Химиотерапия в лечении распространенного рака мочевого пузыря тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Болотина, Лариса Владимировна

• Болотина, Лариса Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Болотина, Лариса Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 ЛЕКАРСТВЕННОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ.

1.2. ГЕМЦИТАБИН В ЛЕЧЕНИИ РМП.

1.2.1. МОНОТЕРАПИЯ РМП ГЕМЦИТАБИНОМ.

1.2.2. КОМБИНИРОВАННАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ РМП.

1.3. ГЕН СУПРЕССОР ОПУХОЛЕВОГО РОСТА Р 53 И ЕГО ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ПРИ РМП.

ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. МЕТОДИКА ЛЕЧЕНИЯ.

2.1. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ.

2.2. ЛЕЧЕБНЫЙ РЕЖИМ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ.

3.2 ИЗУЧЕНИЕ ПРОГНОСТИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ МУТАНТНОГО Р 53.

3.3. ОЦЕНКА ТОКСИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ ЛЕЧЕБНОЙ КОМБИНАЦИИ ГЕМЦИТАБИНА И ЦИСПЛАТИНА У БОЛЬНЫХ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫМ И ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫМ РМП.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Химиотерапия в лечении распространенного рака мочевого пузыря»

Актуальность

Рак мочевого пузыря (РМП) в структуре онкологических заболеваний составляет около 4%. Однако он занимает первое место среди опухолей мочеполовой системы, и имеется тенденция к ежегодному росту заболеваемости, особенно в индустриально развитых регионах. В европейских странах ежегодно регистрируется около 53000 новых случаев РМП (52). Наиболее высокий уровень заболеваемости наблюдается в Дании, Бельгии, Италии и Великобритании (31).

В США в 1999 году число вновь выявленных случаев и смертей от РМП составило 54200 и 12100 человек соответственно. В 2000 году в Российской Федерации число больных с впервые установленным диагнозом РМП составило 11379 человек (11). По статистическим данным РМП чаще встречается у пожилых людей, пик заболеваемости приходится на возрастную категорию между 60 и 70 годами. Среди всех форм рака по частоте возникновения РМП занимает 5 место у мужчин и 11 у женщин. По данным 1999 года среди причин смерти от рака он стоит на 10 месте (37).

К важным факторам риска развития РМП относится курение. Так, по данным ВОЗ 50% заболевших мужчин и 33% женщин являлись хроническими курильщиками. Кроме того, работники ряда специальностей также относятся к категории повышенного риска заболевания РМП (работники пищевых фабрик, химических предприятий, в особенности по производству пестицидов и анилиновых красителей, сотрудники автосервисов, минеры и др.).

По форме роста различают экзофитный рак (при котором опухоль растет в полость МП), инфильтративный (при котором опухоль распространяется в стенке МП), смешанный рак (при котором опухоль растет в обоих направлениях) и carcinoma in situ (рост опухоли ограничен поверхностью).

Во всех странах в подавляющем большинстве случаев РМП (90-95%) представлен переходно-клеточной карциномой, оставшийся процент приходится на плоскоклеточный рак и аденокарциному (66).

Важное прогностическое значение имеет степень дифференцировки опухоли (высокодифференцированные, умереннодифференцированные и низкодифференцированные), когда последовательно отмечается нарастание полиморфизма, исчезновение рядности в пластах, увеличение количества митозов, изменения ядер.

Инвазивный РМП характеризуется агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом. При поражении мышечной оболочки, инвазии околопузырной клетчатки и распространении опухоли на соседние органы (Т2-Т4) повышается риск поражения регионарных лимфатических узлов, составляя 30% при Т2 и достигая 65% при Т4 (8). Пятилетняя выживаемость при поражении регионарных лимфатических узлов после радикального хирургического лечения составляет около 10%, а при генерализованном процессе не превышает 5% (10).

Распространенность первичной опухоли при РМП является важнейшим прогностическим фактором и определяет выбор метода лечения.

