Характеристики начального периода системной красной волчанки у детей в прогнозировании ее течения и выборе программы терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Кучинская Екатерина Михайловна

• Кучинская Екатерина Михайловна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Кучинская Екатерина Михайловна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Системная красная волчанка: эпидемиология и патофизиологические основы классификации

1.1.1 Распространенность

1.1.2 Современные представления о патогенезе системной красной волчанки

1.2 Возрастные особенности системной красной волчанки у детей

1.2.1 Существующие клинико-патогенетические варианты

1.2.2 Основные проблемы диагностики системной красной волчанки у детей. Сеты классификационных критериев. Неполные варианты

1.2.3 Гепсидин в комплексе биомаркеров поражения почек

1.3 Современные основы формализованного описания течения системной красной волчанки

1.3.1 Индексы активности и критерии ремиссии

1.3.2 Индексы обострения

1.3.3 Индексы ответа на терапию

1.3.4 Индексы повреждения

1.4. Основы патогенетической терапии системной красной волчанки и исходы течения

1.4.1 Варианты стандартной терапии СКВ у детей

1.4.2 Варианты генно-инженерной терапии

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Оценка характеристик индивидуального сценария СКВ у детей и их влияние на исходы периода начальной терапии

2.1.1 Характеристика пациентов, включенных в исследование

2.1.2 Структура информационной карты

2.1.3 Оценка органных вовлечений в структуре СКВ

2.1.4 Характеристики периода начальной терапии

2.1.5 Формализованные характеристики эффективности терапии

2.1.6 Квалификация обострения и ремиссии

2.2 Блокировка В-лимфоцитов в программах терапии СКВ у детей

2.2.1 Характеристика пациентов, включенных в исследование

2.2.2 Структура информационной карты

2.2.3 Оценка органных вовлечений в структуре СКВ

2.2.4 Характеристики сопутствующей терапии

2.2.5 Формализованные характеристики активности заболевания

2.2.6 Биохимические, гематологические и иммунологические характеристики активности заболевания

2.3 Оценка гепсидина как биомаркера поражения почек

при СКВ у детей

2.3.1 Характеристика пациентов, включенных в исследование

2.3.2 Структура информационной карты для основной группы (больные СКВ)

2.3.3 Структура информационной карты для контрольной группы (больные с системным вариантом ювенильного ревматоидного артрита)

2.3.4 Определение уровня гепсидина в моче

2.4 Ведение баз данных и статистический анализ

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Оценка характеристик индивидуального сценария СКВ у детей и их влияние на исходы периода начальной терапии

3.1.1 Характеристика пациентов, включенных в исследование

3.1.2 Формализованные оценки активности заболевания

3.1.3 Связь характеристик и исходов периода начальной терапии

3.1.4 Структура органных повреждений у пациентов, включенных в исследование

3.1.5 Гепсидин как биомаркер поражения почек при СКВ

3.1.6 Регрессионное моделирование уровня СРБ как маркера активности системного заболевания

3.2 Оценка эффективности и безопасности блокировки В-лимфоцитов у детей

с СКВ

3.3 Сравнительная эффективность различных подходов к стартовой терапии СКВ у детей (клинические случаи)

3.3.1 Клинический пример агрессивной стартовой терапии

3.3.2 Клинический пример менее агрессивной стартовой терапии без использования циклофосфамида и пульс-терапии метилпреднизолоном

3.3.3 Клинический пример стартовой терапии с использованием ритуксимаба

3.3.4 Клинический случай СКВ, протекающий с поражением почек и высоким уровнем гепсидина в моче

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Характеристики начального периода системной красной волчанки у детей в прогнозировании ее течения и выборе программы терапии»

Актуальность проблемы

Системная красная волчанка (СКВ) - системное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся гиперпродукцией органонеспецифических аутоантител к различным компонентам клеточного ядра с развитием иммуновоспалительного повреждения тканей и внутренних органов [54].

Патогенез СКВ изучен не до конца, клинические проявления крайне вариабельны, а течение малопредсказуемо [9, 26, 44]. Известно, что заболевание относится к группе аутоиммунных, характеризуется мультиорганным вовлечением [34]. Заболевание дебютирует в детском возрасте лишь в 10-20% случаев, но согласно результатам многочисленных исследований, дебютировавшая в детстве СКВ, имеет тенденцию к более тяжелому течению: у детей чаще встречается поражение почек и ЦНС, быстрее возникают органные повреждения [98, 99].

Существует достаточно большое количество рекомендаций по диагностике и лечению СКВ у взрослых [18, 28, 41, 44, 51, 54]. Количество рандомизированных контролируемых исследований, посвященных СКВ у детей и, соответственно - клинических рекомендаций - значительно меньше [9, 60, 78, 105]. Несмотря на наличие с 1997 года декретированных критериев диагностики СКВ, применяющихся до настоящего времени как у взрослых, так и у детей [9, 166], ни уровень ошибок гипо- и гипердиагностики, ни, в целом, уровень оказания помощи детям, страдающим СКВ, не может считаться удовлетворительным [227].

Из-за большого разнообразия индивидуальных вариантов течения СКВ существуют сложности с подбором однородных групп в исследования; поэтому полученные результаты и следующие из них рекомендации, как правило, касаются определенного органного вовлечения или же осложнения. Гетерогенность заболевания ограничивает и применение принципа «treat-to-target» - «лечение до достижения цели», хорошо зарекомендовавшего себя как

для некоторых других системных заболеваний - в частности, для ревматоидного артрита - так и для СКВ у взрослых [Error! Reference source not found.].

Усложняет выбор лечебной тактики отсутствие надежных серологических или генетических предикторов обострения (как, например, у некоторых онкологических заболеваний); отсутствие органоспецифических маркеров затрудняет контроль заболевания, протекающего с поражением почек. Клиницист сталкивается с невозможностью отличить хроническое органное повреждение от текущей активности заболевания без проведения нефробиопсии - например, по степени протеинурии [233].

Вследствие этого одним из приоритетных направлений исследований в настоящий момент является поиск, в том числе методами геномики и протеомики, достоверных биомаркеров активности и обострения заболевания [Error! Reference source not found.].

Как правило, в качестве базисной терапии используются кортикостероиды, применение которых середине прошлого века позволило поднять уровень пятилетней выживаемости с 5 до 70% [189]. В сочетании с гормональными препаратами используются цитостатические и нецитотоксические препараты различных групп: циклофосфамид, азатиоприн, циклоспорин, микофенолата мофетил, метотрексат, аминохинолины [9, 294]. Большинство этих препаратов характеризуется значительной токсичностью: длительное применение высоких доз кортикостероидов может приводить к развитию остеопороза, асептического остеонекроза, стероидного диабета, гиперлипидемии. Все иммуносупрессоры повышают риск развития серьезных инфекций.

Несмотря на отсутствие СКВ в списке показаний для использования подавляющего функцию лимфоцитов генно-инженерного препарата ритуксимаб [21], с 2015 года он официально включен в российские клинические рекомендации по лечению СКВ у детей [9], что вносит расхождение в юридические основания для его назначения, что имеет

следствием ограничение опыта его применения. В настоящее время проходят клинические испытания, направленные на изучение эффективности и безопасности использования у детей препарата белимумаб, также подавляющего В-лимфоцитарное звено иммунной защиты - первого генно-инженерного препарата, разработанного специально для лечения СКВ, и одобренного FDA для применения у взрослых в 2011 году [131].

В настоящее время выбор терапии с учетом множества индивидуальных факторов, включающих в себя характеристики клинической картины, возраст, наследственность, прогноз и риск обострения остается прерогативой лечащего врача; причем, признаки поражения отдельных органов у детей и даже сами критерии перехода заболевания в фазы обострения или ремиссии недостаточно формализованы и постоянно уточняются [98, 281, 294, 303].

В качестве инструментов для формализованного описания СКВ используются различные индексы (активности, ответа на терапию, обострения, повреждения) [7, 103, 201], изначально разработанные для взрослых, но с некоторыми изменениями применяющиеся и в педиатрических исследованиях, а также в клинической практике.

Использование этих инструментов способно преодолеть основное ограничение, налагаемое природой заболевания - исключительное разнообразие индивидуальных сценариев течения СКВ. Это делает возможным как ретроспективные исследования небольших групп детей с СКВ, так и большие популяционные исследования вплоть до национальных регистров.

Цель исследования

Улучшить прогнозирование течения СКВ у детей и оптимизировать терапию с учетом выявленной в ходе исследования информативности характеристик раннего периода заболевания.

Задачи исследования

1. Оценить влияние характеристик дебюта и раннего периода течения СКВ у детей на исходы начальной терапии и ранжировать предикторы эффективности терапии по значимости.

2. Оценить эффективность терапии и ее дозозависимость для препаратов, используемых в лечении начального периода СКВ у детей.

3. Оценить тяжесть течения СКВ в целом по ее описанию в терминах характеристик дебюта и целесообразность группировки больных в дебюте для выбора программы терапии.

4. Оценить эффективность редукции В-клеточного звена иммунитета при использовании молекулярной таргетной терапии СКВ у детей.

5. Оценить применимость принципа «лечение до достижения цели» при планировании терапии начального периода СКВ у детей.

6. Оценить целесообразность использования уровня различных изоформ гепсидина в моче в комплексе маркеров общей активности СКВ у детей и при мониторинге эффективности терапии.

Научная новизна

Впервые проведено ретроспективное исследование, оценивающее эффективность не конкретного препарата, а различных тактик терапии СКВ у детей.

Впервые течение СКВ у детей описано с позиций принципа «лечение до достижения цели» (treat-to-target) с использованием формализованных методов детального описания активности заболевания.

Впервые применительно к использованию в клинической педиатрии описана связь между исходной степенью активности заболевания и частотой достижения ремиссии в результате начальной терапии.

Впервые выявлена группа препаратов, применение которых статистически достоверно связано с благоприятными исходами периода начальной терапии у детей с СКВ.

Впервые проведена попытка исследования уровня гепсидина в моче как маркера активности заболевания у детей с СКВ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При оптимизации терапии по характеристикам начального периода СКВ целесообразно выделять 2 группы больных: 1. «стандартный» вариант, ассоциированный с женским полом и наличием артрита, 2. вариант тяжелого течения - с поражением внутренних органов.

2. При тяжелом течении СКВ в начальном периоде целесообразно использовать программы ранней агрессивной терапии, поскольку назначение микофенолата мофетила, циклофосфамида и внутривенного метилпреднизолона является более благоприятным признаком в части прогноза тяжести течения и исхода.

3. Принцип «лечение до достижения цели» в периоде начальной терапии СКВ у детей применим с существенными ограничениями, поскольку связан с рисками, обусловленными необходимостью назначения высокотоксичных препаратов.

4. При тяжелом течении СКВ у детей редукция В-клеточного звена иммунитета при использовании молекулярной таргетной терапии достаточно эффективна, обеспечивая выход в клиническую ремиссию у ~1/3 пациентов уже после первого курса терапии.

5. Уровень изоформы «гепсидин-25» в моче целесообразно использовать для оценки активности заболевания и мониторинга терапии.

Практическая значимость работы

1. Обосновано использование ряда формализованных характеристик СКВ у детей, применимых для оценки эффективности начальной терапии и прогнозирования дальнейшего течения заболевания в клинической практике.

2. Проведен сравнительный анализ связи благоприятного течения начального периода с назначением конкретных программ терапии.

3. Оценена эффективность редукции B-клеточного звена иммунитета при использовании молекулярной таргетной терапии СКВ у детей.

4. Накопленный статистический материал может способствовать лучшему пониманию клиницистами индивидуальных сценариев течения СКВ у детей и связанных с ними рисками терапии.

Апробация работы и реализация результатов

Основные результаты работы в настоящее время включены в учебные программы курсов детских болезней на кафедре госпитальной педиатрии ГБОУ ВПО СПбГПМУ, используются в работе педиатрического отделения №3 Клиники ГБОУ ВПО СПбГПМУ

Материалы исследования были представлены:

1. На международных конгрессах PReS (Pediatric Rheumatology European Society) (Любляна, 2013 г., Генуя, 2016 г.)

2. На научно-практической конференции молодых ученых «Перспективы развития медицинской науки и практики» (Санкт-Петербург, 2014 г),

3. На конгрессах с международным участием «Дни ревматологии в Санкт-Петербурге» (2016 г., 2017 г.)

4. На конгрессах с международным участием «Здоровые дети -будущее страны» (Санкт-Петербург, 2017 г, 2018 г.)

5. На научно-практической конференции «Актуальные вопросы медицины Ленинградской области: взгляд молодого специалиста-2017» (Санкт-Петербург, 2017 г)

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 3 - в изданиях, рекомендованных ВАК, 1 - в иностранных журналах.

