Стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта. Клиника, диагностика и лечение тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Снигур, Петр Владимирович

• Снигур, Петр Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Снигур, Петр Владимирович

Страницы

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы. Стромальные и гладкомышечные опухоли желудочно-кишечного тракта

Эволюция знаний о мезенхимальных опухолях ЖКТ

Классификация

Морфологическая характеристика

Особенности молекулярной биологии

Общая характеристика

Клиническая картина

Диагностика

Лечение

ГЛАВА 2. Материалы и методы

Общие сведения и методы исследования

Общая характеристика больных

ГЛАВА 3. Морфологическая характеристика стромальных и гладкомышечных опухолей желудочно-кишечного тракта

Стромальные опухоли ЖКТ

Макроописание

Световая микроскопия

Электронная микроскопия

Иммуногистохимическое исследование

Лейомиомы ЖКТ

Лейомиосаркомы ЖКТ

ГЛАВА 4. Клиническая картина гладкомышечных и стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта

Общая характеристика клинического течения гладкомышечных и стромальных опухолей ЖКТ

Опухоли пищевода

Опухоли желудка

Опухоли тонкой кишки

Опухоли толстой кишки

ГЛАВА 5. Диагностика стромальных и гладкомышечных опухолей желудочно-кишечного тракта 98 Основные методы диагностики стромальных и гладкомышечных опухолей ЖКТ 98 Ошибки в диагностике стромальных и гладкомышечных опухолей ЖКТ

ГЛАВА 6. Лечение стромальных и гладкомышечных опухолей желудочно-кишечного тракта

Хирургическое лечение

Лекарственное лечение 119 Отдаленные результаты лечения и пути метастазирования стромальных и гладкомышечных опухолей ЖКТ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта. Клиника, диагностика и лечение»

Актуальность проблемы

Одним из редких и наименее изученных разделов современной онкологии являются мезенхимальные опухоли желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). По данным литературы они составляют 1-3% от всех новообразований ЖКТ и в основном представлены лейомиомами, лейомиосаркомами и шванномами [12,13,17,56]. В последние годы достигнут значительный прогресс в изучении этих новообразований, что связано с внедрением в клиническую практику методов иммуногистохимической диагностики опухолей с использованием моноклональных антител. При изучении иммуногистохимического спектра гладкомышечных и нейрогенных опухолей ЖКТ выяснилось, что эти новообразования представляют собой гетерогенную группу в зависимости от экспрессии различных иммуногистохимических маркеров. В 1983 году Mazur и Clark впервые обнаружили группу лейомиом и лейомиосарком желудка, экспрессирующих иммуногистохимические маркеры, характерные для нейрогенных опухолей. Для обозначения этих новообразований они использовали термин «Gastro-intestinal stromal tumor» (GIST) [102]. Ключевым моментом в истории изучения стромальных опухолей ЖКТ явилось открытие в 1998г. мутации c-kit гена некоторых мезенхимальных и нейрогенных опухолей, экспрессирующих иммуногистохимический маркер CD 117 [72]. Этот маркер является рецептором C-KIT, который входит в состав плазматической мембраны клетки. При наличии мутации гена c-kit образуется мутантный белок -рецептор, который постоянно находится в активированном состоянии, что приводит к стимуляции митотической активности клеток и опухолевой прогрессии [67]. Этот механизм блокирует новый лекарственный препарат - Иматиниб, успешно используемый в клинической практике [20,79]. Новообразования, имеющие вышеперечисленные иммуногистохимические и молекулярно-генетические особенности, в настоящее время рассматриваются, как самостоятельная нозологическая единица и введены в классификацию неэпителиальных опухолей ВОЗ под термином «Gastro

Intestinal Stromal Tumor» (GIST) или «стромальная опухоль ЖКТ» [59,65]. В связи с изменениями в классификации неэпителиальных опухолей и выделении новой нозологической единицы возникла острая необходимость в изучении морфологических и клинических особенностей стромальных и гладкомышечных опухолей ЖКТ. В отечественной литературе имеются лишь единичные публикации, посвященные стромальным опухолям ЖКТ, в связи с чем, проблема изучения вышеуказанных новообразований представляется чрезвычайно актуальной [20].

Актуальность исследования определяется также и тем, что при световой микроскопии мезенхимальные новообразования часто имеют сходное веретеноклеточное строение, а верификация диагноза зависит в значительной степени от использования дополнительных методов морфологического исследования, таких как иммуногистохимический анализ и электронная микроскопия. Учитывая хорошие результаты, полученные при использовании Иматиниба для лечения генерализованных стромальных опухолей, проведение морфологической дифференциальной диагностики между стромальными и гладкомышечными опухолями имеет важное клиническое значение для определения тактики лечения больных с этой патологией.

При изучении особенностей хирургического лечения неэпителиальных опухолей ЖКТ привлекает внимание многообразие подходов и методов оперативных вмешательств, что свидетельствует об отсутствии четкой и обоснованной тактики лечения этих новообразований. Учитывая отсутствие единой точки зрения на объем оперативного вмешательства, важное практическое значение имеет выработка тактики лечения в зависимости от морфологических особенностей гладкомышечных и стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта.

Цель исследования

Целью исследования является изучение клинических и морфологических особенностей стромальных опухолей в сравнении с другими мезенхимальными новообразованиями желудочно-кишечного тракта для повышения эффективности диагностики и улучшения результатов лечения этих опухолей.

Задачи исследования:

1. Изучить клиническую картину стромальных и гладкомышечных опухолей различных отделов ЖКТ.