При наличии у больного операбельной опухоли, как правило, выполняется цистэктомия, которая считается «золотым стандартом» в лечении РМП 2-3 стадии (T2-T3N0M0). Распространение процесса на соседние органы делает нецелесообразным выполнение оперативного вмешательства. По мнению ряда авторов наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах, когда диагностируется 4 стадия процесса, также приводит к необходимости отказа от хирургического лечения.

Консервативная терапия имеет ряд преимуществ: относительно легко переносится, отсутствует тяжелый послеоперационный период, может быть использована у больных с интеркурентными заболеваниями, исключается инвалидизация больных, в связи с чем выше качество их жизни.

Лучевую и лекарственную терапию, применяют как самостоятельный метод лечения инвазивного РМП, так и как компонент комбинированного и комплексного воздействия.

По данным ряда авторов предоперационная лучевая терапия при опухолях распространенностью ТЗЬ-Т4 увеличивает 5-летнюю выживаемость соответственно на 10% и 5%. Однако, несмотря на то, что 5-летняя выживаемость при таком подходе несколько увеличивается, большинство больных в ближайшие сроки погибают от генерализации процесса, что диктует необходимость применения дополнительной системной химиотерапии.

Части больных, которым из-за местной распространенности процесса невозможно выполнение радикального хирургического вмешательства, а также при наличии тяжелой сопутствующей патологии лучевая терапия может применяться как самостоятельный вид лечения.

Системная химиотерапия, использующаяся с адъювантной целью, позволяет улучшить результаты лечения больных 2-3 стадий за счет воздействия на субклинические метастазы.

При наличии у больного местно-распространенного процесса или отдаленных метастазов химиотерапия на настоящий момент является основным методом лечения. Системное введение химиопрепаратов позволяет добиться лечебного воздействия как на первичную опухоль и отдаленные метастазы, так и на субклинические очаги поражения. Среди пациентов, страдающих РМП, существует часть соматически сохранных больных, отказывающихся от калечащей операции. У данной категории больных даже при операбельном процессе химиотерапия будет носить самостоятельный характер.

Появление в последние годы новых высоко активных препаратов, обладающих умеренным спектром токсичности, позволяет надеяться на улучшение результатов лечения этой тяжелой патологии.

Онкобелок р 53 выполняет в организме охранную функцию путем выбраковки аномальных и потенциально опасных клеток. При мутациях р 53 в организме значительно возрастает риск развития злокачественных опухолей. Более того, опухолевая клетка приобретает дополнительные селективные преимущества. По данным литературы для переходно-клеточного РМП уровень мутированного белка р 53 является одним из важнейших прогностических маркеров течения опухолевого процесса, а также может оказывать влияние на эффективность лекарственной терапии, модифицируя действие цитостатиков.

Учитывая вышеизложенное, становится очевидным, что разработка активных и максимально щадящих лекарственных схем при распространенном РМП является актуальной проблемой.

Цель исследования - повышение эффективности лечения местно-распространенного и метастатического РМП путем использования полихимиотерапии с включением гемцитабина и цисплатина.

Для достижения поставленной цели сформулированы следующие задачи:

1. Изучить непосредственную эффективность комбинации цитостатиков гемцитабина и цисплатина у больных местно-распространенным и генерализованным РМП.

2. Оценить токсические реакции при проведении комбинированной химиотерапии препаратами гемцитабин и цисплатин.

3. Изучить продолжительность лечебного эффекта в зависимости от распространенности опухолевого процесса.

4. Оценить прогностическую значимость белка р 53 мутантного типа как важного фактора течения опухолевого процесса.

Научная новизна.

Новизна настоящего исследования состоит в том, что впервые изучена эффективность нового режима комбинации химиопрепаратов гемцитабин и цисплатин с введением высокой дозы цисплатина и удлинением интервала между курсами лечения у больных местно-распространенным и генерализованным РМП. Оценен спектр токсичности данной лекарственной комбинации. Определена прогностическая значимость белка р 53 мутантного типа при инвазивном в качестве фактора течения опухолевого процесса.