Объем и структура диссертации

Диссертация, изложенная на 170 страницах машинописи, включает в себя введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, а также результаты исследования, их обсуждение, выводы, практические рекомендации, список литературы и приложения. Работа содержит 32 таблицы и 13 рисунков. Список литературы включает в себя 322 источника, из них 250 зарубежных авторов.

Личный вклад автора

Автором произведены аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, составлена программа исследования, проведено изучение историй болезни, создана электронная база данных и проведена статистическая обработка материала. Автором самостоятельно оформлена диссертационная работа, сформулированы выводы и практические рекомендации.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Системная красная волчанка: эпидемиология и патофизиологические

основы классификации

1.1.1 Распространенность Большинство случаев дебюта СКВ приходится на возраст от 20 до 40 лет, но от 10 до 20% пациентов заболевают в детском и подростковом возрасте. Средний возраст дебюта для детей составляет 11-12 лет, на ранние дебюты (до 8 лет) приходится менее 20% случаев [116, 182].

Оценка истинной заболеваемости системной красной волчанкой у детей затруднена. Для анализа досупны данные нескольких ревматологических центров, полученные ими, в свою очередь, от региональных клиник, подход которых к диагностике и отчетности сильно варьируется. По различным данным, заболеваемость составляет от до 0,28 до 0,9 случаев на 100 000 детской популяции в год [190, 216]. Кроме того, сложно учитывать разницу в заболеваемости между странами с этнически однородным и смешанным населением. Расовая и этническая принадлежность, наряду с взрастом и полом, играет одну из ведущих ролей в заболеваемости системной красной волчанкой у детей. Так, заболеваемость у детей африканского, латинского и азиатского происхождения почти втрое превосходит таковую у белых [164].

Для мальчиков любого происхождения распространенность заболевания в возрасте от 1 года до 9 лет составляет 1 случай на 100.000 детского населения, в возрасте от 9 до 19 лет - 1,61 случай на 100.000. Для девочек белой расы распространенность для тех же возрастных периодов составляет 1,27 и 4,4 на 100.000 соответственно, то есть растет с началом пубертата на 246% по сравнению с 60% у мальчиков. Для девочек африканского происхождения эти величины равны 3,72 и 19,86 (434%), азиатского - 6,16 и 31,14 (406%), латинского - 4,62 и 13,00 (181%) [203]. Соотношение мальчиков и девочек в среднем составляет 1:4,5-5, причем соотношение растет по мере вступления в пубертат. Для взрослых это соотношение равно 1:9 [258]

Уровень пятилетней выживаемости для больных СКВ в последние годы увеличился от 67-87% в 1980х гг. до 95% к 2004 году [96, 298].

Дебют заболевания в детском возрасте является фактором риска ранней смертности (медиана возраста для умерших - 33 года). Это связано с более тяжелым течением СКВ у детей, частым, по сравнению со взрослыми формами, вовлечением почек и ЦНС, длительным приемом гормональных и цитостатических препаратов, долгим сроком заболевания и, следовательно, накопления необратимых органных повреждений. Кроме того, среди заболевших в детстве больше (относительно заболевших взрослых) лиц мужского пола и лиц неевропейского происхождения, является предиктором независимым предиктором ранней смертности [162] В среднем 11,8% заболевших в детстве умирают в первые 5 лет от дебюта заболевания в связи с некупируемой активностью СКВ и инфекционными осложнениями (LUMINA Study Group, 2001) , но этот показатель сильно варьирует от центра к центру (так, Ravelli et al сообщают об уровне 5-летней выживаемости, приближающимся к 100% [261]). Поздняя смертность чаще связана с сопутствующими СКВ заболеваниями и состояниями, такими, как ранний атеросклероз, хроническая почечная недостаточность, злокачественные новообразования, патологические переломы вследствие системного остеопороза [205].

Точных данных о количестве в России больных СКВ как среди населения в целом, так и среди детской популяции на данный момент нет [8, 33]. По данным одного из территориальных регистров, на 2013 г распространенность СКВ составила 5,59 на 100 000 населения, заболеваемость (2004-2013 год) -0,49 на 100 000 [61]. Демографические характеристики пациентов с СКВ в России, по данным ретроспективного исследования ESSENCE, в целом сопоставимы с таковыми в других международных исследованиях; однако отмечено, что российские пациенты были в среднем на 4-10 лет моложе, а длительность заболевания на 3-7 лет меньше, чем в аналогичном европейском исследовании [37].

1.1.2 Современные представления о патогенезе системной красной волчанки

Системная красная волчанка - заболевание, характеризующееся выработкой аутоантител, направленных против антигенов клеточного ядра -нуклеиновых кислот и связанных с ними белков. В патогенезе СКВ участвуют все механизмы как врожденного, так и приобретенного иммунитета. Этот процесс включает в себя порочные патогенетические круги (как правило, по сценарию «презентация аутоантигена - продукция аутоантител - хроническое воспаление - повреждение тканей - презентация аутоантигена») [213], поиск ключевого звена в которых представляет собой определенные трудности.

Патология иммунного надзора

По данным последних исследований, важнейшую роль в патогенезе СКВ играет нарушение регуляции процессов клеточной смерти. В первую очередь это дефекты апоптоза, ведущие к нарушению клиренса погибших лимфоцитов и накоплению SNEC (вторично-некротический клеточный материал, secondary necrotic cell-derived material), что провоцирует появление аутореактивных клонов B-лимфоцитов в терминальных центрах [213].

Клиренс умирающих и мертвых клеток зависит не только от активности фагоцитоза, но и от адекватной опсонизации фагоцитируемого объекта с помощью растворимых протеинов-опсонинов, делающих его «привлекательным» для фагоцита. Разнообразные нарушения опсонизации были описаны у больных СКВ. [144, 217, 223, 238]

Большое значение придается дефектам нетоза. Нетоз (NETosis) - особая форма клеточной смерти нейтрофила, сопровождающаяся образованием внеклеточной нейтрофильной ловушки (NET - Neutrophil Extracellular Trap), Нейтрофильные ловушки в условиях нарушения их клиренса также рассматриваются как потенциальный триггер образования аутоантител у больных СКВ [257].

Фагоцитоз иммунного комплекса IgG+SNEC/ IgG+NET сопровождается синтезом большого количества провоспалительных цитокинов - IL-8, IL-1P,

TNF-P, IL18, и IFN-a, что в условиях перегрузки клиренса у больных СКВ порождает самоподдерживающийся каскад аутовоспалительных реакций. [240].

Толл-подобные рецепторы (Toll-like receptors, TLRs) играют ключевую роль в распознавании и презентации антигенов. Согласно исследованиям, у больных СКВ выявляются многочисленные варианты аномальной экспрессии TLRs. [188, 193, 248]. Активация TLR в иммунокомпетентных клетках запускает образование сложного цитозольного белкового комплекса -инфламмасомы. Активация инфламмасомы вызывает быструю провоспалительную форму клеточной гибели - пироптоз [66]. Инфламмасома рассматривается как одно из ключевых звеньев патогенеза СКВ - в биоптатах почек больных люпус-нефритом отмечается повышенная экспрессия компонентов инфламмасом, таких, как NLRP3 и каспаза 1 [180].

На клеточном уровне патогенетические круги заболевания поддерживаются сочетанием гиперстимуляции эффекторных клеток (В-лимфоцитов и Т-хелперов) и нарушением работы иммуносупрессорного звена (Т-регуляторных клеток). Так, при изучении лимфоцитов у больных СКВ (как детей, так и взрослых) выявлена самая высокая доля как делящихся клеток, так и клеток в процессе апоптоза по сравнению с другими ревматическими заболеваниями [49, 57, 62].

Существенная роль отводится аномальной активации В-лимфоцитов и дефектам их дифференцировки в плазмобласты и плазматические клетки. Активность В-клеток у больных СКВ связана с большим количеством сигнальных путей. Так, нарушение дифференцировки плазматических клеток обусловлено продолжительным воздействием стимулятора В-лимфоцитов (BAFF/BlyS) по трем рецепторным путям: через рецепторы BCMA и BAFF-R (Т-опосредованный эффект) и трансмембранный комплекс TACI (Т-независимый эффект). Другим стимулятором TACI и BCMA является APRIL (лиганд A, индуцирующий пролиферацию) [24, 149].

Генетические аспекты патогенеза СКВ

В настоящее время, основываясь на данных GWAS (Genome-Wide Association Studies, полигеномный поиск ассоциаций), генетическим предиктором заболевания является крупная ассоциация однонуклеотидных полиморфизмов (SNP). Большинство из них локализовано в некодирующих участках генов, связанных с иммунитетом. Часть из этих генов ассоциируется не только с СКВ, но и с другими аутоиммунными заболеваниями (например, STAT4 и PTPN22 - с ревматоидным артритом и диабетом) [295]. В настоящее время проводятся исследования, цель которых - выявить прогностическую значимость тех или иных генов для конкретного больного [13].

Моногенные волчаночноподобные заболевания чаще встречаются именно у детей и имеют высокую степень ассоциации с различными наследственными синдромами [89]. В настоящее время описаны наследственный дефицит компонентов комплемента [107], нарушение процессов апоптоза (аутоиммунный лимфопролиферативный синдром - ALPS), дефект утилизации поврежденной ДНК (связанные с мутацией TREX1 семейная ознобленная волчанка FCL и один из вариантов синдрома Айкарди) [202]. Многочисленные варианты генетически обусловленных аутоиммунных заболеваний связаны с нарушениями продукции интерферона и дефектами аутотолерантности [208].

В настоящий момент изучение наследственности в патогенезе СКВ продолжается; известные генетические ассоциации могут объяснить около 15% наследственных форм заболевания. Основным признаком, свидетельствующим в пользу возможного моногенного заболевания у больного СКВ, является старт заболевания в раннем детском возрасте, особенно в сочетании с мужским полом больного. Также следует обращать внимание на отягощенный семейный анамнез, в том числе на факт близкородственного брака; нетипичные проявления заболевания и устойчивость его к стандартной терапии [208].

Экзогенные и эндогенные факторы как триггеры процесса аутоиммунного воспаления

Ультрафиолетовое излучение - один из наиболее изученных и хорошо описанных триггерных факторов в патогенезе СКВ. Ультрафиолет-А (длинноволновой диапазон) способствует апоптозу кератиноцитов как прямым повреждением ДНК, так и через активацию митохондрий; ультрафиолет-В (средневолновой диапазон) способствует увеличению концентрации провоспалительных цитокинов, а также выработке СЭ54 - молекул межклеточной адгезии; провоцирует апоптоз кератиноцитов посредством повреждения ДНК) [158].

Эстрогены играют важную роль в патогенезе заболевания, что подтверждает как преобладание женщин среди больных СКВ, так и тот факт, что пик заболеваемости приходится на постпубертат. Эстрогены обладают модулирующим воздействием на иммунную систему, в том числе усиливают выработку антител В-лимфоцитами, продукцию 1Ь- 10, 1Ь-2, гамма-интерферона, препятствуют апоптозу дендритных клеток и макрофагов. Рецепторы к эстрогену обнаружены также на СЭ8+ Т-лимфоцитах и моноцитах [319].

Инфекционные агенты часто рассматриваются как триггер дебюта или обострения СКВ. Однако, связь между конкретным возбудителем и конкретным пациентом установить сложно. Известно несколько механизмов активации аутореактивных Т- и В-лимфоцитов инфекционными агентами; наиболее очевидный из них - молекулярная мимикрия, при которой белковые структуры микроорганизма схожи с собственными антигенами организма, вследствие чего «обманутая» иммунная система запускает аутоиммунную реакцию [29]. Большое количество исследований посвящено вирусу Эпштейн-Барра [133], парвовирусу В-19 и цитомегаловирусу [212]. В патогенезе СКВ также могут играть роль эндогенные ретровирусы и инфицированность вирусом ТТУ [250]. С большей вероятностью в провокации аутоиммунного процесса (особенно в пубертате и постпубертате) играет роль не единичный

эпизод инфекции, а кумулятивный эффект «инфекционной нагрузки» в течение детства. [80].

Витамин Д, регулирующий метаболизм кальция и фосфора, обладает иммуномодуляторными свойствами, защитными в отношении аутотолерантности [12]. Исследования показали, что у пациентов с СКВ и дефицитом витамина Д увеличена продукция IFN а и отмечается более высокая активность заболевания в целом. [214].

Повышенная вероятность развития СКВ отмечается при бытовом и профессиональном контакте с диоксидом кремния (адьювант, индуцирующий выработку IL-1 nTNF-a), ртутью (вызывает оксидативный стресс Т-лимфоцитов, ингибируя антиоксидантные системы, что приводит к апоптозу клеток), пестицидами и растворителями. [120, 215].

