // Ann. Med. 20011. - Vol. 33. - P. 451 -455.

84. Joensuu H., Roberts P.J., Sarlomo-Rikala M. et al. Effect of the tyrosine kinaseinhibitor STI571 in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumor // N. Engl; J. Med. 2001; - Vol. 344. - P. 1052 - 1056.

85. Joensuu H., Fletcher C., Dimitrijevic S., et al. Management of malignantgastrointestinal stromal tumor // Lancet Oncol. 2002. - Vol. 3. - P. 655 -664.

86. Jager P.L., Gietema J.A., van der Graaf W.T. Imatinib mesylate for the treatmentof gastrointestinal stromal tumours: best monitored with FDG PET // J. Nucl. Med: Commun: 2004. - Vol. 25. - P. 433 - 438.

87. Kindblom L.G., Remotti H.E., Aldenborg F. et al. Gastriontestinal pacemakercell tumor (GIPACT): gastrointestinal stromal tumors show phenotypic characteristics of the interstitial cells of Cajal // Am. J. Pathol. 19981 - Vol. 152.-P. 1259-1269.

88. Knoop M., St Fredichs K., Dierschke J: Surgical management of gastrointestinalstromal tumor of the stomach // Langenbeks Arch. Surg. 2000. - Vol. 385. -P. 194-1981

89. Kim H.C., Lee J.M., Kim S.H. et al. Small gsatrointestinal stromal tumors withfocal areas of low attenuation on CT: pathological correlation // Clin. Radiol. -2005. Vol. 60.-P. 384-388.

90. Krska Z., Peskova M., Povysil C. et al. GIST of pancreas // Prag. Med. Report.2005. -Vol. 106.-P.201-208.

91. Lauwers G.Y., Erlandson R.A., Casper E.S. et al. Gastrointestinal autonomicnerve tumors. A clinicopathological, immunohistochemical and ultrastructural study of 12 cases // Am. J. Surg. Pathol. 1993. - Vol: 17. -P. 887 - 897.

92. Lehnert T., Gastrointestinal sarcoma (GIST) a review of surgical management

93. Ann. Chir. Gynaecol. 1998. - Vol. 87. - P. 297 - 305.

94. Longley B.J., Reguera M.J., Ma Y. Classes of c-kit activating mutations:proposed mechanisms of action and implications for disease classification and therapy // Leuk. Res. 2001. - Vol. 25. - P: 571 - 576.

95. Lee J.R., Johi V., Griffin J.W. et al. Gastrointestinal autonomic nerve tumor:immunohistochemical and molecular identity with gastrointestinal stromal tumor // Am. J. Surg. Pathol. 2001. - Vol. 25. - P. 979 - 987.

96. Li J., Liu P:, Wang H. Et al. Clinical analysis of 31 patients with gastric stromaltumors // Zhonghua. Nei. Ke. Za. Zhi. 2002. - Vol. 25. - P. 979 - 987.

97. Lau S, Tam KF, Kam CK, Lui CY, Siu CW, Lam HS, Mak KL. Imaging ofgastrointestinal stromal tumour (GIST). Clin Radiol. 2004 Jun;59(6):487-98.

98. Mazur M.T., Clark H.B. Gastric stromal tumors: reappraisal of histogenesis //

99. Am. J. Surg. Pathol. 1983. - Vol. 7. - P. 507 - 519.

100. Miettinen M. Gastrointestinal stromal tumors. An immunohistochemical studyof cellular differentiation // Am. J. Clin. Pathol: 1988. - Vol. 89. - P. 601 -610.

101. Ma C.K., Amin M.B., Kintanar E. et al. Immunohistologic characterisation ofgastrointestinal stromal tumors: a study of 82 cases compared with 11 cases of leiomyomas // Mod. Pathol: 1993. - Vol. 6: - P. 139 - 144.

102. Matsuda R., Takahashi T., Nakamura S. et al. Expression of the c-kit protein inhuman solid tumors and in corresponding fetal and adult normal tissues // Am. J. Pathol. 1993. - Vol; 142. - P. 339 - 346.

103. Mikhael A.I., Bacchi C.E. Zarbo R.J. et al. CD34 expression in stromal tumorsof the gastrointestinal tract // Appl. Immunohistochem. 1994. - Vol. 2". - P. 89-93.103: Min K.W. Gastrointestinal autonomic nerve tumors and skeinoid fibers // Am. J.