Практическая значимость.

Разработанная комбинация химиопрепаратов гемцитабин и цисплатин является высоко активной при лечении местно-распространенной и метастатической форм РМП и может быть рекомендована для использования в практической работе онкологических учреждений.

Изученный лечебный режим обладает умеренным и прогнозируемым спектром токсичности, хорошо переносится больными, что позволяет сохранить лечебную дозу цисплатина.

Использование комбинации гемцитабина и цисплатина позволяет увеличить продолжительность жизни больных, страдающих распространенным РМП.

Установлено, что уровень содержания мутантного белка р 53 в опухолевых клетках имеет меньшую прогностическую значимость, чем степень дифференцировки опухоли у больных, страдающих РМП.

Разработанная схема химиотерапии позволяет повысить эффективность лечения местно-распространенного и метастатического РМП путем использования комбинированной химиотерапии с включением современных химиопрепаратов.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Болотина, Лариса Владимировна

выводы.

1. Комбинация химиопрепаратов, включающая гемцитабин и цисплатин, является высокоактивной у больных с местно-распространеннным и генерализованным РМП. Лечебная эффективность (полные + частичные регрессии) составила 61,7%.

2. Разработанный лечебный режим является безопасным и хорошо переносится больными. Профиль токсичности комбинации гемцитабина и цисплатина является прогнозируемым и управляемым. Ни в одном случае не отмечено токсических проявлений 3 или 4 степени выраженности. Гематологическая токсичность представлена нейтропенией 1-2 степени у 86,7% больных, тромбоцитопенией 2 степени - у 46,7%, анемией 2 степени - у 28,3% больных.

3. Увеличение интервала между курсами химиотерапии до трех недель не приводит к снижению лечебного эффекта, но позволяет избежать развития выраженной токсичности.

4. Комбинация гемцитабина и цисплатина может быть рекомендована как новый стандарт лечения местно-распространенного и генерализованного РМП.

5. При сравнительном изучении степени дифференцировки опухоли и уровня содержания в клетках опухоли мутантного типа белка р 53 в качестве прогностического фактора течения распространенного РМП выявлена тенденция к большей прогностической значимости степени дифференцировки опухолевых клеток.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Современный противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов - гемцитабин - является высокоактивным и обладающим безопасным профилем токсичности при использовании его в режиме монотерапии у'больных распространенным РМП. Он должен включаться в схемы полихимиотерапии для лечения этой категории больных.

2. Схемы комбинированной химиотерапии РМП должны базироваться на платиновых производных. Комбинация гемцитабина и цисплатина может использоваться как новый стандарт лечения распространенного РМП.

3. Интервал между курсами химиотерапии при местно-распространенном и генерализованном РМП может быть увеличен до 3 недель, что позволяет при сохранении лечебного эффекта добиться уменьшения степени выраженности токсических проявлений.

4. При использовании комбинации гемцитабина и цисплатина в предлагаемом режиме не требуется назначения дополнительной корригирующей терапии, за исключением антиэметиков.

5. Уровень содержания в клетках опухоли мутантного типа белка р 53 при РМП не может рассматриваться как основной предиктор течения опухолевого процесса.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Болотина, Лариса Владимировна, 2002 год

1. Алексеев Б.Я. диссертация на соискание ученой степени кмн «Внутрипузырная иммунотерапия поверхностного РМП», Москва, 1998)

2. Варламов С.А. «Оптимизация лечения больных инвазивным раком мочевого пузыря». Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, 1999 г.

3. Гарин А. М., Базин И.С. «Гемцитабин новый перспективный препарат из группы метаболитов».

4. Гоцадзе Д.Т. «Цистэктомия в комбинированном и комплексном лечении рака мочевого пузыря». Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук, 1991 г.

5. Каприн А.Д. «Комбинированная интервенционная система улучшения качества диагностики и лечения рака мочевого пузыря». Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук, 2000 г.