2. Уточнить морфологические особенности стромальных и гладкомышечных опухолей ЖКТ.

3. Проанализировать иммуногистохимический профиль стромальных и гладкомышечных опухолей ЖКТ.

4. Изучить особенности метастазирования стромальных и гладкомышечных опухолей ЖКТ

5. Уточнить тактику хирургического лечения стромальных и гладкомышечных опухолей ЖКТ.

6. Определить факторы, влияющие на прогноз стромальных опухолей ЖКТ.

Научная новизна

Впервые в нашей стране в диссертации подробно описывается новая нозологическая единица — стромальная опухоль желудочно-кишечного тракта, а также приводится современная классификация мезенхимальных опухолей.

На основании исследования редкого материала изучен иммуногистохимический профиль стромальных опухолей, лейомиом и лейомиосарком желудочно-кишечного тракта с использованием широкой панели иммуногистохимических маркеров, а также выделены морфологические критерии для дифференциальной диагностики вышеуказанных новообразований.

Описана ультраструктурная картина стромальных и «истинных» гладкомышечных опухолей ЖКТ. Выделен редкий вариант стромальной опухоли ЖКТ - гастроинтестинальная автономная нейрогенная опухоль (GANT).

Проанализирована клиническая симптоматика стромальных опухолей ЖКТ и предложена тактика хирургического лечения вышеуказанных новообразований.

Практическая значимость

Подробно представлена клиническая характеристика и морфологические особенности стромальных опухолей ЖКТ, которые могут быть использованы для проведения дифференциальной диагностики с другими мезенхимальными опухолями этой локализации.

На основании анализа клинического материала разработаны современные подходы в хирургическом лечении больных со стромальными и гладкомышечными новообразованиями ЖКТ в зависимости от макроскопической формы роста опухоли.

Определены прогностические факторы, основанные на клинико-морфологической характеристке стромальных опухолей ЖКТ.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Снигур, Петр Владимирович

выводы

1. Стромальные опухоли ЖКТ обладают индивидуальными гистологическими, иммуногистохимическими и молекулярно-генетическими признаками, что позволяет их выделить в отдельную нозологическую форму.

2. Постановка диагноза стромальной опухоли ЖКТ возможна только с проведением иммуногистохимического анализа, с использованием панели антител, включающей гладкомышечные и нейрогенные маркеры, при наличии экспрессии маркера CD 117 (C-KIT). Вспомогательное значение имеет экспрессия маркера CD34.

3. Иммуногистохимический профиль стромальных опухолей ЖКТ характеризуется экспрессией маркера CD 117 во всех случаях, CD34 (70,2%), гладкомышечного актина (83%), виментина (95,6%), десмина (26%), S100 белка (76,6%) и нейронспецифической энолазы (75%).

4. Редким вариантом стромальной опухоли ЖКТ является гастроинтестинальная автономная нейрогенная опухоль (GANT), встречающаяся в 3,5% случаев и характеризующаяся наличием иммуногистохимических и ультраструктурных признаков нейрогенной дифференцировки.

5. Стромальные опухоли являются наиболее распространенными мезенхимиальными новообразованиями ЖКТ, составляя 77% наблюдений, реже встречаются лейомиомы - 16%, и лейомиосаркомы - 7% случаев.

6. Подавляющее большинство - 93% стромальных опухолей являются злокачественными, доброкачественные наблюдаются лишь в 7% случаев.

7. Наиболее часто стромальные опухоли ЖКТ локализуются в желудке - 64% и тонкой кишке - 30%, реже в толстой кишке - 6%, в тоже время они практически не встречаются в пищеводе.

Гладкомышечные опухоли локализуются во всех отделах желудочно-кишечного тракта, преимущественно располагаясь в пищеводе и толстой кишке.

8. Наиболее часто злокачественные стромальные опухоли ЖКТ метастазируют гематогенно в печень (88,9%) и имплантационно по брюшине (51,9%), в том числе, в большой сальник (37%). Лимфогенное метастазирование не характерно и наблюдается лишь в 7,4% случаев. Частота метастазирования коррелирует со степенью злокачественности опухоли, определяемой по системе разработанной Французской Федерацией Онкологических Центров (FNCLCC).

9. Ведущим методом лечения стромальных опухолей ЖКТ, позволяющим добиться полного излечения является хирургический метод. Обязательным этапом любого оперативного вмешательства должно быть удаление большого сальника.

10.Неблагоприятными факторами при определении прогноза стромальных опухолей ЖКТ являются третья степень злокачественности опухоли по системе FNCLCC, а также размер новообразования более 5 см.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При наличии в опухоли светооптических признаков гладкомышечной дифференцировки для установления окончательного диагноза обязательно необходимо проведение имуногистохимического исследования для определения экспрессии маркера C-KIT (CD 117).

При проведении срочного гистологического исследования мезенхимальных новообразований необходимо определение степени злокачественности по системе FNCLCC. В случае отсутствия возможности выполнения срочного гистологического исследования мы предлагаем следующую тактику хирургического лечения:

Для лечения стромальных или гладкомышечных опухолей ЖКТ размером менее 5 см, а также при новообразованиях более 5см, растущих экзоорганно «на ножке», операцией выбора является клиновидная резекция (желудка или участка кишки с опухолью).

Для лечения стромальных или гладкомышечных опухолей ЖКТ размером более 5 см, растущих эндо-экзоорганно (смешанная форма роста), а также при наличии изъязвления слизистой оболочки должен быть выполнен максимальный объем оперативного вмешательства (гастрэктомия, резекция тонкой кишки, гемиколэктомия).