104. Matsumoto K., Min W., Ymada N. et al. Gastrointestinal autonomic nerve tumors: immunohistochemical and ultrastructural studies in cases of gastrointestinal, stromal tumor // Pathol. Int. 1997. - Vol. 47. - P. 308 -314.

105. Miettinen M., Sarlomo-Rikala M., Lasota J. Gastrointestinal stromal tumours // Ann. Chir. Gynaecol. 1998. - Vol. 87. - P. 278 - 281.

106. Miettinen M., Sarlomo-Ricala M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors:resent advances in understanding of the biology // Hum. Pathol. 1999. -Vol. 30.-P. 1213-1220.

107. Matsuda M., Watanabe Y., Tonosu N., et al. Hemoperitoneum secondary toexophytic leiomyoma: report of a case // Surg. Today. 2000. - Vol: 30. - P. 448-450.

108. Miettinen M., Sobin L.H., Sarlomo-Rikala M. Immunohistochemical spectrum of GIST at different sites and their differential with a reference to CD117 (KIT) // Mod. Pathol. 2000. - Vol. 13. - P. 1134 - 1142.

109. Mihssin N., Moorthy K., Sengupta A., Hopughton P.W. Gastric stromal tumours: a practical approach // Ann. R. Coll. Surg. Engl. 2000. - Vol. 82. -P. 378-382.

110. Miettinen M., Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors definition, clinical,histological, immunohistochemical, and molecular genetic features and differential diagnosis // Virchows Arch. 2001. - Vol. 438. - P. 1 - 12.

111. Myama H., Hidaka F., Ota H., et al. Familial gastrointestinal stromal tumor withhyperpigmentation: association with a germline of the c-KIT gene // Gastroenterology. -2001.-Vol. 120.-P. 210-215.

112. Miettinen M., Majidi M., Lasota J. Pathology and diagnosis criteria ofgastrointestinal stromal tumor (GISTs): a review // Europ. J. Cancer. — 2002 -Vol. 38. Suppl. 5. -P. S38 - S51.

113. Manley P.W., Cowan-Jacob S.W., Buchdunger E. et al. Imatinib: a selective tyrosine kinase inhibitior // Eur. J. Cancer. 2002. - Vol. 38. - Suppl. 5. -P. S19-S27.

114. Miettinen M., EI-Rifai W., Sobin L.H., Lasota J. Evaluation of malignancy andprognosis of gastrointestinal stromal tumors (GISTs): a review // Hum. Pathol: 2002. - Vol. 33. - P. 478-483.

115. Maki R.G. Awan R.A., Dixon R.H., et al. Differential sensitivity to imatinib of 2patients with metastatic sarcoma arising from dermatofibrosarcoma protuberans // Int. J. Cancer. 2002. - Vol. 100. - P. 623 - 626.

116. Medeiros F., Corless C.L., Duensing A. et al. KIT-negative gastrointestinal stromal tumors: proof of concept and therapeutic implications // Am. J. Surg. Pathol. 2004. - Vol. 28. - P. 889 - 894.

117. Miettinen M., Sobin L.H., Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors of thestomach: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up // Am. J. Surg. Pathol. 2005. -Vol. 29.-P. 52-68.

118. Motegi A., Sakurai S., Nakayama H. et al. PKC theta, a novel immunohistochemical marker for gastrointestinal stromal tumors (GIST), especially useful for identifying KIT-negative tumors // Pathol. Int. 2005. -Vol. 55.-P. 106-112.

119. Miettinen M., Lasota J. Gastrointestinal stomal tumors: review on morphology,molecular pathology, prognosis, and differential diagnosis // Arch. Pathol. Lab. Med. 2006. - Vol. 130. - P. 1466 - 1478.

120. Roberts P.J., Eisenberg B. Clinical presentation of gastrointestinal stromaltumors and treatment of operable disease // Eur. J. Canser. 2002. - Vol. 38. -P. 37-38.

121. Nishida T., Hirota S., Taniguchi M., et al. Familial gastrointestinal"stromal tumors with germline mutation of the KIT gene // Nat. Genet. 1998. - Vol. 19.-P. 323- 324.

122. Orosz Z., Tornoczky T., Sapi Z. Gastrointestinal stromal tumors: aclinicopathologic and immunohistochemical study of 136 cases //Pathol. Oncol. Res. 2005. -Vol. 11.-P. 11-21.