6. Копнин Б.П., Сергеев С.А. и др. «Воздействие новых активностей мутантных р 53 на клеточный цикл, апоптоз и чувствительность к цитостатикам». Сборник тезисов 4 ежегодной Российской онкологической конференции. Москва, 2000, стр. 14-16.

7. Копнин Б. П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза. Биохимия, 2000, том 65, вып. 1, с. 5-33.

8. Теплов А.А. «Хирургическое и комплексное лечение больных инвазивным раком мочевого пузыря. Состояние проблемы. Выбор лечебной тактики». Материалы международного научного форума «Онкология на рубеже XXI века. Возможности и перспективы», 1999г.

9. Фатале Е.Г. «Селективная эндоваскулярная химиотерапияцисплатином, адриамицином и фарморубицином у больных раком мочевого пузыря» Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, 1988 г.

10. Чернышев И.В. «Консервативное лечение местнораспространенного рака мочевого пузыря». Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, 1998 г.

11. Чиссов В.И., Старинский В.В. «Состояние онкологической помощи населению России в 2000 году, стр.108, Москва, 2001)

12. Abbruzzese J.L et al: A phase 1 clinical plasma and cellular pharmacology study of gemcitabine. J. Clin. Oncol. 1991, 9: 491-498.

13. Albers P., Siener R et al: Gemcitabine monotherapy as 2-line treatment in cisplatin refractory transitional cell carcinoma. ASCO 2000, ab. 1360.

14. Басси П., Ферранте Д. Д с соавт. Прогностические факторы исхода радикальной цистэктомии при раке мочевого пузыря: ретроспективное изучение однородной когорты больных. Международный медицинский журнал, 5-6/ 1999.

15. Bellmunt J, Guillem V, Paz-Arex L et al: A phase 2 trial of paclitaxel, cisplatin and gemcitabine in patients with advanced transitional cell carcinoma of the urothelium. Proc Annu Meet ASCO 1999; A 1279.

16. Braakhuis B.J.M., Ruiz Van Haperen V.W.T., Boven E., et.al.: Schedule-dependent antitumor effect of gemcitabine in vitro model systems. Sem.0ncol.1995; 22/4 Suppl.ll, 42-46.

17. Brown T et al: A phase 1 trial of gemcitabine (LY 188011) administered intravenously every two weeks. Proc. ASCO 1991, ab. 328.

18. Bruni G, Posca T, Cellento G: Gemcitabine and navelbine in elderly patients with bladder cancer pilot study Ann Oncol 1998; 9 (suppl 4): f 307.

19. Cote R, Esrig D et al: P 53 and the treatment of bladder cancer. Nature 1997; 385: 123-124.

20. Cronauer M.V., Klocker H., Talasz H.: Inhibitory effects of the nucleosideanalog gemcitabine on prostatic carcinoma " cells. Prostate 1996; 28(3): 172-181.

21. De Lena M., Gridelli C., Lorusso V., Amadori D., Antimi M., Luporini G., Pollera C., Oliva C.: Gemcitabine activity (objective responses and symptom improvement) in resistant stage IV bladder cancer. Proc. Annu Meet ASCO, 1996.

22. Delager R, Guinan P, Lamm DL et al: Long-term complete remission in bladder carcinoma in situ with intravesical Tice baccilus Calmette-Guerin: overview analisis of six phase 2 clinical trials. Urology 1991; 38: 507.

23. Einhorn L.H., Roth B.J., Ansari R. et al: Phase II trial of vinblastine, ifosfomide, and gallium combination chemotherapy in metastatic urothelial carcinoma. Journal of Clinical Oncology 12(11):2271-2276, 1994.

24. Eric J. Small, Danika Lew et al: Carboplatin and Paclitaxel for advanced transitional cell carcinoma of the urothelium. Materials of ASCO 1999.

25. Esrig D, Elmajian D et al: Accumulation of nuclear p 53 and tumor progression in bladder cancer. N. Engl J Med 1994; 331: 1259-1264.