При прорастании опухоли в соседние органы показано выполнение комбинированных оперативных вмешательств, опухоль удаляется с резекцией вовлеченных органов единым блоком.

При наличии имплантационных метастазов стромальной опухоли ЖКТ оправдано проведение циторедуктивных оперативных вмешательств, с целью создания благоприятных условий для последующего проведения химиотерапии.

Обязательным этапом любого оперативного вмешательства по поводу стромальных или гладкомышечных опухолей должно быть удаление большого сальника. Проведение лимфодиссекции рекомендуется только в случае наличия увеличенных лимфатических узлов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Снигур, Петр Владимирович, 2004 год

1. Арехов Н. Г. Лейомиома дна желудка как причина профузного кровотечения. Клинич. Хирургия 1992. N 8. С. 74

2. Артемьева Н. Н., Саврасов В. М. Распадающаяся лейомиома двенадцатиперстной кишки, осложненная кровотечением Вестн. хирургии им. И. И. Грекова 1991. 146. N 5-6. С. 44-45.

3. Башилов В. П., Трибунов Ю. П., Харитонов В. Ю Гигантская эпителиоидная леймиома желудка Хирургия, 1989. N 10. С. 126-127

4. Блохин Н.Н., Петерсон Б.Е.Клиническая онкология. Руководство в двух томах, М.," Медицина", 1979.

5. Дудин А. И., Ахадов М. К., Мичков Ю. В., Смелянский Ф. К. Лейомиома желудка Клин. Медицина 1989. 67. N10. С. 125-126

6. Егоров В.П. , Борзенко Б.В., Брагин В.В Лейомиосаркома желудка осложнившаяся кровотечением. Клин. Хирургия 1989. N 5. С. 54

7. Жерлов Г. К., Клоков С. С., Овсянников В. Гигантская лейомиома проксимального отдела желудка. Клин. Медицина, 1992. 70. N2. С. 103-104.

8. Журавлев В. Н., Готье С. В., Фишкова 3. Лейомиома тонкой кишки, симулировавшая опухоль забрюшинногопространства Хирургия, 1996. N2. С. 120

9. Иванов А. М., Оберман М. Л. Лейомиома желудка Казан, мед. журнал 1991. 72. N6. С. 468-469.

10. Иванов А. М., Лупанов Г. Г., Ялынычев В. А. Лейомиома ободочной кишки Казан, мед. журнал, 1992. 73. N3. С. 218

11. Иванов А. М. Лейомиомы желудочно-кишечного тракта Клинич. Медицина 1994. 72. N 6. С. 54-55.

12. Кадушев Б.К. Неэпителиальные опухоли желудка. (Клиника, диагностика и лечение) Дисс. на соискание ученой степени канд. мед. наук. Москва, 1985 г.

13. Клименков А.А., Патютко Ю.И.,. Губина Г.И .Опухоли желудка Монография. Москва 1988 г.

14. Ковальков Ф.В., Залогин К.А. Фибролейомиома толстой кишки у ребенка.Клинич. Хирургия, 1992. N 8. С. 75.

15. Кононенко Н. Г., Коробко В. Б., Скорода JI. В. Лейомиома тонкой кишки, симулировавшая неорганную опухоль малоготаза. Клин. Хирургия, 1990. N 2. С. 46.

16. Корымасов Е. А., Ковалев Р. Д., Горбунов Ю. В. Редкое осложнение лейомиомы ободочной кишки. Вестн. хирургии им. И. И. Грекова 1995. 154. N4-6. С. 46.

17. Краевский Н.А., Смолянников А.В, Саркисов Д.С. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека. Монография в двух томах. Москва, 1994 г.

18. Кузин Н. М., Таточенко К. В., Егоров А. В., Корнеев Д. А Лейомиома тонкой кишки, осложненная рецидивирующим кровотечением Хирургия, 1993. N 7. С. 76-78.

19. Мельничук А. И., Янчак В. Т. Наблюдения лейомиомы желудка. Клин. Хирургия 1989. N5. С. 55.

20. Мещеряков А.А.Гливек патогенетическая терапия злокачественных новообразований Современная онкология 2002. 4.N 1.

21. Николаев Н. О., Чекмазов И. А., Ставинская А. А., Суворов А. Н., Гончаров И. С. Лейомиомы желудка. Клин. Медицина 1991. 69. N 6. С. 56-57.

22. Ничитайло М. Е., Скумс А. В Успешное удаление гигантской злокачественной лейомиомы желудка у больного с искусственным водителем ритма сердца. Вестн. хирургии им. И. И. Грекова, 1990. 145. N 10. С. 44-45

23. Одарюк Т. С., Воробьев Г. И., Капуллер Л. Л., Шелыгин Ю. А., Корняк Б. Хирургическое лечение доброкачественных гладкомышечных опухолей прямой кишки. Хирургия, 1992. N 3. С. 62-66

24. Павелковский Ю.В., П.П. Ушатенко, О.П. Гаркуша Нагноившаяся ангиолейомиома 12п. кишки Клин. Хирургия 1989. N 5. С. 55

25. Петров С.В,. Райхлин. Н.Т.Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. Казань, 2000.

26. Самойленко В. М. Опухоли тонкой кишки и ее брыжейки. Дисс. на соискание ученой степени канд. мед. наук. Москва, 1981 г.

27. Слесаренко С. С., Лагун М. А., Баранов Д. В. Лейомиомы пищеварительного тракта. Вестн. хирургии им. И. И. Грекова 1996. 155. N2. С. 46-48.