123. Lee J.R., Johi V., Griffin J.W. et al. Gastrointestinal autonomic nerve tumor:immunohistochemical and molecular identity with gastrointestinal stromal tumor // Am. J. Surg. Pathol. 2001. - Vol. 25. - P. 979 - 987.

124. Perez-Atayde A.R., Shamberger R.C., Kozakewich H.W. Neuroectodermaldifferentiation of the gastrointestinal tumors in the Carney triad: an ultrastructural and immunohistochemical study // Am. J. Surg. Pathol. -1993.-Vol. 17.-P. 706-714.

125. Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive System / Eds. S. R.

126. Hamilton, L. A. Aaltonen. Lyon: IARC, 2000.

127. Plaat B.E., Hollema H., Molenaar W.M. et al. Soft tissu leiomyosarcomas and malignant gastrointestinal stromal tumors: differences in clinical outcomeand expression of multidrug resistance proteins // J. Clin. Oncol. 2000. -Vol. 18.-P. 3211-3220.

128. Pidhorecky I., Cheney R.T., Kraybill W.G. et al. Gastrointestinal stromaltumors: current diagnosis, biologic behavior, and management // Ann. Surg. Oncol: 2000. - Vol. 7. - P. 705 - 712.

129. Pierie J.P., Choudry U., Muzikansky A. et al. The effect of surgery and grade onoutcome of gastrointestinal stromal tumors // Arch. Surg: 2001. - Vol. 136. -P. 383-389.

130. Qiu F.H., Ray P., Brown K. et ah Primary structure of c-kit: relationship with the CSF-1/PDGF receptor kinase family oncogenic activation of v-kit involves deletion of extracellular domain and C terminus // EMBO J. - 1988. -Vol. 7.-P. 1003-1011.

131. Rumessen J J., Thunberg L. Interstitial cells of Cajal in human small intestine. Ultrastructural identification and organization between the main smooth muscle layres // Gastroenterology. 1991. - Vol. 100. - P. 1417 - 1431.

132. Rumessen J. J., Mikkelsen H.B., Thunberg L. Ultrastructure of interstitial cells of

133. Cajal associated with deep muscular plexus of human small intestine // Gastroenterology. -1992. Vol. 102. - P. 56 - 68.

134. Rumessen J.J., Peters S., Thunberg L. Ligth and electron mocroscopical studiesof interstitial cells of Cajal and muscle cells at the submucosal border of human colon // Lab. Invest. 1993. - Vol. 68. - P. 481 - 495.

135. Rudolph P., Gloekner K., Parwaresch R. et al. Immunofenotype, proliferation;

136. DNA ploidy, and biological behavior of gastrointestinal stromal tumors: a multivariate clinicopathologoc study // Hum. Pathol. 1998. - Vol. 29. - P. 791 - 800.

137. Reith J.D. Goldblum J.R., Lyles R.H., Weiss S.W. Extragastrointestinal (soft tissue) stromal tumors. An analysis of 48 cases with emphasis on histological predictors of outcome // Mod. Pathol. 2000. - Vol. 13. - P. 577 - 585.

138. Roberts P.J., Eisenberg B. Clinical presentation of gastrointestinal stromaltumors and treatment of operable disease // Eur. J. Canser. — 2002. Vol. 38. -P. 37-38.

139. Riddell R. N., Petras R. E., Williams G. T., Sobin L. H. Tumors of the Intestines.- In: Atlas of Tumor Pathology, 3 Series, Fascicle 32 / Ed. J. Rosai. -Washington: Armed Forces Institute of Pathology, 2003.

140. Rossi C.R., Mocellin S., Mencarelli., et al., Gastrointestinal steomal tumor: froma surgical to a molecular approach //Int. J. Cancer 2003. - Vol. 107. - P. 171 -176.

141. Saul S.H., Rast M.L., Brooks JJ. The immunohistochemistry of gastrointestinalstromal tumors. Evidence supporting an origin from smooth muscle // Am. J. Surg. Pathol. 1987. - Vol. 11. - P. 464 - 473.

142. Sarlomo-Rikala M., Kovatich A.J., Barusevicius A. et al. CD 117: a sensitivemarker for gastrointestinal stromal tumors that is more specific than CD 34 // Mod. Pathol. 1988. - Vol. 11. - P. 728 - 734.

143. Saccia A., Digirolamo P., Manconi P., D'Agata M. Myoid tumors of thestomach. Our experience // Minerva Chir. 1993. - Vol. 48. - P. 993 - 997.

