Клинико-морфологическая, иммуногистохимическая характеристика и критерии прогноза гастроинестинальных стромальных опухолей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.15, кандидат медицинских наук Кравцов, Владимир Григорьевич

• Кравцов, Владимир Григорьевич
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кравцов, Владимир Григорьевич

Введение.

Глава 1. Клинико-морфологическая характеристика и проблема определения прогноза гастроинтестинальных стромальных опухолей (GIST). Обзор литературы.

1.1. История изучения, определение и гистогенез.

1.2. Эпидемиология, классификация, клинико-морфологическая и иммуногистохимическая характеристика.

1.3. Проблема диагностики степени злокачественности и определения прогноза.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Материалы исследования.

2.2. Методы исследования.

Глава 3. Результаты собственного исследования.

3.1. Результаты макроскопического морфологического исследования.

3.2. Результаты гистологического исследования.

3.3. Результаты иммуногистохимического исследования

Глава 4. Обсуждение результатов собственного исследования

4.1. Клинико-морфологическая и иммуногистохимическая характеристика GIST.

4.2. Проблема определения степени злокачественности и прогноза GIST.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологическая, иммуногистохимическая характеристика и критерии прогноза гастроинестинальных стромальных опухолей»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (Gastrointestinal Stromal Tumours — GIST) — это мягкотканные новообразования желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) веретеноклеточного, эпителиоидно-клеточного или смешанного строения, экспрессирующие маркер CD117 (C-kit, KIT), а также, с различной частотой и в разных сочетаниях, CD34, антигены гладкомышечной, и/или нейрогенной дифференцировки [1-5, 49, 101].

Термин GIST был предложен M. Mazur и Н. Clark в 1983 г. [93]. Однако только после открытия S. Hirota и соавт. в 1998 г. [60-62] в большинстве таких стромальных опухолей ЖКТ мутаций в гене c-kit с гиперэкспрессией и аутоактивацией рецепторной тирозин-киназы (C-kit, KIT, CD 117) этот термин получил современное понимание. Нозологически самостоятельными GIST стали с 2000 г. [1-5, 49, 60-62, 101]. Важная роль экспрессии KIT в их онкогенезе подтверждается успешной химиотерапией ингибитором этого рецептора — препаратом STI-571 (Гливек) [1, 5, 26, 66, 68, 150, 158]. Гистогенез GIST связывают с соматическими стволовыми клетками ЖКТ — предшественниками интерстициальных клеток Кахала, гладкомышечных клеток и, возможно, его нейронов [1, 72, 135].

GIST составляют большинство стромальных опухолей ЖКТ, 1-3% от числа всех его первичных новообразований и 5% — всех сарком разной локализации [5]. Заболеваемость GIST равна 10-20 случаям на 1 млн населения в год. Доля злокачественных GIST составляет 20-50%, а 5-летняя выживаемость — около 70-80% (до внедрения в клиническую практику препарата Гливек была менее 50%) [5, 67, 68, 72, 73]. Многие GIST остаются нераспознанными при жизни в связи с длительным бессимптомным течением заболевания. Нередко они диагностируются в ходе лечения других заболеваний, а на аутопсиях их обнаруживают с частотой 2 случая на 1000 вскрытий. Специальное исследование 100 желудков, удаленных по поводу рака, выявило микрофокусы GIST в 35 случаях [4, 5, 15, 101, 117].

Определенные противоречия результатов исследования клинико-морфологических особенностей GIST делают актуальным ретроспективное изучение архивного материала различных лечебных учреждений разных стран. 40-70% GIST развиваются в желудке, 20-40% в тонкой (двенадцатиперстной, тощей, подвздошной), 5-15% — в толстой (ободочной и прямой) кишке, 2-5% — в пищеводе. Описаны единичные случаи GIST аппендикса, сальника, железы^ брыжейки кишки, желчного и мочевого пузыря, поджелудочной и предстательной желез, забрюшинного пространства [1-5, 31, 49, 79, 95-101, 114, 122, 145147, 155, 158].

CD117 (C-kit, KIT) стал иммуногистохимическим маркером GIST («золотым стандартом» их диагностики). При дифференциальной диагностике GIST важно учитывать, что его также экспрессируют меланомы, сосудистые и некоторые другие опухоли [1, 4, 95-101, 123, 127, 158]. 60-70% GIST экспрессируют антиген CD34 — рецептор кроветворных стволовых клеток, эндотелиоцитов, части фибробластов, клеток нервной ткани. [6, 94, 102]. Гладкомышечный актин обнаруживают в клетках 19-82% GIST (в среднем, в 30-40%), виментин в 80-100%, десмин — в 1-20% (в среднем, в 1-5%), белок S-100 и нейронспецифическую энолазу — в 1-75% (в среднем, в 1-5%) [1-4, 38, 40, 49, 84, 94,95, 98, 101, 102, 104, 148].

Остается нерешенной проблема диагностики степени злокачественности GIST и определения их прогноза. Согласно

Международной онкологической классификации [42], различают доброкачественные (8936/0), с неуточненным прогнозом (8936/1) и злокачественные (8936/3) GIST. Злокачественные GIST метастазируют преимущественно гематогенным (главным образом, в печень) и имплантационным (по брюшине) путем [1-5, 49, 101]. Существует мнение как о потенциальной злокачественности всех GIST, так и о доброкачественном характере опухолей небольших размеров (до 2 см) и с минимальной митотической активностью. При этом описаны случаи рецидивов и метастазирования GIST любого размера [25, 31, 34, 96, 101]. Полагают, что наиболее неблагоприятными прогностическими факторами являются размеры GIST более 5 см и 3-я степень злокачественности (Grade 3), установленная по системе, предложенной для сарком Федерацией французских национальных онкологических центров [48, 49, 101, 152], а также высокая клеточность опухоли, выраженная клеточная атипия, инвазия слизистой оболочки, очаги некроза [4, 49, 101]. Другие авторы рекомендуют использовать систему определения «риска агрессивности» GIST, учитывающую только размеры опухоли и число митозов в 50 полях зрения при увеличении 400 [49]. Однако предложенные критерии определения степени злокачественности и прогноза GIST не позволяют в каждом конкретном случае точно предсказать биологическое поведение опухоли [25, 31, 34, 49, 101]. Признано перспективным изучение экспрессии маркеров пролиферативной активности клеток (PCNA, Ki-67 и его аналогов — MIB-1 и Ki-S5) [19, 23, 30, 41, 45, 52, 79, 85, 127, 140], а также белков, связанных с опухолевыми супрессорными генами, в частности, ингибитора циклин-зависимой киназы р27. В единичных исследованиях экспрессии р27 в GIST какой-либо определенной зависимости пока не обнаружено [37, 44, 86].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить клинико-морфологические и иммуногистохимические особенности гастроинтестинальных стромальных опухолей (GIST) с позиции их прогностического значения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить клинико-морфологические особенности GIST.

