Хирургическое лечение больных колоректальным раком печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.17, кандидат наук Дроздов Павел Алексеевич

• Дроздов Павел Алексеевич
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Дроздов Павел Алексеевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

6

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ_12

1.1. Колоректальный рак_12

1.2. Хирургическое лечение больных с метастазами колоректального рака в печень_12

1.3. Методы локальной деструкции в лечении больных с метастазами колоректального рака в печень_16

1.4. Методы регионарной терапии в лечении больных с метастазами колоректального рака в печень_22

1.5. Сочетание радиочастотной аблации и химиоэмболизации печеночной артерии в лечении больных раком печени_25

1.6. Сравнение различных радиографических критериев оценки опухолевого ответа на проведение локорегионарной терапии_29

1.7. Раковый эмбриональный антиген в стратегии динамического наблюдения больных с метастазами колоректального рака в печень_31

Глава II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ_34

2.1. МАТЕРИАЛ ИССЛЕДОВАНИЯ_34

2.1.1. Клиническая характеристика больных с резекционным методом лечения после предварительной химиоэмболизации печеночной артерии_3

2.1.2. Клиническая характеристика больных с радиочастотной аблацией и ее сочетании с химиоэмболизацией печеночной артерии_38

2.1.2.1 Клиническая характеристика больных с применением радиочастотной абалции_39

2.1.2.2 Клиническая характеристика больных с применением двухкомпонентного миниинвазивного хирургического лечения_40

2.1.2.3 Клиническая характеристика больных с примененим трехкомпонентного миниинвазивного хирургического лечения_41

2.1.3. Клиническая характеристика больных контрольной группы

2.1.4 Сравнительная характеристика групп_

2.2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ_

43

Глава III. ОБОСНОВАНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ ДВУХКОМПОНЕНТНОГО МИНИИНВАЗИВНОГО ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МЕТАСТАТИЧЕСКИМ КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ ПЕЧЕНИ_55

3.1 Обоснование применения химиоэмболизации печеночной артерии у больных метастатическим колоректальным раком печени_55

3.2 Обоснование сроков проведения радиочастотной аблации после химиоэмболизации печеночной артерии_59

3.3 Обсуждение и обоснование двухкомпонентного миниинвазивного хирургического метода лечения больных метастатическим колоректальным раком печени_64

3.4 Сравнение непосредственных результатов лечения больных с применением радиочастотной аблации и двухкомпонентного миниинвазивного хирургического метода_64

3.5 Сравнение отдаленных результатов лечения больных с применением радиочастотной аблации и двухкомпонентного миниинвазивного хирургического метода_73

Глава IV. ОБОСНОВАНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ ТРЕХКОМПОНЕНТНОГО МИНИИНВАЗИВНОГО ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МЕТАСТАТИЧЕСКИМ КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ ПЕЧЕНИ_77

4.1. Обоснование трехкомпонентного миниинвазивного хирургического метода лечения больных метастатическим колоректальным раком печени_77 4.2 Непосредственные результаты лечения больных с применением трехкомпонентного миниинвазивного хирургического метода_78

4.3 Непосредственные результаты лечения больных контрольной группы_86

4.4 Сравнение отдаленных результатов лечения больных с применением трехкомпонентного миниинвазивного хирургического метода и контрольной группы_88

ЗАКЛЮЧЕНИЕ_91

ВЫВОДЫ_102

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ_103

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ_104

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВАШ - визуально-аналоговая шкала

ГИСО - гастроинтестинальная стромальная опухоль

ГЦР - гепатоцеллюлярный рак

КРР - колоректальный рак

ЛГГЭ - левосторонняя гемигепатэктомия

МРТ - магниторезонансная томография

МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография

НПВС - нестероидное противовоспалительные средство

ПГГЭ - правосторонняя гемигепатэктомия

ПХТ - полихимиотерапия

РФП - радиофармпрепарат

РЧА - радиочастотная аблация

РЭА - раковый эмбриональный антиген

СВЧ - сверхвысокочастотная аблация

ТАЭ - трансартериальная эмболизация

ХИ - химиоинфузия

ХЭПА - химиоэмболизация печеночной артерии ASA - American Society Anesthesiologists CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events EASL - European Association for the Study of the Liver HIFU - High-Intensity-Focused Ultrasound ablation NCCN - National Comprehensive Cancer Network

PERCIST - Positron Emission tomography Response Criteria in Solid Tumors RECIST - Response Evaluation Criteria In Solid Tumors

Автор сердечно благодарит за постоянную помощь своего научного руководителя - член-корреспондента РАН, профессора Шабунина Алексея Васильевича (заведующего каферой хирургии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России).

Автор благодарит за помощь в наборе диссертационного материала весь коллектив хирургической клиники Боткинской больницы в лице главного врача, профессора Шабунина Алексея Васильевича, заместителя главного врача по медициснкой части, д.м.н., профессора Парфенова Игоря Павловича, заместителя главного врача по хирургии, к.м.н., доцента Бедина Владимира Владимировича, заместителя главного врача по онкологии, к.м.н., доцента Багателия Зураба Антоновича, заведующего отделением хирургии печени и поджелудочной железы, д.м.н., доцента Тавобилов Михаила Михайловича, заведующего 17 хирургическим отделением, к.м.н., доцента Грекова Дмитрия Николаевича, врача-хирурга отделения хирургии печени и поджелдуочной железы, к.м.н. Карпова Алексея Андреевича.

Автор благодарит за предоставление морфологического материала коллектив патологоанатомического отделения Боткинской больнице в лице заведующего отделения, д.м.н., профессора Паклиной Оксаны Владимировны, врача ПАО Стедиковой Галии Равилевны.

Автор благодарит за помощь в проведении процедур регионарной химиотерапии коллектив отделения рентгенэндоваскулярной хирургии Боткинской больницы в лице врача-хирурга Цуркана Владимира Андреевича

Автор благодарит за помощь в проведении процедур радиочастной аблации врача-хирурга, к.м.н., доцента Чеченина Григория Михайловича, врача-хирурга, к.м.н., доцента Лебедева Сергея Сергеевича, врача УЗД Иванову Наталью Александровну.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Хирургическое лечение больных колоректальным раком печени»

ВВЕДЕНИЕ АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Печень в силу своих функционально-анатомических особенностей строения относится, наряду с легкими, к органам наиболее часто поражаемых метастатическим опухолевым процессом. По секционным данным метастазы в печени выявляются у 36% больных с злокачественными опухолями. В 95% случаев опухолевого поражения печени оно является метастатическим1,2,3. В большинстве случаев причиной возникновения печеночных метастазов является колоректальный рак4 (КРР). Колоректальный рак занимает четвертое место в структуре онкологической заболеваемости, уступая лишь раку легких, желудка, предстательной железы у мужчин, гормонозависимых органов у женщин, и второе место по онкологической смертности в мире. Печень в 25% наблюдений является единственным органом, пораженным метастазами. В России у каждого третьего заболевшего раком толстой кишки на момент постановки диагноза выявляют отдаленные метастазы, в первую очередь в печени (по данным зарубежных авторов, в 20-50%). Кроме того, до 55% пациентов, получивших потенциально радикальное лечение по поводу рака толстой кишки, имеют риск прогрессирования заболевания в виде метастазов5,6. В прогностическом отношении, только метастазы в головной мозг приводят к более быстрому летальному исходу, чем аналогичные поражения печени7. По данным различных авторов, без лечения продолжительность жизни при метастатическом поражении печени составляет меньше одного года8.