28. Сотников В. Н., Сотников А. В., Дубинская Т. К., Никишина Е. И Хирургическое и эндоскопическое лечение доброкачественных подслизистых опухолей пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. Хирургия, 1998. N 8. С. 7-9.

29. Харитонов В. А., Кочуков В. М Большая лейомиома пищеводно-желудочного соустья. Клин. Хирургия 1988. N 10. С. 66.

30. Чикала Е. Т., Чернецкий В. Б., Рожновяну Г. А. Лейомиома и лейомиосаркома тощей кишки, осложнившиеся кровотечением. Клин. Хирургия, 1990. N2. С. 55.

31. Шевченко Т.И. Морфологические критерии диагностики гладкомышечных новообразований Дисс. на соискание ученой степени канд. мед. наук. Донецк. 1985 г.

32. Эдзер Л. М., Яковлев С. И., Леденева В. М Лейомиома двенадцатиперстной кишки как причина кишечного кровотечения. Хирургия, 1988. N11. С. 114-115.

33. Akwari ОЕ, Dozois RR, Weiland LH, Beahrs OH. Leiomyosarcoma of the small and large bowel. Cancer, 1978;42(3): 1375-84

34. Andersson LC. Significance of tyrosine kinases in cancer: overview. Eur J Cancer. 2002 ;38 Suppl 5:S2.

35. Ando N, Goto H, Niwa Y, Hirooka Y, Ohmiya N, Nagasaka T, Hayakawa T. The diagnosis of GI stromal tumors with EUS-guided fine needle aspiration with immunohistochemical analysis. Gastrointestinal Endoscopy, Gastrointest Endosc. 2002 ;55(l):37-43.

36. Atenodoro R. Ruiz Jr., Aziza J. Nassar, H. Fromm Multiple malignant gastric stromal tumors presenting with GI bleeding: a case report and a review of the literature. Gastrointest. Endoscopy, 2000, 51,2,

37. Baker DE.Imatinib mesylate. Rev Gastroenterol Disord. 2002;2(2):75-86.

38. Basso N, Rosato P, De Leo A, Picconi T, Trentino P, Fantini A, Silecchia G. Laparoscopic treatment of gastric stromal tumors Surg Endosc. 2000 ;14(6):524-6.

39. Bono P, Krause A, Von Mehren M, Heinrich MC, Blanke CD, Dimitrijevic S, Demetri GD, Joensuu H. Prognostic value of KIT mutation type, mitotic activity, and histologic subtype in gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol. 2002 ;20(18):3898-905.

40. Broudy VC, Lin NL, Liles WC, Corey SJ, O'Laughlin В, Мои S, Linnekin D.Signaling via Src family kinases is required for normal internalization of the receptor c-Kit. Blood. 1999 ;94(6): 1979-86.

41. Buchdunger E, O'Reilly T, Wood J. Pharmacology of imatinib (STI571). Eur J Cancer. 2002 ;38 Suppl 5:S28-36.

42. Camborova P, Hubka P, Sulkova I, Hulin I The pacemaker activity of interstitial cells of Cajal and gastric electrical activity. Physiol Res. 2003; 52(3):275-84

43. Casper E.S. Gastrointestinal stromal tumors.Curr Treat Options Oncol 2000; l(3):267-73

44. Chan PM, Ilangumaran S, La Rose J, Chakrabartty A, Rottapel R. Autoinhibition of the kit receptor tyrosine kinase by the cytosolic juxtamembrane region. Mol Cell Biol. 2003 ;23(9):3067-78.

45. Choi YB, Oh ST. Laparoscopy in the management of gastric submucosal tumors. Surg Endosc 2000 ;14(8):741-5

46. Clary BM, DeMatteo RP, Lewis JJ, Leung D, Brennan MF. Gastrointestinal stromal tumors and leiomyosarcoma of the abdomen and retroperitoneum: a clinical comparison Ann Surg Oncol. 2001 8 (4):290-9.

47. Colovic R, Micev M, Zogovic S. Leiomyosarcoma of the duodenum. A successful reoperation after recurrency. Acta Chir Iugosl 2001;48(2):45-8

48. Croom KF, Perry CM. Imatinib mesylate: in the treatment of gastrointestinal stromal tumours. Drugs 2003;63(5):513-22.

49. Crosby JA, Catton CN, Davis A, Couture J, O'Sullivan B, Kandel R, Swallow CJ. Malignant gastrointestinal stromal tumors of the small intestine: a review of 50 cases from a prospective database. Ann Surg Oncol 2001;8(l):50-9

50. Crowther KS, Wyld L, Yamani Q, Jacob G. Gastroduodenal intussusception of a gastrointestinal stromal tumour. The British Journal of Radiology, 2002, 75, 987-989

51. Daigo Y, Takayama I, Ponder BA, Caldas C, Ward SM, Sanders KM, Fujino MA.Differential gene expression in the murine gastric fundus lacking interstitial cells of Cajal. BMC Gastroenterol. 2003 ;3(1):14.

52. Daigo Y, Takayama I, Ponder BA, Caldas C, Ward SM, Sanders KM, Fujino MA.Differential gene expression profile in the small intestines of mice lacking pacemaker interstitial cells of Cajal. BMC Gastroenterol. 2003 ;3(1):17.

53. De Silva CM, Reid RGastrointestinal stromal tumors (GIST): C-kit mutations, CD117 expression, differential diagnosis and targeted cancer therapy with Imatinib Pathol Oncol Res. 2003;9(l):13-9.