1.2 Возрастные особенности системной красной волчанки у детей 1.2.1 Существующие клинико-патогенетические варианты

Особенности течения СКВ, связанные с возрастом

Системная красная волчанка дебютирует в детском возрасте у 10-20% пациентов. Когортные исследования последних десятилетий, несмотря на отличия в дизайне, приходят к схожим выводам: течение СКВ, дебютировавшей в детстве, имеет тенденцию к более тяжелому, по сравнению со старшим возрастом, течению, с более высокими показателями активности заболевания и степени органных повреждений.

Значимо различается частота встречаемости определенных органных вовлечений и клинических проявлений для взрослых и детей различных возрастных групп; также есть различия в частоте применения различных препаратов, модифицирующих активность заболевания - в целом, дети получают более агрессивное лечение [11, 47, 22, 32].

Сравнение групп с дебютом СКВ в детском и взрослом возрасте

В исследованиях активность заболевания (оцененная, в том числе, и с использованием формализованных методов) в группах с дебютом СКВ в

детстве значимо выше, чем при заболевании, начавшемся во взрослом возрасте. Так, у детей значимо выше как балл активности SLEDAI в дебюте, так и максимальный балл за время исследования; кроме того, при контрольном подсчете индекса через 3 года у взрослых была достигнута значимо меньшая активность заболевания [99, 260].

Риск вовлечения почек у детей выше, чем у взрослых, им значимо чаще требуется биопсия почки [99], трансплантация и гемодиализ [289]. Также у детей имеется тенденция к более тяжелым формам люпус-нефрита (III и IV класса), чем у взрослых; соответственно, они хуже поддаются лечению - у детей через 3 года отмечалось значимо более активное заболевание почек, чем у взрослых [99]. По некоторым данным, у детей чаще, чем у взрослых, в структуре люпус-нефрита встречается нефротический синдром [43]. По сравнению с взрослыми у детей значимо повышен риск вовлечения ЦНС, проявлений кожного васкулита, дискоидной сыпи [112]. У детей чаще встречается лихорадка, афтозные дефекты слизистой рта [260], имеется тенденция к более частым гематологическим нарушениям и серозитам [296]. В целом, у групп с дебютом СКВ в детстве наблюдалось значимо большее разнообразие клинических и лабораторных проявлений [65, 289].

Во взрослых группах пациентов чаще встречался артрит [112], миалгии, «сухой» синдром и поражение черепных нервов [260]. Значимых различий для результатов иммунологического обследования (антинуклеарный фактор, антитела к дсДНК, ENA-скрин, компоненты комплемента) обнаружено не было [112].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кучинская Екатерина Михайловна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Андрианова, И. А. Ранний индекс повреждения у больных

системной красной волчанкой / И. А. Андрианова, М. М. Иванова // Научно-практическая ревматология. - 2005. - №5. - С. 19-22.

2. Анти-В-клеточная терапия при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: эффективность и переносимость у 229 больных / Л. П. Ананьева, С. К. Соловьев, Т. В. Бекетова и др. // Научно-практическая ревматология. - 2014. - № 5. - С. 495-506.

3. Анти-В-клеточная терапия у больных системной красной волчанкой / М. Э. Цанян, С. К. Соловьев, Е. Л. Насонов и др. // Современная ревматология. - 2017. - № 4. - С. 73-78.

4. Арзиманова, Н. А. Иммуно-морфологические особенности гломерулярного и тубулоинтерстициального поражения почек у больных системной красной волчанкой / Н. А. Арзиманова, В. В. Марасаев, Т. О. Абиссова // Научно-практическая ревматология. - 2009. - №2. - С. 17-22.

5. Асеева, Е. А. Генно-инженерные биологические препараты в терапии системной красной волчанки / Е. А. Асеева, С. К. Соловьев, Е. Л. Насонов // Современная ревматология. - 2013. - №3. - С. 33-40.

6. Асеева, Е. А. Перспективы анти-В-клеточной терапии системной красной волчанки / Е. А. Асеева, М. Э. Цанян, А. В. Торгашина // Фарматека. - 2014. - № 7(280). - С. 40-44.

7. Асеева, Е.А. Современные методы оценки активности системной красной волчанки / Е. А. Асеева, С. К. Соловьев, Е. Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2013. - №51(2). - С. 186-200.

8. Балабанова, Р. М. Распространенность ревматических заболеваний в России в 2012-2013 гг / Р. М. Балабанова, Ш. Ф. Эрдес // Научно-практическая ревматология. - 2015. - №2. - С. 120-124.

9. Баранов, А. А. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с системной красной волчанкой [Электронный ресурс] / А. А. Баранов. - 2015. - Режим доступа:

http://www.pediatr-russia.ru/sites/default/files/file/kr_skv.pdf (дата обращения: 16.09.2018)

10. Белимумаб: прогресс в лечении системной красной волчанки / Е. Л. Насонов, Т. М. Решетняк, Л. Н. Денисов и др. // Научно-практическая ревматология. - 2012. - №5(54). - С. 13-19.

11. Борисова, Т. П. Системная красная волчанка в детском возрасте / Т. П. Борисова // Перинатология и педиатрия. - 2013. - №2 (54). - С. 104.

12. Витебская, А. В. Дефицит витамина Э и аутоиммунные заболевания / А.В Витебская., М. И. Тихая // Доктор.Ру. - 2017. - №4(133). - С. 45-48.

13. Влияние полиморфизма генов воспалительных цитокинов на активность и особенности клинической картины системной красной волчанки / Л. В. Иваницкий, Т. Н. Краснова, Л. М. Самоходская и др. // Клиническая фармакология и терапия. - 2013. - №5. - С. 24-29.

14. Влияние терапии генно-инженерными биологическими препаратами на субпопуляции В-лимфоцитов при ревматических заболеваниях: новые данные / Е. В. Супоницкая, Е. Н. Александрова, А. П. Алексанкин, Е. Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2015. -№1. - С. 78-83.

15. Глюкокортикоиды в лечении системной красной волчанки: положительные и отрицательные стороны / Н. В. Середавкина, А. В. Смирнов, И. С. Дыдыкина, Т. М. Решетняк // Клиницист. - 2014. - №1. - С. 63-70.

16. Двойная терапия генно-инженерными биологическими препаратами у пациентов с системной красной волчанкой / А. А. Меснянкина, С. К. Соловьев, Е. Н. Александрова и др. // Научно-практическая ревматология. - 2016. - №3. - С. 281-288.

17. Динамика субпопуляции В-лимфоцитов у больных системной красной волчанкой на фоне терапии генно-инженерными биологическими

препаратами / А. А. Меснянкина, С. К. Соловьев, Е. Н. Александрова и др. // Научно-практическая ревматология. - 2017. - №3. - С. 252-260.

18. Диффузные болезни соединительной ткани / В. И. Мазуров и др. - СПб. : СпецЛит, 2009. - 397 с.

19. Длительное наблюдение больных с рефрактерной системной красной волчанкой на фоне лечения ритуксимабом / М. Э. Цанян., С. К. Соловьев, А. В. Торгашина и др. // Терапевтический архив. - 2014. - №5. -С. 40-49.

20. Жулай, Г. А. Регуляторные т-лимфоциты cd4+ cd25+ foxp3+ . Перспективы применения в иммунотерапии / Г. А. Жулай, Е. К. Олейник // Труды Карельского научного центра РАН. - 2012. - - №2.- С. 3-17.

21. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Мабтера. Регистрационный номер П N013127/01. Международное непатентованное название Ритуксимаб [Электронный ресурс]. Режим доступа: https: //www. roche. ru/content/dam/roche_russia/ru_RU/Instructions/MabtheraIV %2018-10-17.pdf (дата обращения: 16.09.2018).

22. Ишуова, П. К. Системная красная волчанка у детей / П. К. Ишуова, Р. С. Майтбасова, М. П. Амангельдиева // Вопросы организации и информатизации здравоохранения. - 2016. - № S. - С. 138-141.

23. Каратеев, Д. Е. Новые аспекты применения ритуксимаба при аутоиммунных заболеваниях / Д. Е. Каратеев // Современная ревматология. - 2010. - №3. - С. 68-72.

24. Клиническое значение концентраций лигандов BAFF и APRIL при системной красной волчанке / Панафидина Т.А., Сохова М.А., Попкова Т.В., и др. // Научно-практическая ревматология. - 2016. - №2. - С. 145-154.

25. Клюквина, Н. Г. Опыт длительного применения белимумаба у больного системной красной волчанкой (описание случая) / Н. Г. Клюквина // Современная ревматология. - 2013. - №2. - С. 62-65.

26. Клюквина, Н. Г. Системная красная волчанка: многообразие форм и вариантов течения / Н. Г. Клюквина // Современная ревматология. -2011. - №4. - С. 25-30.

27. Козыро, И. А. Новые маркеры в диагностике люпус-нефрита у детей (обзор литературы) / И. А. Козыро, А. В. Сукало. // Нефрология. -2015. - №3. - С. 39-43

28. Комментарии к рекомендациям Европейской антиревматической лиги по ведению больных системной красной волчанкой / Т. М. Решетняк, Т. А. Лисицына, Н. М. Кошелева, Е. Л. Насонов // Современная ревматология. - 2008. - №3. - С. 8-17.

29. Кравченко, П. Н. Механизмы нарушения иммунологической толерантности / П. Н. Кравченко, Е. К. Олейник // Труды Карельского научного центра Российской академии наук. - 2015. - №12. - С. 3-22.

30. Кравченко, П. Н. Система регуляторных Т-клеток и аутоиммунные процессы / П. Н. Кравченко, Е. К. Олейник // Труды Карельского научного центра Российской академии наук. - 2013. - №3. -С. 18-30.

31. Краснова, Т. Н. Поражение почек при системной красной волчанке: современные представления о патогенезе, клинике, подходы к лечению / Т. Н. Краснова // Современная ревматология. - 2008. - №3. - С. 18-21.

32. Лебец, И. С. Клинические особенности системной красной волчанки у детей на современном этапе / И. С. Лебец, С. Р. Толмачева, Н. С. Шевченко // Современная педиатрия. - 2012. - №8(48). - С. 90.

33. Лила, А. М. Системная красная волчанка: особенности течения у беременных и варианты терапии / А. М. Лила, Е. А. Трофимов, В. А. Лила // Современная ревматология. - 2015. - №9(3). - С. 43-47.

34. Мазуров, В. И. Системная красная волчанка. Учебное пособие / В. И. Мазуров, И. Б. Беляева. - СПб. : Изд-во СПбМАПО, 2010. - 54 с.

35. Нагорнова, К. А. Информативность оценки уровня коллагена IV типа в моче в прогнозировании поражения почек у больных системной красной волчанкой / К. А. Нагорнова // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2012. - №4(41). - С. 138-139.

36. Насонов, Е. Л. Достижения ревматологии в XXI в / Е. Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2014. - № 2. - С. 133-140.

37. Насонов, Е. Л. Клиническое течение и стандартная терапия системной красной волчанки в Российской Федерации / Е. Л. Насонов, С. К. Соловьев, А. М. Лила // Современная ревматология. - 2016. - № 2. - С. 1216.

38. Насонов, Е. Л. Новые возможности фармакотерапии системной красной волчанки: место белимумаба / Насонов Е.Л. // Современная ревматология. - 2014. - №4. - С. 4-13.

39. Насонов, Е. Л. Новые направления фармакотерапии ревматических заболеваний — ингибиция интерлейкина-6 и интерлейкина-17 / Е. Л. Насонов // Современная ревматология. - 2013. - №3. - С. 5-14.

40. Насонов, Е. Л. Перспективы фармакотерапии системной красной волчанки / Е. Л. Насонов, С. К. Соловьев // Научно-практическая ревматология. - 2014. -№3. - С. 311-321.

41. Научное общество нефрологов России. Проект Национальных рекомендаций по диагностике и лечению нефрита при СКВ [Электронный ресурс] / 2014. - Режим доступа: http://nonr.ru/wp-content/uploads/2013/11/Проект-Национальных-рекомендаций-по-диагностике-и-лечению-нефрита-при-СКВ.pdf (дата обращения: 16.09.2018).

42. Необратимые органные повреждения в когорте пациентов с системной красной волчанкой (Ренессанс) / Е. А. Асеева, С. К. Соловьев, Е. Н. Александрова и др. // Научно-практическая ревматология. - 2016. - № 4. - с. 404-411.

43. Нефротический синдром у детей и подростков с системной красной волчанкой / М. К. Соболева Т. П. Симантовская, Е. В. Кольцова и

др. // Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: Биология, клиническая медицина. - 2013. - № 4. - С. 136-142.