При метастазах печени только хирургическое лечение является эффективным методом, дающим удовлетворительные результаты. При этом удается достичь 5-летней выживаемости пациентов на уровне 20-58%. Однако резектабельность метастазов печени составляет, по данным различных авторов, от 10 до 30%9, так примерно у 37% больных имеется тяжелая сопутствующая патология, которая не позволяет им провести агрессивное оперативное вмешательство в объеме резекции печени, в

остальных случаях резекцию невозможно выполнить ввиду массивности опухолевого поражения печени10.

В настоящее время для больных метастазами колоректального рака в печень, которые в силу наличия сопутствующей патологии не могут перенести радикального хирургическое вмешательство (неоперабельные пациенты), радиочастотная аблация остается единственным эффективным методом лечения, 5-летняя выживаемость после которой составляет 17-51% в

11-13

зависимости от селекции пациентов11 .

Одним из недостатков метода является высокий риск местных рецидивов, который достигает 25-50% при размере образований более 3 см и до 16% при размере образований до 3 см. Частота полных некрозов при размере образования более 5 см составляет менее 50%14.

Усовершенствование способов лечения пациентов с злокачественными образованиями печени размером более 3 см, которым невозможно выполнить радикальное хирургическое вмешательство, мы видим в сочетании РЧА с химиоэмболизации печеночной артерии (ХЭПА).

Методика ХЭПА заключается в катетеризации артериальных сосудов печени под рентгенологическим контролем, что позволяет производить прицельное введение противоопухолевых препаратов и эмболов для локального химиотерапевтического воздействия на новообразование.

Механизм ХЭПА основан на том факте, что питание опухолей печени на 90-95% осуществляется за счет артериальной крови, в то время как здоровая ткань печени имеет двойное кровоснабжение: 70% из воротной вены и лишь 30% из печеночной артерии.

Таким образом, в настоящее время не стандартизирован протокол совместного применения химиоэмболизации печеночной артерии и радиочастотной аблации при лечении больных метастазами колоректального рака печени размером от 3 до 5 см. Экспериментальные данные показывают, что сочетание данных методов лечения не позволяет во всех наблюдениях получить полый коагуляционный некроз опухоли15, что диктует

необходимость дальнейшего поиска оптимального сочетания данных методов хирургического лечения больных злокачественными образованиями печени. Кроме того, в настоящее время отсутствуют данные о применении данного метода лечения у больных метастатическим колоректальным раком печени, кто не может перенести радикальное оперативное лечение.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшить результаты хирургического лечения больных метастатическим колоректальным раком печени за счет применения резекционных и миниинвазивных способов лечения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Разработать технологию миниинвазивного хирургического лечения больных метастатическим колоректальным раком печени с размерами очагов от 3 до 5 см, которая является альтернативой резекционному вмешательству.

2. Определить оптимальные сроки проведения трехкомпонентного миниинвазивного хирургического лечения больных.

3. Провести анализ непосредственных результатов резекционного и миниинвазивных способов хирургического лечения больных метастатическим колоректальным раком печени.

4. Изучить отделенные результаты резекционного и миниинвазивных способов хирургического лечения больных метастатическим колоректальным раком печени.

5. Разработать алгоритм хирургического лечения больных метастатическим колоректальным раком печени с размерами образований от 3 до 5 см, включающий резекционные и миниинвазивные способы лечения.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Обоснована и разработана миниинвазивная технология хирургического лечения больных метастатическим колоректальным раком печени с размерами метастазов от 3 до 5 см в случаях, альтернативная резекционным методам лечения.

На основании проведенного морфологического исследования обоснованы оптимальные сроки проведения компонентов миниинвазивного хирургического лечения больных метастатичсеким колоректальным раком печени.

Впервые доказана эффективность трехкомпонентного миниинвазивного хирургического лечения больных метастатическим колоректальным раком печени, позволяющая улучшить непосредственные и отдаленные результаты.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Разработан и впервые внедрен в клиническую практику алгоритм лечения больных метастазами колоректального рака печени размерами от 3 до 5 см с включением технологии трехкомпонентного миниинвазивного хирургического лечения.

На основании проведенного морфологического исследования определены, обоснованы компоненты и сроки миниинвазивного способа хирургического лечения.

На основании результатов течения послеоперационного периода и анализа отдаленных результатов показана безопасность применения и эффективность трехкомпонентного миниинвазивного хирургического способа лечения.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Семидневный временной интервал является наиболее оптимальным и эффективным при проведении каждого компонента миниинвазивного способа хирургического лечения больных метастатическим колоректальным раком печени.

2. Разработанная технология трехкомпонентного миниинвазивного хирургического лечения больных метастазами колоректального рака печени может служить альтернативой резекционным способам хирургического лечения.

3. Трехкомпонентное миниинвазивное хирургическое лечение больных метастатическим колоректальным раком печени улучшает отдаленные результаты лечения не оказывая негативного влияния на течение послеоперационного периода.

АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ

Результаты исследований и основные положения диссертации доложены на II Всероссийском симпозиуме молодых ученых: "Современные проблемы хирургии и хирургической онкологии" (Москва, 2014г.); на Всероссийской научно-практической конференции "Первичные и вторичные опухолевые поражения печени" (Санкт-Петербург, 2014 г.); 1th International Meeting of the Eastern and Western Association on Liver Tumors (Милан, 2015); XXII Конгрессе Ассоциации гепатопанкреатобилиарных хирургов СНГ (Ташкент, 2015).

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 15 работ, из них 6 в журналах, рекомендуемых ВАК.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ Результаты исследования используются в работе хирургических отделений ГКБ имени С.П. Боткина, г. Москвы

ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Патент на изобретение № 2554794 «Способ лечения пациентов с метастатическим раком печени»

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, двух глав результатов исследования и их обсуждений, заключения, выводов, указателя литературы.

Текст диссертации изложен на 117 страницах машинописного текста, иллюстрирован рисунками, таблицами, схемами, гистограммами и графиками. Библиографический указатель включает 127 источников, из них 13 отечественных и 114 зарубежных.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. КОЛОРЕКТАЛЬНЫЙ РАК.

Колоректальный рак (КРР) занимает четвертое место по частоте встречаемости среди всех онкологических заболеваний, уступая лишь раку легких, желудка, предстательной железы у мужчин, гормонозависимых органов у женщин16, по частоте смертности колоректальный рак занимает второе место17. Согласно National Cancer Institute at the institutes of Health (www.cancer.gov) в 2014 году в США зафиксировано 136 830 новых случаев заболевания КРР, что составило 8,2% среди всех онкологических заболеваний. В том же году от КРР умерло 50 310 пациентов, что составило 8,6% среди всех онкологических заболеваний18. По гистологической структуре КРР дифференцируют на аденогенный и плоскоклеточный. Частота развития плоскоклеточного КРР составляет не более 2%. Аденогенный КРР представляет собой аденокарциному высокой, средней и низкой степени дифференцировки. Чем ниже дифференцировка, тем агрессивнее опухолевый процесс. Особой агрессивностью отличаются: перстневидно-клеточный и мелкоклеточный недифференцированный КРР, а также слизистый рак, частота встречаемости которого 4-7%. Гематогенно КРР метастазирует в печень, лимфогенно в легкие, яичники, по брюшине. До 75% всех случаев КРР наблюдается в возрасте от 40 до 60 лет, 16-18% - 20-40 лет, 20% после 60 лет. У мужчин КРР развивается несколько чаще, чем у женщин19.