2. Исследовать интенсивность и частоту экспрессии основных иммуногистохимических маркеров GIST (CD117, CD34, виментина, десмина, гладко-мышечного актина и белка S-100).

3. Провести сравнительный анализ клинико-морфологических и иммунофенотипических особенностей GIST разной степени злокачественности.

4. Изучить экспрессию маркеров пролиферативной активности (Ki-67) и ингибитора циклин-зависимой киназы (р27) в GIST разной степени злокачественности.

5. Обосновать оптимальный алгоритм морфологической диагностики и определения прогноза GIST.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Проведен сравнительный анализ клинико-морфологических и иммуногистохимических особенностей GIST желудка и кишки с инвазивным ростом и/или метастазами и без них. Обосновано, что GIST следует расценивать как потенциально злокачественные опухоли.

Макроскопическими относительно неблагоприятными прогностическими признаками являются: размеры опухоли 5 см и более, изъязвление слизистой оболочки, очаги некроза и смешанный (эндо- и экзоорганный) тип роста, а гистологическими — инвазия опухоли в слизистую оболочку и клеточный полиморфизм. Использование системы FNCLCC при градации GIST по степени злокачественности неэффективно; более целесообразно применение системы расчета «риска агрессивности».

Впервые проведено сравнительное исследование экспрессии ингибитора циклин-зависимой киназы (р27) и маркера пролиферативной активности Ki-67 в GIST с инвазивным ростом и/или метастазами и без них, а также в опухолях разной степени «риска агрессивности». Обнаружено, что экспрессия р27 не коррелирует со степенью злокачественности GIST и не может использоваться как прогностический маркер. Однако она статистически достоверно повышена в GIST с клеточным полиморфизмом и прямо коррелирует с уровнем экспрессии CD 117. Экспрессия Ki-67 достоверно повышается с ростом «риска агрессивности» GIST и может быть использована как маркер степени злокачественности и неблагоприятного прогноза GIST.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

На основе сравнительного анализа основных клинико-морфологических и иммуногистохимических особенностей GIST желудка и кишки с инвазивным ростом и/или метастазами и без них, выявлены и обоснованы косвенные макроскопические, гистологические и иммуногистохимические неблагоприятные прогностические признаки.

Доказано, что использование системы FNCLCC при градации GIST по степени злокачественности неэффективно; более целесообразно применение системы расчета «риска агрессивности». Экспрессия р27 не коррелирует со степенью злокачественности GIST и не может использоваться как прогностический маркер. Экспрессия Ki-67 достоверно повышается с ростом «риска агрессивности» GIST и может быть использована как маркер степени злокачественности и неблагоприятного прогноза GIST.

Обоснован алгоритм морфологической (гистологической и иммуногистохимической) диагностики и определения прогноза GIST.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. GIST следует расценивать как потенциально злокачественные опухоли. Макроскопическими относительно неблагоприятными прогностическими признаками являются: размеры опухоли 5 см и более, изъязвление слизистой оболочки, очаги некроза и смешанный (эндо- и экзоорганный) тип роста, а гистологическими — инвазия опухоли в слизистую оболочку и клеточный полиморфизм.

2. Использование системы градации по степени злокачественности, предложенной для сарком, при GIST неэффективно; целесообразно применение системы расчета «риска агрессивности». Экспрессия р27 не коррелирует со степенью злокачественности GIST и не может использоваться как прогностический маркер. Экспрессия Ki-67 достоверно повышается с ростом «риска агрессивности» GIST и может быть использована как маркер степени злокачественности и неблагоприятного прогноза GIST.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ

Результаты исследования внедрены в практическую работу Московского городского центра патологоанатомических исследований при Городской клинической больнице № 33 им. проф. A.A. Остроумова.

Основные положения работы используются в курсе лекций на кафедре патологической анатомии ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава. и

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на совместной конференции кафедры патологической анатомии ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава и Московского городского центра патологоанатомических исследований при Городской клинической больнице № 33 им. проф. A.A. Остроумова (04.05.2007 г.) и межлабораторной конференции ГУ НИИ морфологии человека РАМН (14.05.2007 г.).

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 3 — в отечественных рецензируемых журналах.

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Кравцов, Владимир Григорьевич

ВЫВОДЫ

1. На материале 36 наблюдений GIST были диагностированы у больных в возрасте от 23 до 90 лет (в среднем - 68,7±17,1 лет). Опухоли желудка в 1,4 раза чаще встретились у мужчин, а кишечника - в 1,5 раз чаще у женщин. В клинической картине GIST преобладали болевой синдром (52,8% пациентов) и желудочно-кишечные кровотечения (41,7%). Клинические симптомы не зависели от пола и возраста больных, локализации и других особенностей GIST.

2. GIST следует расценивать как потенциально злокачественные опухоли. Макроскопическими относительными прогностическими признаками злокачественности GIST являются: размеры опухоли 5 см и более; изъязвление слизистой оболочки; очаги некроза и смешанный (эндо- и экзоорганный) тип роста.

3. Гистологическими относительными прогностическими признаками злокачественности GIST являются: опухолевая инфильтрация слизистой оболочки (ее следует рассматривать как проявление инвазивного роста опухоли); очаги некроза и выраженный клеточный полиморфизм.

4. Зависимость между особенностями экспрессии CD117, CD34, виментина, гладкомышечного актина, десмина, белка S-100 и гистологическим типом GIST, а также другими макроскопическими и гистологическими особенностями опухолей отсутствует.

5. Использование системы, предложенной Федерацией французских национальных онкологических центров для градации GIST по степени злокачественности, неэффективно. Применение системы расчета «риска агрессивности» GIST, основанной на размерах опухоли и числе митозов в 50 полях зрения при увеличении 400, является более целесообразным.

6. Экспрессия р27 не коррелирует со степенью злокачественности GIST и не может использоваться как прогностический маркер. Однако она прямо связана с уровнем экспрессии CD 117, а также повышена в GIST с выраженным клеточным полиморфизмом.

7. Экспрессия Ki-67 достоверно возрастает с повышением «риска агрессивности» GIST. Индекс экспрессии Ki-67 в опухолях высокого риска равен или превышает 10% (при подсчете клеток в 10 полях зрения при увеличении 400) и может быть рекомендован в качестве иммуногистохимического маркера степени злокачественности и неблагоприятного прогноза GIST.