44. Общероссийская общественная организация «Ассоциация ревматологов России». Клинические рекомендации по диагностике и лечению системной красной волчанки [Электронный ресурс] / 2013. -Режим доступа: http://mzur.ru/upload/СКВ.pdf (дата обращения: 16.09.2018).

45. Опыт лечения ритуксимабом диффузных заболеваний соединительной ткани / В. Т. Комаров, О. В. Девина, А. Ю. Никишина и др. // Вопросы организации и информатизации здравоохранения. - 2016. - № S.

- С. 162-164.

46. Опыт применения белимумаба у больных системной красной волчанкой / Е. А. Асеева, С. К. Соловьев, А. А. Меснянкина и др. // Научно-практическая ревматология. - 2015. - № 3. - С. 329-335.

47. Особенности дебюта системной красной волчанки у детей и подростков / В. Н. Лукьянова, С. А. Ушакова, О. Ю. Халидуллина и др. // Дни ревматологии в Санкт-Петербурге - 2016: Сборник тезисов конгресса с международным участием. - СПб. : Санкт-Петербургская общественная организация «Человек и его здоровье», 2016. - С. 127-128.

48. Оценка краткосрочной эффективности и безопасности биологических препаратов при различных ревматических заболеваниях — опыт многопрофильного терапевтического стационара / Н. А. Мухин, П. И. Новиков, С. В. Моисеев и др. // Научно-практическая ревматология. - 2013.

- № 2. - С. 138-144.

49. Пашнина, И. А. Апоптоз лимфоцитов периферической крови при системной красной волчанке и ювенильных артритах у детей / И. А. Пашнина, С. В. Сибиряк // Российский иммунологический журнал. - 2010.

- №1(13). - С. 33-40.

50. Пашнина, И. А. Регуляторные Т-клетки у детей с аутоиммунными заболеваниями / И. А. Пашнина // Медицинская иммунология. - 2014. - №4. - С. 353-360.

51. Попкова, Т. В. Рекомендации по ведению больных системной красной волчанкой в клинической практике (по материалам рекомендаций Европейской антиревматической лиги - EULAR) / Т.В. Попкова, Т.А. Лисицына // Современная ревматология. - 2011. - № 5(1). - С. 5-12.

52. Применение иммунологических маркеров для диагностики кардио-васкулярной патологии при системной красной волчанке / А. В. Александров, Е. В. Бенедицкая, В. А. Александров и др. // Евразийский кардиологический журнал. - 2017. - № 3. - С. 49.

53. Ракитская, И. В. Клинико-серологические сопоставления при системной красной волчанке / И. В. Ракитская // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2006. - №2. - С. 206-208.

54. Ревматология. Клинические рекомендации / Под ред. Е. Л. Насонова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - С. 429-481.

55. Регистр пациентов с системной красной волчанкой, евразийская когорта (Ренессанс) / Е. А. Асеева, А. И. Дубиков, Л. А. Левашева и др. // Научно-практическая ревматология. - 2016. - №5. - С. 520-526.

56. Результаты наблюдательного проспективного исследования эффективности и безопасности белимумаба (Бенлисты) при системной красной волчанке в реальной клинической практике / Е. А. Асеева, С. К. Соловьев, А. А. Меснянкина и др. // Научно-практическая ревматология. -2016. - №1. - С. 31-37.

57. Рекун, А. Л. Показатели апоптоза лимфоцитов периферической крови у больных системной красной волчанкой с впервые установленным диагнозом / А. Л. Рекун // Медицинский журнал. - 2005. - № 2(12). - С. 71-73.

58. Решетняк, Т. М. Исследования, посвященные антифосфолипидному синдрому, в федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В. А. Насоновой» - основные достижения (к 40-летию

диссертационного совета) / Т. М. Решетняк // Научно-практическая ревматология. - 2016. - № 6(54). - С. 614-627.

59. Рогова, И. В. Факторы риска неблагоприятного течения системной красной волчанки / И. В. Рогова, С. В. Моисеев, Л. В. Козловская // Клиническая фармакология и терапия. - 2009. - № 1. - С. 65-70.

60. Системная красная волчанка / Н. С. Подчерняева, О. А. Солнцева, М. К. Соболева, М. Ю. Щербакова // Педиатрическая Фармакология. - 2006. - №6. - С. 21-28.

61. Современная клинико-эпидемиологическая характеристика системной красной волчанки по данным территориального регистра / Д. В Шадуро, В. А. Белоглазов, А. В. Петров, К. А. Алиев // Клиническая медицина. - 2017. - №2. - С. 140-147.

62. Сорока, Н. Ф. Апоптоз лимфоцитов периферической крови у больных системной красной волчанкой: патогенетические и клинические аспекты / Н. Ф. Сорока, А. И. Свирновский, А. Л. Рекун // Научно-практическая ревматология. - 2006. - №4. - С. 44-52.

63. Стратегия лечения системной красной волчанки «до достижения цели» (teat-to-target SLE). Рекомендации международной рабочей группы и комментарии российских экспертов / С. К. Соловьев, Е. А. Асеева, Т. В. Попкова и др. // Научно-практическая ревматология. - 2015. - №1. - С. 916.

64. Тарасова, И. А. Исходы и прогноз при системной красной волчанке / И.А. Тарасова, М. М. Иванова // Научно-практическая ревматология. - 2003. - №2. - С. 53-58.

65. Трудности диагностики волчаночного нефрита при дебюте системной красной волчанки у детей / М. Ю. Щербакова, О. Е. Гуревич, О. И. Ярошевская и др. // Трудный пациент. 2010. - № 1(2). - С. 41-43.

66. Формирование инфламмасом: новые механизмы регуляции межклеточных взаимодействий и секреторной активности клеток / Н. В.

Кувачева, А. В. Моргун, Е. Д. Хилажева и др. // Сибирское медицинское обозрение. - 2013. - №5. - С. 3-10.

67. Хамраева, Н. А. Оценка эффективности «пульс-терапии» у больных с системной красной волчанкой / Н. А. Хамраева, Э. С. Тоиров // Вестник Хакасского государственного университета им. Н.Ф. Катанова. -2015. - №12. - С. 103-106.

68. Черных, Т. М. Системная красная волчанка и антифосфолипидный синдром / Т. М.Черных, Ю. Ю. Карпенко, Н. В. Некрасова // Актуальные проблемы и достижения в медицине. Сборник научных трудов по итогам III международной научно-практической конференции. - Самара: Инновационный центр развития образования и науки, 2016. - С. 160-162.

69. Шабанова, С. Ш. Терапия циклофосфаном и овариальная недостаточность у больных системной красной волчанкой / С. Ш. Шабанова, Л. П. Ананьева, З. С. Аккберова // Научно-практическая ревматология. - 2003. - №3. - С. 63-67.

70. Эффективность и безопасность белимумаба у больных системной красной волчанкой: результаты ретроспективного исследования / П. И. Новиков, Е. С. Виноградова, Н. М. Буланов и др. // Клиническая фармакология и терапия. - 2017. - №2. - С. 45-50.

71. Эффективность и безопасность ритуксимаба у детей с системной красной волчанкой: результаты ретроспективного исследования серии случаев / Е. И. Алексеева, Р. В. Денисова, С. И. Валиева и др. // Вопросы современной педиатрии. - 2016. - № 5. - С. 497-504.

72. Эффективность терапии тоцилизумабом обострения системной красной волчанки. Описание случая и обзор литературы / С. К. Соловьев, А. А. Меснянкина, Д. Е. Каратеев и др. // Современная ревматология. 2017. -№3. - С. 85-90.

73. Abrahamowicz, M. , Fortin, P. R. , Berger, R. du et al. (1998).The relationship between disease activity and expert physician's decision to start major treatment in active systemic lupus erythematosus: a decision aid for development of entry criteria for clinical trials . The Journal of Rheumatology,25(2),277-84.

74. Ale'ed, A. ,Alsonbul, A. , Al-Mayouf, S. M. (2014). Safety and efficacy of combined cyclophosphamide and rituximab treatment in recalcitrant childhood lupus.Rheumatology International,34(4),529-533.

75. Alexeeva, E. I. , Valieva, S. I. , Bzarova, T. M. et al.(2011). Efficacy and safety of repeat courses of rituximab treatment in patients with severe refractory juvenile idiopathic arthritis .Clinical Rheumatology,30(9),1163-1172.

76. Al-Mayouf, S. M., Alsonbul, A. (2008). Influence of gender and age of onset on the outcome in children with systemic lupus erythematosus , Clinical Rheumatology,27(9),1159 -1162.

77. American College Of Rheumatology Ad Hoc Committee On Systemic Lupus Erythematosus Response Criteria. The American College of Rheumatology response criteria for systemic lupus erythematosus clinical trials (2004).Arthritis and Rheumatism,50(11),3418-3426.

78. Amit, T., Klein-Gitelman, M. S. (2016). An Update on Treatment and Management of Pediatric Systemic Lupus Erythematosus . Rheumatology and Therapy,3,209-219.

79. Appel, G. B. , Contreras, G. , Dooley, M. A. et al.(2009).Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for induction treatment of lupus nephritis . Journal of the American Society of Nephrology,20(5),1103-1112.

80. Arbuckle, M. R. , McClain, M. T. , Rubertone , M. V. al. (2003).Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus. The New England Journal of Medicine,349,1526-1533.

81. Anci, Z. S. , Batu, E. D. , Ozen, S. (2015).Reviewing the Recommendations for Lupus in Children.Current Rheumatology Reports.17. URL: https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11926-014-0489-5/

82. Arnaud, L. , Mathian, A. , Ruffatti, A. et al. (2014).Efficacy of aspirin for the primary prevention of thrombosis in patients with antiphospholipid antibodies: an international and collaborative meta-analysis .Autoimmunity Reviews, 13(3),281-291.

83. Bader-Meunier, B. , Armengaud, J. B. , Haddad, E. et al. (2005).Initial presentation of childhood-onset systemic lupus erythematosus: a French multicenter study / // The Journal of Pediatrics,146(5),648-653.

84. Bader-Meunier, B. , Cavé, H. , Jeremiah, N. et al. (2013).Are RASopathies new monogenic predisposing conditions to the development of systemic lupus erythematosus? Case report and systematic review of the literature . Seminars in Arthritis and Rheumatism,43(9),217-219.

85. Banchereau, J. ,Pascual, V. (2006). Type I interferon in systemic lupus erythema-tosus and other autoimmune diseases.Immunity, №25(3),383-392.

86. Barile-Fabris, L. , Ariza-Andraca, R. , Olguin-Ortega, L. et al.(2005). Controlled clinical trial of IV cyclophosphamide versus IV methylprednisolone in severe neurological manifestations in systemic lupus erythematosus . Annals of the Rheumatic Diseases,64(4),620-625.

87. Barsalou, J, Levy, D. M. , Silverman, E. D. (2013).. An update on childhood-onset systemic lupus erythematosus .Current Opinion in Rheumatology,25(5),616-622.

88. Baumann, I. , Kolowos, W. , Voll, R. E. et al.(2002). Impaired uptake of apoptotic cells into tingible body macrophages in germinal centers of patients with systemic lupus erythematosus .Arthritis and Rheumatism,46(1), 191-201.

89. Belot, A. , Cimaz, R. (2012).Monogenic forms of systemic lupus erythematosus: new insights into SLE pathogenesis.Pediatric Rheumatology,10 (1). URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3489560/

90. Belot, A., Kasher, R. , Trotter, E. W. et al. (2013).Protein kinase c delta deficiency causes mendelian systemic lupus erythematosus with B cell-defective apoptosis and hyperproliferation . Arthritis and Rheumatism,65(8), 2161-2171.

91. Bennett, T. D. , Fluchel, M. , Hersh, A. O. et al.// (2012).Macrophage activation syndrome in children with systemic lupus erythematosus and children with juvenile idiopathic arthritis . Arthritis and Rheumatism,64(12),4135-4142.

92. Bertsias, G. K. , Ioannidis, J. P. , Aringer, M. et al.(2010). EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus with neuropsychiatric manifestations: Report of a task force of the EULAR standing committee for clinical affairs .Annals of the Rheumatic Diseases,69(12),2074-2082.

93. Blerk, M. van., Bossuyt, X, Humbel, R. et al. (2014).Belgian recommendations on ANA, anti-dsDNA and anti-ENA antibody testing roActa Clinica Belgica,69(2),83-86.

94. BLISS-52 Study Group. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial (2011). Lancet,377, 721-731.

95. Bombardier, C. , Gladman, D. D. , Urowitz, M. B. et al.(1992). Derivation of the SLEDAI. A disease activity index for lupus patients. The Committee on Prognosis Studies in SLE. Arthritis and Rheumatism,35(6),630-640.