54. Dematteo RP, Heinrich MC, El-Rifai WM, Demetri G. Clinical management of gastrointestinal stromal tumors: before and after STI-571. Hum Pathol 2002, ;33(5):466-77

55. DeMatteo RP, Lewis JJ, Leung D, Mudan SS, Woodruff JM, Brennan MF.Two Hundred Gastrointestinal stromal tumors. Recurrence Patterns and Prognostic Factors for Survival Annals of Surgery, 2000, 231, 1,

56. Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD, Van den Abbeele AD, Eisenberg B, Roberts PJ, Heinrich MC, Tuveson DA, Singer S, Janicek M, Fletcher

57. JA, Silverman SG, Silberman SL, Capdeville R, Kiese B, Peng B, Dimitrijevic S, Druker BJ, Corless C, Fletcher CD. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med. 2002 ;347(7):472-80

58. Demetri GD.Identification and treatment of chemoresistant inoperable or metastatic GIST: experience with the selective tyrosine kinase inhibitor imatinib mesylate (STI571).Eur J Cancer. 2002; 38 Suppl 5:S52-9.

59. Fletcher CD, Berman JJ, Corless C, Gorstein F, Lasota J, Longley BJ, Miettinen M, O'Leary TJ, Remotti H, Rubin BP, Shmookler B, Sobin LH, Weiss SW. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: A consensus approach. Hum Pathol 2002;33(5):459-65

60. Frost D, Lasota J, Miettinen M Gastrointestinal stromal tumors and leiomyomas in the dog: a histopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 50 cases. Vet Pathol. 2003 ;40(l):42-54.

61. Fujita A, Takeuchi T, Jun H, Hata F.Localization of Ca2+-activated K+ channel, SK3, in fibroblast-like cells forming gap junctions with smooth muscle cells in the mouse small intestine. J Pharmacol Sci. 2003 ;92(1):35-42.

62. Graadt van Roggen JF, van Velthuysen ML, Hogendoorn PC. The histopathological differential diagnosis of gastrointestinal stromal tumours J Clin Pathol 2001; 54:96-102.

63. Hafher S, Harmon BG, King T.Gastrointestinal stromal tumors of the equine cecum. Vet Pathol. 2001 ;38(2):242-6.

64. Hamilton S R . Aaltonen L A (Eds.) World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive System IARC Press: Lyon 2000.

65. Hasegawa T, Matsuno Y, Shimoda T, Hirohashi S. Gastrointestinal stromal tumor: Consistent CD117 Immunostaining for Diagnosis, and Prognostic

66. Classification Based on Tumour Size and MIB-1 Grade. Human Patology, 2002, 33, 6.

67. Heinrich MC, Rubin BP, Longley BJ, Fletcher JA. Biology and genetic aspects of gastrointestinal stromal tumors: KIT activation and cytogenetic alterations. Hum Pathol 2002; 33 (5):484-95

68. Heniford ВТ, Area MJ, Walsh RM.The mini-laparoscopic intragastric resection of a gastroesophageal stromal tumor: a novel approach Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 2000 ;10 (2):82-5

69. Herrera GA, Pinto de Moraes H, Grizzle WE, Han SG. Malignant small bowel neoplasm of enteric plexus derivation (plexosarcoma). Light and electron microscopic study confirming the origin of the neoplasm. Dig Dis Sci 1984; 29(3):275-84

70. Herrera GA, Cerezo L, Jones JE, Sack J, Grizzle WE, Pollack WJ, Lott RL. Gastrointestinal autonomic nerve tumors. 'Plexosarcomas'. Arch Pathol Lab Med. 1989 ;113(8):846-53.

71. Hirota S, Ohashi A, Nishida T, Isozaki K, Kinoshita K, Shinomura Y, Kitamura YGain-of-function mutations of platelet-derived growth factor receptor alpha gene in gastrointestinal stromal tumors. Gastroenterology. 2003 ;125(3):660-7.

72. Hirota S, Nishida T, Isozaki K, Taniguchi M, Nakamura J, Okazaki T, Kitamura Y.Gain-of-function mutation at the extracellular domain of KIT in gastrointestinal stromal tumours. J Pathol 2001 ;193(4):505-10

73. Hirst GD. An additional role for ICC in the control of gastrointestinal motility? J Physiol. 2001 ;537(Pt 1):1.

74. Horiguchi K, Semple GS, Sanders KM, Ward SM. Distribution of pacemaker function through the tunica muscularis of the canine gastric antrum. J Physiol. 2001 ;537(Pt l):237-50.

75. Ibrahim IM, Silvestri F, Zingler B.Laparoscopic resection of posterior gastric leiomyoma Surg Endosc. 1997 ;11(3):277-9.

76. Isozaki K, Terris B, Belghiti J, Schiffmann S, Hirota S, Vanderwinden JM. Germline-activating mutation in the kinase domain of KIT gene in familial gastrointestinal stromal tumors. Am J Pathol. 2000 ;157(5):1581-5.

77. Joensuu H, Fletcher C, Dimitrijevic S, Silberman S, Roberts P, Demetri G. Management of malignant gastrointestinal stromal tumours. Lancet Oncol, 2002; 3(11): 655-664.

78. Johnston AT, Khan AL, Bleakney R, Keenan RA. Stromal tumour within a Meckel's diverticulum: CT and ultrasound findings. Br J Radiol, 2001; 74 (888): 1142-1144.

79. Kim CJ, Day S, Yeh KA. Gastrointestinal stromal tumors: analysis of clinical and pathologic factors. Am Surg 2001; 67(2): 135-137.

80. Kim IH, Kim PS, Lee DH, Choi W, Kim HG, Kim YS, Chu YC. Gastric malignant stromal tumor with long stalk impacted into duodenum. Yonsei Med J. 1999; 40(5): 510-3.