26. Fleshner N, Kapusta L, Ezer D et al: P53 nuclear accumulation is not associated with decreased disease-free survival in patient with node positive transitional cell carcinoma of the bladder. J Urology 2000; 164(4): 1177-1182.

27. Graziadei I., Propst A., Schirmer M., et.al.: The nucleoside analogues 2-chlorodeoxyadenoside and gemcitabine inhibit growth of human hepatoma cells in vitro. Hepatol., 1995; 22:ab.422.

28. Hainemann V., Schuiz L., Issels R.D., Plunkett W.:Gemcitabine: a modulator of intracellular nucleotide and deoxynucleotide metabolism.Sem.0ncol.1995,22/4(Suppl.ll):ll-l 8.

29. Henney CS, Kurihayashy K, Kern DE et al: Interleukin-2 augments natural killer cell activity. Nature 1981; 291: 335.

30. Herr H, Bajorin D et al: Can p 53 help select patients with invasive bladder cancer for bladder preservation? J Urology 1999; 161: 20-22.

31. Jencen ОМ, Esteve J, Moller H. Cancer in European community and its member states. Eur J Cancer 1990; 26 (11/12): 1167-1256.

32. Johnston P.G., TakimotoJ.L, Grem P., et.al.: Antimetabolites. In «Cancer Chemotherapy and Biological Response Modifiers». Eds.Pinedo H.M., et.al. 1997, v.17, pp.1-39.

33. Kaufman D, Raghavan D, Carducci M et al: Phase 2 trial of gemcitabine plus cisplatin in patients with metastatic urothelial cancer. J Clin Oncol 2000; 18: 1921-1927.

34. Kaufman D, Stadler W, Carducci M et al: Gemcitabine plus cisplatin in metastatic transitional cell carcinoma: final results of a phase 2 stady. Proc Annu Meet ASCO 1998; 17: A 1235.

35. Krupski T, Moskaluk C, Boyd J. C. et al: A prospective pilot evaluation of urinary and immunohistochemical markers as predictors of clinical stage of urothelial carcinoma of the bladder. J Urology Int 2000; 85(9): 1027-32.

36. Kuzel Т., Stadler W. et al: Gemcitabine in the treatment of patients with advanced transitional carcinoma: A phase II study. European Journal of Cancer 31(5): S241, 1995.

37. Landis SH, Murray T, Bolden S et al: Cancer statistics, 1999. CA Cancer J Clin 49: 8-31, 1999).

38. Lee S. E., Park M. S.: Prognostic factors for survival in patients with transitional cell carcinoma of the bladder: evaluation by histopathologic grade, pathologic stage and flow-cytometric analysis. Eur. Urol., 29: 193, 1996.

39. Lorusso V, Pollera CF, Antimi M et al: A phase 2 study of gemcitabine in patients with transitional cell carcinoma of the urinary tract previously treated with platinum. Eur J Cancer 1998; 34: 1208-1212.

40. M.A. Dimopoulos, A. Anagnostopoulos et al: Primary treatment of muscle-invasive bladder cancer in elderly patients and in patients with impaired heart or lung function with gemcitabine and docetaxel. Materials of ASCO 1999.

41. Malmstrom Per-Uno, Rintala Erkki et al : Chemotherapy in invasive bladder cancer. Materials of XVII congress European Association of Urology, Stockholm, 1999.

42. Marini L, Sternberg CN et al: A new regimen of gemcitabine and paclitaxel in previously treated patients with advanced transitional cell carcinoma. Materials of ASCO 1999.

43. McCaffrey J, Dodd P, Hilton S et al: Ifosfamid + Paclitaxel + Cisplatin chemotherapy for patients with unresectable or metastatic transitional cell carcinoma. Materials of ASCO 1999.

44. Meluch A, Greco A, Burris H et al: Gemcitabine and paclitaxel in combination for advanced transitional carcinoma of the urothelial tract: a trial of the Minnie Pearl Research Network Proc Annu Meet ASCO 1999; 18 A 1338.