96. Borchers A. T. , Keen, C. L. , Shoenfeld, Y. , Gershwin, M. E. (2004).Surviving the butterfly and the wolf: mortality trends in systemic lupus erythematosus . Autoimmunity Reviews,3(6)423-453.

97. Briggs, T. A. , Rice, G. I. , Daly, S. (2011).Tartrate-resistant acid phosphatase deficiency causes a bone dysplasia with autoimmunity and a type I interferon expression signature .Nature Genetics, 43(2),127—131.

98. Brunner H. I. , Mina, R. , Pilkington, C. et al.(2011).Preliminary criteria for global flares in childhood-onset systemic lupus erythematosus. Arthritis Care and Research,63(9),1213-1223.

99. Brunner, H. I. Gladman, D. D. , Ibanez, D. et al.(2008).Difference in disease features between childhood-onset and adult-onset systemic lupus erythematosus /Arthritis and Rheumatism,58(2),556-562.

100. Brunner, H. I. , Bennett, M. , , R. et al. (2012).Noninvasive renal protein biomarkers are associated with histological features of lupus nephritis.Arthritis and Rheumatology,64(8),2687-2697.

101. Brunner, H. I. , Bennett, M. , Abulaban, K. et al.(2016).Development of a novel renal activity index of lupus nephritis in children & young adults. Arthritis Care and Research,68(7),1003-1011.

102. Brunner, H. I. , Feldman, B. M. , Bombardier, C. , Silverman, E. D. (1999).Sensitivity of the Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index, British Isles Lupus Assessment Group Index, and Systemic Lupus Activity Measure in the evaluation of clinical change in childhood-onset systemic lupus erythematosus .Arthritis and Rheumatism,42(7),1354-1360.

103. Brunner, H. I. , Higgins, G. C., Klein-Gitelman, M. S. et al. (2010).Minimal clinically important differences of disease activity indices in childhood-onset systemic lupus erythematosus .Arthritis Care and Research,62(7),950 -959.

104. Brunner, H. I. , Mueller, M. , Rutherford , C. et al. (2006).Urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a biomarker of nephritis in childhood-onset systemic lupus erythematosus . Arthritis and Rheumatology,54(8),2577-2584.

105. Brunner, H. I. , Ruth, N. M. , German, A. et al.(2007).Initial validation of the Pediatric Automated Neuropsychological Assessment Metrics

for childhood-onset systemic lupus erythematosus . Arthritis and Rheumatology,57(7),1174-1182.

106. Brunner, H. I. , Silverman, E. D. , Bombardier, C. Feldman, B. M. (2003).European consensus lupus activity measurement is sensitive to change in disease activity in childhood-onset systemic lupus erythematosus.Arthritis and Rheumatism,49(3) ,335-341.

107. Bryan, A. R. , Wu, E. Y. (2014).Complement deficiencies in systemic lupus erythematosus .Current Allergy and Asthma Reports,14(7),448-456.

108. Butbul A. Y., Mandel, H., Avitan. E. et al. (2012).Prolidase deficiency associated with systemic lupus erythematosus (SLE): single site experience and literature review. Pediatric Rheumatology Online Journal,10.URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3623899/

109. Cairns, A. P. , Crockard, A. D. , McConnell, J. R. et al. (2001).Reduced expression of CD44 on monocytes and neutrophils in systemic lupus ery-thematosus: relations with apoptotic neutrophils and disease activity.Annals of the Rheumatic Diseases,60(10), 950-955.

110. Calvo-Alen, J. , Bastian, H. M. , Straaton , K. V. et al.(1995). Identification of patient subsets among those presumptively diagnosed with, referred, and/or followed up for systemic lupus erythematosus at a large tertiary care center / Arthritis and Rheumatism,38(10),1475-1484.

111. Carneiro, J. R. , Sato, E. I. (1999).Double blind, randomized, placebo controlled clinical trial of methotrexate in systemic lupus erythematosus.The Journal of Rheumatology,26(6),1275-1279.

112. Carreño, L. , López-Longo, F. J. , Monteagudo, I. et al. (1999).Immunological and clinical differences between juvenile and adult onset of systemic lupus erythematosus , Lupus.,8(4),287-292.

113. Chan, T. D. Wood, ,K. , Hermes, J. R. et al. (2012).Elimination of germinal-centerderived self-reactive B cells is governed by the location and concentration of self-antigen . Immunity,37(5) , 893-904.

114. Chan, T. M.(2015). Treatment of severe lupus nephritis: the new horizon . Nature Reviews. Nephrology,11(1),46-61.

115. Chatham, W. W., Kimberly, R. P. (2001). Treatment of lupus with corticosteroids . Lupus,10(3) , 140-147.

116. Chiang, L. L. , Lin, Y. T. Chan, H. Y. , Chiang, B. L. (2012).Differential manifestations of prepubescent, pubescent and postpubescent pediatric patients with systemiclupus erythematosus: A retrospective study of 96 Chinese children and adolescents .Pediatric Rheumatology Online

Journal ,10.URL: http: //www.ncbi.nlm.nih. gov/pmc/articles/PMC3407018/

117. Clain, J. M, Specks, U. (2013). Rituximab for ANCA-associated vasculitis: the experience in the United States. Presse Medicale,42(4),530-532.

118. Clowse, M. E. , Wallace, D. J. , Furie, R. A. et al.(2017). Efficacy and Safety of Epratuzumab in Moderately to Severely Active Systemic Lupus Erythematosus: Results From Two Phase III Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trials . Arthritis and Rheumatology,69(2),362-375.

119. Clowse, M. E., Wallace, D. J. , Furie, R. A. (2017). Efficacy and Safety of Epratuzumab in Moderately to Severely Active Systemic Lupus Erythematosus: Results From Two Phase III Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trials .Arthritis and Rheumatology,69(2),362-375.

120. Cooper, G. S. , Parks, C. G. , Treadwell, E. L. et al. (2004).0ccupational risk factors for the development of systemic lupus erythematosus. The Journal of Rheumatology,31(10),1928-1933.

121. Cooper, M. A. , Willingham D. L. , Brown, D. E. et al. (2007).Rituximab for the treatment of juvenile dermatomyositis: a report of four pediatric patients .Arthritis and Rheumatism,56(9),3107-3111.

122. Costa-Reis, P. , Nativ, S. , Isgro, J. et al. (2013).Major infections in a cohort of 120 patients with juvenile-onset systemic lupus erythematosus.Clinical Immunology,149,442-449.

123. Costenbader, K. H. , Karlson, E. W. , Mandl, L. A. (2002).Defining lupus cases for clinical studies: the Boston weighted criteria for the classification of systemic lupus erythematosus .The Journal of Rheumatology,29(12),2545-2550.

124. Costenbader, K. H. , Kim, D. J. , Peerzada, J. et al. (2004).Cigarette smoking and the risk of systemic lupus erythematosus: A meta-analysis . Arthritis and Rheumatology,50(3),849-857.

125. Courtney, P. A. , Crockard, A. D. , Williamson, K. et al. (1999).Increased apoptotic peripheral blood neutrophils in systemic lupus erythematosus: relations with disease activity, antibodies to double stranded DNA, and neutropenia. Annals of the Rheumatic Diseases,58(5),309-314.

126. Crowther, M. A. , Ginsberg, J. S. , Julian, J. et al.(2003). A comparison of two intensities of warfarin for the prevention of recurrent thrombosis in patients with the antiphospholipid antibody syndrome .The New England Journal of Medicine,349 (12),1133-1138.

127. Dan, D. , Fischer, R. , Adler, S. et al. (2014).Cyclophosphamide: As bad as its reputation? Long-term single centre experience

of cyclophosphamide side effects in the treatment of systemic autoimmune diseases. Swiss Medical Weekly,23. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25341028/

128. Dayal, N. A. , Gordon, C. , Tucker, L. , Isenberg, D. A. (2002).The SLICC damage index: past, present and future . Lupus,11(4),261-265.

129. Denny, M. F. , Yalavarthi, S. , Zhao, W. et al.(2010). A distinct subset of proinflammatory neutrophils isolated from patients with systemic lupus erythematosus induces vascular damage and synthesizes type I IFNs . Journal of Immunology,184(6),3284-3297.

130. Dörner, T. , Kaufmann, J. , Wegener, W. A. et al .(2008).Initial clinical trial of epratuzumab (humanized anti-CD2 antibody) for immune therapy of systemic lupus erythematosus.Arthritis Research and Therapy,10(5). URL: https://arthritis-research.biomedcentral.com/articles/10.1186/ar1942/

131. Dubey, A. K, Handu, S. S. , Dubey, S. et al.(2011).Belimumab: First targeted biological treatment for systemic lupus erythematosus .Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics,2(4),317-319 .

132. European League Against Rheumatism and European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association. Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of adult and paediatric lupus nephritis(2012).Annals of the Rheumatic Diseases,71(11),1771-1782.

133. Evans, A. S., Rothfield, N. F (1973). Epstein-Barr Virus and other viral antibodies in systemic lupus erythematosus .Lancet,301(7812),1127-1128.

134. Ezra, N, Jorizzo., J. (2012). Hydroxychloroquine and smoking in patients with cutaneous lupus erythematosus .Clinical and Experimental Dermatology,37(4),327-334.

135. Feng, L. , Deng, J. , Huo, D. M. et al. (2013).Mycophenolate mofetil versus azathioprine as maintenance therapy for lupus nephritis: a meta-analysis .Nephrology (Carlton), 18(2), 104-110.

136. Fernandez-Nebro, A. , Fuente, J. L. de la , Carreno, L. et al.(2012). Multicenter longitudinal study of B-lymphocyte depletion in refractory systemic lupus erythematosus: The LESIMAB study. Lupus,21(10),1063-1076.

137. Fonseca, A. R. , Gaspar-Elsas, M. I. , Land, M. G. et al.(2015).Comparison between three systems of classification criteria in juvenile systemic lupus erythematous.Rheumatology (Oxford),54(2),241-217.

138. Fortin, P. R. , Abrahamowicz, M. , Ferland, D. et al .(2008).Steroid-sparing effects of methotrexate in systemic lupus erythematosus: a double-blind, randomized, placebocontrolled trial.Arthritis and Rheumatology,59(12),1796-1804.

139. Freire, E. A. M. , Souto, L. M. ,. Ciconelli, R. M.(2011). Assessment measures in systemic lupus erythematosus .Revista Brasileira De Reumatologia,51 (1 ),70-80.

140. Furie, R. , Petri, M. , Zamani, O. et al.(2011).A phase III, randomized, placebo-controlled study of belimumab, a monoclonal antibody that inhibits B lymphocyte stimulator, in patients with systemic lupus erythematosus .Arthritis and Rheumatism ,63(12),3918-3930.

141. Gatto, M., Kiss, E. , Naparstek, Y. , Doria, A. (2014). In-/off-label use of biologic therapy in systemic lupus erythematosus.Medic.URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3925951/

142. Gergely, Jr. P. , Pullmann, R . , Stancato , C. et al.(2005). Increased prevalence of transfusion transmitted virus and cross reactivity with immunodominant epitopes of the HRES-1/p28 endogenous retroviral autoantigen in patients with systemic lupus erythematosus / Clinical Immunology,116(2),124-134.

143. Ghobrial, E. E. , El Hamshary, A. A. , Mohamed, A. G. et al. (2015).Urinary monocyte chemoattractant protein-1 as a biomarker of lupus nephritis activity in children .Saudi Journal of Kidney Diseases and Transplantation,26(3),507-515.

144. Gillmore, J. D. , Hutchinson, W. L. , Herbert, J. et al.(2004).Autoimmunity and glomerulonephritis in mice with targeted deletion of the serum amyloid P component gene: SAP deficiency or strain combination? Immunology, 112(2),255-264.

145. Girelli, D., Nemeth, E. , Swinkels, D.W. (2016). Hepcidin in the diagnosis of iron disorders . Blood,127(23),2809-2813.

146. Gladman, D. , Ginzler, E. , Goldsmith, C. et al.(1996). development and initial validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology damage index for systemic lupus erythematosus .Arthritis and Rheumatology,39(3),363-369.

147. Gladman, D. D., Ibanez, D. ,. Urowitz, M. B(2002). Systemic lupus erythematosus disease activity index 2000 . The Journal of Rheumatology,29(2),288 -291.

148. Gordon, C. , Jayne, D. , Pusey, C. et al.(2009).European consensus statement on the terminology used in the management of lupus glomerulonephritis .Lupus,18 (3),257-263.

149. Grammer, A. C., Lipsky, P. E. (2003). B cell abnormalities in systemic lupus erythematosus .Arthritis Research and Therapy,5. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2833441/

150. Grimaldi-Bensouda, L. , Guern, V. le , Kone-Paut, I. et al.(2014).The risk of systemic lupus erythematosus associated with vaccines: An international case-control study .Arthritis and Rheumatology,66(6),1559-1567.