81. Kitamura Y, Hirota S, Nishida T. Gastrointestinal stromal tumors (GIST): A model for molecule-based diagnosis and treatment of solid tumors. Cancer Sci. 2003; 94(4): 315-320.

82. Knoop M, St Friedrichs K, Dierschke J. Surgical management of gastrointestinal stromal tumors of the stomach. Langenbecks Arch Surg. 2000; 385(3): 194-198.

83. Kwon MS, Koh JS, Lee SS, Chung JH, Ahn GH. Fine needle aspiration cytology ( FNAC) of gastrointestinal stromal tumor: an emphasis on diagnostic role of FNAC, cell block, and immunohistochemistry. J Korean Med Sci. 2002; 17(3): 353-359.

84. Lasota J, Jasinski M, Sarlomo-Rikala M, Miettinen M. Mutations in exon 1 lof c-Kit occur preferentially in malignant versus benign gastrointestinal stromal tumors and do not occur in leiomyomas or leiomyosarcomas. Am J Pathol. 1999; 154 :53-60.

85. Lasota J, Wozniak A, Sarlomo-Rikala M, Rys J, Kordek R, Nassar A, Sobin LH, Miettinen M. Mutations in exons 9 and 13 of KIT gene are rareevents in gastrointestinal stromal tumors. A study of 200 cases. Am J Pathol. 2000; 157(4):1091-1095.

86. Lee JR, Joshi V, Griffin JW Jr, Lasota J, Miettinen M. Gastrointestinalautonomic nerve tumor: immunohistochemical and molecular identity with gastrointestinal stromal tumor. Am J Surg Pathol. 2001 ;25(8):979-87.

87. Lee JH, Han HS, Kim YW, Min SK, Lee HK. Laparoscopic wedge resection with handsewn closure for gastroduodenal tumors. J Laparoendosc Adv Surg Tech A. 2003; 13(6):349-353.

88. Lewis JJ, Leung D, Woodruff JM, Brennan MF. Retroperitoneal Soft-Tissue Sarcoma Analysis of 500 Patients Treated and Followed at a Single Institution Annals of Surgery, 1998; 228 (3).

89. Lewis BS. Small intestinal bleeding. Gastroenterol Clin North Am. 2000; 29(1) :67-95.

90. Li J, Liu P, Wang H, Yu J, Xie P, Liu X. Clinical analysis of 31 patients with gastric stromal tumors. Zhonghua Nei Ke Za Zhi 2002;41(11):742-745.

91. Lin SC, Huang MJ, Zeng CY, Wang TI, Liu ZL, Shiay RK. Clinical manifestations and prognostic factors in patients with gastrointestinal stromal tumors. World J Gastroenterol. 2003; 9(12):2809-2812.

92. Locci G; Pili A; Pais M; Cirio E; Sanna A. Heart metastases from gastric sarcoma. A case report. Ital Heart J. 2001; 2(7): 556-558.

93. Ludwig K, Wilhelm L, Scharlau U, Amtsberg G, Bernhardt J. Laparoscopic-endoscopic rendezvous resection of gastric tumors. Surg Endosc 2002; 16(11): 1561-1565.

94. Macari M, Balthazar EJ. CT of bowel wall thickening: significance and pitfalls of interpretation. Am J Roentgenol 2001 ;176(5):1105-1116.

95. Maki R. Sarcoma. Oncologist. 2001;6 (4):333-337.

96. Matsuda M, Watanabe Y, Tonosu N, Nabeya Y, Arima H, Matsuzaki H, Ohira G, Sato H, Mizushima T, Uehara T. Hemoperitoneum secondary to exophytic leiomyoma: report of a case. Surg Today 2000; 30(5):448-450.

97. Mazur MT, Clark HB. Gastric stromal tumors. Reappraisal of histogenesis. Am J Surg Pathol 1983;7(6):507-519.

98. McGrath PC, Neifeld JP, Lawrence W Jr, Kay S, Horsley JS 3rd, Parker GA.Gastrointestinal sarcomas. Analysis of prognostic factors. Ann Surg 1987; 206(6):706-710.

99. Miettinen M, Majidi M, Lasota J. Pathology and diagnostic criteria of gastrointestinal stromal tumors (GISTs): a review. Eur J Cancer 2002; 38 Suppl 5:S39-51

100. Miettinen M, Sobin LH. Gastrointestinal stromal tumors in the appendix:a clinicopathologic and immunohistochemical study of four cases. Am J Surg Pathol 2001 Nov;25(ll):1433-1437.

101. Miettinen M, El-Rifai W, H L Sobin L, Lasota J. Evaluation of malignancy and prognosis of gastrointestinal stromal tumors: Hum Pathol 2002; 33(5):478-483.

102. Miettinen M, Sarlomo-Rikala M, Sobin LH, Lasota J. Gastrointestinal stromaltumors and leiomyosarcomas in the colon: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 44 cases. Am J Surg Pathol 2000 0ct;24(10): 1339-1352.

103. Markku Miettinen, Leslie H. Sobin, Maarit Sarlomo-Rikala. Immunohistochemical spectrum of GISTs at different sites and their differential diagnosis with a reference to CD117 (KIT). Mod Pathol. 2000; 13(10):1134-1142.

104. Mihssin N, Moorthy K, Sengupta A, Houghton PW. Gastric stromal tumours: a practical approach. Ann R Coll Surg Engl 2000;82(6):378-382.

105. Moadel RM, Blaufox MD, Freeman LM. The role of positron emissiontomography in gastrointestinal imaging. Gastroenterol Clin North Am. ;31(3):841-861.