1.2 ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С МЕТАСТАЗАМИ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА В ПЕЧЕНЬ

В настоящее время наиболее широко распространена Брисбонская классификация резекций печени (рис. 1).

Рисунок 1 Брисбонская классификация резекций печени Резекция печени в пределах здоровых тканей (>1 мм) является оптимальным способом лечения больных с метастазами КРР в печень, она обеспечивается общую 5-летнюю выживаемость на уровне 40-50%20,21. При сравнении медиана выживаемости при применении современных схем химиотерапии составляет 15-20 месяцев, прогрессирование заболевания в печени является основной причиной смерти у этих пациентов22-24. В настоящее время имеется стойкая тенденция расширения показаний к резекционному вмешательству при метастазах КРР печени. В 90-х годах 20

века показаниями к резекции печени являлись: поражение одной доли печени, не более 3 метастазов, каждое из которых не более 5 см в наибольшем измерении, резекция в пределах здоровых тканей, не менее 1 см от края опухоли, уровень ракового эмбрионального антигена (РЭА) менее 100 нг/мл25. В настоящее время показаниями к резекции печени является техническая возможность удаления всех метастазов в объеме R0 резекции, при условии сохранения не менее 2 смежных сегментов печени с сохраненным кровотоком и желчеотведением объем которых не менее 20% (не менее 30% при проведении курсов системной полихимиотерапии (ПХТ)) до оперативного вмешательства от непораженной паренхимы печени, при наличии экстрапеченочных метастазов обязательным условием является их резектабельность26. Несмотря на это резектабельность метастазов печени по данным различных авторов не превышает 20%9'10'27. У половины больных метастазами колоректального рака отсутствует техническая возможность проведения резекции28.

Для повышения резектабельности пациентов с метастазами колоректального рака печени на современном этапе применяют либо системную химиотерапии с добавлением таргетных препаратов, либо различные хирургические методики, позволяющие добиться викарной гипертрофии непораженной парензимы печени. Согласно последнему мета-анализу у 22,5% первично-нерезектебельных больных метастазами колоректального рака печени после неоадъювантной химиотерапии удалось выполнить резекцию печени в объеме R029.

В настоящее время существет три основных хирургических методики, которые позволяют добиться викарной гипертрофии непораженной паренхимы печени - чрескожная эмболизация ветви воротной вены30, двухэтапная резекция печени31, ALPPS (Associating Liver Partition and Portal vein ligation for Staged hepatectomy)32.

Эмболизация ветви воротной вены (чаще правой) проводиться в тех случаях, когда объем предполагаемой остающейся паренхимы печени (FLR

(future liver remnant)) не превышает 30% у пациентов без сопутствующей патологии печени (цирроз, стеатоз) или 40% у пациентов с сопутствующей патологией печени. Обязательным условием является отсутствие метастатического поражения FLR. После данной процедуры объем FLR в среднейм увеличивается на 20-46%, что у большинства больных позволяет выполнить в последующем резекцию печени33.

При наличии метастатического поражения FLR, а также недостаточного его объема перед резекцией применяют двухэтапные резекции печени, когда на первом этапе проводится резекция метастазов в FLR, с последующей либо перевязкой правой ветви воротной вены, либо ее эмболизацией. На втором этапе, при достижении допустимого объема FLR проводится резекция оставшихся метастазов печени31.

ALPPS - достаточно новая технология, которая позволяе добиться гипертрофии FLR с кротчайшие сроки32. На первом этапе выполняется перевязка правой ветви воротной вены и пересечение паренхимы печени. Такая методика позволяет вызвать необходимый объем викарной гипретрофии с срок до недели, после чего выполнятеся второй этап, в виде пересечения правой печеночной артерии и вены с резекцией печени.

В настоящее время появились сравнительные исследования безопасности и эффективности описанных выше хирургических технологий у больных метастатическим колоректальным раком печени. Клинический эффект после эмболизации ветви воротной вены достигает 96%, а осложнения, которые мешают дальнейшей резекции печени - 0,4%34. При сравнении безопасности применения двухэтапных резекции и ALPPS, оказалось, что частота развития тяжелых послеоперационных осложнений (>IIIa по Clavien-Dindo) после ALPPS достигает 41,7%, после двухэтапных резекций - 17,6%35. При сравнении отдаленных результатов, необходимо отметить, что однолетняя безрецидивная выживаемость после ALPPS составляет 54%, при двухэтапной резекции - 52%36.

Совершенно другая категория пациентов, которым невозможно выполнить резекционное вмешательство - больные с тяжелой

сопутствующующей патологией, которая является противопоказанием к хирургическому вмешательству. Доля этих пациентов среди всех неоперабельных больных составляет 37%28. Так же необходимо учитывать, что примерно у 75% пациентов, перенесших резекционные вмешательства возникнет рецидив заболевания в печени37.

Низкая резектабельность и операбельность больных метастатическим раком печени диктует необходимость постоянного поиска различных альтернативных методов местной терапии и их совместного применения. Наиболее эффективным из них в настоящее время является аблация

" 38 39

злокачественных опухолей печени3839.

1.3. МЕТОДЫ ЛОКАЛЬНОЙ ДЕСТРУКЦИИ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С МЕТАСТАЗАМИ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА В ПЕЧЕНЬ

Аблация - это прямое применение химических и физических видов терапии с целью достижения радикальной или значительной деструкции опухоли. Аблационные технологии включают в себя: химическую аблацию, радиочастотную аблацию (РЧ-аблация), сверхвысокочастотную аблацию (СВЧ-аблация), криоаблацию, необратимую электропорацию, HIFU-аблация (high-intensity-focused ultrasound ablation), лазерную аблацию40,41,42.

Химическая аблация заключается во введении химического соединения (этиловый спирт, уксусная кислота) в опухолевую ткань42. Процедура введения химического агента проста, не требует длительной госпитализации, но для достижения полного некроза требует многократных повторных инъекций (таб. 1). Одномоментно вводится не более 30 мл спирта. Общую дозу необходимого введения этанола рассчитывают по формуле 4/3p(r+0,5)3, где r- радиус окружности опухоли в плоскости наибольшего сечения43.

Однако данный метод недостаточно эффективен при метастатическом поражении печени колоректальным раком44.

Радиочастотная аблация. Впервые радиочастотная коагуляция получила научное обоснование как эффективный метод, вызывающий локальную деструкцию печени в 1961 году45. Отличие от привычной электрохирургии в том, что РЧ-аблация не использует торможение генерируемых заряженных частиц о ткани организма около активного электрода. Вместо этого электрод помещается в опухоль и распространяет вокруг себя радиочастотный переменный ток. Имеющиеся в клетках опухоли заряженные частицы (ионы) колеблются в переменном электромагнитном поле46. Эти микродвижения внутриклеточных структур разогревают клетку до коагуляции47. Такой способ получения тепла называется ионным48,49. Он служит для коагуляции больших массивов тканей вокруг рабочего электрода. Целью радиочастотной абляции является коагуляция всего объема опухолевой ткани. Полученный коагулят в последствии замещается соединительной тканью50.