151. Gronhagen, C. M., Nyberg, F. (2014). Cutaneous lupus erythematosus: an update . Indian Dermatology Online Journal,5(1),7-13.

152. Grossman, J. M.(2009). Lupus arthritis .Best Practice and Research. Clinical Rheumatology,23(4),495-506.

153. Group KDIGO KGW. KDIGO clinical practice guideline for glomerulonephritis(2012). Kidney International Supplements,2, 139-274. -URL: http://www.kdigo.org/clinical_practice_guidelines/pdf/KDIGO-GN-Guideline.pdf

154. Gutierrez-Suarez R.,Ruperto, N., Gastaldi, R. et al.(2006).A proposal for a pediatric version of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics.American College of Rheumatology Damage Index based on the analysis of 1,015 patients with juvenile-onset systemic lupus erythematosus . Arthritis and Rheumatology,54(9),2996.

155. Guzman, J. , Cardiel, M. H. , Arce-Salinas, A. et al.(1992).Measurement of disease activity in systemic lupus erythematosus: prospective validation of 3 clinical indices.The Journal of Rheumatology,19(10),1551- 1558.

156. Hahn, B. H. , McMahon, M. A. , Wilkinson, A. et al.(2012). American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis .Arthritis Care and Research,64(6),797-808.

157. Hakkim, A. , Furnrohr, B. G. , Amann, K. et al.(2010). Impairment of neutrophil extracellular trap degradation is associated with lupus nephritis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,107(21 ),9813-9818.

158. Halliday, G. M., Byrne, S. N. , Damian, D. L. (2011). Ultraviolet A radiation: Its role in immunosuppression and carcinogenesis . Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery ,30(4),214-221.

159. Hatef, M. R. , Sahebari, M. , Rezaieyazdi, Z. et al.(2013).Stronger Correlation between Interleukin 18 and Soluble Fas in Lupus Nephritis Compared with Mild Lupus.ISRN rheumatology. URL Режим доступа:

https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pmc/articles/PMC3612460/

160. Hay, E. M. , Bacon, P. A. , , C. et al.(1993).The BILAG index: a reliable and valid instrument for measuring clinical disease activity in systemic lupus erythematosus .The Quarterly Journal of Medicine,86(7),447-458.

161. Herrmann, M. , Voll, R. E. , Zoller, O. M. et al .(198).Impaired phagocytosis of apoptotic cell material by monocyte-derived macrophages from patients with systemic lupus erythematosus . Arthritis and Rheumatism ,41(7),1241-1250.

162. Hersh A. O. , Trupin, L. , , J. et al. (2010).Childhood-0nset Disease Predicts Mortality in an Adult Cohort of Patients with Systemic Lupus Erythematosus /.// Arthritis Care and Research,62 (8),1152-1159.

163. Hinze, C. H. , Suzuki, M. , Klein-Gitelman, M. et al. (2009).Neutrophil gelatinase-associated lipocalin is a predictor of the course of global and renal childhoodonset systemic lupus erythematosus disease activity. Arthritis and Rheumatology,60(9),2772 - 2781.

164. Hiraki, L. T. , Benseler, S. M. , Tyrrell, P. N. et al.(2009). Ethnic differences in pediatric systemic lupus erythematosus .The Journal of Rheumatology,36 (11),2539-2546.

165. Hiraki, L. T. , Feldman, C. H. , , J. et al.(2012).Prevalence, incidence, and demographics of systemic lupus erythematosus and lupus nephritis

from 2000 to 2004 among children in the US Medicaid beneficiary population .Arthritis and Rheumatology,64(8),2669-2676.

166. Hochberg, M. C.(1997). Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus.Arthritis and Rheumatology,40(9),1725.

167. Horwitz, D. (2008).Regulatory T cells in systemic lupus erythematosus: past, present and future .Arthritis Research and Therapy,10(6). URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2656253/

168. Houssiau, F. A. , D'Cruz, D. , Sangle, S. et al. (2010).Azathioprine versus mycophenolate mofetil for long-term immunosuppression in lupus nephritis: results from the MAINTAIN Nephritis Trial .Annals of the Rheumatic Diseases,69(12),2083-2089.

169. Houssiau, F. A. , Vasconcelos, C. , D'Cruz, D. et al .(2010).The 10-year follow-up data of the Euro-Lupus Nephritis Trial comparing low-dose and highdose intravenous cyclophosphamide.Annals of the Rheumatic Diseases,69( 1 ),61-64.

170. Illei, G. G. , Shirota, Y. , Yarboro, C. H. et al .(2010).Tocilizumab in systemic lupus erythematosus: data on safety, preliminary efficacy, and impact on circulating plasma cells from an open-label phase I dosage-escalation study .Arthritis and Rheumatology,62 (2),542-552.

171. Indrakanti, D. L. , Alvarado, A. , Zhang, X. et al .(2016).The Interleukin-6-Hepcidin-Hemoglobin Circuit in Systemic Lupus Erythematosus Flares.Lupus. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5237426/

172. Inflammasome activation of IL-18 results in endothelial progenitor cell dysfunction in systemic lupus erythematosus / J. M. Kahlenberg, S. G. Thacker, C. C. Berthier et al. // The Journal of Immunology. - 2011. - №187(11) - P. 6143-6156.

173. Isenberg, D. A. , Allen, E. , Farewell, V. et al.(2011).An assessment of disease flare in patients with systemic lupus erythematosus: a comparison of

BILAG 2004 and the flare version of SELENA .Annals of the Rheumatic Diseases,70(1),54-59.

174. Isenberg, D. A. , Rahman, A. , Allen, E. et al.(2005). BILAG-2004. Development and initial validation of an updated version of the British Isles Lupus Assessment Group's disease activity index for patients with systemic lupus erythematosus . Rheumatology,44(7),902-906.

175. Isenberg, D. A. , Ramsey-Goldman, R. (1999).Assessing patients with lupus: towards a drug responder index .Rheumatology,38 (11),1045-1049.

176. Islam, M. N. , Hossain, M. , Haq, S. A. et al. (2012).Efficacy and safety of methotrexate in articular and cutaneous manifestations of systemic lupus erythematosus /International Journal of Rheumatic Diseases,15(1),62-68.

177. Jacobi, A. M. , Zhang, J. , Mackay, M. et al .(2009).Phenotypic characterization of autoreactive B cells—checkpoints of B cell tolerance in patients with systemic lupus erythematosus .One,4(6). URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2685013/

178. Jansson, A. F. , Sengler, C. C. ,Kuemmerle-Deschner, C. et al. (2011).B cell depletion for autoimmune diseases in paediatric patients . Clinical Rheumatology,30( 1),87-97.

179. Kahlenberg, J. M. , Carmona-Rivera, C. , Smith, C. K. , Kaplan, M. J. (2013).Neutrophil Extracellular Trap-Associated Protein Activation of the NLRP3 Inflammasome Is Enhanced in Lupus Macrophages .The Journal of Immunology,190(3),1217-1226.

180. Kahlenberg, J. M. , Thacker, S. G. , Berthie, C. C. r et al. (2011).Inflammasome activation of IL-18 results in endothelial progenitor cell dysfunction in systemic lupus erythematosus . The Journal of Immunology,187(11) , 6143-6156.

181. Kamanamool, N. , McEvoy, M. , Attia, J. et al. (2010).Efficacy and adverse events of mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for induction therapy of lupusnephritis: systematic review and meta-analysis .Medicine (Baltimore),89(4),227-235.

182. Kamphuis, S., Silverman, E. D. (2010). Prevalence and burden of pediatric-onset systemic lupus erythematosus . Nature Reviews Rheumatology,6(9),538-546.

183. Katsifis, G. E., Tzioufas, A. G. (2004). Ovarian failure in systemic lupus erythematosus patients treated with pulsed intravenous cyclophosphamide. Lupus,13(9),673 - 678.

184. Kautz, L., Nemeth, E. (2014). Molecular liaisons between erythropoiesis and iron metabolism . Blood,124(4),479-482.

185. Kavcic, M. , Fisher, B. T. , Seif, A. E. et al. (2013).Leveraging administrative data to monitor rituximab use in 2875 patients at 42 freestanding children's hospitals across the United States.The Journal of Pediatrics,162(6),1252-1258.

186. Kazyra, I. , Pilkington, C. , Marks, S. D. , Tullus, K. (2010).Mycophenolate mofetil treatment in children and adolescents with lupus . Archives of Disease in Childhood,95(12),1059-1061.

187. Kemna, E. H. , Tjalsma, H. , Podust, V. N. , Swinkels, D. W. (2007).Mass spectrometry-based hepcidin measurements in serum and urine: analytical aspects and clinical implications .Clinical Chemistry,53 (4),620-628.

188. Kim, W. U., Sreih, A. , Bucala, R. (2009). Toll-like receptors in systemic lupus erythematosus; prospects for therapeutic intervention. Autoimmunity Reviews,8 (3),204-208.

189. Klein-Gitelman, M. S.(2015). Pediatric Systemic Lupus Erythematosus. URL: https://emedicine.medscape.com/article/1008066-overview/

190. Klippel, J. H.(1997). Systemic lupus erythematosus: demographics, prognosis, and outcome.The Journal of Rheumatology,48, 67-71.

191. Kobold U., Dulffer, T. , Dangl, M. et al. (2008).Quantification of hepcidin-25 in human serum by isotope dilution micro-HPLC-tandem mass spectrometry.Clinical Chemistry,54 (9),1584-1586.

192. Koca, S. S. , Isik, A. , Ustundag, B. et al. (2008)Serum pro-hepcidin levels in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus.Inflammation,31 (3) , 146-153

193. Komatsuda, A. , Wakui, H. , Iwamoto, K. et al. (2008).Up-regulated expression of Toll-like receptors mRNAs in peripheral blood mononuclear cells from patients with systemic lupus erythematosus .Clinical and Experimental Immunology,152(3),482-487.

194. Konig, N. , Fiehn, C. , Wolf, C. et al. (2017).Familial chilblain lupus due to a gain-of-function mutation in STING / // Annals of the Rheumatic Diseases,76(2),468-472.

195. Konz, T., Montes-Bayon, M. , Vaulont, S. (2014). Hepcidin quantification: methods and utility in diagnosis . Metallomics,6(9),1583-1590.

196. Koo, H. S., Kim, C. , Lee, S. W. et al . (2011).The effects of cyclophosphamide and mycophenolate on end-stage renal disease and death of lupus nephritis . Lupus,20(13),1442-1449.

197. Kuhn, A., Beissert, S. (2005). Photosensitivity in lupus erythematosus.Autoimmunity,38(7), - P. 519-529.

198. Kuhn, A., Ruland, V. , Bonsmann . G.(2011).Cutaneous lupus erythematosus: update of therapeutic options part II . Journal of the American Academy of Dermatology,65(6),195-213.

199. Lam, G. K. W., Petri, M. (2005). Assessment of systemic lupus erythematosus . Clinical and Experimental Rheumatology,(5),120-132.

200. Lartigue, A. , Colliou, N. , Calbo , S. al. (2009).Critical role of TLR2 and TLR4 in autoantibody production and glomerulonephritis in lpr mutation-induced mouse lupus . Journal of Immunology, 183(10),6207-6216.

201. Lattanzi, B. , Consolaro, A. A. , Solari, N. et al .(2011).Measures of Disease Activity and Damage in Pediatric Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Care and Research,63(11),112-117.

202. Lee-Kirsch, M. A. , Chowdhury, D. , Harvey, S. et al.(2007).A mutation in TREX1 that impairs susceptibility to granzyme A-mediated cell death underlies familial chilblain lupus .Journal of Molecular Medicine,85(5),531-537.

203. Lehman, T. J. (2007).Systemic lupus erythematosus in childhood and adolescence.Dubois' Lupus Erythematosus ; D. J. Wallace, B. H. Hahn, editors. -7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 848-869.

204. Lehman, T. J. , Singh, C. C. ,Ramanathan , C. et al. (2014).Prolonged improvement of childhood onset systemic lupus erythematosus following systematic administrationof rituximab and cyclophosphamide.Pediatric Rheumatology Online Journal,12. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3896732/

205. Levy, D. M., Kamphuis, S. (2012). Systemic Lupus Erythematosus in Children and Adolescents . Pediatric Clinics of North America,59 (2),345-364.

206. Liang, H. I. , Socher, S. A. , Larson, M. A. , Schur, P. H. (1989).Reliability and validity of six systems for the clinical assessment of disease activity in systemic lupus erythematosus . Arthritis and Rheumatology,32 (9),1107-1118.