106. Mol CD, Lim KB, Sridhar V, Zou H, Chien EY, Sang ВС, Nowakowski J, Kassel DB, Cronin CN, McRee DE. Structure of a c-kit product complex reveals the basis for kinase transactivation. J Biol Chem. 2003; 278(34) :31461-31464.

107. Ng EH, Pollock RE, Munsell MF, Atkinson EN, Romsdahl MM. Prognostic factors influencing survival in gastrointestinal leiomyosarcomas. Implications for surgical management and staging. Ann Surg 1992; 215(l):68-77.

108. Nishida T, Kumano S, Sugiura T, Ikushima H, Nishikawa K, Ito T, Matsuda H. Multidetector CT of high-risk patients with occult gastrointestinal stromal tumors. Am J Roentgenol. 2003; 180(1): 185-189.

109. O'leary T, Berman JJ. Gastrointestinal stromal tumors: answers and questions. Hum Pathol 2002 May;33(5):456-458.

110. Ordog T, Ward SM, Sanders KM Interstitial cells of cajal generate electrical slow waves in the murine stomach. J Physiol. 1999 ;518 ( Pt 1) :257-269.

111. Otani Y, Ohgami M, Igarashi N, Kimata M, Kubota T, Kumai K, Kitajima M, Mukai M. Laparoscopic wedge resection of gastric submucosal tumors.Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 2000; 10(1): 19-23.

112. Overstreet K, Barone RM, Robin HS. Secondary amyloidosis and gastrointestinal stromal tumors. A case report and discussion of pathogenesis. Arch Pathol Lab Med. 2003; 127(4):470- 473.

113. Palazzo L, Landi B, Cellier C, Cuillerier E, Roseau G, Barbier JP. Endosonographic features predictive of benign and malignant gastrointestinal stromal cell tumours. Gut. 2000; 46(l):88-92.

114. Pari F, Aitini E, Fante R, Pulica C, Adami F, Smerieri F. Gastrointestinal autonomic nerve tumor: case report and review of the literature. Tumori. 2001 ;87(5):349-351.

115. Pawson T. Regulation and targets of receptor tyrosine kinases Eur J Cancer. 2002 ; 38 Suppl 5:S3-10.

116. Pera M, Saenz A, Fernandez-Cruz L Hemoperitoneum due to a ruptured gastric stromal tumor. Dig Surg 1999; 16 (3):248-249.

117. Pereira SG, Davies RJ, Ballantyne GH, Duperier T. Laparoscopic wedge resection of a gastric leiomyoma. Surg Endosc. 2001 ;15 (8):896-897.

118. Pidhorecky I, Cheney RT, Kraybill WG, Gibbs JF. Gastrointestinal stromal tumors: current diagnosis, biologic behavior, and management. Annals of Surgical Oncology, 7(9):705-712.

119. Piero F, Summers BA, Cummings JF, Mandelli G, Blomme EA. Gastrointestinal stromal tumors in equids. Vet Pathol. 2001; 38(6):689-97.

120. Ralls PW, Jeffrey RB Jr, Kane RA, Robbin M. Ultrasonography. Gastroenterol Clin North Am. 2002;31(3):801-825.

121. Robert G, Milne R. Positron emission tomography: establishing priorities for health technology assessment. Health Technol Assess. 1999; 3(16):1-54.

122. Roberts PJ, Eisenberg B. Clinical presentation of gastrointestinal stromal tumors and treatment of operable disease. Eur J Cancer 2002;38 Suppl 5:S37-8.

123. Robinson TL, Sircar K, Hewlett BR, Chorneyko K, Riddell RH, Huizinga JD. Gastrointestinal stromal tumors may originate from a subset of CD34-positive interstitial cells of Cajal. Am J Pathol. 2000; 156(4): 1157-1163.

124. Rohatgi A, Singh KK Laparoendoscopic management of gastrointestinalstromal tumors. J Laparoendosc Adv Surg Tech A. 2003; 13(l):37-40.

125. Rubin BP, Singer S, Tsao C, Duensing A, Lux ML, Ruiz R, Hibbard MK, Chen CJ, Xiao S, Tuveson DA, Demetri GD, Fletcher CD, Fletcher JA. KIT activation is a ubiquitous feature of gastrointestinal stromal tumors. Cancer Res 2001 ;61 (22):8118-8121.

126. Saccia A, Digirolamo P, Manconi P, D'Agata M Myoid tumors of the stomach. Our experience. Minerva Chir. 1993;48(18):993-997.

127. Sakamoto Y, Yamamoto J, Takahashi H, Kokudo N, Yamaguchi T, Muto T, Makuuchi M. Segmental resection of the third portion of the duodenum for a gastrointestinal stromal tumor: a case report. Jpn J Clin Oncol. 2003;33(7):364-366.

128. Sakuma Y, Sakurai S, Oguni S, Hironaka M, Saito K. Alterations of the c-kitgene in testicular germ cell tumors. Cancer Sci. 2003;94(6):486-491.

129. Sakurai S, Fukasawa T, Chong JM, Tanaka A, Fukayama M. Embryonic form of smooth muscle myosin heavy chain (SMemb/MHC-B) in gastrointestinal stromal tumor and interstitial cells of Cajal. Am J Pathol. 1999 ;154(l):23-28.

130. Sakurai S, Oguni S, Hironaka M, Fukayama M, Morinaga S, Saito K.Mutations in c-kit gene exons 9 and 13 in gastrointestinal stromal tumors among Japanese. Jpn J Cancer Res. 2001 ; 92 (5):494-498.