Заключение

Проведено ретроспективное исследование 36 GIST, отобранных по гистологическим и иммуноморфологическим критериям, прежде всего, экспрессии CD117. Женщин было 20 (55,6%), мужчин — 16 (44,4%), возраст больных составил от 23 до 90 лет (в среднем — 68,7±17,1 лет) и у женщин был в 1,2 больше, чем у мужчин (71,3±15,3 против 59,4±11,2 лет). Длительность наблюдения за больными после оперативных вмешательств составила от 3-х до 14 лет. 5-летняя выживаемость — 97,2%: от прогрессии GIST умер только один больной (рецидив опухоли). Опухоль, удаленная у этого больного, характеризовалась большими размерами (9 см), по степени «риска агрессивности», вычисленной по рекомендованной ВОЗ системе, относилась к группе высокого риска, а экспрессия Ki-67 была одной из самых высоких (16%).

У 26 (72,2%) больных опухоли локализовались в желудке (60% — в теле и кардии, примерно с равной частотой у мужчин и женщин) и у 10 (27,8%) — в кишечнике. Из них у 3-х (8,3%) — в двенадцатиперстной, у 6 (16,7%) — в тощей и у 1 (2,8%) — в прямой кишках. Опухоли желудка в 1,4 раза чаще встретились у мужчин, а кишечника — в 1,5 раз чаще у женщин.

В клинической картине преобладали болевой (с диспепсией) синдром (52,8% пациентов) и желудочно-кишечные кровотечения (41,7%). У 3-х (8,3%) больных с GIST желудка наблюдалась выраженная (до 25% от массы тела) потеря веса. Статистически достоверной зависимости клинической симптоматики от пола и возраста больных, а также от локализации и других особенностей GIST выявлено не было.

Преобладали смешанный и экзоорганный (86%) типы роста, особенно для новообразований кишечника. Диаметр изученных GIST составил, в среднем, 7,7±4,3 см (от 2 до 24 см), 49% опухолей были менее 5 см диаметром, 37% — 5-10 см, 14% — более 10 см.

11 опухолей (31%) имели абсолютные клинико-морфологические признаки злокачественных: местный инвазивный рост с прорастанием в окружающие органы и ткани и/или метастазы по брюшине и в печень. Из них 9 (35%) было опухолей желудка и 2 (20%) — кишки.

Макроскопически частота изъязвления слизистой оболочки составила 39% от числа всех GIST, очагов некроза — 31%, кист — 50%.

Веретеноклеточный тип GIST был диагностирован в 22 наблюдениях (61%), эпителиоидно-клеточный — в 5 (14%), и смешанный — в 9 (25%). Статистически значимой зависимости между гистологическим типом GIST и наличием инвазивного роста и/или метастазов опухолей отмечено не было.

Гистологически инвазия опухоли в слизистую оболочку была выявлена в 44% GIST, очаги некроза — в 53% (в опухолях кишки — в 70%) и клеточный полиморфизм — в 61% (в опухолях кишки — в 80%).

Показатель инвазии опухоли в слизистую оболочку коррелировал с частотой ее изъязвления, причем опухоли кишечника были изъязвлены в 1,4 раза чаще, чем инвазировали слизистую оболочку

Иммуногистохимически изучали особенности экспрессии CD117 (C-kit, KIT), CD34, виментина, гладкомышечного актина, десмина, белка S-100, Ki-67 и р27. Экспрессия CD34 отмечалась в 32 GIST (88,9%), виментина — в 33 (91,7%>), гладкомышечного актина — в 5 (13,9%), десмина — в 3 (8,3%), белка S-100 — в 2 (5,6%). Так как белок S-100 выявлялся одновременно с гладкомышечным актином, то 86,1% GIST следует отнести к так называемому «нулевому» фенотипу.

Определение степени злокачественности GIST и их прогноза является в настоящее время наиболее актуальной проблемой при этом заболевании.

Точно определить степень злокачественности опухоли у конкретного больного не позволяют ни один из предложенных морфологических диагностических критериев и ни одна из систем прогнозирования, речь идет лишь о большей или меньшей вероятности.

Единственными надежными признаками злокачественности GIST по-прежнему остаются инвазивный рост опухоли, выявленный в том числе гистологически (инвазия в сосуды, окружающие органы и ткани) и/или метастазы. Описано достаточно много наблюдений рецидивов и метастазирования GIST, диаметром менее 5 и даже 2-х см, с минимальной митотической активностью, без заметной клеточной атипии. В проведенном исследовании также выявлены 2 опухоли, диаметром менее 5 см (3 и 4 см) и с минимальной митотической активностью, но уже имевшие метастазы.

Несмотря на то, что в Международной гистологической классификации ICD-0 от 2000 г. сохранено деление GIST на доброкачественные, потенциально злокачественные и злокачественные опухоли, по-видимому, следует согласиться с предложениями о трактовке GIST как потенциально злокачественных опухолей. При этом, вероятно, многие такие опухоли характеризуются многолетним медленным ростом до обретения злокачественности. Рассматривая GIST как потенциально злокачественные опухоли, важно выявить морфологические критерии, которые позволяли бы с той или иной вероятностью прогнозировать течение заболевания. В настоящее время не существует единого мнения о прогностическом значении очагов некроза, кист, инвазии в слизистую оболочку, гиперцеллюлярности, клеточного полиморфизма. Рекомендуется использовать прогностические системы по определению степени злокачественности, предложенные для сарком, или степени «риска агрессивности» GIST, основанные, прежде всего, на размерах опухоли и ее митотическом индексе.

Результаты проведенного исследования показали, что ряд морфологических признаков статистически достоверно более свойственен злокачественным GIST, и они могут быть использованы как косвенные и относительные прогностические признаки.

Макроскопическими такими относительными прогностическими признаками злокачественности GIST могут являться размеры опухоли 5 см и более, изъязвление слизистой оболочки, очаги некроза и смешанный (эндо- и экзоорганный) тип роста.

Диаметр злокачественных GIST желудка и кишечника составил 5 и более см в 9 случаях из 11 (82%), а диаметр других 25 опухолей — менее 5 см в 23 случаях (92%). Средний диаметр злокачественных опухолей был равен 9,7±4,8 (желудок) и 13 см (2 наблюдения в кишке) против, соответственно, 3,9±1,9 и 6,3±3,7 см для новообразований без инвазии и/или метастазов. Разница средних показателей статистически достоверна (р<0,05) и пороговое значение составило 5 см.

Статистически достоверно злокачественные опухоли отличались также наличием изъязвления слизистой оболочки (в 3 раза, 74 против 24%), особенно для GIST желудка (в 10 раз, 67 против 6%), и очагов некроза (в 1,9 раз, 45 против 24%). У всех злокачественных опухолей выявлен смешанный (эндо- и экзоорганный) тип роста, в то время, как у GIST без инвазии и/или метастазов — только в 56%, хотя в кишке этот показатель достигает 88% и его отличие становится недостоверным.