Сверхвысокочастотная аблация. Преимущество использования СВЧ-диапазона для локальной деструкции опухолей заключается в возможности подведения большей мощности к ткани за короткий промежуток времени. Переход на более высокую частоту по сравнению с аналогами, работающими на высокочастотном диапазоне, обусловлен ростом поглощаемой мощности на единицу объема с увеличением частоты. Таким образом, при равных мощностях нагрев биологической ткани в СВЧ-диапазоне происходит гораздо быстрее, давая несомненные преимущества при практическом применении51.

Криоаблация. Методика криоаблации заключается во введении криозонда в ткань опухоли, быстрое его охлаждения, что приводит к гибели клеток52. Охлаждение криозонда осуществляется пропусканием через него аргона под высоким давлением. При охлаждении зонда окружающие ткани так же охлаждаются благодаря конвекции и проводимости53. Затем проводимый газообразный гелий вызывает нагревание зонда и оттаивание

соседних тканей. Охлаждение и последующее оттаивание зонда приводит к гибели клеток различными способами. Начальное охлаждение приводит к образованию внутриклеточного льда, что приводит к повреждению и гибели клеточной мембраны54. Кристаллы льда также образуются во время медленного таяния, что приводит к эффекту сдвига и дополнительной гибели клеток51. Наконец в маленьких кровеносных сосудах, питающих опухоль, формируются кристаллы льда, что приводит к ишемии55.

Необратимая электропорация относительно новый нетепловой метод аблации, который был одобрен в 2006 году56. Технология необратимой электропорации заключается во введении в опухоль, для подачи импульсов постоянного тока высокого напряжения (23кВ) длящихся от микро- до миллисекунд57. Повторные электрические импульсы вызывают повреждения клеточных мембран, что приводит к апоптозу клеток55. Данная методика обеспечивает аблацию опухоли с минимальным повреждением близлежащих тканей58. Комбинация быстрого времени аблации и минимального повреждения близлежащих тканей делает необратимую электропорацию подходящей для лечения опухолей, расположенных вблизи крупных кровеносных сосудов и желчных протоков, кроме того у данного метода нет проблемы теплоотвода, что наблюдается при использовании других тепловых методик58.

НГРи. Технология НШи была впервые описана Lunn et at в 1942 году59. Это неинвазивная технология, которая заключается в доставке сфокусированной акустической энергии в опухолевый очаг из экстракорпорального источника. Затем, доставленная энергия преобразуется в тепло, что приводит к разрушению опухолевых масс, не повреждая здоровые клетки. Преобразование акустической энергии в тепловую происходит за счет феномена кавитации. Данная методика требует генерации ультразвуковых волн частотой 0,5-10 МГц60,61.

Лазерная аблация - это метод, вызывающий коагуляционный некроз, за счет преобразования световой энергии в тепловую, за счет эффекта

поглощения. Лазерный свет подается через кварцевые волокна диаметром от 300 до 600 мкм, введенных через несколько игл малого калибра. Внутри ткани лазерное излучение распространяется на короткое расстояние (12-15 мм). Затем в результате рассеивания, отражения и поглощения световая энергия равномерно преобразуется в тепло, которое вызывает коагуляционный некроз62-63 (таб. 1).

Таблица 1

Основные методы локальной деструкции опухолей и механизмы их

действия.

Метод аблации Механизм действия

Химическая аблация Под действием химического агента развивается коагуляционный некроз и фиброз опухолевой ткани, некроз эндотелиоцитов с активацией агрегации тромбоцитов , что приводит к тромбозу и ишемии

РЧ-аблация Применение осциллирующих электрических токов, приводящих к резистивному нагреву и гипертермии тканей, окружающих электрод

СВЧ-аблация Прямое применение электромагнитного поля распространяющейся микроволновой энергии для индукции гипертермии ткани через диэлектрический гистерезис

Необратимая элетропорация Изменение трансмембранных потенциалов для индуцирования необратимого нарушения целостности клеточной мембраны

Чрескожная лазерная аблация Воздействие лазерного света через волоконно-оптические аппликаторы для индуцирования гипертермии тканей

Криоаблация Изменение давления газа приводят к охлаждению криозонда при непосредственном тепловом контакте с опухолью в результате чего образуется лед с формированием осмотического шока

Высокоинтенсив ный сфокусированный ультразвук Сфокусированные в одну точку ультразвуковые лучи приводят к гипертермии тканей и механической кавитации

Радиочастотная аблация - самая изученная и наиболее часто применяемая методика локальной деструкции для лечения опухолей печени64.

Несомненным преимуществом РЧ-аблации над резекционными методами лечения является их относительная безопасность. Осложнения и летальность после аблации не превышают 10% и 1% соответственно65.

Самым существенным недостатком метода является высокий риск местных рецидивов, который достигает 25-50% при размере образований более 3 см и до 16% при размере образований до 3 см. Частота полных некрозов при размере образования более 5 см составляет менее 50%66. Так же необходимо отметить, что при применении интраоперационной РЧ-аблации местные рецидивы встречается существенно реже, по сравнению с чрескожной РЧ-абацией66. Основной причиной высокой частоты местных рецидивов, является тот факт, что метастатические опухоли средних и больших размеров имеют неправильную, далекую от округлой форму, по периферии у них часто располагаются мелкие сателлитные опухолевые очаги, именно они могут стать источником резидуального опухолевого роста после проведения аблации. Кроме того, при локализации опухолевого очага рядом с крупными сосудами возникает эффект "рассеивания тепла", тем самым не удается достигнуть необходимой температуры в очаге для формирования полного некроза опухоли67. Таким образом, факторами,

ассоциирующимися в высокой частотой местных рецидивов при использовании РЧ-аблации являются: размер опухоли более 3 см, близость к крупным сосудистым структурам, метастазы колоректального рака и чрескожный доступ68. В сравнительных исследованиях частота рецидивов после применения резекционного вмешательства (0-24%) была достоверно ниже по сравнению с РЧ-аблацией (16-60%)69.

Основными факторами, влияющими на развитие рецидива является размер опухолевого очага и количество метастазов печени70-73. Имеется сильная обратная корреляционная связь (R2 = 0,7044) коэффициента объема опухолевого поражения (crude tumor volume), который вычисляется умножением среднего максимального размера опухолевого очага на количество метастазов и общей 5-летней выживаемостью74. Так, при коэффициенте равном 2, общая 5-летняя выживаемость составляет чуть менее 50%, а при коэффициенте равном 14, общая 5-летняя выживаемость не превышает 20% (рис. 2).