131. Savage DG, Antman KH. Imatinib mesylate~a new oral targeted therapy.N Engl J Med. 2002 ; 346(9):683-693.

132. Schaldenbrand JD, Appelman HD. Solitary solid stromal gastrointestinal tumors in von Recklinghausen's disease with minimal smooth muscle differentiation. Hum Pathol 1984; 15(3):229-232.

133. Shiu MH, Farr GH, Papachristou DN, Hajdu SI. Myosarcomas of the stomach: natural history, prognostic factors and management. Cancer 1982; 49(1): 177-187.

134. Silberman S, Joensuu H. Overview of issues related to imatinib therapy of advanced gastrointestinal stromal tumors: a discussion among the experts. Eur J Cancer. 2002; 38 Suppl 5:S66-69.

135. Silva CM, Reid R. Gastrointestinal stromal tumors (GIST): C-kit mutations, CD117 expression, differential diagnosis and targeted cancer therapy with Imatinib. Pathol Oncol Res. 2003; 9(1): 13-19.

136. Singer S, Rubin BP, Lux ML, Chen CJ, Demetri GD, Fletcher CD, Fletcher JA. Prognostic value of KIT mutation type, mitotic activity, and histologic subtype in gastrointestinal stromal tumors.J Clin Oncol 2002 ;20(18):3898-3905.

137. Strickland L, Letson GD, Muro-Cacho CA. Gastrointestinal stromal tumors. Cancer Control 2001;8(3):252-261.

138. Taniguchi M, Nishida T, Hirota S, Isozaki K, Ito T, Nomura T, Matsuda H, Kitamura Y. Effect of c-kit mutation on prognosis of gastrointestinal stromal tumors. Jpn J Cancer Res. 1999 ; 90(12):1321-1328.

139. Taylor ML, Metcalfe DD. Kit signal transduction. Hematol Oncol Clin North Am. 2000;14(3):517-35.

140. Tsai TL, Changchien CS, Ни TH, Hsiaw CM, Hsieh КС. Differentiation of benign and malignant gastric stromal tumors using endoscopic ultrasonography. Chang Gung Med J 2001 ;24(3): 167-173.

141. Valenti M, Azzarello G, Vinante O, Manconi R, Balducci E, Guidolin D, Chiavegato A, Sartore S. Differentiation, proliferation and apoptosislevels in human leiomyoma and leiomyosarcoma. J Cancer Res. Clin. Oncol. 1998; 124 (2): 93-105.

142. Van den Abbeele AD, Badawi RD. Use of positron emission tomography in oncology and its potential role to assess response to imatinib mesylate therapy in gastrointestinal stromal tumors (GISTs). Eur J Cancer 2002 Sep;38 Suppl 5:S60-65.

143. Wales PW, Drab SA, Kim PC. An unusual case of complete Carney's triad in a 14-year-old boy. J Pediatr Surg 2002 ;37(8):1228-1231.

144. Wang X, Mori I, Tang W, Utsunomiya H, Nakamura M, Nakamura Y, Zhou G, Kennichi K. Helpful parameter for malignant potential of gastrointestinal stromal tumors (GIST). Jpn J Clin Oncol. 2002;32(9):347-351.

145. Wang L, Vargas H, French SW. Cellular origin of gastrointestinal stromal tumors: a study of 27 cases. Arch Pathol Lab Med 2000; 124(10):1471-1475.

146. Watanabe H., Jass J.R., Sobin L.H. Histological typing of oesophageal and gastric tumors. World Health Organization. International histological classification of tumors. 1997

147. Weiss SW, Goldblum JR Soft tissue sarcomas Mosby. Inc. Fourth edition 2001

148. Wu PC, Langerman A, Ryan CW, Hart J, Swiger S, Posner MC. Surgical treatment of gastrointestinal stromal tumors in the imatinib (STI-571) era Surgery. 2003;134(4):656-665.

149. Yamagiwa H, Matsuzaki O, Ishihara A, Yoshimura H. Clinicopathological study of gastric leiomyogenic tumors. Gastroenterol Jpn 1978;13(4):272-280.

150. Yantiss RK, Rosenberg AE, Selig MK, Nielsen GP. Gastrointestinal stromal tumors: an ultrastructural study. Int J Surg Pathol 2002 ; 10(2): 101113.

151. Yao KA, Talamonti MS, Langella RL, Schindler NM, Rao S, Small W Jr, Joehl RJ. Primary gastrointestinal sarcomas: analysis of prognostic factors and results of surgical management. Surgery 2000 ;128(4):604-612.

152. Yokoi K, Yamashita K, Tanaka N, Kyouno S, Ishikawa N, Seya T, Ohaki Y, Yamashita N, Onda M. Gastrointestinal stromal tumor of the stomach diagnosed preoperatively. J Nippon Med Sch. 2001;68(5):435-441.

153. Выражаю глубокую благодарность моим научным руководителям профессору Владимиру Юрьевичу Сельчуку и профессору Николаю Николаевичу Петровичеву за всестороннюю помощь и поддержку при работе над диссертацией.

154. Выражаю благодарность директору ГУ РОНЦ имени Н.Н. Блохина РАМН академику Михаилу Ивановичу Давыдову и заведующему отделением абдоминальной онкологии профессору Анатолию Анатольевичу Клименкову за предоставленную возможность выполнения работы.

155. Особая благодарность ведущим научным сотрудникам отдела патологической анатомии Ольге Александровне Ануровой и Наталье Алексеевне Филипповой за неоценимую помощь в проведении иммуноморфологических и электронно-микроскопическихисследований.