45. Moog R., Haring A.B., Burger A.M., et.al.: Enhanced in vivo efficacy of gemcitabine after encapsulation into a novel liposomal gel formulation. 10th NCI EORTC Symp. on new drugs in canc.ther. Proc. 1998, ab.181.

46. Moore M, Winquist E, Murray N et al: Gemcitabine plus cisplatin, an active regimen in advanced urothelial cancer: A phase 2 trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group. J Clin Oncol 1999; 17: 2876-2881.

47. Moore M.J., Tannock I., Winquist E., Tolcher A., Bennett K., Seymour L.: Gemcitabine + cisplatin: An active regimen in advanced cell carcinoma: An NCIC study. Annals of Oncology, 1998.

48. Moore MJ, Tannock IF, Ernst DS, Huan S, Murray N: Gemcitabine: a promising new agent in the treatment of advanced urothelial cancer. J Clin Oncol 1997; 15: 3441-3445.

49. Nakamura H., Yamaji V., Fujita Т., et.al.: Synergistic growth inhibition of gemcitabine/cisplatin, and gemcitabine/etoposide on human lung cancer cell lines, rerflc-ok. Proc.AACR 1995; ab.2425.

50. O'Rourke T.J. et al: Phase 1 clinical trial of gemcitabine given as anintravenous bolus consecutive days. Eur. J. Cane. 1994; 30 A: 417-418.

51. P.A. Burch, R.L. Richardson et al: A phase II trial of combination Paclitaxel and Cisplatin in advanced urothelial carcinoma. Materials of ASCO 1999.

52. Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 49(1): 33-64,1999.

53. Passalacqua R., Naldi N et al: P 53 protein overexpression predicts complete response to chemoradiation therapy in T2-T4 bladder cancer. Proc. ASCO 2000, ab. 1345.

54. Perez C, Nogue M, Domenech M et al: Gemcitobine carboplatinum locally advanced or metastatic bladder cancer patients with renal failure. Eur J Cancer 1999; 35 (suppl 2): S 81.

55. Peters G.J., Bergman A.M., Ruiz Van Haperen V.W.T., et.al.: Interaction between cisplatin and gemcitabine in vitro and in vivo. Sem.Oncol. 1995, 22/4 Suppl.11, 72-79.

56. Plunkett W., Huang P., Xu Y.X., et.al.: Gemcitabine metabolism, mechanisms of action, and self-potentiation. Sem.Oncol. 1995,22/4 Suppl. 11:3-11.

57. Plunkett W., Mergenthaler H.G., Gandhi V.: Preclinical characteristics of gemcitabine. Anti-Cancer Drugs 1995, 6(Suppl.6):7-13.

58. Pollera C. F et al: Weekly gemcitabine in advanced or metastatic solid tumors. A clinical phase 1 study. Invest. New drugs. 1994; 12: 111-119.

59. Pollera C.F et al: Low-dose gemcitabine: a phase 1 infusion-finding study. Proc. ASCO 1996, ab. 487.

60. Pollera C.F., Ceribelli A., Crecco M et al "Weekly gemcitabine in advanced bladder cancer: a preliminary report from a phase I study". Annals of Oncology 5 (2): 182-184, 1994.

61. Roth B.J.: Ifosfomide in the treatment of bladder cancer. Seminars in Oncology 23(3): 50-55, 1996.

62. Roth B.J.: Palliative chemotherapy in advanced bladder cancer. Seminarsin Oncology 22(3): 10-15,1995.

63. Roth B.J.: Preliminary experience with paclitaxel in advanced bladder cancer. Seminars in Oncology 22(3): 1-5,1995.

64. Santoro A, Santoro M, Maiorino L et al: A phase 2 trial of gemcitabine plus carboplatin for urothelial transitional cell carcinoma in advanced or metastatic stage. Annu Oncol 1998; 9 (suppl 2): a 647.