Рисунок 2 Связь коэффициента объема опухолевого поражения с общей 5-летней выживаемостью больных метастатическим колоректальным раком

печени

Для выявления рецидива заболевания в месте проведенной аблации в настоящее время используется динамическая мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) или динамическая магнито-резонансная

томография (МРТ)75. До недавнего времи МСКТ являлось "золотым стандартом" для определения местного рецидива после аблации опухолей печени76. Однако в настоящее время все больше отдается предпочтение либо Gd-EOB-DTPA МРТ либо ПЭТ/КТ c точки зрения оценки краев аблации в отделенном периоде лечения77.

1.4. МЕТОДЫ РЕГИОНАРНОЙ ТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ МЕТАСТАЗАМИ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА В ПЕЧЕНЬ.

Методика химиоэмболизации печеночной артерии (ХЭПА) заключается в катетеризации артериальных сосудов печени под рентгенологическим контролем, что позволяет производить прицельное введение противоопухолевых препаратов и эмболов для локального

химиотерапевтического воздействия на новообразование78.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Дроздов Павел Алексеевич, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Foster G.H., Lundy J. Liver metastases// Current Problems in Surgery 1981 V.18 P 160-195.

2. Iwatsuki S., Sheahan D.G. Starzl T.E. The Changing Face of Hepatic Resection // Current problems in surgery. 1986. V. 100. P. 804-810

3. Pickren J.W., Tsukada Y., Lane W.W. Liver metastases: Analysis of autopsy data,// In: Weiss L., Gilbert H.A.: Liver metastases. Boston, G.K. Hall Medical PHblishers, 1982 P. 2-18.

4. Петренко К.Н., Полищук Л.О. Радиочастотная аблация злокачественных новообразований. Современное состояние вопроса. РЖГГК, 2, 2007 год.

5. Патютко Ю.И., Поляков А.Н. Комбинированное лечение больных колоректальным раком с метастатическим поражением печени. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова 2008 (7):20-3

6. Adam R., Bismuth H., Repeat hepatectomy for colorectal cancer liver metastases. Ann. Surg. 1997; 225:51-62

7. Дударев В.С. Малоинвазивные технологии в лечении злокачественных опухолей печени.

8. Патютко Ю.И., Хирургическое лечение злокачественных опухолей печени - М. 2005- 12 с.

9. Abdalla E.K. et al. Reccurence and outcomes following hepatic resection, Radiofrequency ablation and combined resection/ablation for colorectal liver metastases// Ann. Surg. - 2004 - Vol. 239 (6).

10. August D.A. Limpphatic dissemination of hepatic metastases: Implications for the follow-up and treatment of patients with colorectal cancer// Cancer/ 1985. V55. P1490-1494.

11. Agcaoglu O. et al. Complementary use of resection and radiofrequency ablation for the treatment of colorectal liver metastases: an analysis of 395 patients //World journal of surgery. - 2013. - Т. 37. - №. 6. - С. 13331339.

12. Kim K. H. et al. Comparative analysis of radiofrequency ablation and surgical resection for colorectal liver metastases //Journal of the Korean Surgical Society. - 2011. - Т. 81. - №. 1. - С. 25-34.

13. Solbiati L. et al. Small liver colorectal metastases treated with percutaneous radiofrequency ablation: local response rate and long-term survival with up to 10-year follow-up //Radiology. - 2012. - Т. 265. - №. 3. - С. 958-968.

14. Wood T.F., Pose D.V., Chung M. et al. Radiofrequency ablation of 231 unresectable hepatic tumors: indications, limitations and complications// Ann. Surg. Oncol. - 2000 - Vol. 7. - P.593-600.

15. Duan X. et al. Transcatheter arterial embolization combined with radiofrequency ablation activates cD8+ T-cell infiltration surrounding residual tumors in the rabbit VX2 liver tumors //OncoTargets and therapy. - 2016. - Т. 9. -С. 2835.

16. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: Sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer 2015;136:E359-86. doi: 10.1002/ijc.29210.

17. Gillams AR, Lees WR. Five-year survival in 309 patients with colorectal liver metastases treated with radiofrequency ablation. Eur Radiol 2009; 19: 1206-1213 [PMID: 19137310 DOI: 10.1007/s00330-008-1258-5]

18. Konopke R, Roth J, Volk A, Pistorius S, Folprecht G, Zophel K, et al. Colorectal liver metastases: An update on palliative treatment options. J Gastrointestin Liver Dis 2012;21:83 - 91.

19. Циммерман Я.С. Колоректальный рак: современное состояние проблемы// Вестник хирургический гастроэнтерологии. - 2012. - Т.2 - С. 50-9.

20. Pawlik, T.M., Abdalla, E.K., Ellis, L.M., Vauthey, J.N., Curley, S.A., 2006. Debunkingdogma: surgery for four or more colorectal liver metastases is justified. J.Gastrointest. Surg. 10 (February (2)), 240-248.

21. Ardito F, Vellone M, Cassano A, De Rose AM, Pozzo C, Coppola A, Federico B, Giovannini I, Barone C, Nuzzo G, Giuliante F. Chance of cure

following liver resection for initially unresectable colorectal metastases: analysis of actual 5-year survival. J Gastrointest Surg 2013; 17: 352-359 [PMID: 23225196 DOI: 10.1007/s11605-012-2103-3]

22. Fiorentini G, Aliberti C, Tilli M, Mulazzani L, Graziano F, Giordani P, et al. Intra-arterial Infusion of Irinotecan-loaded Drug-eluting Beads (DEBIRI) versus Intravenous Therapy (FOLFIRI) for Hepatic Metastases from Colorectal Cancer: Final Results of a Phase III Study. Anticancer Research. 2012; 32: 1387— 1395. PMID: 22493375

23. Holen KD, Saltz LB. New therapies, new directions: advances in the systemic treatment of metastatic colorectal cancer. 2001;2: 290-297.

24. Kelly H, Goldberg RM. Systemic Therapy for Metastatic Colorectal Cancer: Current Options, CurrentEvidence. Journal of Clinical Oncology. 2005; 23: 4553-4560. PMID: 16002847

25. Rees M, Plant G, Bygrave S. Late results justify resection for multiple hepatic metastases from colorectal cancer. Br J Surg 1997; 84: 1136-1140.

26. Adams R.B. et al. Selection for hepatic resection of colorectal liver metastases: expert consensus statement //HPB. - 2013. - T 15. - №. 2. - C. 91-103.

27. Sugihara K, Uetake H. Therapeutic strategies for hepatic metastasis of colorectal cancer: Overview. J Hepatobiliary Pancreat Sci 2012;19:523-7.

28. McKay A, Dixon E, Taylor M. Current role of radiofrequency ablation for the treatment of colorectal liver metastases. Br J Surg 2006; 93: 1192-1201 [PMID: 16983740 DOI: 10.1002/bjs.5581]

29. Lam V. W. T. et al. A systematic review of clinical response and survival outcomes of downsizing systemic chemotherapy and rescue liver surgery in patients with initially unresectable colorectal liver metastases //Annals of surgical oncology. - 2012. - T. 19. - №. 4. - C. 1292-1301.

30. Kinoshita H, Sakai K, Hirohashi K, et al. Preoperative portal vein embolization for hepatocellular carcinoma. World J Surg. 1986;10:803-808. doi: 10.1007/BF01655244.

31. Adam R, Laurent A, Azoulay D, Castaing D, Bismuth H. Two-stage hepatectomy: a planned strategy to treat irresectable liver tumours. Ann Surg. 2000;232:777-785.