207. Lindau D.,Mussard, J. , Rabsteyn, A. et al .(2014).TLR9 independent interferon alpha production by neutrophils on NETosis in response to circulating chromatin, a key lupus autoantigen . Annals of the Rheumatic Diseases,73 (12),2199-2207.

208. Lo, M. S. (2016).Monogenic Lupus.Current Rheumatology Reports,18(12),P. 71-78.

209. Lom-Orta, H. ,Alarcon-Segovia, D. , Diaz-Jouanen, E. (1980). Systemic lupus erythematosus. Differences between patients who do, and who do not, fulfill classification criteria at the time of diagnosis.The Journal of Rheumatology,7 (6), - P. 831-837.

210. Lukaszyk, E. , Lukaszyk, M. , Koc-Zorawska, E. et al .(2015).Iron Status and Inflammation in Early Stages of Chronic Kidney Disease .Kidney and Blood Pressure Research,40, 366-373.

211. LUMINA Study Group. Systemic lupus erythematosus in three ethnic groups. VII [correction of VIII]. Predictors of early mortality in the LUMINA cohort (2001).Arthritis and Rheumatology,45(2),191-202.

212. M. Ramos-Casals, M. J. Cuadrado, P. Alba et al. (2008).Acute viral infections in patients with systemic lupus erythematosus: description of 23 cases and review of the literature .Medicine (Baltimore),87(6),311-318.

213. Mahajan, A. , Herrmann, M. , Muñoz, L. E. (2016). Clearance Deficiency and Cell Death Pathways: A Model for the Pathogenesis of SLE.Frontiers in Immunology,7. URL:

http: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4745266/

214. Mak, A., Tay, S. (2014). Environmental Factors, Toxicants and Systemic Lupus Erythematosus . International Journal of Molecular Sciences,15, 16043-16056.

215. Makol, A., Reilly, M. J. , Rosenman, K. D. (2011). Prevalence of connective tissue disease in silicosis (1985-2006)—A report from the state of Michigan surveillance system for silicosis.American Journal of Industrial Medicine,54, 255-262.

216. Malleson, P., Fung, M. Y. , Rosenberg, A. M. (1996). The incidence of pediatric rheumatic diseases: result from the Canadian Pediatric Rheumatology Association Disease Registry . The Journal of Rheumatology,23(11),1981-1987.

217. Manderson, A. P., Botto, M. , Walport, M. J. (2004). The role of complement in the development of systemic lupus erythematosus.Annual Review of Immunology,22, 431-456.

218. Marks, S. D. , Patey, S. , Brogan, P. A. et al. (2005).B lymphocyte depletion therapy in children with refractory systemic lupus erythematosus .Arthritis and Rheumatism,52 ,3168-3174.

219. Marks, S. D. , Shah, V. , Pilkington, C. , Tullus, K. (2010).Urinary monocyte chemoattractant protein-1 correlates with disease activity in lupus nephritis . Pediatric Nephrology,25(11),2283 - 2288.

220. Marks, S. D. , Tullus, K. (2010).Modern therapeutic strategies for paediatric systemic lupus erythematosus and lupus nephritis . Acta Paediatrica,99(7),967-974.

221. Marlow, A. A. ,Peabody Jr. H. D., Nickel , W. R. (1960).Familial occurrence of systemic lupus erythematosus .JAMA,173, 1641-1643.

222. Massaad, M. J. , Zhou, J. , Tsuchimoto, D. et al .(2016).The base excision repair enzyme NEIL3 protects against autoimmunity . The Journal of Clinical Investigation,126( 11),4219 - 4236.

223. Mattecka, S. , Bock, C. , Vogt, B. et al. (2013).CRP and SAP from different species have different membrane ligand specificities / // Autoimmunity,46(5),347-350.

224. McCarty, G. A. , Rice, J. R., Bembe, M. L., Pisetsky, D. S. (1982).Independent expression of autoantibodies in systemic lupus erythematosus . The Journal of Rheumatology,9, 691-695.

225. Merrill, J. T. , Burgos-Vargas, R. , Westhovens, R. et al. (2010).The efficacy and safety of abatacept in patients with non-life-threatening manifestations of systemic lupus erythematosus: results of a twelve-month, multicenter, exploratory, phase IIb, randomized, double-blind placebo-controlled trial . Arthritis and Rheumatism,62, 3077-3087.

226. Merrill, J. T. , Neuwelt, C. M. , Wallace, D. J. et al. (2010).Efficacy and safety of rituximab in moderately-toseverely active systemic lupus erythematosus: the randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial .Arthritis and Rheumatology,62 (1),222-233.

227. Mina, R., Harris, J. G. , Klein-Gitelman, M. S. (2016). Initial Benchmarking of the Quality of Medical Care in Childhood-Onset Systemic Lupus Erythematosus .Arthritis Care and Research,68(2),179-186.

228. Mina, R., Klein-Gitelman, M. S., Ravelli, A. et al. (2012). Inactive disease and remission in childhood-onset systemic lupus erythematosus. Arthritis Care and Research,64(5), 683-693.

229. Miyakis, S. , Lockshin, M. D. , Atsumi, T. et al. (2006).International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS) .Journal of Thrombosis and Haemostasis,4,295-306.

230. Mohammed, M. F., Belal, D. , Bakry, S. et al. (2014).A study of hepcidin and monocyte chemoattractant protein-1 in Egyptian females with systemic lupus erythematosus /// Journal of clinical laboratory analysis,28, 306309.

231. Mok, C. C. , Mak, A. , Chu, W. P. et al. (2005). Long-term survival of Southern Chinese patients with systemic lupus erythematosus. Medicine,84(4), 218-224.

232. Mok, C. C. , Ying K. Y. , Ng, W. L. et al .(2006).Longterm outcome of diffuse proliferative lupus glomerulonephritistreated with cyclophosphamide . The American Journal of Medicine,119(4),25-33.

233. Mok, C. C.(2016). Treat-to-target in systemic lupus erythematosus: are we there yet? . Expert Review of Clinical Pharmacology,9(5) , 675-80.

234. Moroni, G. , Raffiotta, F. , Trezzi, B. et al. (2014).Rituximab vs mycophenolate and vs cyclophosphamide pulsesfor induction therapy of active lupus nephritis: a clinical observational study.Rheumatology (Oxford),53 (9),1570-1577.

235. Mosca, M. , Bencivelli, W. , Vitalim, C. et al. (2000).The validity of the ECLAM index for the retrospective evaluation of disease activity in systemic lupus erythematosus . Lupus,9, 445-450.

236. Mosca, M., Bombardieri, S. (2006). Assessing remission in systemic lupus erythematosus .Clinical and Experimental Rheumatology,24(43),100-104.

237. Moulouel, B. , Houamel, D. , Delaby, C. et al. (2013).Hepsidin regulates internal iron handling at the distal nephron .Kidney International, 84 ,756-766.

238. Munoz L. E. , Lauber K. , Schiller, M. et al. (2010).The role of defective clearance of apoptotic cells in systemic autoimmunity . Nature Reviews Rheumatology,6(5),280-289.

239. Munoz, L. E. , Chaurio, R. A. , Gaipl, U. S. et al. (2009).MoMa from patients with systemic lupus erythematosus show altered adhesive activity.Autoimmunity,42(4),269-271.

240. Munoz, L. E. , Janko, C. , Grossmayer, G. E. et al. (2009).Remnants of secondarily necrotic cells fuel inflammation in systemic lupus erythematosus.Arthritis and Rheumatism,60(6),1733-1742.

241. Munoz, L. E. , Janko, C. , Schulze, C. et al. (2010).Autoimmunity and chronic inflammation - two clearance-related steps in the etiopathogenesis of SLE .Autoimmunity Reviews,10(1),38-42.

242. Murdaca, G. , Orsi, A. , Spano, F. et al. (2014).Influenza and pneumococcal vaccinations of patients with systemic lupus erythematosus: Current views upon safety and immunogenicity .Autoimmunity Reviews, 13,7584.

243. Namita, K. , Ammosova, T. , Diaz , S. et al .(2016).Increased iron export by ferroportin induces restriction of HIV-1 infection in sickle cell disease . Blood Advances,1(3),170-183

244. Nemeth, E. , Rivera, S. , Gabayan, V. et al. (2004).IL-6 mediates hypoferremia of inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin .The Journal of Clinical Investigation,113(9),1271-1276.

245. Notarangelo, L. D. , Kim, M. S. , Walter, J. E. ,Lee, Y. N. (2016). Human RAG mutations: biochemistry and clinical implications . Nature Reviews. Immunology,16, 234-246.

246. Nwobi O. , Abitbol C. L., Chandar, J. et al. (2008).Rituimab therapy for juvenile-onset systemic lupus erythematosus .Pediatric Nephrology,23, 413419.

247. Olesinska, M., Wi<?sik-Szewczyk E. , Chwalinska-Sadowska, H. (2007). Evaluation of systemic lupus erythematosus activity during pregnancy.Polskie Archiwum Medycyny Wewn$trznej,117 (7),312-316.

248. Patole, P. S. , Gröne, H. J. , Segerer, S. et al. (2005).Viral double-stranded RNA aggravates lupus nephritis through Toll-like receptor 3 on glomerular mesangial cells and antigenpresenting cells .Journal of the American Society of Nephrology,16,1326-1338.

249. Pavón-Sánchez, J. M .,Sánchez-Sánchez, L. M. (2013). Rituximab in pediatric patients with systemic lupus erythematosus.Gaceta Medica De Mexico,149(5),492-496.

250. Perl, A. , Fernandez, D. R. , Telarico, T. et al. (2009).T-cell and B-cell signaling biomarkers and treatment targets in lupus ./ // Current Opinion in Rheumatology,21. - P. 454-464.

251. Peters, H. P. , Laarakkers, C. M., Swinkels, W. , Wetzels, J. F. (2010).hepcidin-25 levels in patients with chronic kidney disease are independent of glomerular filtration rate . Nephrology, Dialysis, Transplantation,25(3),848-853.

252. Petri M. , Buyon, J. , Kalunian, K. et al. (2009).Revision of the SELENA Flare Index . Arthritis and Rheumatism , 60, 16-21.

253. Petri, M. , Kim, M.Y. , Kalunian, K. C. et al. (2005).Combined oral contraceptives in women with systemic lupus erythematosus / // The New England Journal of Medicine,353,2550-2558.

254. Petri, M. , Orbai, A. M. , Alarcón , G. S. et al. (2012).Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis and Rheumatology,64(8),2677-2686.

255. Petri, M., Hellmann, D. , Hochberg, M. (1992). Validity and reliability of lupus activity measures in the routine clinic setting . The Journal of Rheumatology,19, 53-59.

256. Petri, M., Magder, L. 2004). Classification criteria for systemic lupus erythematosus: a review. Lupus,13(11),829-837.

257. Pieterse, E, , Vlag, J. van der.(2014). Breaking immunological tolerance in systemic lupus erythematosus.Frontiers in Immunology,5. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3988363/

258. Pluchinotta, F. R. Schiavo, , B. , Vittadello, F. et al.

(2007).Distinctive clinical features of pediatric systemic lupus erythematosus in three different age classes .Lupus,16(8),550-555.

259. Quartier, P. , Potter, P. K. , Ehrenstein, M. R. et al. (2005).Predominant role of IgM-dependent activation of the classical pathway in the clearance of dying cells by murine bone marrow-derived macrophages in vitro.European Journal of Immunology,35(1),252-260.

260. Ramirez Gomez, L. A. , Uribe Uribe O. , Osio Uribe, O. et al.

(2008).Childhood systemic lupus erythematosus in Latin America. The GLADEL experience in 230 children . Lupus,17(6),596-604.

261. Ravelli, A., Ruperto, N. , Martini, A. (2005). Outcome in juvenile onset systemic lupus erythematosus . Current Opinion in Rheumatology,17(5),568-573.

262. Ravichandran, K. S., Lorenz, U. (2007). Engulfment of apoptotic cells: signals for a good meal. Nature Reviews.Immunology,7(12),964-974.

263. Reddy, V. , Jayne, D. , Close, D. , Isenberg, D. (2013).B-cell depletion in SLE: clinical and trial experience with rituximab and ocrelizumab and implications for study design .Arthritis Research and Therapy,15. URL: http: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3624107/

264. Rigante, D. , Mazzoni, M. B. , Esposito, S. (2013).The cryptic interplay between systemic lupus erythematosus and infections .Autoimmunity Reviews, 13(2),96-102.

265. Rovin, B. H. , Furie R, Latinis, K. et al .(2012).Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis: the Lupus

Nephritis Assessment with Rituximab study . Arthritis and Rheumatology,(4),1215-1226.