Гистологическими признаками потенциальной злокачественности GIST являются опухолевая инфильтрация слизистой оболочки (ее следует рассматривать как инвазивный рост опухоли), очаги некроза и клеточный полиморфизм. Опухолевая инфильтрация слизистой оболочки выявлена в 91% злокачественных GIST и в 24% — при прочих (разница в 3,8 раза); очаги некроза, соответственно, — в 100 и 32% (разница в 3,1 раза), клеточный полиморфизм — в 91 и 48% (разница в 1,9 раз). Статистически значимой зависимости между гистологическим типом GIST, полом и возрастом больных, наличием инвазивного роста и/или метастазов опухолей не было выявлено.

По системе градации степени злокачественности сарком FNCLCC, одной из рекомендованных для GIST, все опухоли были разделены по степени злокачественности на группы Grade 1 (26; 72%), Grade 2 (10; 38%) и Grade 3 (0). 7 из 11 (64%) изученных злокачественных GIST оказались в группе Grade 1, а 4 (36%) — в Grade 2 и ни одной — в Grade 3. При этом 6 из 19 (24%) GIST без инвазивного роста и/или метастазов, некоторые менее 5 см диаметром, были отнесены к группе Grade 2.

Таким образом, применение системы FNCLCC при градации GIST по степени злокачественности не может быть признано целесообразным для уточнения их прогноза.

GIST также были разделены по системе критериев «риска агрессивности», рекомендованной ВОЗ для определения их прогноза на опухоли очень низкого (1; 4%) низкого (5; 20%), среднего (14; 52%) и высокого (16; 24%) риска. Все 11 GIST с инвазивным ростом и/или метастазами оказались в группе высокого риска, что указывает на перспективность применения именно этой системы прогнозирования. В свою очередь, это подтверждает целесообразность отношения к GIST как к потенциально злокачественным опухолям.

Проведенное исследование не выявило статистически достоверной зависимости между особенностями экспрессии CD117, CD34, виментина, гладкомышечного актина, десмина, белка S-100 и гистологическим типом GIST, а также другими макроскопическими и гистологическими особенностями опухолей. Изучение экспрессии р27 показало, что она не коррелирует со степенью злокачественности GIST, подтвержденной наличием инвазивного роста и/или метастазов, а также с рассчитанной по системе оценки «риска агрессивности». Таким образом, экспрессия р27 не может использоваться как прогностический маркер в диагностике GIST. Однако полученные данные о статистически достоверно повышенной экспрессии р27 в GIST с клеточным полиморфизмом и прямая корреляция экспрессии р27 и CD117 (г=0,37, р=0,03) представляют несомненный интерес.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кравцов, Владимир Григорьевич, 2007 год

1. Анурова О.А., Снигур П.В., Филиппова Н.А., Сельчук В.Ю. Морфологическая характеристика стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта. // Архив патологии. — 2006. — Вып. 1. — С. 10-14.

2. Анурова О.А. Морфологическая и иммуногистохимическая диагностика гастроинтестинальных стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (GIST). //Современная онкология (экстравыпуск). — 2007. — С. 79-100.

3. Братанчук С.Ю., Мацко Д.Е., Имянитов Е.Н. и соавт. Гастроинтестинальная стромальная опухоль пищевода. //Архив патологии. — 2007. — Вып. 1. — С. 47-49.

4. Казанцева И.А. Морфологические особенности GIST. //Современная онкология (экстравыпуск). — 2007. — С. 50-79.

5. Никулин М.П., Стилиди И.С. Гастроинтестинальные стромальные опухоли (GIST). Эпидемиология, диагностика, современные подходы в лечении. //Современная онкология (экстравыпуск). — 2007. — С. 3-50.

6. Пальцев М.А. Введение в молекулярную медицину. — М.: Мед., 2004.

7. Appelman Н., Helwig Е. Gastric epithelioid leiomyoma and leiomyosarcoma (leiomyoblastoma). // Cancer. — 1976. —38. —P.708-728.

8. Appelman H. Smooth muscle tumors of the gastrointestinal tract: What we know now that Stout didn't know. // Am. J. Surg. Pathol. — 1986. — 10(Suppl 1). — P.83-99.

9. Appelman H. Mesenchymal tumors of the gut: Historical perspectives, new approaches, new results and does it make any difference? // Monogr. Pathol. — 1990.—31. —P.220-246.

10. Berman J., O'Leary T. Gastrointestinal stromal tumor workshop. // Hum Pathol — 2001.—32.—P.578-582.

11. Brizzi M., Dentelli P., Rosso A. STAT protein recruitment and activation in c-kit deletion mutants. // J Biol Chem. — 1999. — 274. — P.16965-16972.

12. Broudy V. Stem sell factor and hematopoiesis. // Blood. — 1997. —90. — P.1345-1364.

13. Carney J. Gastric stromal sarcoma, pulmonary chondroma, and extra-adrenal paraganglioma (Carney triad): natural history, adrenocortical component, and possible familial occurrence. // Mayo Clin Proc. — 1999. —74. — P.543-552.

14. Carney J., Stratakis C. Familial paraganglioma and gastric stromal sarcoma: a new syndrome distinct from the Carney triad. //Am J Med Genet. —2002. — 108. — P.132-139.

15. Catena F., Pasqualine E., Campione O. Gastrointestinal stromal tumors: experience of an emergency surgery department. // Dig Surg. — 2000. — 17. — P. 503-507.16. .Ciaparrone M., Yamamoto H., Yao Y. et al. // Cancer Res. 1998. - 58. -P.l 14-122.

16. Chetty R. p27 protein and cancers of the gastrointestinal tract and liver: an overview. // J Clin Gastroenterol. — 2003. —37. — P.23-27.

17. Clary B., DeMatteo R., Lewis J., et al. Gastrointestinal stromal tumors and leiomyosarcoma of the abdomen and retroperitoneum: a clinical comparison. //Ann Surg Oncol. — 2001. — 8. — P.290-299.

18. Cooper P., Quirke P., Hardy G., Dixon M. A flow cytometric, clinical, and histological study of stromal neoplasms of the gastrointestinal tract. // Am J Surg Pathol. — 1992.— 16. — P.163-170.

19. Corless C., McGreevey L., Haley A., et al. KIT mutation are common in incidental gastrointestinal tumors one centimeter or less in size. //Am J Pathol. — 2002.—160. —P.1567-1572.

20. Crosby J., Catton C., Davis A., et al. Malignant gastrointestinal stromal tumors of the small intestine: A review of 50 cases from a prospective database. //Ann Surg Oncol. — 2001. — 8. — P.50-59.

21. Cunningham R., Abbondanzo S., Chu W.s Emory T., Sobin L., O'Leary T. Apoptosis, bcl-2 expression, and p53 expression in gastrointestinal stroma/smooth muscle tumors. //Appl Immunohistochem Mol Morphol. —2001. — 9. — P. 19-23.