32. Schnitzbauer AA, Lang SA, Goessmann H, Nadalin S, Baumgart J, Farkas SA, et al. Right portal vein ligation combined with in situ splitting induces rapid left lateral liver lobe hypertrophy enabling 2-staged extended right hepatic resection in small-for-size settings. Annals of surgery. 2012;255(3):405-14.

33. Farges O, Belghiti J, Kianmanesh R, et al. Portal vein embolization before right hepatectomy: prospective clinical trial. Ann Surg 2003;237:208-17.

34. Van Lienden K. P. et al. Portal vein embolization before liver resection: a systematic review //Cardiovascular and interventional radiology. -

2013. - T. 36. - №. 1. - C. 25-34.

35. Ratti F, Schadde E, Masetti M, et al. Strategies to increase the resectability of patients with colorectal liver metastases: a multi-center case-match analysis of ALPPS and conventional two-stage hepatectomy. Ann Surg Oncol 2015;22:1933-42.

36. Schadde E, Schnitzbauer AA, Tschuor C, et al. Systematic review and meta-analysis of feasibility, safety, and efficacy of a novel procedure: associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy. Ann Surg Oncol 2015;22:3109-20.

37. Van Cutsem E. et al. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up //Annals of oncology. -

2014. - C. mdu260.

38. Tanis E, Nordlinger B, Mauer M, Sorbye H, van Coevorden F, Gruenberger T, Schlag PM, Punt CJ, Ledermann J, Ruers TJ. Local recurrence rates after radiofrequency ablation or resection of colorectal liver metastases. Analysis of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer #40004 and #40983.Eur J Cancer. 2014;50:912-9.

39. Lee H, Heo JS, Cho YB, et al. Hepatectomy versus radiofrequency ablation for colorectal liver metastasis: a propensity score analysis. World J Gastroenterol. 2015;21(11):3300-7.

40. Ryan M. J. et al. Ablation techniques for primary and metastatic liver tumors //World journal of hepatology. - 2016. - Т. 8. - №. 3. - С. 191.

41. Yu H., Burke C. T. Comparison of percutaneous ablation technologies in the treatment of malignant liver tumors //Seminars in interventional radiology. -Thieme Medical Publishers, 2014. - Т. 31. - №. 02. - С. 129-137.

42. Верясова Н.Н. и др. Лечение злокачественных опухолей печени с применением локальной инъекционной терапии этанолом// ЦНИИРИ. СПб. Автореферат - 2002.- 2002.

43. Giorgio A. et al. Ultrasonography-guided percutaneus ethanol injection in large an/or muitiple liver metastasis //La Radiologia medica - 1998. -T. 96. - №3. - C. 238-242

44. Livraghi T. et al. Long term results of single session percutaneous ethanol injection in patients with large hepatocellular carcinoma // Cancer - 1998. -Vol.83. - P.48-57

45. Lounsberry W, Goldschmint V, Linke CA, et al. The early histologic changes following electrocoagulation. J Urol 1961;86:321-329.

46. Chamberlain RS, Fong Y. Radiofrequency thermal ablation of liver tumors. In: Surgery of the Liver and Biliary Tract, 3rd ed. (Blumgart LH, Fong Y, eds.), WB Saunders, Philadelphia, 2000, pp. 1589-1595.

47. Scudamore C. Volumetric radiofrequency ablation: technical considerations. Cancer J 2000;6(suppl 4):s316-s318.

48. Haines DE. The biophysics of radiofrequency catheter ablation the heart: the importance of temperature monitoring. Pacing Clin Electrophysiol 1993;16:586-591.

49. McGahan JP, Gu WZ, Brock JMP, et al. Hepatic ablation using bipolar radiofrequency electrocautery. Acad Radiol 1996;3:418-422.

50. Goldberg SN, Gazelle GS, Dawson SL, Rittman WJ, Mueller PR, Rosenthal DI. Tissue ablation with radiofrequency: effect of probe size, gauge, duration, and temperature on lesion volume. Acad Radiol 1995;2:399-404.

51. Загайнов В. Е. и др. Экспериментальное обоснование нового метода термического разрушения опухолей паренхиматозных органов местным воздействием энергии сверхвысоких частот //Медицинский альманах. - 2011. - №. 5.

52. O'rourke A. P. et al. Current status of liver tumor ablation devices //Expert Review of Medical Devices. - 2007. - Т. 4. - №. 4. - С. 523-537.

53. Walker K, Lindeque B. The application of cryoprobe therapy in orthopedic oncology. Orthopedics 2014; 37: 536-540 [PMID: 25102496 DOI: 10.3928/01477447-20140728-06]

54. Yu H, Burke CT. Comparison of percutaneous ablation technologies in the treatment of malignant liver tumors. Semin Intervent Radiol 2014; 31: 129137 [PMID: 25071303 DOI: 10.1055/s-0034-1373788

55. Baust JG, Gage AA. The molecular basis of cryosurgery. BJU Int 2005; 95: 1187-1191 [PMID: 15892798 DOI: 10.1111/j.1464-410X. 2005. 05502.x]

56. Scheffer H. J. et al. Irreversible electroporation for nonthermal tumor ablation in the clinical setting: a systematic review of safety and efficacy //Journal of Vascular and Interventional Radiology. - 2014. - Т. 25. - №. 7. - С. 997-1011.

57. Knavel E. M., Brace C. L. Tumor ablation: common modalities and general practices //Techniques in vascular and interventional radiology. - 2013. -Т. 16. - №. 4. - С. 192-200.

58. Adeyanju O., Al-Angari H., Sahakian A. The optimization of needle electrode number and placement for irreversible electroporation of hepatocellular carcinoma //Radiology and oncology. - 2012. - Т. 46. - №. 2. - С. 126-135.

59. Lynn J. G. et al. A new method for the generation and use of focused ultrasound in experimental biology //The Journal of general physiology. - 1942. -T. 26. - №. 2. - C. 179.

60. Ng K. K. C. et al. High-intensity focused ultrasound for hepatocellular carcinoma: a single-center experience //Annals of surgery. - 2011. - T. 253. - №. 5. - C. 981-987.

61. Wu F. et al. Extracorporeal high intensity focused ultrasound ablation in the treatment of 1038 patients with solid carcinomas in China: an overview //Ultrasonics sonochemistry. - 2004. - T. 11. - №. 3. - C. 149-154.

62. Oshowo A. et al. Comparison of resection and radiofrequency ablation for treatment of solitary colorectal liver metastases //British journal of surgery. -2003. - T. 90. - №. 10. - C. 1240-1243.

63. Kim K. H. et al. Comparative analysis of radiofrequency ablation and surgical resection for colorectal liver metastases //Journal of the Korean Surgical Society. - 2011. - T. 81. - №. 1. - C. 25-34.

64. Abdalla E. K. et al. Locoregional surgical and interventional therapies for advanced colorectal cancer liver metastases: expert consensus statements //HPB. - 2013. - T. 15. - №. 2. - C. 119-130.

65. Mulier S. et al. Complications of radiofrequency coagulation of liver tumours //British journal of surgery. - 2002. - T. 89. - №. 10. - C. 1206-1222.