144. Segal A., Carello S., Caterina P. et al. Gastrointestinal autonomic nerve tumors:a clinicopathological, immunohistochemical and ultrastructural study of 10 cases // Pathology. -1994. Vol. 26. - P. 439 - 447.

145. Suster S. Gastrointestinal stromal tumors // Semin. Diagn. Pathol. 1996. - Vol.13.-P. 297-313.

146. Shanks J.H., Harris M., Banerjee S.S. et al. Gastrointestinal autonomic nervetumours: a repot of nine cases // Histopathology. 1996. - Voll 29. - P. Ill -121.r

147. Serio G., Montresor E., Constantini E. et al. Stromal tumors of the stomach. Ourexperience with 25 patients // Chir. Ital. 1998. - Vol. 50. - P. 35 - 40.

148. Sircar K., Hewlett B.R., Huizinga J.D. et al. Interstitial cells of Cajal asprecursors of gastrointestinal stromal tumors // Am. J. Pathol. 1999. - Vol. 23.-P. 377-389.

149. Strickland L., Letson G.D., Muro-Cacho C.A. Gastrointestinal stromal tumors //- Cancer Control. 2001. - Vol. 8. - P. 252 - 261.

150. Stugeron C., Chejfec G., Espat N.J. et al. Gastrointestinal stromal tumors: aspectrum of disease // Surg. Oncol. 2003. - Vol. 12. - P. 21 - 26.

151. Sirvent N., Maire G., Pedeutour F. Genetics of dermatofibrosarcoma protuberansfamily of tumors: from ring chromosomes to tyrosine kinase inhibitor treatment // Genes Chromosomes Cancer. 2003. - Vol. 37. - P. 1 - 19.

152. Sattler M., Salgia R. Targeting c-Kit mutations: basic science to novel therapies

153. Leuk. Res. 2004. - Vol. 28. - Suppl. 1. - P. SI 1 - S20.

154. Thuneberg L. Interstitial cells of Cajal: pacemaker cells? // Adv. Anat. Embryol.

155. Cell Biol. 1982. - Vol. 71. - P. 1 - 130.

156. Taylor M.L., Metcalfe D.D. Kit signal transduction // Hematol. Oncol: Clin.

157. North. Am. -2000. -Vol. 14.-P. 517-535.

158. Glivec) phase I study in gastrointestinal stromal tumours (GISTs) // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2002. - Vol. 21. - P. 82a (abstract 327).

159. Verweij J., van Oosterom A.T., Blay J.Y. et al. Imatinib mesylate (STI571),

160. Wang W.L., Healy M.E., Sattler M. et al. Growth inhibition and modulation ofkinase patways of small cell lung cancer cell lines by the novel tyrosine kinase inhibitor STI571 // Oncogene. 2000. - Vol. 19. - P. 3521 - 3528.

161. Weisberg E., Griffin J.D. Resistance to imatinib (Glivec): update on clinicalmechanisms // Drug. Resist. Updat. 2003. - Vol. 6. - P. 231 - 238.

162. West R.B., Corless C.L., Chen X. et al. The novel marker, DOG1, is expressedubiquitously in gastrointestinal stromal tumors irrespective of KIT or PDGFRA mutation status // Am. J. Pathol. 2004. - Vol. 165. - P. 107 -113.

163. Wingen C.B.M., Pauwels P.A.A., Debiec-Rychter M. et al. Uterinegastrointestinal stromal tumor (GIST) // Gynaecol. Oncol. 2005. - Vol. 97. -P. 970-972.

164. Xie S., Carter N., Darwin P., Drachenberg C. Gastrointestinal stromal tumor:update // Арх. пат. 2004. - Вып. 2. - С. 36 - 40.

165. Yarden Y., Kuang W.J., Yang-Feng T. et al. Human proto-oncogene c-kit: a newcell surface receptor tyrosine kinase for an unidentified ligand // EMBO J. -1987. Vol. 6.-P. 3341-3345.

166. Yantiss R.H., Spiro I.J., Campton C.C., Rosenberg A.E. Gastrointestinal stromaltumor versus intraabdominal fibromatosis of the bowel wall // Am. J. Surg. Pathol. 2000. - Vol. 24. - P. 947 - 957.

167. Zighelboim I., Henao G., Kunda A., Gutierrez C., Edwards C. Gastrointestinal stromal tumor presenting as a pelvic mass // Gynecol. Oncol. 2003. - Vol. 91.-P. 630-635.