22. Cunningham R., Federspiel B., McCarthy W., Sobin L., O'Leary T. Predicting prognosis of gastrointestinal smooth muscle tumors. Role of clinical and histologic evaluation, flow cytometry, and image cytometry. // J Surg Path. — 1993. — 17. —P.588-594.

23. Debiec-Rychter M., Lasota J., Sarlomo-Rikala M., Kordek R., Miettinen M. Chromosomal aberrations in malignant gastrointestinal stromal tumors: correlation with c-KIT gene mutation. //Cancer Genet Cytogenet. — 2001. —128. — P.24-30.

24. DeMatteo R., Lewis J., Leung D., et al. Two hundred gastrointestinal stromal tumors: recurrence patterns and prognostic factors for survival. //Ann Surg. — 2000.—231. —P.51-58.

25. El-Rifai W., Sarlomo-Rikala M., Mirttinen M., et al. DNA copy number losses in chromosome 14; an early change in gastrointestinal stromal tumors. // Cancer Res. —1996. —56. — P.3230-3233.

26. El-Rifai W., Sarlomo R., Andersson L., Miettinen M., Knuutila S. DNA copy number changes in gastrointestinal stromal tumors a distinct genetic entity. // Ann Chir Gynaecol. — 1998. — 87. — P.287-290.

27. Emory T., Derringer G., Sobin L., O'Leary T. Ki-67 (MIB-1) immunohistochemistry as a prognostic factor in gastrointestinal stromal tumors. // J Surg Pathol. — 1997. — 2. — P.239-242.

28. Emory T., Sobin L., Lukes L., et al. Prognosis of gastrointestinal smooth-muscle (stromal) tumors: dependence on anatomic site. // Am J Surg Pathol. — 1999.—23. —P.82-87.

29. Erickson L., Yousef O., Jim L. et al. p27Kipl expression distinguishes papillary hyperplasia in Grave's disease from papillary thyroid carcinoma. // Modern pathology. — 2000. —13. — P. 1014-1019.

30. Ernst S., Hubbs A., Przygodzki R., et al. KIT mutation portends poor prognosis in gastrointestinal stromal/smooth muscle tumors. // Lab Invest. — 1998. —78. — P.1633-1636.

31. Evans H. Smooth muscle tumors of the gastrointestinal tract: a study of 56 cases followed for a minimum of 10 years. // Cancer. —1985.—56.—P.2242-2250.

32. Feakins R., Mulcahy H., Quaglia A. et al. // Cancer. 2000. - 89. — 8. — P.1684-1691.

33. Fero M., Randel E., Gurley K. The murine gene p27kipl is haplo-insufficient for tumor suppression. // Nature. — 1998. — 396. — P.177-180.

34. Fillies T., Woltering M., Brandt B., Van Diest J., Werkmeister R., Joos U., Buerger H. Cell cycle regulating proteins p21 and p27 in prognosis of oral squamous cell carcinomas. // Oncol Rep. — 2007. —17. —2. — P.355-359.

35. Fletcher C., Berman J., Corless C., et al. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: A consensus approach. // Human Pathol. — 2002. —33. — P.459-465.

36. Fong Y., Coit D., Woodruff J., et al. Lymph node metastasis from soft tissue sarcoma in adults. Analysis of data from a prospective database of 1772 sarcoma patients. // Ann Surg. — 1993. —217. — P.72-77.

37. Franquemont D., Frierson-HF J. Muscle differentiation and clinicopathologic features of gastrointestinal stromal tumors. // Am J Surg Path. — 1992. —16. — P.947-954.

38. Franquemont D. Differentiation and risk assessment of gastrointestinal stromal tumors. // Am J Clin Pathol. —1995. —103. — P.41-47.

39. Fritz A., Percy C., Jack A. et al. International Classification of Diseases for Oncology (ICD-O). — 3rd ed. — WHO, Geneve, 2000

40. Fukasawa T., Chong J., Sakurai S. et al. Allelic loss of 14q and 22q, NF Mutation, and genetic instability occur independently of c-kit mutation in gastrointestinal stromal tumors. // Jpn J Cancer Res.— 2000.—91.—P.1241-1249.

41. Gelen T., Elpek G., Aksoy N., Ogus M., Keles N. p27 labeling index and proliferating gastrointestinal stromal tumors: correlations with clinicopathologic factors and recurrence. // Jap J Clin Oncol. — 2003. — 33. — P.346-352.

42. Goldblum J., Appelman H. Stromal tumors of the duodenum: A histologic and immunohistochemical study of 20 cases. // Am J Surg Pathol. —1995. —19. — P.71-80.

43. Grana X., Reddy P. Cell cycle control in mammalian cells: role of cyclins, cyclin dependent kinases (CDKs), growth suppressor genes and cyclin dependent kinase inhibitors (CDIs). // Oncogene,. —1995. —11. — P.211-219.

44. Guan K., Jenkins C., Li Y. Growth suppression by pl8, pl6 and pl4 related CDK6 inhibitor, correlates with wild-type Rb function. // Genes Dev. — 1994. — 8. —P.2939-2952.

45. Hamilton S., Aaltonen L. (Eds). World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive System. — IARC Press, Lyon, 2000.

46. Hannon G., Beach D. pi is a potential effector of TGF induced cell cycle arrest. //Nature. — 1994. —371. —P.257-261.

47. Harper J., Adami G., Wei N., et al. The p21kd Cdk interactin protein Cipl is a potent inhibitor of G1 cyclin-dependent kinases. //Cell.—1993—75—P.805-816.

48. Hasegawa T., Matsuno Y., Shimoda T., Hirohashi S. Gastrointestinal stromal tumor: consistent CD117 immunostaining for diagnosis, and prognostic classification based on tumor size and MIB-1 grade. // Hum Pathol. — 2002. — 33. —P.669-676.

49. Heinrich M., Blanke C., Druker B., et al. Inhibition of KIT tyrosine kinase activity: A novel molecular approach to the treatment of KIT-positive malignancies. // J Clin Oncol. — 2002. — 20. — P. 1692-1703.

50. Heinrich M., Corless C., Demetri G., et al. KIT and PDGFRA mutations predict imatinib mesylate response. // J Clin Oncol.—2003.— 21. — P.4342-4349.

51. Heinrich M., Corless C., Duensing A., et al. PDGFRA activating mutations in gastrointestinal stromal tumors. // Science.—2003.—299.—P.708-710.

52. Hemesath T., Price E., Takemoto C., et al. MAP kinase links the transcription factor Microphthalmia to c-kit signaling in melanocytes. // Nature. — 1998. — 391. —P. 298-301.

53. Herrera G., Cerezo L., Jones J., et al: Malignant small bowel neoplasm of enteric plexus derivation (plexosarcoma). Light and electron microscopic study confirming the origin of the neoplasm. // Dig Dis Sei. —1984. — 29 — P.275-284.