65. Sarkis A, Bajorin D et al: Prognostic value of p 53 nuclear overexpression in patients with invasive bladder cancer treated with neoadjuvant M-VAC. J Clin Oncol 1995; 13: 1384-1390.

66. Scher HI, Shipley WU, Herr HW. Cancer of the Bladder. In: Cancer, Principles and Practice of Oncology. 5ed. De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1997: 1300-1322.

67. Schwaibold H, Huland E, Heinzer H et al: Toxicity of local, continuous and cyclic, high-dose bladder perfusion with recombinant and natural interleukin-2 in advanced cancer of the urinary bladder. J Cancer Res. Clin Oncology 1995; 121(4): 239-246.

68. Siedman A.D., Scher H.I., Heinemann M.N., et al: Continuos infusion gallium nitrate for patients with advanced refractory urothelial tract tumors. Cancer 68(12):2561 -2565,1991.

69. Skinner D.G., Daniels J. R., Russell C.A., et al: The role of adjuvant chemotherapy following cystectomy for invasive bladder cancer: a prospective comparative trial. J Urol 145: 459-464,1991.

70. Stadler W.M., Kuzel T.M., et al: A phase II study of Gemcitabine in bladder cancer. Medicine Section of Hematology/Oncology.

71. Stadler W.M., Kuzel T.M., Raghavan D., Levine E., Vogeizang N.J., Roth В., Dorr F.A.: Metastatic bladder cancer: Advances in treatment. European Journal of Cancer 33(1):S23-S26,1997.

72. Stadler WM, Kuzel T, Roth B, Raghavan, Dorr F: A phase 2 of single agent gemcitabine in previously untreated patients with metastaticurothelial cancer. J Clin Oncol 1997; 15: 3394-3398.

73. Starnberg C.N.,Yagoda A., Scher H.I. et al: Methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin for advanced transitional cell carcinoma of the urotelium. Cancer 64(12): 2448-2458, 1989.

74. Stephanie J. K. et al: Functional p53 mutation as a molecular determinant of paclitaxel and gemcitabine susceptibility in human bladder cancer. J of Urology 2001; 166:482-487.

75. Stockle M., Meyenburg W, Wellek S et al: Advanced bladder cancer: improved survival after radical cystectomy and three adjuvant cycles of chemotherapy results of a controlled prospective study. J. Urol. 148: 302-307,1992.

76. Tanzer L.R., Rutherford P.G., SelfT.D, et.al.: Antitumor activity of gemcitabine in combination with cisplatin against the human NSCLC Xenograft calu 6. Proc.AACR 1995, ab. 1761

77. Tatsuo Morita et al: Serum anti-p 53 antibodies and p 53 protein status in the sera and tumors from bladder cancer patients. J Eur Urology 2000; 37: 79-84.

78. Vaishampayan U, Smith D, Redman В et al: A phase 2 evaluation of carboplatin, paclitaxel and gemcitobine in advanced urothelial carcinovf. Proc Annu Meet ASCO 1999; 18: A 1282.

79. Von der Maase H, Andersen L, Crino L et al: A phase 2 study of gemcitabine and cisplatin in patients with transitional cell carcinoma of the urothelium. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol (ASCO) 1997; 16: A 1155.

80. Von der Maase H, Andersen L, Crino L et al: Weekly gemcitabine and cisplatin combination therapy in patients with transitional cell carcinoma of the urothelium: A phase 2 clinical trial. Ann Oncol 1999; 10: 14611465.

81. Witte R.S., Elson P., Bono В., et al: Eastern Cooperative Oncology Group phase II trial of ifosfomide in the treatment of previously treated advanced urothelial carcinoma. Journal of Clinical Oncology 15(2):589-593,1997.

82. Yamaji Y., Nakamura H., Fujita Т., et.al.: Remarkable difference in grow inhibitory effect of gemcitabine on various 9" human lung cancer cell lines. Proc AACR 1995, ab.2424.