266. Rovin, B. H. , Song, H. , Birmingham, D. J. et al. (2005).Urine chemokines as biomarkers of human systemic lupus erythematosus activity.Journal of the American Society of Nephrology,16 , 467-473.

267. Ruiz-Irastorza, G. , Cuadrado, M. J. , Ruiz-Arruza, I. et al.(2011). Evidence-based recommendations for the prevention and long-term management of thrombosis in antiphospholipid antibody-positive patients: report of a task force at the 13th International Congress on antiphospholipid antibodies . Lupus,20(2),206-218.

268. Ruiz-Irastorza, G. , Egurbide, M. V. , Pijoan, J. I. et al. (2006).Effect of antimalarials on thrombosis and survival in patients with systemic lupus erythematosus . Lupus,15 (9),577-583.

269. Ruperto, N. , Ravelli, A. , Cuttica, R. et al .(2005).The Pediatric Rheumatology International Trials Organization criteria for the evaluation of response to therapy in juvenile systemic lupus erythematosus: prospective validation of the disease activity core set . Arthritis and Rheumatology,52,2854-2864.

270. Sang, A., Zheng Y. Y. , Morel, L. (2014). Contributions of B-cells to lupus pathogenesis . Molecular Immunology,62 (2),329-338.

271. Shin, M. S. , Kang, Y. , Lee, N. et al .(2012).U1-Small Nuclear Ribonucleoprotein Activates the NLRP3 Inflammasome in Human Monocytes . The Journal of Immunology,188(10),4769-4775.

272. Shlash, R. F.(2017). Association between Interleukin-6 and Hyperferritinemia in Systemic Lupus Erythematosus Patients.Journal of Pharmaceutical Sciences,9(8),1329 -1333.

273. Smith J.P, Burton, G. F. , Tew, J. G. , Szakal, A. K. (1998).Tingible body macrophages in regulation of germinal center reactions.Developmental Immunology,6(3-4),285-294.

274. Smith, E. M. D., Beresford, M. W.(2017). Urinary biomarkers in childhood lupus nephritis .Clinical Immunology,185,21-31.

275. Soliman, S., Mohan, C. (2017). Lupus nephritis biomarkers.Clinical Immunology,185,10-20.

276. Sontheimer, R. D.(2004). Skin manifestations of systemic autoimmune connective tissue disease: Diagnostics and therapeutics. Best Practice and . Clinical Rheumatology,18(3),429-462.

277. Squatrito, D. , Emmi, G. , Silvestri, E. et al. (2014).Pathogenesis and potential therapeutic targets in systemic lupus erythematosus: from bench to bedside .Auto-Immunity Highlights,(2),-45.

278. Stohl, W. , Schwarting, A. , Okada, M. et al .(2017).Efficacy and Safety of Subcutaneous Belimumab in Systemic Lupus Erythematosus: A Fifty-Two-Week Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study.Arthritis and Rheumatology, 69(5),1016-1027.

279. Stone, J. H. , Merkel, P. A. , Spiera, R. et al. (2010).Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis . The New England Journal of Medicine,363,221-232.

280. Summers, S. , Hoi, A. , Steinmetz, O. et al .(2010).TLR9 and TLR4 are required for the development of autoimmunity and lupus nephritis in pristane nephropathy . Journal of Autoimmunity,35, 291-298.

281. Suzuki, M. , Ross, G. F. , Wiers, K. et al.(2007). Identification of a urinary proteomic signature for lupus nephritis in children . Pediatric Nephrology,22(12),2047-2057.

282. Suzuki, M. , Wiers, K. , Brooks, E. B. et al .(2009).Initial validation of a novel protein biomarker panel for active pediatric lupus nephritis . Pediatric Research,65(5),530-536.

283. Suzuki, M. , Wiers, K. M. , Klein-Gitelman, M. S. et al. (2008).Neutrophil gelatinaseassociated lipocalin as a biomarker of disease activity in pediatric lupus nephritis .Pediatric Nephrology,23(3),403-412.

284. Symmons D.P., Coppock, J. S. , Bacon, P. A. et al.(1988). Development and assessment of a computerized index of clinical disease activity in systemic lupus erythematosus: members of the British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) . The Quarterly Journal of Medicine,69,927-937.

285. Szcz^ch, J. , Samotij, D. , Werth, V. P. , Reich , A.(2017). Trigger factors of cutaneous lupus erythematosus: a review of current literature .Lupus,26(8),791-807.

286. T. R. Hawn, H. Wu, J. M. Grossman et al. (2005).A stop codon polymorphism of Toll-like receptor 5 is associated with resistance to systemic lupus erythematosus .Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,102(30),10593-10597.

287. Tambralli, A. , Beukelman, T. ,. Cron, R. Q,, Stoll, M. L. (2015).Safety and Efficacy of Rituximab in Childhood-onset Systemic Lupus Erythematosus and Other Rheumatic Diseases.The Journal of Rheumatology,42, 541-546.

288. To, C. H. , Mok, C. C. , Tang, S. S. et al. (2009).Prognostically distinct clinical patterns of systemic lupus erythematosus identified by cluster analysis . Lupus,18(4),1267-1275.

289. Torrente-Segarra, V. , Salman Monte, T. C. , Rua-Figueroa, I. et al.(2017). Juvenile- and adult-onset systemic lupus erythematosus: a comparative study in a large cohort from the Spanish Society of Rheumatology Lupus Registry (RELESSER) . Clinical and Experimental Rheumatology,35(6), 1047-1055.

290. Touma, Z. , Gladman, D. D. , Urowitz , M. B. et al. (2011).Mycophenolate mofetil for induction treatment of lupus nephritis: a systematic review and metaanalysis . The Journal of Rheumatology,38(1),69-78.

291. Trachana, M. , Koutsonikoli A. , E. et al. (2013).Safety and efficacy of rituximab in refractory pediatric systemic lupus erythematosus nephritis: a single-center experience of Northern Greece . Rheumatology International,33, 809-813.

292. Trachana, M. , Koutsonikoli, A. , Farmaki, E. et al .(2013).Safety and efficacy of rituximab in refractory pediatric systemic lupus erythematosus nephritis: a single-center experience of Northern Greece . Rheumatology International,33, 809-813.

293. Troutt, J. S. , Butterfield, A. M. , Konrad, R. J. (2013).Hepcidin-25 concentrations are markedly increased in patients with chronic kidney disease and are inversely correlated with estimated glomerular filtration rates . Journal of clinical laboratory analysis,27, 504-10

294. Tsang-A-Sjoe, M. W. , Bultink, I. E. , Heslinga, M. ,Voskuyl. A. E. (2017).Both prolonged remission and Lupus Low Disease Activity State are associated with reduced damage accrual in systemic lupus erythematosus .Rheumatology (Oxford), 56(1),121-128.

295. Tsokos, G. C.(2011). Systemic lupus erythematosus . The New England Journal of Medicine,365, 2110-2121.

296. Tucker, L. B. , Uribe, A. G. , Fernández , M. et al. (2008).Adolescent onset of lupus results in more aggressive disease and worse outcomes: results of a nested matched case-control study within LUMINA, a multiethnic US cohort (LUMINA LVII) . Lupus,17(4),314-322.

297. Ugarte-Gil, M. F., Graciela I. B., Alarcón, S.(2016). Treat to target in systemic lupus erythematosus: a commentary . Clinical Rheumatology,35,1903-1907.

298. Uramoto, K. M. , Michet, C. J. , J. Thumboo, C. J. et al. (1999).Trends in the incidence and mortality of systemic lupus erythematosus, 1950-1992 . Arthritis and Rheumatology,42(1),46-50.

299. Valore, E. V. , Ganz , T. (2008).Posttranslational processing of hepcidin in human hepatocytes is mediated by the prohormone convertase furin. Blood Cells, Molecules and Diseases,40(1),132-138.

300. Vitali, C. , Bombardieri, S. , R. Jonsson, S. , Moutsopoulos , H. M. (2002).Classification criteria for Sjögren's syndrome: a revised version of the

European criteria proposed by the American-European Consensus Group. Annals of the Rheumatic Diseases,61, 554-558.

301. Vollenhoven, R. F. van , Voskuyl, A. , Morand, E. et al. (2015).Remission in SLE: closing in on the target . Annals of the Rheumatic Diseases,74, 2103-2106.

302. Vollenhoven, R. F. van, Mosca, M. , Bertsias, G. et al. (2014).Treat-to-target in systemic lupus erythematosus: recommendations from an international task force . Annals of the Rheumatic Diseases,(6),958-967.

303. Vollenhoven, R. van, Voskuyl, A. , Bertsias, G. (2016).A framework for remission in SLE: consensus findings from a large international task force on definitions of remission in SLE (DORIS) . Annals of the Rheumatic Diseases,76(3), - P. 554-561.

304. Wallace, D. J. , Gordon, C. , Strand, V. et al.(2013). Efficacy and safety of epratuzumab in patients with moderate/severe flaring systemic lupus erythematosus: results from two randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre studies (ALLEVIATE) and follow-up . Rheumatology,52,1313-1322.

305. Wallace, D. J. , Kalunian, K. , Petri, M. A. et al. (2014).Efficacy and safety of epratuzumab in patients with moderate/severe active systemic lupuserythematosus: results from EMBLEM, a phase IIb, randomised, doubleblind, placebo-controlled, multicentre study .Annals of the Rheumatic Diseases,73,183-190.

306. Walters, H., Pan, N. ,. Lehman , T. J .(2012).Patterns and influence of familial autoimmunity in pediatric systemic lupus . Pediatric Rheumatology,10(1). URL:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3542590/

307. Wang J., Pan, H. F. , Ye, D. Q. et al. (2008).Moderate alcohol drinking might be protective for systemic lupus erythematosus: A systematic review and meta-analysis .Clinical Rheumatology,27, 1557-1563.

308. Wang, J. , Kay, A. B. , Fletcher, J. et al (2009).Alcohol consumption is not protective for systemic lupus erythematosus .Annals of the Rheumatic Diseases,68, 345-348.

309. Ward, M. M. ,Marx, A. S. , Barry, N. N. (2000). Comparison of the validity and sensitivity to change of 5 activity indices in systemic lupus erythematosus .The Journal of Rheumatology,27, 664-670.

310. Watson, L. , Beresford, M. W. , Maynes, C. et al. (2015).The indications, efficacy and adverse events of rituximab in a large cohort of patients with juvenile-onset SLE . Lupus,24(1),10-17.

311. Watson, L. , Midgley, A. , Pilkington, C. et al. (2012).Urinary monocyte chemoattractant protein 1 and alpha 1 acid glycoprotein as biomarkers of renal disease activity in juvenile-onset systemic lupus erythematosus . Lupus,21 (5),496-501.

312. Watson, L., Beresford, M. W. (2013). Urine biomarkers in juvenile-onset SLE nephritis. Pediatric Nephrology,28(3),363-374.

313. Watson, L., Watson, L. , Leone, V. , Pilkington, C. (2012).Disease Activity, Severity, and Damage in the UK Juvenile-Onset Systemic Lupus Erythematosus Cohort . Arthritis and Rheumatism,64(7),2356-2365.

314. Weening, J. J. , D'Agati, V. D, Schwartz, M. M. et al. (2004).The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited . Journal of the American Society of Nephrology,15(2),241-250.

315. Weiss, G, Goodnough, L. T. (2005). Anemia of chronic disease. The New England Journal of Medicine ,352,1011-1023.

316. Willems, M., Haddad E., Niaudet, P. et al. (2006).Rituximab therapy for childhood-onset systemic lupus erythematosus.The Journal of Pediatrics,148(5),623-627.

317. Wu, Y. W, Tang, W. , Zuo, J. P. (2015). Toll-like receptors: potential targets for lupus treatment . Acta Pharmacologica Sinica,36(12),1395-1407.

318. Yee, C., Farewell, V. , Isenberg, D.(2009). The BILAG-2004 index is sensitive to change for assessment of SLE disease activity . Rheumatology,48, 691-695.

319. Zen, M. , Ghirardello, A. , Iaccarino, L. et al. (2010).Hormones, immune response, and pregnancy in healthy women and SLE patients. Swiss Medical Weekly,140(13-14),187-201.

320. Zhang, X,. Rovin, B. H . (2013).Beyond anemia: hepcidin, monocytes and inflammation. Biological chemistry,394, 231-238.

321. Zhang, X. , Jin, M. , Wu, H. et al.(2008). Biomarkers of lupus nephritis determined by serial urine proteomics . Kidney international,74,799-807.

322. Zhang, X. , Nagaraja, H. N. , Nadasdy, T. et al. (2012).A composite urine biomarker of interstitial inflammation in lupus nephritis kidney biopsies.Kidney international,81, 401-406.