54. Hillemanns M., Pasold S., Böttcher K., Hofler H. Prognostic factors of gastrointestinal stromal tumors of the stomach. // Verh Dtsch Ges Pathol. — 1998.82. —P.261-266.

55. Hirai H., Roussel M., Kato J. et al. Novel INK4 protein pl9 and pl8, are specific inhibitors of the cyclin D-dependent kinase CDK4 and CDK6. // Mol. Cell Biol. — 1995. — 15. — P.2672-2681.

56. Hirota S., Isozaki K., Moriyama Y., et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. // Science. — 1998. — 279. — P.577-580.

57. Hirota S., Nishida T., Isozaki K., et al. Gain-of-function mutation at the extracellular domain of KIT in gastrointestinal stromal tumours. // J Pathol. — 2001.—193. — P.505-510.

58. Hirota S., Ohashi A., Nishida T., et al. Gain-of-function mutations of platelet-derived growth factor receptor alpha gene in gastrointestinal stromal tumors. // Gastroenterology. — 2003. —125. — P.660-667.

59. Honjo S., Kase S., Osaki M. et al. COX-2 correlates with F-box protein, Skp2 expression and prognosis in human gastric carcinoma. // Int J of Oncology. -— 2005. — 26. —2. — P.353-360.

60. Hornick J., Fletcher C. Immunohistochemical staining for KIT (CD117) in soft tissue sarcomas is very limited in distribution. // Am J Clin Pathol. —2002. —117.1. P.188-193.

61. Joensuu H., Dimitrijevic S. Tyrosine kinase inhibitor imatinib (STI571) as an anticancer agent for solid tumors. // Ann Med. — 2001. — 33. — P.451-455.

62. Joensuu H., Kindblom L. Gastrointestinal stromal tumors — a review. // Acta Orthopaedica Scandinavica. — 2004. —75 (Supplement 311). —P.62-71.

63. Joensuu H., Roberts P., Sarlomo-Rikala M., et al: Effect of the tyrosine kinase inhibitor STI571 in a patient with a metastatic gastrointestinal stromal tumor. //N Engl. J Med. — 2001. —344. — P. 1052-1056.

64. Kim D., Lee H., Nam E., et al. Reduced expression of the cell-cycle inhibitor p27Kipl is associated with progression and lymph node metastasis of gastric carcinoma. // Histopathology. — 2000. —36. —3. — P.245-251.

65. Kim N., Kim J., Ahn J., Seong C., Noh S., Kim C., Min J., Kim H. Putative chromosomal deletions on 9P, 9Q, and 22Q occur preferentially in malignant gastrointestinal stromal tumors. // Int J Cancer. — 2000. — 85. — P.633-638.

66. Kindblom L., Remotti H., Aldenborg F., et al. Gastrointestinal pacemaker cell tumor (GIPACT): gastrointestinal stromal tumors show phenotypic characteristics of the interstitial cells of Cajal. // Am J Pathol. —1998. —153. — P. 1259-1269.

67. Kindblom L.-G., Meis-Kindblom J., Bumming P., et al. Incidence, phenotypic and biologic spectrum of gastrointestinal stromal tumors (GIST)-a population based study of 600 cases. // Ann Oncol. — 2002. —13 (suppl.5. abstract 5770).

68. Kinoshita K., Hirota S., Isozaki K., et al. Absence of c-kit genemutations in gastrointestinal stromal tumors from neurofibromatosis 1 patiens. // J Pathol. — 2004.—202. —P.80-85.

69. Kinsel L., Szabo E., Green G., et al. Immunohistochemical analysis of estrogen receptors as a predictor of prognosis in breast cancer patients: comparison with quantitative biochemical methods. // Cancer Res. — 1989. — 49. — P. 1052-1056.

70. Kitamura Y., Hirota S., Nishida T. Molocular pathology of c-kit proto-oncogene and development of gastrointestinal stromal tumors. //Ann Chir Gynaecol. — 1998. — 87. — P.282-286.

71. Lasota J., Jasinski M., Sarlomo-Rikala M., et al. Mutations in exon 11 of c-kit occur preferentially in malignant versus benign gastrointestinal stromal tumors and do not occur in leiomyomas or leiomyosarcomas. // Am J Pathol. —1999. —154.1. P.53-60.

72. Lasota J., Carlson J., Miettinen M. Spindle cell tumor of urinary bladder serosa with phenotypic and genotypic features of gastrointestinal stromal tumor. // Arch Pathol Lab Med. — 2000. —124. — P.894-897.

73. Lasota J., Wozniak A., Sarlomo-Rikala M., et al. Mutations in exons 9 and 13 of KIT gene are rare events in gastrointestinal stromal tumors: a study of two hundred cases. //Am J Pathol. — 2000. — 157. P. 1091-1095.

74. Lasota J., Dansonka-Meiszkowska A., Sobin L., et al. A great majority of GISTs with PDGFRA mutations represent gastric tumors with low or no malignant potential. // Lab Invest. — 2004. — 84. — P.874-883.

75. Lauwers G., Erlandson R., Casper E., et al: Gastrointestinal autonomic nerve tumors: A clinicopathologic, immunohistochemical and ultrastructural study of 12 cases. // Am J Surg Pathol. — 1993. — 17. — P.887-897.

76. Lee M., Reynisdottir I., Massague J. Cloning of p27Kipl, a cyclin-dependent kinase inhibitor with unique domain structure and tissue distribution. // Genes Dev.1995. —9. —P.639-649.

77. Lee J., Joshi V., Griffin J., et al: Gastrointestinal autonomic nerve tumor: Immunohistochemical and molecular identity with gastrointestinal stromal tumor. // Am J Surg Pathol. —2001. — 25. — P.979-987.

78. Lerma E., Oliva E., Tugues D., Prat J. Stromal tumors of gastrointestinal tract: a clinicopathological and ploidy analysis of 33 cases. // Virchows Arch. — 1994. — 424. —P. 19-24.

79. Liu X., Kawauchi S., Oga A., et al. // Histopatology. 2001. - 6. - P.603-610.

80. Lloyd R., Ericson L., Jin L., Kulig E., Qian X., Cheville J., Scheithauer B. p27kipl: a multifunctional cyclin-dependent kinase inhibitor with prognostic significance in human cancers. // Am J Pathol. — 1999. — 154. — P.313-323.

81. Loda M., Cukor B., Tam S., lavin P., Fiorentino M., Draetta G., Jessup J., Pagano M. Increased proteasome-dependent degradation of the cyclin-dependent kinase inhibitor p27 in aggressive colorectal carcinomas. // Nat Med. — 1997. — 3. —P.231-234.