66. Mulier S. et al. Local recurrence after hepatic radiofrequency coagulation: multivariate meta-analysis and review of contributing factors //Annals of surgery. - 2005. - T. 242. - №. 2. - C. 158-171.

67. Rocha F. G., D'angelica M. Treatment of liver colorectal metastases: role of laparoscopy, radiofrequency ablation, and microwave coagulation //Journal of surgical oncology. - 2010. - T. 102. - №. 8. - C. 968-974.

68. Hompes D, Prevoo W, Ruers T. (2011) Radiofrequency ablation as a treatment tool for liver metastases of colorectal origin. Cancer Imaging 11:23-30.

69. Stang A. et al. A systematic review on the clinical benefit and role of radiofrequency ablation as treatment of colorectal liver metastases //European Journal of Cancer. - 2009. - T. 45. - №. 10. - C. 1748-1756.

70. Hammill C. W. et al. Outcome after laparoscopic radiofrequency ablation of technically resectable colorectal liver metastases //Annals of surgical oncology. - 2011. - T. 18. - №. 7. - C. 1947-1954.

71. Nielsen K. et al. Incidence and treatment of local site recurrences following RFA of colorectal liver metastases //World journal of surgery. - 2013. -T. 37. - №. 6. - C. 1340-1347.

72. Ruers T., Punt C. van CF, Pierie JP, Borel-Rinkes I, Ledermann JA, et al. Radiofrequency ablation combined with systemic treatment versus systemic treatment alone in patients with non-resectable colorectal liver metastases: a randomized EORTC Intergroup phase II study (EORTC 40004) //Ann Oncol. -2012. - T. 23. - №. 10. - C. 2619-26.

73. Gillams A. R., Lees W. R. Five-year survival following radiofrequency ablation of small, solitary, hepatic colorectal metastases //Journal of Vascular and Interventional Radiology. - 2008. - T. 19. - №. 5. - C. 712-717.

74. Gillams A. et al. Thermal ablation of colorectal liver metastases: a position paper by an international panel of ablation experts, The Interventional Oncology Sans Frontières meeting 2013 //European radiology. - 2015. - T. 25. -№. 12. - C. 3438-3454.

75. Yoon JH, Lee EJ, Cha SS, Han SS, Choi SJ, Juhn JR, et al. Comparison of gadoxetic acid-enhanced MR imaging versus four-phase multi-detector row computed tomography in assessing tumor regression after radiofrequency ablation in subjects with hepatocellular carcinomas. J Vasc Interv Radiol 2010;21(3):348-5

76. Hwang J, Kim SH, Kim YS, Lee MW, Woo JY, Lee WJ, et al. Gadoxetic acid-enhanced MRI versus multiphase multidetector row computed tomography for evaluating the viable tumor of hepatocellular carcinomas treated with image-guided tumor therapy. J Magn Reson Imaging 2010;32(3):629-38.

112

77. Shiozawa K, Watanabe M, Takayama R, Takahashi M, Wakui N, Iida K, et al. Evaluation of local recurrence after treatment for hepatocellular carcinoma by contrast-enhanced ultrasonography using Sonazoid: comparison with dynamic computed tomography. J Clin Ultrasound 2010;38(4):182-9.

78. Таразов П. Г. Роль методов интервенционной радиологии в лечении больных с метастазами колоректального рака в печень //Практическая онкология. - 2005. - Т. 6. - №. 2. - С. 119-126.

79. Серегин А. А. Рентгеноэндоваскулярная химиоэмболизация печеночной артерии—современный метод регионарной химиотерапии злокачественных поражений печени (обзор) //Современные технологии в медицине. - 2014. - Т. 6. - №. 2.

80. Konno T. et al. Use of a lipid lymphographic agent, lipiodol, as a carrier of high molecular weight antitumor agent, smancs, for hepatocellular carcinoma //Gan to kagaku ryoho. Cancer & chemotherapy. - 1982. - Т. 9. - №. 11. - С. 2005-2015.

81. Konno T. et al. Intra-arterial injection of an oily antineoplastic agent in hepatic cancer //Gan to kagaku ryoho. Cancer & chemotherapy. - 1983. - Т. 10. - №. 2 Pt 2. - С. 351-357.

82. Varela M. et al. Chemoembolization of hepatocellular carcinoma with drug eluting beads: efficacy and doxorubicin pharmacokinetics //Journal of hepatology. - 2007. - Т. 46. - №. 3. - С. 474-481.

83. Jordan O. et al. Comparative study of chemoembolization loadable beads: in vitro drug release and physical properties of DC bead and hepasphere loaded with doxorubicin and irinotecan //Journal of Vascular and Interventional Radiology. - 2010. - Т. 21. - №. 7. - С. 1084-1090.

84. Skowasch M., Schneider J., Otto G., et al. Midterm follow-up after DC-BEAD™-TACE of hepatocellular carcinoma (HCC). Eur J Radiol 2012; 81(12): 3857-3861.

85. Lammer J. et al. Prospective randomized study of doxorubicin-eluting-bead embolization in the treatment of hepatocellular carcinoma: results of the PRECISION V study //Cardiovascular and interventional radiology. - 2010. -Т. 33. - №. 1. - С. 41-52.

86. Kokudo N. et al. Evidence-based clinical practice guidelines for hepatocellular carcinoma: The Japan society of hepatology 2013 update (3rd JSH-HCC guidelines) //Hepatology Research. - 2015. - Т. 45. - №. 2.

87. Виршке Э. Р. и др. Чрескатетерная артериальная химиоэмболизация неоперабельного гепатоцеллюлярного рака //Медицинская визуализация. - 2007. - №. 5. - С. 68-75.

88. Долгушин Б. И. и др. Рентгеноэндоваскулярное лечение больных неоперабельным гепатоцеллюлярным раком //Анналы хирургической гепатологии. - 2010. - Т. 15. - №. 4. - С. 18-24.

89. Ikeda K. et al. Effect of repeated transcatheter arterial embolization on the survival time in patients with hepatocellular carcinoma. An analysis by the Cox proportional hazard model //Cancer. - 1991. - Т. 68. - №. 10. - С. 2150-2154.

90. Bruix J. et al. Transarterial embolization versus symptomatic treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma: results of a randomized, controlled trial in a single institution //Hepatology. - 1998. - Т. 27. -№. 6. - С. 1578-1583.

91. Pelletier G. et al. Treatment of unresectable hepatocellular carcinoma with lipiodol chemoembolization: a multicenter randomized trial //Journal of hepatology. - 1998. - Т. 29. - №. 1. - С. 129-134.

92. Ernst O. et al. Treatment of hepatocellular carcinoma by transcatheter arterial chemoembolization: comparison of planned periodic chemoembolization and chemoembolization based on tumor response //AJR. American journal of roentgenology. - 1999. - Т. 172. - №. 1. - С. 59-64.

93. Choi B. I. et al. Therapeutic effect of transcatheter oily chemoembolization therapy for encapsulated nodular hepatocellular carcinoma: CT and pathologic findings //Radiology. - 1992. - Т. 182. - №. 3. - С. 709-713.

94. Castrucci M. et al. Plain and gadolinium-DTPA-enhanced MR imaging of hepatocellular carcinoma treated with transarterial chemoembolization //Abdominal imaging. - 1996. - Т. 21. - №. 6. - С. 488-494.