82. Lois A., Cooper L., Geng Y. et al. Expression of the pi6 and pi5 cyclin-lymphocyte dependent kinase inhibitors in activation and neuronal differentiation. // Cancer res. — 1995. — 55. —18. — P.4010-4013.

83. Lux M., Rubin B., Biase T., et al. KIT extracellular and kinase domain mutations in gastrointestinal stromal tumors. // Am J Pathol. — 2000. — 156. — P.791-795.

84. Mazur M., Clark H. Gastric stromal tumors: Reappraisal of histogenesis. // Am J Surg Pathol. —1983. — 7. — P.507-519.

85. Miettinen M., Virolainen M., Sarlomo-Rikala M. Gastrointestinal stromal tumors: Value of CD34 antigen in their identification and separation from true leiomyomas and schwannomas. // Am J Surg Pathol. — 1995. — 19. — P.207-216.

86. Miettinen M., Sarlomo-Rikala M., Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: Recent advances in understanding of their biology. // Hum Pathol. — 1999. — 30. — P.1213-1230.

87. Miettinen M., Sarlomo-Rikala M., Sobin L., et al: Esophageal stromal tumors: A clinicopathologic, immunohistochemical and molecular genetic study of 17 cases and comparison with esophageal leiomyomas and leiomyosarcomas.

88. Am J Surg Pathol. —2000. — 24. — P.211-222.

89. Miettinen M., Sobin L., Sarlomo-Rikala M. Immunohistochemical spectrum of GISTs at different sites and their differential diagnosis with a reference to CD117 (KIT). // Mod Pathol. — 2000. — 13. — P. 1134-1142.

90. Miettinen M., Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: definition, clinical, histological, immunohistochemical, and molecular genetic features and differential diagnosis. //Virchows Arch. —2001. — 438. — P. 1-12.

91. Miettinen M., Soin L., Lasota J. Gastrointestinal Stromal Tumors of the Stomach: A Clinicopathologic, Immunohistochemical, and Molecular Genetic Study of 1765 Cases With Long-term Follow-up. // Am J Surg Pathol. —2005. — 29. —P.52-68.

92. Mikhael A., Bacchi C., Zarbo R., et al: CD34 expression in stromal tumors of the gastrointestinal tract. // Appl Immunohistochem. — 1994. — 2. —P.89-93.

93. Min K.-W. Small intestinal stromal tumors with skeinoid fibers. Clinicopathological, immunohistochemical and ultrastructural investigations.

94. Am J Surg Pathol. —1992. — 16. — P. 145-155.

95. Monihan J., Carr N., Sobin L. CD34 immunoexpression in stromal tumors of the gastrointestinal tract and in mesenteric fibromatosis. // Histopathology. — 1994. —25. —P.469-473.

96. Mori M., Mimori K., Shiraishi T., et al. p27 expression and gastric carcinoma. //Nat. Med. — 1997. — 3. — P.259.

97. Nakahara M., Isozaki K., Hirota S., Miyagawa J., Hase S., Taniguchi M., Nishida T., Kanayama S., Kitamura Y., Shinomura Y., Matsuzawa Y. A novel gain-of-fimction mutation of c-kit gene in gastrointestinal stromal tumors.

98. Gastrointerology. — 1998. — 115. — P.l 090-1095.

99. Newman P., Wadden C., Fletcher C. Gastrointestinal stromal tumours: Correlation of immunophenotype with clinicopathologic features. // J Pathol. — 1991. —164. —P.107-117.

100. Ng E., Pollock R., Munsell M., et al. Prognostic factors influencing survival in gastrointestinal leiomyosarcomas: implications for surgical management and staging. // Ann Surg. — 1992. — 215. — P.68-77.

101. Nishida T., Hirota S. Biological and clinical review of stromal tumors in the gastrointestinal tract. // Histol Histopathol. — 2000. — 15. — P.1293-1301.

102. O'Leary T., Berman J. Gastrointestinal stromal tumors: Answers and questions. // Human Pathol. — 2002. — 33. — P.466-469.

103. Ortiz-Hidalgo C., de Leon Bojorge B., Albores-Saavedra J. Stromal tumor of the gallbladder with phenotype of interstitial cells of Cajal. A previously unrecognized neoplasm. // Am J Surg Pathol. — 2000. — 24. — P. 1420-1423.

104. Panizo-Santos A., Sola I., Vega F., de Alava E., Lozano M., Pardo-Mindan J. Predicting metastatic risk of gastrointestinal stromal tumors: role of cell proliferation and cell cycle regulatory proteins. // Int J Surg Pathol. — 2000. — 8.1. P.133-144.

105. Peschos D., Stefanou D., Vougiouklakis T., Assimakopoulos D.A., Agnantis N.J. Cell cycle proteins in laryngeal cancer: role in proliferation and prognosis. // J Exp Clin Cancer Res. — 2005. — 24. — 3. — P.431-437.

106. Pidhoresky I., Cheney R., Krybill W., et al. gastrointestinal stromal tumors: current diagnosis biologic behavior, and management. // Ann Surg Oncol. — 2000.7. —P.705-712.

107. Polyak K., Kato J., Solomon M., et al. p27Kipl, a cyclin-Cdk inhibitor, links transforming growth factor-beta and contact inhibition to cell cycle arrest.

108. Genes Dev. — 1994. — 8. — 1. — P.9-22.

109. Polyak K., Lee M., Erdjument-Bromage H., et al. Cloning of p27Kipl, a cyclin-dependent kinase inhibitor and a potential mediator of extracellular antimitogenic signals. // Cell. — 1994. — 78. — 1. — P.59-66.

110. Pruneri G., Mazzarol G., Fabris S., Del Curto B., Bertolini F., Neri A., Viale G. Cyclin D3 immunoreactivity in gastrointestinal stromal tumors is independent of cyclin D3 gene amplification and is associated with nuclear p27 accumulation.

111. Mod Pathol. — 2003. — 16. — P.886-8892.

112. Ranchod M., Kempson R. Smooth muscle tumors of the gastrointestinal tract and retroperitoneum: A pathologic analysis of 100 cases. // Cancer. —1977. — 39.1. P.255-262.

113. Reith J., Goldblum J., Lytes R., et al. Extragastrointestinal (soft tissue) stromal tumors: An analysis of 48 cases with emphasis on histologic predictors of outcome. // Mod Pathol. —2000. — 13. — P.577-585.

114. Rubin B., Fletcher J., Fletcher C. Molecular insights into the histogenesis and pathogenesis of gastrointestinal stromal tumors. // Int J Surg Pathol. —2000. — 8.1. P.5-10.

115. Rubin B., Singer S., Tsao C., et al: KIT activation is a ubiquitous feature of gastrointestinal stromal tumors. // Cancer Res. —2001. — 61. — P.8118-8121.