95. Гранов А. М. и др. Интервенционная радиология в онкологии (пути развития и технологии) //СПб.: Фолиант. - 2007. - С. 88-97.

96. Okabe K. et al. Safety and short-term therapeutic effects of miriplatin-lipiodol suspension in transarterial chemoembolization (TACE) for hepatocellular carcinoma //Anticancer research. - 2011. - Т. 31. - №. 9. - С. 2983-2988.

97. Таразов П. Г. Рентгеноэндоваскулярные вмешательства в лечении первичного рака печени //Практическая онкология. - 2008. - Т. 9. - №. 4. - С. 209-215.

98. Sangro B. et al. Transarterial therapies for hepatocellular carcinoma //Expert opinion on pharmacotherapy. - 2011. - Т. 12. - №. 7. - С. 1057-1073.

99. Coldwell D. M., Stokes K. R., Yakes W. F. Embolotherapy: agents, clinical applications, and techniques //Radiographics. - 1994. - Т. 14. - №. 3. - С. 623-643.

100. Zampino M. G. et al. Treatments for colorectal liver metastases: A new focus on a familiar concept //Critical Reviews in Oncology/Hematology. -2016. - Т. 108. - С. 154-163.

101. Albert M. et al. Chemoembolization of colorectal liver metastases with cisplatin, doxorubicin, mitomycin C, ethiodol, and polyvinyl alcohol //Cancer.

- 2011. - Т. 117. - №. 2. - С. 343-352.

102. Tellez C. et al. Phase II trial of chemoembolization for the treatment of metastatic colorectal carcinoma to the liver and review of the literature //Cancer.

- 1998. - Т. 82. - №. 7. - С. 1250-1259.

103. Vogl T. J. et al. Repeated Transarterial Chemoembolization in the

Treatment of Liver Metastases of Colorectal Cancer: Prospective Study 1 //Radiology. - 2009. - T. 250. - №. 1. - C. 281-289.

104. Duan X. et al. Heat shock protein 70 expression and effect of combined transcatheter arterial embolization and radiofrequency ablation in the rabbit VX2 liver tumour model //Clinical radiology. - 2014. - T. 69. - №. 2. - C. 186-193.

105. Duan X. H. et al. Radiofrequency ablation combined with transcatheter therapy in rabbit VX2 liver tumors: effects and histopathological characteristics //Acta Radiologica. - 2015. - T. 56. - №. 1. - C. 87-96.

106. Buscarini L. et al. Percutaneous radiofrequency thermal ablation combined with transcatheter arterial embolization in the treatment of large hepatocellular carcinoma //Ultraschall in der Medizin. - 1999. - T. 20. - №. 02. -C. 47-53.

107. Bloomston M. et al. Transcatheter arterial chemoembolization with or without radiofrequency ablation in the management of patients with advanced hepatic malignancy //The American surgeon. - 2002. - T. 68. - №. 9. - C. 827.

108. Ni J. Y. et al. Meta-analysis of radiofrequency ablation in combination with transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma //World J Gastroenterol. - 2013. - T. 19. - №. 24. - C. 3872-82.

109. Tang C. et al. Combination therapy of radiofrequency ablation and transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma: a retrospective study //Medicine. - 2016. - T. 95. - №. 20.

110. Li Z. R. et al. Radiofrequency ablation with or without transcather arterial chemoembolization for management of hepatocellular carcinoma //Nan fang yi ke da xue xue bao= Journal of Southern Medical University. - 2007. - T. 27. - №. 11. - C. 1749-1751.

111. Song M. J. et al. Combination transarterial chemoembolization and radiofrequency ablation therapy for early hepatocellular carcinoma //The Korean journal of internal medicine. - 2016. - T. 31. - №. 2. - C. 242.

112. Zhang L. et al. Radiofrequency ablation following first-line transarterial chemoembolization for patients with unresectable hepatocellular carcinoma beyond the Milan criteria //BMC gastroenterology. - 2014. - Т. 14. -№. 1. - С. 11.

113. Wang Z. J. et al. Transcatheter arterial chemoembolization followed by immediate radiofrequency ablation for large solitary hepatocellular carcinomas //World J Gastroenterol. - 2013. - Т. 19. - №. 26. - С. 4192-4199.

114. Yang D. et al. Meta-analysis of transcatheter arterial chemoembolization plus radiofrequency ablation versus transcatheter arterial chemoembolization alone for hepatocellular carcinoma //Oncotarget. - 2017. - Т. 8. - №. 2. - С. 2960.

115. Yamakado K. et al. Radiofrequency Ablation Combined with Hepatic Arterial Chemoembolization Using Degradable Starch Microsphere Mixed with Mitomycin C for the Treatment of Liver Metastasis from Colorectal Cancer: A Prospective Multicenter Study //Cardiovascular and interventional radiology. -2017. - Т. 40. - №. 4. - С. 560-567.

116. Wahl R. L. et al. From RECIST to PERCIST: evolving considerations for PET response criteria in solid tumors //Journal of nuclear medicine. - 2009. -Т. 50. - №. Suppl 1. - С. 122S-150S.

117. Гележе П. Б. и др. Современные критерии лучевой диагностики в оценке эффективности специального противоопухолевого лечения //Российский онкологический журнал. - 2014. - Т. 19. - №. 3.

118. James K. et al. Measuring response in solid tumors: unidimensional versus bidimensional measurement //Journal of the National Cancer Institute. -1999. - Т. 91. - №. 6. - С. 523-528.

119. Forner A. et al. Evaluation of tumor response after locoregional therapies in hepatocellular carcinoma //Cancer. - 2009. - Т. 115. - №. 3. - С. 616623.

120. Akinwande O. et al. Comparison of tumor response assessment methods in patients with metastatic colorectal cancer after locoregional therapy //Journal of surgical oncology. - 2016. - T. 113. - №. 4. - C. 443-448.

121. Duong C. P. et al. FDG-PET status following chemoradiotherapy provides high management impact and powerful prognostic stratification in oesophageal cancer //European journal of nuclear medicine and molecular imaging. - 2006. - T. 33. - №. 7. - C. 770-778.

122. Laboratory medicine practice guidelines: Use of tumors markers in testicular, prostate, colorectal, breast and ovarian cancers/ Edited by C.M. Sturgeon, E.P. Diamandis, 2009.

123. Malati T. Tumor markers: an overview/ T. Malati // Indian Journal of Clinical Biochemistry, 2007, 22(2), p. 17-31.

124. Duffy M.J. Tumor markers in Clinical Practice: A Review Focusing on Common Solid Cancer/ Med Princ Pract, 2013, 22 p. 4-11

125. Nicholson B.D. et al. Blood CEA levels for detecting recurrent colorectal cancer// The Cochrane Library. - 2015

126. Hyder O, Dodson RM, Mayo SC, et al. Post-treatment surveillance of patients with colorectal cancer with surgically treated liver metastases. Surgery 2013; 154:256-265

127. Litvka A, Cercek A, Segal N, et al False-positive elevation of CEA in patients with a history of resected colorectal cancer. J Natl Compr Canc Netw 2014; 12:907-913