116. Rudolph P., Gloeckner K., Parwaresch R., et al. Immunophenotype, proliferation, DNA ploidy, and biological behavior of gastrointestinal stromal tumors: A multivariate clinicopathologic study. // Hum Pathol. — 1998. — 29. — P.791-800.

117. Sarlomo-Rikala M., Kovatich A., Barusevicius A., et al: CD117: A sensitive marker for gastrointestinal stromal tumors that is more specific than CD34. // Mod Pathol. — 1998— 11. — P.728-734.

118. Schaldenbrand J., Appelman H. Solitary solid stromal gastrointestinal tumors in von Recklinghausen's disease with minimal smooth muscle differentiation. // Hum Pathol. — 1984— 15. — P.229-232.

119. Seidal T., Edvardsson H. Expression of c-kit (CD 117) and Ki-67 provides information about the possible cell of origin and clinical course of gastrointestinal stromal tumors. // Histopathology. — 1999. — 34. — P.416-4124.

120. Serrano M., Hannon G., Beach D. A new regulatory motif in cell-cycle control causing specific inhibition of cyclin D / CDK4. // Nature. — 1993. — 366.1. P.704-707.

121. Sgambato A., Zhang Y.-Z., Arber N., Hibshoosh H., Doki Y., Ciapronne M., Santella R., Cittadini A., Weinstein I.B. Deregulated expression of p27K,pl in human breast cancers. // Clinical Cancer Research. — 1997. — 3. — P. 1879-1887.

122. Sherr C., Roberts J. Inhibitors of mammalian G1 cyclin-dependent kinases. // Genes Dev. — 1995. — 9. — P.l 149-1163.

123. Shiu M., Farr G., Papachristou D., et al. Myosarcomas of the stomach: natural history, prognostic factors and management. // Cancer.—1982.— 49. —P. 177-187.

124. Singer S., Rubin B., Lux M., et al. Prognostic value of KIT mutation type, mitotic activity, and histologic subtype in gastrointestinal stromal tumors. // J Clin Oncol. — 2002. — 20. — P.3898-3905.

125. Sircar K., Hewlett B., Huizinga J., et al: Interstitial cells of Cajal as precursors of gastrointestinal stromal tumors. // Am J Surg Pathol. —1999—23. —P.377-389.

126. So J., Samarasinge K., Rajui G., et al. Expression of cell-cycle regulators p27 and cyclin E correlates with survival in gastric carcinoma patients. //Journal of surgical research. — 2000. — 94. — 1. — P.56-60.

127. Taniguchi M., Nishida T., Hirota S., et al. Effect of c-kit mutation on prognosis of gastrointestinal stromal tumors. // Cancer Res. — 1999. — 59. — P.4297-4300.

128. Tavassoli F. Immunocytochemical determination of ER and PR. / In: ed. Tavassoli F.A. Pathology of the breast. — Second edition, Appleton and Lange, USA, 1999. —P.53.

129. Thomas R., Sobin L. Gastrointestinal cancer incidence and prognosis by histologic type, SEER population-based data 1973-1987. // Cancer. —1995. —75.1. P.154-170.

130. Toyoshima H., Hunter T. p27, a novel inhibitor of G1 cyclin-Cdk protein kinase activity, is related to p21. // Cell. — 1994. — 78. — 1. —P.67-74.

131. Trupiano J., Stewart R., Misick C., et al. Gastric stromal tumors: a clinicopathologic study of 77 cases with correlation of features with nonaggressive and aggressive behaviors. // Am J Surg Pathol. — 2002. — 26. — P.705-714.

132. Tsihlias J., Kapusta L., Singerland J. The prognostic significance of altered cyclin-dependent kinase inhibitors in human cancer. // Annu. Rev. Med. — 1999.50. —P.401-423.

133. Tworek J., Appelman H., Singleton T., et al: Stromal tumors of the jejunum and ileum. // Mod Pathol. —1997. — 10. — P.200-209.

134. Tworek J., Goldblum J., Weiss S., et al: Stromal tumors of the abdominal colon: A clinicopathologic study of 20 cases. // Am J Surg Pathol. — 1999. — 23.1. P.937-945.

135. Tworek J., Goldblum J., Weiss S., et al. Stromal tumors of the anorectum: A clinicopathologic study of 22 cases. // Am J Surg Pathol. — 1999. — 23. — P.946-954.

136. Van-de-Rijn M., Hendricson M., Rouse R. CD34 expression by gastrointestinal stromal tumors. // Hum Path. — 1994. — 25. — P.766-771.

137. Van den Abbeele A. F18-FDG-PET provides early evidence of biological response to STI571in patients with malignant gastrointestinal stromal tumors (GIST). // Proc Am Assos Clin Oncol. — 2001. — 20. — 362a (abstract).

138. Van Oosterom A., Judson I., Verweij J., et al: Safety and efficacy of imatinib (STI571) in metastatic gastrointestinal stromal tumours: A phase I study. // Lancet.2001. — 358. — P.1421-1423.

139. Vidal A., Koff A. Cell-cycle inhibitors: three families united by a common cause. // Gene. — 2000. — 247. — P. 1-15.

140. Weidner N., et al. Modern surgical pathology. 1st edition. — Elsevier Sgience, USA, 2003. —P.1787.

141. Weiler S., Мои S., DeBerry C., et al. JAK2 is associated with the c-kit proto-oncogene product and is phosphorylated in response to stem cell factor.

142. Blood. — 1996. — 87. — P.3688-3693

143. Weiss L., Stricler J., Medeiros L., et al. Proliferative rates of non-Hodgkin lymphomas as assessed by Ki-67 antibody. // Human Pathol. — 1987. — 18. — P.1155-1159.

144. Weiss S., Goldblum J. Extragastrointestinal stromal tumors. /Weiss SW, Goldblum JR. (eds). Enzinger and Weiss's Soft Tissue Tumors, 4th ed. St. Louis, MO, Mosby, 2001. — P.749-768.

145. Wong N., Young R., Malcolmson R., et al. Prognostic indicators for gastrointestinal stromal tumours: a clinicopathological and immunohistochemical study of 108 resected cases of the stomach. // Histopathology. — 2003. — 43. — P.118-126.

146. Xiangming C., Natsugoe S., Takao S., et al. The cooperative role of cyclin E in the progression of advanced gastric carcinoma. // Cancer. — 2000. — 89. — 6. — P.1214-12119.

147. Xiu Yan Silvia Xie, Carter N., Darwin P., Drachenberg С. Gastrointestinal stromal tumours: update. // Архив патологии. — 2004. — Вып. 2. — C.36-40.

148. Yarden Y., Kuang W., Yang-Feng Т., et al. Human proto-oncogene c-kit: a new cell surface receptor tyrosine kinase for an unidentified ligand. // EMBO J. — 1988. —6. —P.3341-3351.